JPH11514546A - 生体吸収性弁輪形成用プロテーゼ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、生体吸収性材料から成形されている心臓弁輪形成用プロテーゼに関する。該プロテーゼは結局は患者の体内に吸収され、その間に再生した組織が該プロテーゼに取って代わる。これによって患者には生物学的及び機能的弁輪構造が残され、その結果として心臓弁機能の改善が生じる。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 生体吸収性弁輪形成用プロテーゼ 技術分野 本発明は、植込み（移植手術）後に患者の体内に吸収される生体適合性弁輪形 成用プロテーゼ（prostheses）に関する。 発明の背景 人体の心臓弁は、心臓の特定領域への血液の流れを制御するように開閉する小 葉若しくは弁尖（心臓弁膜尖）から構成される。僧帽弁及び三尖弁は心臓の房室 開口部に位置しており、心室の収縮時に血液が心室から心房内へ逆流するのを防 止する機能を果たす。大動脈弁は左心室と上行大動脈との間に位置しており、血 液が左心室内へ逆流するのを防止する機能を果たす。 僧帽弁は心臓の左房室開口部に位置している。僧帽弁は２枚の小葉または弁尖 （心臓弁膜尖）を含んでおり、弁輪と呼ばれる密な繊維輪に取り巻かれている。 前尖は大動脈弁の隣に位置しており、前内側尖とも呼ばれている。後尖には弁輪 への幅広い付着部があり、後外側尖とも呼ばれている。これらの弁尖は腱索及び 乳頭筋によって適所に保持されている。交連部（横連合）は、弁尖の弁輪付着部 が相接して一体化する部位である。接合(coaptation)とは弁閉鎖及び弁尖の自由 端が相接することを言う。 三尖弁は右房室開口部に位置しており、しばしば前尖、後尖及び 中隔尖とも呼ばれる３枚の弁尖（小葉）から構成される。これらの弁尖は大まか には僧帽弁の弁尖と同様に三角形であり、繊維輪すなわち弁輪に付着している。 大動脈弁は、各々が半月尖と呼ばれる３つの区間から構成されている。大動脈 弁は心室拡張期中は閉じられ、心収縮期中には開かれる。 僧帽弁機能不全に至る最も一般的な欠陥は、後尖に相当する区間である弁輪の 後方３分の２の拡張又は伸長である。弁輪の前方区間は大動脈根部に固定されて おり、そのため伸長することはない。しかし僧帽弁機能不全の症例では、往々に して、前尖が弁の中央部から離れるように移動し、わずかに肥厚して短縮してい る。従って、僧帽弁を修復する際には、接合を保証するために、弁の拡大した部 分を修復することによって弁輪を生理学的サイズにまで小さくすることが時々必 要になる。さらに又、交連部の正常な湾曲形を取り戻させ、前尖を配置し直して 再整形することが必要になることもある。同様の概念は三尖弁の欠陥の補正につ いても当てはまる。 僧帽弁修復術は1950年代後半より実施され、良好な結果が得られてきた。だが この術式は、導入後すぐには心臓外科医の関心を引かなかった。もっと近年にな り、外科医らがその術式に使用するのに適した器具を入手できるようになり、修 復術の長所をますます認識するようになって初めて、修復される僧帽弁の割合が 増加してきた。置換術と比較した僧帽弁修復術の臨床的長所は、左心室機能がよ り 改善されること及び長期の抗凝固療法の実施が不要になることにある。左心室機 能がより改善されることから、修復のための僧帽弁狭窄症及び逆流の発生率は、 置換術と比較して低下した。血栓塞栓症、出血性合併症及び感染性心内膜炎の発 生率は、置換術後より僧帽弁修復術後の方が低いことが証明されている。実際上 の生存率も又、人工弁置換術後より修復術後の方が高い（エーキンス（Akins） らの論文：「Ann．Thora．Surgery」58:668-76,1994参照）。 弁輪形成術若しくは弁輪修復術は、心臓弁膜症の非侵襲的管理法と人工心臓弁 移植を用いた心臓弁全置換術との間の中間的手段となってきた。例えばリング形 の器具である弁輪形成用プロテーゼ（人工器官）が、この手技において使用され 、標準的修復方法を代表している。弁輪形成用プロテーゼが左心室機能をより良 好に保存することが臨床成績によってますます多く証明されるにつれて、外科医 らは、実行可能な場合にはいつでも、弁置換術よりも弁輪形成術による修復を行 うことに以前より熱心になってきた。 弁輪形成用プロテーゼは、プロテーゼが疾患状態の、又は損傷した生体心臓弁 と置換されるよりむしろ、それらを補助するように設計されている点が、人工心 臓弁と相違している。