JPH11514964A - ビフェニル−２−カルボン酸−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルアミド誘導体の製造と、ミクロソームのトリ剤グリセリド転移タンパク質および（または）アポリポ蛋白質ｂ（アポｂ）分泌の阻害としての該誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式１の化合物、式中、Ｘは、ＣＨ₂、ＣＯ、ＣＳ、またはＳＯ₂；Ｙは、直接結合（すなわち、共有結合）炭素原子が２０までの脂肪族ヒドロカルビレンラジカルであり、該ラジカルはヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ、または（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリルでモノ置 換されてもよいラジカル、ＮＨ、およびＯから選択されるもので、もしＸがＣＨ₂であるならば、Ｙは直接結合である；Ｚは、以下の群から選択される：（１）Ｈ、ハロ、シアノ、（２）ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、チオフェニルカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（３）（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ＹはＯまたはＮＨではない、（４）非置換ビニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルおよびそれらの縮合ベンズ誘導体、（Ｃ₇〜Ｃ₁₀）ポリシクロアルキル、（Ｃ₄〜Ｃ₈）シクロアルケニル、（Ｃ₇〜Ｃ₁₀）ポリシクロアルケニル、（５）（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールオキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールチオ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルオキシ、（Ｃ₄〜Ｃ₈）シクロアルケニルオキシ、（６）一環状ラジカルおよび縮合多環状ラジカルからなる群から選択されたヘテロシクリル、該ラジカルは、酸素、窒素、および硫黄から個々に選択された合計１から４の環ヘテロ原子を含有し、また前記ラジカルの個々の環は飽和、不飽和、または芳香環であってもよく、もしＸがＣＨ₂であるならば、ＺはＨまたは群（４）および（６）から選択されるもので、Ｚが１以上の環を含む場合、前記環はそれぞれ別々に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₃）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、およびピロリジニルから個々に選択される０ないし４の置換基を持ってもよい、と、薬学的に許容されるその塩類。本発明は、ミクロソームのトリグリセリド転移蛋白質および（または）アポリポ蛋白質Ｂ（アポＢ）分泌の阻害剤であり、またそれによってアテローム性動脈硬化症およびその臨床的続発症を予防および治療するのに有用である化合物に関する。本発明は、さらに該化合物を含有する組成物と、アテローム性動脈硬化症、肥満症、関連疾患および（あるいは）体質を化合物で処置する方法とに関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ビフェニル−２−カルボン酸−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルアミド誘 導体の製造と、ミクロソームのトリ剤グリセリド転移タンパク質および（または ）アポリポ蛋白質Ｂ（アポＢ）分泌の阻害としての該誘導体の使用発明の分野 本発明は、ミクロソームのトリグリセリド転移蛋白質および（または）アポリ ポ蛋白質Ｂ（アポＢ）分泌の阻害剤であり、またそれによってアテローム性動脈 硬化症およびその臨床的続発症を予防および治療するのに有用である化合物に関 する。本発明は、さらに該化合物を含有する組成物と、アテローム性動脈硬化症 、肥満症、関連疾患および（あるいは）体質を化合物で処置する方法とに関する 。本発明の背景 ミクロソーム・トリグリセリド転移蛋白質（ＭＴＰ）は、トグリセリド、コレ ステロール、およびリン脂質の転移を促進させるもので、アテローム性動脈硬化 性疾患が生ずる際の一因となる生体分子アポＢ含有リポ蛋白質の集合にプローブ 剤として関与している。欧州特許出願公報第0643057Ａ1号、欧州特許出願公報第 058446Ａ2号、およびベタロウ（Ｗetterau）らサイエンス（Ｓcience）258、999 〜1001（1992）を参照せよ。したがって、ＭＴＰを阻害し、さらに（さもなけれ ば）アポＢ分泌の阻害を阻害する化合物はアテローム性動脈硬化症の治療に有用 である。そのような化合物は他の疾患または容態を治療するのにも有用であり、 ＭＴＰおよび（または）ＡpoＢ分泌を阻害させることで、血清中のコレステロー ル値およびトリグリセリド値を減少させることができる。