弁輪形成用プロテーゼは、弁膜不全症の再建的修復術のた めに僧帽弁、三尖弁又は大動脈弁の周囲に、又はそれらに関連付けて植え込まれ る器具すなわち部材である。弁輪形成用プロテーゼを用いる修復術の適応例には 、弁輪拡大の修正、弁尖接合の増加、弁輪縫着線の補強及び将来の拡 張の予防が含まれる。弁輪形成用プロテーゼは比較的に新しい医療器具である。 心血管外科医であるアレイン カーペンティア（Alain Carpentier）博士によっ て設計された最初の弁輪形成用プロテーゼは1980年初期に紹介された。そのすぐ 後にはカーロス デュラン（Carlos Duran）教授によるものを含む他の数例の設 計が続いた。 弁輪形成用プロテーゼに、剛性、半柔軟（可撓）性及び柔軟性の３つのタイプ がある。現在利用できる剛性又は柔軟性プロテーゼは、全体がポリエステル等の 生体適合性繊維（柔軟性に分類される）から構成される場合がある。或いは又、 あるプロテーゼは後から繊維で被覆されたチタン、ポリエチレン又はシリコーン 等の、より剛性のコアから成る複数のコンポーネントシステムを構成する場合が ある（コア材料に依存して剛性又は柔軟性に分類される）。一部のプロテーゼは 金属の使用又は重合体に硫酸バリウム（ＢaＳＯ4）を含浸させることによってＸ 線不透過性にされている。 カーペンティア・エドワード（Carpentier-Edwards：登録商標）リング（例え ば米国特許第５，０６１，２７７号参照）は剛性と分類されている。このプロテ ーゼは、後弁輪に相応する１つの長い湾曲区域を備えた腎臓のような形である。 リングは前尖に相応する部分で開いている。このプロテーゼは、チタン合金製の コアと、ポリエステル製編物で被覆されているシリコーンゴムから作られた縫着 輪縁とから構成される。 メドトロニック・デュラン（Medtronic-Duran）リング（デュラン （Duran）らの論文：「Circulation(Suppl．Ｉ)」78:91-96,1989参照）は柔軟性 と分類されており、カーペンティア・リングと同様に、植込み後に調整すること はできない。このリングは、（ＢaＳＯ4）を含浸させ、さらにポリエステルで被 覆したシリコーン・エラストマーのＸ線不透過性コアから構成されている。この プロテーゼは、僧帽弁輪における変化に適合できるので、心収縮期の接合及び弁 完全性を保持しながら、心拡張期の最適の血行動態を可能にすると主張されてい る。 プイグ・マッサーナ（Puig-Massana）リング（例えば、米国特許第４，２９０ ，１５１号参照）は、やはり（ＢaＳＯ4）を含浸させたシリコーン・エラストマ ーのコアから構成されている、柔軟性で調整可能なプロテーゼである。だが、リ ングが縫合線の下でスリップしてほぼリング全体の周囲で張力の均等化を生じさ せるので、この調整可能性の特徴は十分な機能を果たさない。 カーペンティア・エドワード フィジオ(Carpentier-Edwards Physio：登録商 標)弁輪形成用リング（例えば、米国特許第５，１０４，４０７号参照）は、弁 修復のための支持体を結合していながら、さらに心周期を通しての動的運動を許 容する柔軟な特性を有する半剛性のプロテーゼである。その他のプロテーゼには 、僧帽弁後弁輪区域においてのみ使用することが意図されている、ポリエステル 製の部分リング（例えば、コスグローブ・エドワード(Cosgrove-Edwards：登録 商標)、米国特許第５，２９０，３００号参照）が含まれ る。 弁が心周期中に形状を変化させる能力は血行動態性能に影響を及ぼす。僧帽弁 輪は拡張期中には20％〜50％拡張すると報告されている（オーミストン（Ormist on）らの論文：「Circulation」64:113-120,1981参照）。柔軟性プロテーゼの植 込みから２〜３ヶ月後に所見される血行動態は、剛性プロテーゼの植込み後より 良好であると報告されている。しかし、植込み１年後には、血行動熊はどちらの 群についても同一となる。これはおそらく組織によるプロテーゼへの被膜形成（ その包み込み）によってその柔軟性に影響が及ぼされるためであろう。しかし、 これまでに得られたデータは、剛性プロテーゼを使用した場合より柔軟性プロテ ーゼを使用した場合の方が、術後罹患率及び致死率が低い可能性があることを示 している（ダビッド（David）の論文：「Ann．Thorac．Surg.」47:524-528,1989 参照）。 剛性プロテーゼは、弁輪運動を制限することによって心室が効率よく働くのを 妨害することがある。さらに、剛性プロテーゼは柔軟性器具より裂開する可能性 が高い。裂開の原因は、収縮期及び拡張期中の僧帽弁輪の通常の運動及びその結 果として生じる縫着線への張力である（コーン（Cohn）の論文：「Ann．Thorac ．Surg.」45:284-290,1988参照）。剛性プロテーゼはさらに又、大動脈弁下狭窄 を惹起することのある僧帽弁の収縮期前方運動（ＳＡＭ）のより高い発生率を示 す。 弁輪形成用プロテーゼのための縫合技術は、弁輪の設計又は医師の好みに依存 して相違する可能性がある。縫合は、プロテーゼの周囲で行われる場合、若しく はプロテーゼの一部を貫通して行われる場合がある。外科医は一般に、分断され た単独縫合すなわちマットレス縫合、或いは人工弁置換術において使用されるも のに類似する連続ランニング縫合のいずれかを使用する。 現在利用可能な弁輪形成用プロテーゼ全てにおける重要な欠点は、上記のよう に、それらが生分解性のない材料から構成されており、結局は組織によって被膜 形成されて剛性となる点にある。これは次善的な（suboptimal）血行動態をもつ 狭窄性弁を生じさせる可能性がある。理想的なことに、生体吸収性弁の輪形成用 プロテーゼは自然な、生理学的に機能する弁輪が再形成されるのを許容する。 発明の要約 本発明は、生体心臓弁の疾患状態にある弁輪をリモデリングするときに使用す るための弁輪形成用プロテーゼに関し、前記弁輪形成用プロテーゼは、前記弁輪 の外周の少なくとも実質的部分のまわりに広がるサイズ及び形状の生体適合性、 かつ吸収性部材から構成される。前記部材は、外科的植込み後に、前記弁輪にお ける補強組織の再生を許容する速度で吸収される。前記部材は、心臓の三尖弁、 僧帽弁、または大動脈弁の位置で機能するように適合させられることができる。 ある実施例においては、前記部材は前記外周全体より小さくしか 広がらないサイズ及び形状であることができる。このような「開放」すなわち「 非連続」の部材は、間隔をあけて対向する両端部をもち、前記両端部間の弁輪弧 形部は前記外周全体の約１％以上で、かつ約５０％以下の間隔を残している。 前記部材は、生体適合性で吸収性の重合体で構成できる。前記重合体は、何ら の制約なしに、デキストラン、ヒドロキシエチルデンプン、ゼラチン、ゼラチン の誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ［Ｎ−（２−ヒ ドロキシプロピル）メタクリルアミド］、ポリグリコール、ポリエステル、ポリ （オルトエステル）、ポリ（エステルアミド）及びポリ無水物から構成されるこ とができる。また前記ポリエステルは、何らの制約なしに、ポリ（ヒドロキシ酸 ）及びそれらの共重合体、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（グリコール酸ジ メチル）およびポリ（ヒドロキシブチレート）を含むことができる。好ましい実 施例においては、前記重合体は、Ｄ，Ｌ−ポリ乳酸、Ｌ−ポリ乳酸、グリコール 酸、ならびにＤ，Ｌ−ポリ乳酸、Ｌ−ポリ乳酸及びグリコール酸の共重合体のグ ループから選択される。 該部材は非均質的剛性となるように製造することができる。好ましくは、該部 材の重合体には、細胞接着分子、成長因子及び分化因子を、何らの制約なしに含 む、１又は２以上の生体応答調節物質が付与される。 本発明はさらに、心臓の三尖弁、僧帽弁又は大動脈弁の位置のい ずれか１つで機能するように適合された吸収性弁輪形成用プロテーゼを準備する こと、および該プロテーゼを患者の心臓内に外科的に植え込むことからなる、疾 患又は欠陥状態の三尖弁を有する患者を処置するための方法を含む。 図面の簡単な説明 図１は、本発明の生体吸収性弁輪形成用プロテーゼの「閉鎖した」すなわち「 連続的な」実施態様を示している。 図２は、本発明の生体吸収性弁輪形成用プロテーゼの「開放した」すなわち「 非連続的な」実施態様を示している。 図３は、大動脈弁修復において使用するのに適合するように輪郭を合わせられ たリング様弁輪形成用プロテーゼを示している。 好ましい実施例の説明 本発明は、三尖弁、僧帽弁及び大動脈弁機能不全を補正するために使用される 弁輪形成用プロテーゼに関する。本発明の吸収性弁輪形成用プロテーゼは、生体 弁輪構造の最適な再生を達成するために必要な期間に渡って、弁輪組織の補強を 可能にするであろう。再生された組織は完全に吸収性プロテーゼに取って代わり 、それによってレシピエント（被移植者）には、弁尖接合及び最適の血行動態を 補助する、完全な生物学的及び機能的弁輪構造が残されるであろう。 生体吸収性弁輪形成用プロテーゼは一般的に断面が円形であってよい。