そのような容態として は、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、膵臓炎、および肥満と、高 コレステロール血、高トリグリセリド血症、脾臓炎、肥満症、および糖尿 病に関連した高脂血症とが挙げられる。発明の要約 本発明は、式１の化合物： ［式中、 Ｘは、ＣＨ₂、ＣＯ、ＣＳ、またはＳＯ₂； Ｙは、直接結合（すなわち、共有結合）、炭素数が２０までの脂肪族ヒドロカ ルビレンラジカルであり、該ラジカルはヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ 、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ、または（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）ア リールでモノ置換されてもよいラジカル、 ＮＨ、およびＯから選択されるもので、 もしＸがＣＨ₂であるならば、Ｙは直接結合である； Ｚは、以下の群から選択される： （１）Ｈ、ハロ、シアノ、 （２）ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、 （Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、チオフェニルカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカル ボニル、 （３）（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ただしＹはＯまたはＮＨでは ない、 （４）非置換ビニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロア ルキルおよびそれらの縮合ベンズ誘導体、（Ｃ₇〜Ｃ₁₀）ポリシクロアルキル、 （Ｃ₄〜Ｃ₈）シクロアルケニル、（Ｃ₇〜Ｃ₁₀）ポリシクロアルケニル、 （５）（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールオキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールチオ、（Ｃ₆〜 Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀ ）アルキルチオ、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルオキシ、（Ｃ₄〜Ｃ₈）シクロアル ケニルオキシ、 （６）単環状ラジカルおよび縮合多環状ラジカルからなる群から選択されたヘ テロシクリル、該ラジカルは、酸素、窒素、および硫黄から個々に選択された合 計１から４の環ヘテロ原子を含有し、また前記ラジカルの個々の環は飽和、不飽 和、または芳香環であってもよく、 もしＸがＣＨ₂であるならば、ＺはＨまたは群（４）および（６）から選択さ れるもので、 Ｚが１以上の環を含む場合、前記環はそれぞれ別々に、ハロ、ヒドロキシ、シ アノ、ニトロ、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、アミノスルホニル、フェニ ル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ 、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキ シカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（ Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（ Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₃）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）ペルフ ルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アシルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、およびピロリジニルから個々に 選択される０ないし４の置換基を持ってもよい］ と、 薬学的に許容されるそれらの塩類とを提供する。 Ｚを「ヘテロシクリル（heterocyclyl）」と呼ぶことは、Ｏ、Ｎ、およびＳか らそれぞれ別々に選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む任意の単環ま たは縮合環系であることを意味する。したがって、１以上の炭素環状縮合飽和、 部分的不飽和、芳香環（通常、ベンズ環）を含む多環式縮合環系は、系もまた上 記したヘテロ原子の少なくとも一つを含む少なくとも一つの縮合環を含むもので ある限り、ヘテロシクリルの定義に含まれる。置換基として、そのようなヘテロ シクリルは炭素環（例：ベンズ）または複素環のどちら一方から分子の残部に結 合してもよい。 Ｚが「１つ以上の環」を含むということは、Ｚに任意の（単または縮合）環状 部分が１つまたは複数含まれていることを意味する。