弁輪形 成用プロテーゼは連続的であっても、又は非連続的であってもよい。該プロテー ゼの形状は一般的に生体弁輪の形状を模 倣（模擬）している。該プロテーゼは、健常弁輪の構造的及び機能的特性を模倣 するように設計することができる。詳細には、吸収性弁輪形成用プロテーゼは下 記の特徴を有する： １．生体吸収性プロテーゼは、接合及び弁反応能を保持するために充分な機械 的特性を有していながら、拡張期中の良好な血行動態を許容するために充分な柔 軟性を有している。構造的又は機能的特性は、生体弁輪構造を模倣するためにプ ロテーゼによって相違する場合がある。 ２．プロテーゼは形態学的な弁輪の広範な変形に適応するために様々のサイズ 及び形状で製造することができるであろう。 ３．生体吸収性プロテーゼは、被移植弁輪構造の実質的に完全な再生を可能に する速度で分解する。その結果として生じる吸収までの期間は、約４〜６ヶ月間 の可能性がある。 ４．組織同化は、該プロテーゼ内へ生体応答調節物質を結合することによって 促進することができる。これらの物質には、細胞接着分子、成長因子、分化（di fferentiation）因子及びサイトカインが含まれるが、これらに限定されること はない。さらに、血液適合性が問題となる場合は、ヘパリン又は他の抗凝固剤を 該プロテーゼに添加することができる。必要なら、Ｘ線検出可能な物質を該プロ テーゼ内に合体することができる。 ５．開放性の細胞（open cell）構造（下記参照）は、該プロテーゼ内の急速 な血塊安定化を可能にし、組織内方成長を促進する。安 定性血塊は被移植構造（組織）への該プロテーゼの接着を促進し、弁周囲漏出を 防止する。 生体吸収性弁輪形成用プロテーゼの主要な長所は、疾患状態の弁輪の補強を異 物材料によってではなく、むしろ本来の生体組織によって促進する点にある。「 生体によって」リモデリングされた組織弁輪は拡張期中の優れた血行動態特性を 有し、収縮期中の充分な弁尖接合を可能にする。ポリ（α-ヒドロキシ）酸生体 吸収性重合体には炎症性白血球の殺菌機能を誘発する能力があるため、それらを 使用することによって、リモデリング期中に発生する可能性のある心内膜炎を最 小限に抑えることができる（デベリュクス デイ．エフ．（Devereux D.F.）ら の論文：「J．of Surgery」162:243-246,1991参照）。 たとえ外科的植込みを再実施しなければならない状況においてさえ、先に行な った移植物（インプラント）は最早や存在しない。吸収性弁輪形成用プロテーゼ は、他の非吸収性弁輪形成用プロテーゼと同様に、使用及び植込みが容易である 。通常は、該プロテーゼは調整可能な外周を有するようには製造されないが、そ うした調整可能性も本発明のプロテーゼから排除されてはいない。 機能的弁輪組織によって実質的又は完全に置換されるという生体吸収性弁輪形 成用プロテーゼのコンセプトは新規である。その他の全ての弁輪形成用プロテー ゼは、長期間に渡って種々の度合いの異物反応を惹起し、結局は繊維組織によっ て被膜形成されてしまう非 吸収性材料から構成されている。そうした被膜形成は機能に有害な影響を及ぼす 可能性がある。 吸収性弁輪形成用プロテーゼは、例えば大動脈等の隣接構造の機能が保持され ることを許容しながら、植込み中及び植込み後の治癒期間中に弁を補助するため に充分な機械的特性を有している。好ましくは、該プロテーゼは、隣接する被移 植構造（例えば、腱索、乳頭筋、大動脈）及び弁交連部の生体コンプライアンス が大幅に低下しないように、充分な柔軟性を有する。 好ましくは、該プロテーゼの生体吸収性材料は植込み後に良好な組織取り込み を許容するが、同様に約４〜６ヶ月間の通常の術後期間内に充分な吸収を生じさ せる速度で吸収される。本発明のプロテーゼの製造には、例えば重合体等の種々 の吸収性かつ生体適合性材料を使用することができる。参照によって本書に組み 込まれている米国特許第５，４１２，０６８号に開示されているような同種重合 体及び共重合体は、本発明の吸収性プロテーゼのために適当である。 その他の重合体には、デキストラン、ヒドロキシエチルデンプン、ゼラチン、 ゼラチンの誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ［Ｎ− （２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］、ポリグリコール、ポリエステ ル、ポリ（オルトエステル）、ポリ（エステルアミド）及びポリ無水物などが、 特別な制約なしに含まれる。