環は炭素環または複素環、 飽和または部分的不飽和、および芳香族または非芳香族である。 縮合多環系またはラジカルは、系にあるすべての環が縮合していることを意味 する。 この明細書で「ハロ」と呼ぶことの意味は、特に注記しないかぎり、フルオロ 、クロロ、ブロモ、およびヨードを含んでいるということである。 「アリール」置換基（例：（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール）と呼ぶことは、環または 置換基が炭素環であることを意味する。１以上のヘテロ原子を含む芳香族部分は 、上記したように用語「ヘテロシクリル」のサブグループとして含まれる。 「アシル」置換基に関することは、置換基が結合するためのカルボニル基に結 合した脂肪族または環状炭化水素部分に言及するものである。 「アルキル」および「アルコキシ」には、直鎖および分岐鎖ラジカルの両方が 含まれるけれども、個々のラジカル、例えば「プロピル」または「プロポキシ」 は直鎖（「通常の（normal）」ラジカルのみを含み、分岐鎖異性体、例えば「イ ソプロピル」または「イソプロポキシ」は特別である。 式Ｉの中心ベンズ複素環系、すなわち単環窒素を介して−ＸＹＺに結合した縮 合二環式環系は、ここでは便宜上「１，２，３−テトラヒドロイソキノリン」と 呼ぶ。また、このことは、２−置換１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −６−イルアミドとして本発明にもとづいて化合物を呼ぶ場合にもっとも頻繁に 使用される規則である。化合物の置換基として呼ばれる場合、少ない頻度ではあ るが、この中心環系もまた６−置換「３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノキン− ２−イル」部分と表されるということに注目しなければならない。 すでに定義したように、式Ｉの化合物のサブグループとしては、式中、 Ｘは、ＣＨ₂、ＣＯ、ＣＳ、またはＳＯ₂； Ｙは、直接結合、ＮＨ、 いずれかがフェニルで置換されてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキレンおよび（Ｃ₂〜 Ｃ₁₀）アルケニレンから選択されるもので、 もしＸがＣＨ₂であるならば、Ｙは直接結合である、 Ｚは、以下の群から選択される： （１）Ｈ、ハロ、シアノ、 （２）（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、 （３）非置換ビニル（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル アミノ、 （Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ＹはＯまたはＮＨではな い場合に与えられる、 （４）非置換ビニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル 、（Ｃ₄〜Ｃ₈）シクロアルケニル、 （５）（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールオキシ、 （６）もしＸがＣＨ₂であるならば、ＺはＨまたは群（４）および（６）から 選択されるもので、飽和、部分的に不飽和、または芳香性であってよい五または 六員複素環状ラジカルからなる群から選択されるヘテロシクリルと、それらの縮 合ベンズ誘導体、該ラジカルは、酸素、窒素、および硫黄から個々に選択された 合計１から４の環ヘテロ原子を含有するものであってもよく、 さらに、Ｚが１以上の環を含む場合、該環はそれぞれ別々に、ハロ、ヒドロキ シ、ニトロ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル 、（Ｃ₁〜Ｃ₃）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、および（Ｃ₁〜 Ｃ₁₀）アシルオキシから個々に選択される０ないし３の置換基を持ってもよい化 合物と、 さらに薬学的に許容されるそれらの塩類とが含まれる。 よりいっそう特別なサブグループは、上記サブグループに属する化合物であっ て、Ｘがメチレン、Ｙが直接結合、さらにＺが（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃〜 Ｃ₈）シクロアルキル、および（Ｃ₄〜Ｃ₈）シクロアルケニルから選択されるも ので、各々は上記のサブグループのＺを示す０ないし３個の個別の置換基、非置 換ビニル、および薬学的に許容されるそれらの塩類を持つものであってもよいも のが含まれる。各々に対する特定の基（values）は以下に与えられる各々に対す る例示となる基である。 他のよりいっそう特定のサブグループとしては、上記のサブグループに含まれ る化合物であって、ＸがメチレンまたはＣＯ、Ｙが直接結合、さらにＺがチオフ ェニル、ピロキジニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イソキサゾリル、イ ミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、およびそれ らの縮合二環式（オルト）ベンズ誘導体（該誘導体としては、ベンジミダゾリル 、ベンズチアゾリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフエニル、 ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、およびキナゾリニルが含まれ 、各々が上記のサブグループのＺに対して示される０ないし３の個別の置換基を 持つ）である化合物と、薬学的に許容されるそれらの塩類とが含まれる。上記サ ブグループのＺに対して示される０〜３の個別の置換基を持つものであってもよ いヘテロシクリルとしてのＺに対する特定の基は、２−および３−チオフェニル ；２−および３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル；１−、２−および４−イミダゾリ ル；２−ベンズイミダゾリル；２−、４−および５−チアゾリル；２−ベンゾチ アゾリル；３−、４−および５−イソキサゾリル；２−キノキサリニル；１−、 ２−および３−ピロリジニル；２−，３−、および４−ピリジル；１−、２−、 および３−イソインドリル；２−および３−テトラジドロフラニル；１−、２− 、および３−ピロリル；２−および３−フラニル；２−および３−ベンゾ［ｂ］ フラニル；１−、３−、および４−ピラゾリル；および１，２，４−トリアゾル −３−イルを含む。 好ましい化合物群の化合物は、式中、 ＸはＣＨ₂またはＣＯ； Ｙは直接結合； Ｚは Ｈ、非置換ビニル、フェニル、 イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、１，２，４−トリアゾリル、 ピリジニル、およびピリミジニル、各々は上記サブグループのＺに対して示され る０〜３の個別の置換基を持つものであってもよい化合物と、 薬学的に許容されるそれらの塩類とを含む。この好ましい群に対するＺ（ヘテ ロシシル）の特定の基は、上記した対応する特定基を含む。 上記の好ましい群の中で、一つのサブグループは式中、ＸがＣＯの化合物を含 む。 上記好ましい群の中で、第２のサブグループは式中、ＸがＣＨ₂の化合物を含 む。 本発明は、さらに、アテローム性動脈硬化症、脾臓炎、肥満症、高コレステロ ール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、および糖尿病を含む容態の治療に 適した薬学的組成物を提供する。この薬学的組成物は、既に定義された式Ｉの化 合物と、薬学的に許容される担体とを含む。 本発明の化合物は、アポＢ分泌を阻害または減少させるもので、このことはお そらくＭＴＰの阻害によるが、同様に他のメカニズムの可能性も含まれよう。こ の化合物は、アポＢ、血清コレステロール、および（または）トリグリセリド濃 度が上昇するいかなる疾患または容態にも有効である。したがって、本発明はさ らにアテローム性動脈硬化症、脾臓炎、肥満症、高コレステロール血症、高トリ グリセリド血症、高脂血症、および糖尿病から選択される容態を治療する方法を 提供する。この方法は、哺乳動物、特にヒトに対して、そのような治療の必要性 に応じて、アポリポ蛋白質Ｂの分泌を減少させるのに十分な量の上記のように定 義された式Ｉの化合物を投与することを含む。前述の容態のサブグループに、ア テローム性動脈硬化症、肥満症、脾臓症、および糖尿病が含まれる。よりいっそ う特別なサブグループは、アテローム性動脈硬化症を含む。 ここで使われる「処置」という用語の意味として、疾病制限的な治療と同様に 予防策も含まれる。 本発明は、さらに哺乳動物、特にヒトにおけるアポＢ分泌を減少させる方法を 提供する。この方法は、アポＢ（分泌）を減少させる量の上記のように定義され た式Ｉの化合物を投与することを含む。 ある種の中間体は、本発明のさらなる特徴として追加される。すなわち、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３，４− テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロ キ−エチル）−４−ヒドロキシルメチル−フェニル］−アミド、 ２−（２−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−フェニル）−エタノール、 ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブ チルエステル、 ６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブ チルエステル、および ２−（５−アミノ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エタノール。 式Ｉのある化合物は、置換された不斉炭素原子を持つことから、光学的に活性 またはラセミ体として存在し、また単離することが可能であることは当業者に正 当に評価されよう。いくつかの化合物は、多形現象を示すであろう。