好ましくは、本発明の吸収性弁輪形成用プロテーゼ は、ポリ（ヒドロキシ酸）及びそれらの共重合体、ポリ（ε−カプロラク トン）、ポリ（グリコール酸ジメチル）又はポリ（ヒドロキシブチレート）から 成形される。 最も好ましくは、該プロテーゼはＤ，Ｌ−ポリ乳酸、Ｌ−ポリ乳酸、グリコー ル酸の重合体、又はＤ，Ｌ−ポリ乳酸、Ｌ−ポリ乳酸及びグリコール酸の共重合 体から製造される。そうした重合体は、例えば参照によって本書に組み込まれて いる米国特許第５，１３３，７５５号に開示されているようにして製造すること ができる。 特定の生体吸収性材料を特定の患者の必要性に適合するように選択できること は当業者には明白であろう。例えば、上記した通常の４〜６ヶ月間以内に吸収さ れるように、重合体を選択することができるが、これより短いか、若しくは長い 期間内で吸収されるようにするために、他の重合体を選択することもできる。吸 収までの、選択された期間の違いは、例えば患者の総合的健康状態、インプラン ト（移植）に対して予想される患者の免疫反応の違い、植込み部位及び当業者に は明白なその他の臨床的指標に左右される場合がある。 好ましくは、成形された吸収性プロテーゼは、急速な血塊安定化及び引き続い ての組織内方成長を可能にする、開放性で、相互連結された多数の細孔（porosi ty）を有している。該多孔性吸収性プロテーゼは、当業者には既知の「リプラミ ンフォーム（replamineform）」プロセス、正の複製プロセス又は一般的織物プ ロセスを含む、種々のプロセスのいずれかを使用して成形することができる。 リプラミンフォーム・プロセスは、多孔性の無機構造体（典型的 には炭酸カルシウム）にロウ剤を浸潤させ、炭酸カルシウムを溶解させ、適当な 単量体又は単量体の混合物を添加し、該単量体を重合化させ、さらに最後にロウ 剤を取り除くために温度を上昇させる工程を含んでいる（例えば、参照によって 本書に組み込まれたヒラツカ（Hiratzuka）らの論文：「Arch．Surgery」114:69 8-702,1979を参照）。このプロセスは多孔性無機構造体の正の複製を生産する。 多孔性無機構造体の負の複製物すなわち鋳型は、選択された重合体を孔に充填し 、その後最終ステップとして無機基質（例えば、炭酸カルシウム）を溶解させる ことによって製造することができる。リプラミンフォーム・プロセスの正の又は 負の鋳型ステップのいずれかの完了後に残るのは、明確に規定された多孔を有す る重合体である。 正の複製プロセスは、例えば本書に参照によって組み込まれているジャムシデ ィ（Jamshidi）らの論文「ひどい組織欠損部の治癒プロセスにおける吸収性構造 をもつ多孔性材料」（Resorbable Structured Porous Materials in the Healin g Process of Hard Tissue Defects）：「ASAIO」34:755-60,1988)に開示されて いる。原理的には、正の複製プロセスはリプラミンフォーム・プロセスに非常に 類似している。 さらに別の実施態様では、多孔は又、重合体を特定サイズ範囲（例えば20〜30 0ミクロン径）の微粒子と混合し、その後に、成形プロセスの最終段階中にそれ らの微粒子を溶解させることによって該 プロテーゼ内に導入することができる。例えば、塩の結晶を溶解した重合体の溶 液に添加することによって、塩化ナトリウム結晶を重合体又は共重合体内に取り 込むことができる。或いは又、溶媒を蒸発させ、加熱によって重合体又は共重合 体をアニーリングし、さらに制御された速度で冷却させた後に塩化ナトリウム結 晶を浸出させることができる。その後に、細孔の重合体基体（マトリクス）が残 される。多孔及びの孔サイズは結晶の濃度及びサイズを変化させることによって 調節することができる。これについては、例えば、参照によって本書に組み込ま れているフッベル（Hubbell）とレンジャ（Langer）の論文「Chem．& Engineeri ng News」（March 13，1995，47-50頁）を参照の事。 上記の吸収性プロテーゼの開放性多孔は細胞内方成長のための足場を提供する 。宿主細胞又はその他の細胞の植込み後の内方成長を促進するために、吸収性プ ロテーゼの構造には種々の生体応答調節物質を取り込むことができる。生体応答 調節物質の分子は、吸収性プロテーゼの多孔を限定する種々の内面及び外面に共 有的又は非共有的に結合されることができるか、又は例えば重合化プロセス中に 吸収性材料内に直接的に取り込まれることができる。後者の場合、生体応答調節 物質は該プロテーゼが吸収されるにつれて徐々に遊離される。 適当な生体応答調節物質には、例えば細胞接着分子、成長因子を含むサイトカ イン、分化因子及び抗菌薬を含むことができる。細胞 接着分子（ＣＡＭ）は、正常な細胞機能にとって臨界的である細胞結合（attach ment）を刺激するために、吸収性プロテーゼに取り込まれることができる。前記 の取り込みに有用な種々のＣＡＭには、フィブロネクチン、ビトロネクチン、フ ィブリノーゲン、コラーゲン及びラミニンが、何らの制約なしに含まれる（例え ばベック（Beck）らの論文（「J．FASEB」4:148-160,1990）、ルオスラーチ（Ru oslahti）らの論文（「Science」238:491-97,1987）を参照の事）。 細胞結合活性は特定アミノ酸配列（標準単一文字コードを用いて表現されてい る）に単離されており、例えば、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、コラー ゲン、オステオポンチン及びその他の場合ではＲＧＤ、フィブロネクチンの場合 はＲＥＤＶ、及びラミニンの場合はＹＩＧＳＲである。これに関しては、フーベ ル（Hubell）らの論文（「Bio/Technology」9:586-72,1991）、ハンフリーズ（H umphries）らの論文（「J．Cell Biol.」103:2637-47,1986）、およびグラフ（G raf）らの論文(「Cell」48:989-96,1987)などを参照する。 細胞結合ドメインのその他の例には、フィブロネクチンのヘパリン結合ドメイ ン、フィブリノーゲンのＫＱＡＧＤＶ及びＧＰＲＰ含有ペプチド及びフィブロネ クチンのＥＩＬＤＶ含有ペプチドが含まれる（ハイネス（Hynes）らの論文：「C ell」69:11-25,1992、ロイク（Loike）らの論文「Proc．Natl．Acad．Sci．USA 」88:1044-48,1991参照）。従って、吸収性プロテーゼ上に播種されるか、又は そ の内部へ移動した細胞に対するＣＡＭとして機能するあらゆる細胞結合性ペプチ ド含有分子は、成形中又は成形後に該プロテーゼ構造内に取り込むことができる 。 細胞内方成長は、何らの制約なしに、酸性（ＦＧＦ１）、塩基性（ＦＧＦ２） 及びＦＧＦ３〜９を含む繊維芽細胞成長因子、ＰＤＧＦ、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤ ＧＦ−ＢＢ及びＰＤＧＦ−ＡＢを含む血小板由来成長因子、トランスフォーミン グ成長因子（β１−β５）、ヘパリン結合ＥＧＦ、トランスフォーミング成長因 子α及びその他の表皮成長因子ファミリーの他の因子を含む表皮成長因子、イン スリン様成長因子Ｉ及びII、血小板由来内皮細胞成長因子、及び血管内皮成長因 子を含む成長因子の使用によって、さらに容易化することができる。 これらの因子は、細胞移動（該プロテーゼ内に適当な細胞集団を惹き付けるた めに有用）、増殖（細胞複製）及びタンパク質合成（新規の内在性細胞が該プロ テーゼの吸収性構造体をリモデリングするときに、細胞外基質の産生のために必 要とされる）を刺激することが証明されている。特定成長因子の有効性を増加さ せるために、これにアルブミンを添加することもできる（ムレー（Murray）らの 論文：「Cancer Drug Delivery」1:119,1984参照）。 本発明の吸収性弁輪形成用プロテーゼ内に取り込むことのできるその他の生体 応答調節物質には、何らの制約なしに、多糖類、ムコ多糖類、糖蛋白質及び、ヒ アルロン酸、コンドロイチン、コンドロ イチン４−硫酸塩、デルマタン硫酸塩、ケラタン硫酸塩、ヘパリン、ヘパラン硫 酸塩、アルギン酸塩、ポリ−Ｄ−リシン、ラミン及びコラーゲンＩ型、III型及 びIV型のようなグリコサミノグリカンが含まれる。当業者には、特定細胞型、プ ロテーゼ材料、プロテーゼ形状、植込み部位及び患者の必要性などの要件に適合 させるために、個々の生体応答調節物質又は生体応答調節物質の組み合わせにお ける変種を使用できることが明らかであろう。 上記のように、生体吸収性プロテーゼは植込み後に安定化した血塊形成を誘導 する組織を有するように成形することができる。そうしたプロテーゼは相当に高 い多孔性、すなわち相当に大きな内表面の面積を有する場合がある（上記参照） 。或いは又、上記のようにプロテーゼ組織内に化学薬品、例えば抗凝固剤を包含 させることによって、安定化された血塊を形成するように誘導することができる 。植込み時に、その表面上に安定化した血塊層を形成するように誘導すると、血 塊層が通常の血管修復中に発生するものに匹敵する、治癒のための暫定的基質と して将来的に（potentially）機能することによって、細胞内方成長及び治癒が 促進される可能性がある。例えば、バンデルライ（Van Der Lei）らは拡大した ポリテトラフルオロエチレン製プロテーゼの治癒は、一般に不良であるとを報告 しているが（「Int．Angiol.」10:202-08,1991）、さらに又、植込み時にグラフ ト表面上で血塊層が形成されるように誘導することによって完全な治癒を促進す ることに成功したとも報告している。 ここで図面を参照すると、吸収性弁輪形成用プロテーゼは生体組織弁輪に類似 する概して楕円形を有するように成形することができる。例えば、図１に示した プロテーゼは、僧帽弁の基部の形状に適合するように設計されており、実質的に 閉鎖した連続リング２の形状を有している。閉鎖したリング２は円形であること も、楕円形であることも、又は図示されているように、その周囲のある長さ４に 渡ってわずかに直線状であることもある。実質的に直線の部分４は前尖の湾曲部 に相応し、反対側の相補的ゾーン６は後尖の湾曲部に相応する。該プロテーゼは その面内に対称軸を有し、この軸及びその垂直軸に沿った最大寸法は、一般に、 各々約15〜30mm及び約15〜40mmである。該プロテーゼのいずれかの所与の部分は 断面がほぼ円形である場合もあり、又は断面が楕円形若しくは扁平形である場合 もある。 図２に示した別の実施態様においては、該プロテーゼは、周囲のある長さに渡 ってわずかに直線状の開口部を有する非連続リング８の形状である。非連続なデ ザインは、血行動態性能及び植込み要件のために所望される場合がある。この部 分的環状形のプロテーゼは、一般に、全環状形の約１％〜50％の範囲の長さに渡 って開口している。開放リング８の自由端１０及び１２は丸められているか、さ もなければ、植込み後にそれらが配置される組織を損傷しないような形状にされ ている。 当業者には、本発明のプロテーゼが個々の患者の僧帽弁、三尖弁 又は大動脈弁に適した、どのような有益な構造の寸法及び形状にもできることを 理解するであろう。例えば、該プロテーゼは、概要を図３に示したように、大動 脈弁の交連部の輪郭に従うように、すなわち大動脈弁口の三尖形に適合する形状 にすることができる。或いは又別の実施態様では、大動脈弁輪形成用プロテーゼ は、輪郭の長さの全部又は大部分に沿って、上向きに（図３に示した方向と関連 して）拡大するスリーブ又はカラーを含むように製造することができる。この方 向では、スリーブ又はカラーは輪郭が形成されたリング様プロテーゼから大動脈 根部又は複合体内に上向きに拡大する。それによってスリーブ又はカラーは、交 連部上方での大動脈複合体への結合及び追加のリモデリングを容易にする。 弁輪形成用プロテーゼの吸収性材料は、好ましくは柔軟性であり、生体弁輪及 びその支持構造のそれに近似するように選択かつ製造された柔軟性を備えている 。必要に応じて、該プロテーゼの剛性（柔軟性の反対）は、該プロテーゼのある 点と他の点では相違することがある、すなわち該プロテーゼは非均質的な剛性を 持っていてもよい。例えば、僧帽弁輪の後方部分では、前方部分より高い柔軟性 が望まれる場合がある。これは基質（matrix）の細孔性を制御することによって 達成できる。この方法では、吸収性重合体であるプロテーゼ材料の剛性はプロテ ーゼの１区域から別の区域へ向って連続的に変化するように作ることができるし 、又は１つの区域から他の区域へ多段階的に増加するように変化させることもで きる。 吸収性弁輪形成用プロテーゼを患者に結合するために使用するあらゆる縫合糸 は生体吸収性であってよい。好ましくは、縫合糸の吸収速度は該プロテーゼの吸 収速度に類似している。 本発明の吸収性弁輪形成用プロテーゼは、弁組織（例えば、弁輪）及びプロテ ーゼの形状及び植込み部位に適した種々の外科技術を用いて植え込むことができ る。これらの外科手技は当業者には自明であって、何らの制約なしに、本書に参 照によって組み込まれている米国特許第３，６５６，１８５号及び第４，０４２ ，９７９号に開示されているような技術を含むことができる。本発明の弁輪形成 用プロテーゼと一緒に使用できるような弁輪形成用外科手技は又、マーフィー（ Murphy）らの論文(「Ann．Thorac．Surg.」43:52-8,1987)及びゴートン（Gorton ）らの論文(「Ann．Thorac．Surg.」55:860-3,1983)においても開示されている 。一般的には、一連の個別的又は連続的縫合が組織弁輪の周囲に形成される。こ れに引き続き、弁輪形成用プロテーゼが縫合の下まで降下させられ、その場所に 結び付けられる。この後に、心血管切開部（例えば、大動脈切開部）が閉鎖され 、心臓が再始動させられる。 本発明の吸収性弁輪形成用プロテーゼを用いた場合、植込みのためのクロスク ランプ(cross-clamp)回数は、プロテーゼが非吸収性材料から構成されている現 存の弁輪形成用リングを用いる場合に必要とされるのとほぼ同じである。 上述の詳細な説明は本発明をよりよく理解するためにのみ提供さ れたものであり、添付の請求の範囲の精神及び範囲から逸脱せずに一部の変更を 行えることは当業者にとっては明白であるので、そこから不要な制限があると解 すべきではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 生体心臓弁の疾患状態の弁輪をリモデリングするときに使用するための 弁輪形成用プロテーゼであって、前記弁輪の外周の少なくとも実質的部分のまわ りに広がるサイズ及び形状の生体適合性、かつ吸収性部材から構成され、前記部 材が、外科的植込み後に、前記弁輪内における補強組織の再生を許容する速度で 吸収される弁輪形成用プロテーゼ。 ２． 前記部材が心臓の三尖弁の位置で機能するように適合させられている請 求項１に記載の弁輪形成用プロテーゼ。 ３． 前記プロテーゼが心臓の僧帽弁の位置で機能するように適合させられて いる請求項１に記載の弁輪形成用プロテーゼ。 ４． 前記プロテーゼが心臓の大動脈弁の位置で機能するように適合させられ ている請求項１に記載の弁輪形成用プロテーゼ。 ５． 前記部材が大動脈弁交連部の輪郭に整合するような形状にされている請 求項４に記載の弁輪形成用プロテーゼ。 ６． 前記部材がさらに、前記交連部の上方で大動脈複合体に付着するために 適合したカラーを含んでいる請求項５に記載の弁輪形成用プロテーゼ。 ７． 前記部材が生体適合性かつ吸収性重合体から成る請求項１に記載の弁輪 形成用プロテーゼ。 ８． 前記重合体が、デキストラン、ヒドロキシエチルデンプン、ゼラチン、 ゼラチンの誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニル アルコール、ポリ［Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］、ポリ グリコール、ポリエステル、ポリ（オルトエステル）、ポリ（エステルアミド） 及びポリ無水物のグループから選択されている請求項７に記載の弁輪形成用プロ テーゼ。 ９． 前記ポリエステルがポリ（ヒドロキシ酸）及びそれらの共重合体、ポリ （ε−カプロラクトン）、ポリ（グリコール酸ジメチル）およびポリ（ヒドロキ シブチレート）のグループから選択されている請求項８に記載の弁輪形成用プロ テーゼ。 １０．前記重合体がＤ，Ｌ−ポリ乳酸、Ｌ−ポリ乳酸、グリコール酸の重合体、 ならびにＤ，Ｌ−ポリ乳酸、Ｌ−ポリ乳酸及びグリコール酸の共重合体のグルー プから選択されている請求項７に記載の弁輪形成用プロテーゼ。 １１．前記部材が非均質的剛性である請求項１に記載の弁輪形成用プロテーゼ。 １２．前記重合体に１又は２以上の生体応答調節物質が付与されている請求項７ に記載の弁輪形成用プロテーゼ。 １３．前記１又は２以上の生体応答調節物質が、細胞接着分子、成長因子及び分 化因子のグループから選択されている請求項１２に記載の弁輪形成用プロテーゼ 。 １４．疾患又は欠損状態の三尖弁を有する患者を処置する方法であって、 ａ）請求項２に記載の弁輪形成用プロテーゼを準備する段階、及び ｂ）前記患者の心臓に前記弁輪形成用プロテーゼを外科的に植え込む段階からな る方法。 １５．疾患又は欠損状態の僧帽弁を有する患者を処置する方法であって、 ａ）請求項３に記載の弁輪形成用プロテーゼを準備する段階、及び ｂ）前記患者の心臓に前記弁輪形成用プロテーゼを外科的に植え込む段階からな る方法。 １６．疾患又は欠損状態の大動脈弁を有する患者を処置する方法であって、 ａ）請求項４に記載の弁輪形成用プロテーゼを準備する段階、及び ｂ）前記患者の心臓に前記弁輪形成用プロテーゼを外科的に植え込む段階からな る方法。 １７．前記部材が前記外周全体より小さい範囲にしか広がらないサイズ及び形状 であり、前記部材が間隔をあけて離れて対向する両端部をもち、弁輪弓形が前記 両端部間で前記外周全体の約１％以上かつ約５０％以下の間隔を隔てている請求 項１に記載の弁輪形成用プロテーゼ。