本発明が、 任意のラセミ体、光学活性体、多形または立体異性体、またはそれらが混ざりあ ったものを包含するものであり、こに注記したアテローム性動脈硬化症、肥満症 、および他の疾患の治療に有用な特性を持つことは、理解されよう。光学活性体 に調製すること（例えば、再結晶化によるラセミ体の分割によって、光学活性を 持つ出発材料からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を 用いるクロマトグラフィによる分離によって）および後述の標準試験法によって ここに注記した症状の治療に対する効率をどのように決定するかについては、当 該技術分野において十分に知られていることである。 通常の技術を有する化学者は、本発明で挙げられた置換基または部分のある種 の組み合わせによって物理的条件（例：化合物にアミナールまたはアセタール結 合が含まれる）下では不安定となる化合物が規定されることを理解するであろう 。 本発明の目的のための「脂肪族ヒドロカリビレンラジラル」は、炭素および水 素のみを含む二価の開鎖ラジカルを意味する。ラジカルは結合基として与えられ 、Ｙとして上記において示されている。ラジカルは直鎖または分岐鎖および（ま たは）飽和または不飽和のものであってもよく、３つまでの不飽和結合を含み、 二重結合、三重結合、または二重結合と三重結合とが混ざったものであってもよ い。二価は、異なる炭素原子上または同一炭素原子上にあってもよく、したがっ て「アルキリデン」はこの定義下に包含される。ラジカルは、一般に（Ｃ₁〜Ｃ_{2 0} ） アルキレンラジカル、（Ｃ₂〜Ｃ₂₀）アルキニレンラジカル、または（Ｃ₂〜Ｃ₂₀ ）アルキニレンラジカルとして分類されよう。典型的な例では、ラジカルは１〜 １０の炭素原子を持つけれども、長めの鎖は確かに可能であり、実施例に示され るように、本発明の範囲内であろう。 アルキレンラジカルとしては、対応する非環式飽和炭化水素から水素原子２つ を除去することによって誘導された１〜２０、好ましくは１〜１０の炭素原子を 持つ飽和炭化水素基が挙げられる。１〜１０の炭素原子を持つ基の例は、式（Ｃ Ｈ２）ｎであって、式中、ｎは１ないし１０の直鎖状ラジカル、例えばメチレン 、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ ン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン等が含まれる。また、含ま れるものとしてはアルキリデンラジカルがあり、例えばエチリデン、プロピリデ ン、ブチリデン、および第二ブチリデンである。また、含まれるものとしては分 岐異性体があり、例えば１，１−ジメチルジメチレン、１，１−ジメチルテトラ メチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、および３，３−ジメチルペンタメチ レンである。 アルケニレンラジカルとしては、少なくとも一つの二重結合を持つ対応非環式 炭化水素基から水素原子を２つ除去することによって誘導された２〜１０の炭素 原子、好ましくは２〜１０の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖ラジカルが挙げら れる。１つの二重結合を持つアルケニレンラジカルの基の例としては、エテニレ ン（ビニレン）、プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、およびイソ ブテニレンが含まれる。２つの二重結合を持つアルケニレンラジカル（しばしば 、当該技術分野ではアルカジニレンラジカルと呼ばれる）としては、２−メチル −２，６−ヘプタジエニレン、２−メチル−２，４−ヘプタジエニレン、２，８ −ノナジエニレン、３−メチル−２，６−ヘプタジエニレン、２−メチル−２， ４−ヘプタジエニレン、２，８−ノナジエニレン、３−メチル−２，６−オクタ ジエニレン、および２，６−デカジエニレンが挙げられる。３つの二重結合を持 つアルキレンラジカルの基の例（アルカトリエニレンラジカル）は、９，１１， １３−ヘプタデカトリエニレンである。 アルカニレンラジカルには、少なくとも一つの三重結合を持つ対応非環式炭化 水素基から水素原子を２つ除去することによって誘導された２〜２０の炭素原子 、好ましくは２〜１０の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖ラジカルが含まれる。 基の例としては、エチニレン、プロピニレン、１−ブチニレン、１−ペンチニレ ン、１−ヘキシニレン、２−ブチニレン、２−ペンチニレン、３，３−ジメチル −１−ブチニレン等が挙げられる。 以下のものは、前述の他の部分および置換基に対する基の例であり、限定され るものではない。留意しておくべきことは、明細書全体を通して、異なる環原子 によって結合することができる環式または多環式ラジカルが無断で付加の特定点 に言及するとするならば、炭素原子または三価の窒素を介するであろうとなかろ うと、すべての可能な点が意味されることである。例として、（不飽和）「ナフ チル」への言及は、ナフサ−１−イルおよびナフサ−２−イルを意味し、「ピリ ジル」への言及は、２−、３−、または４−ピリジルを意味し、「インドリル」 への言及は、１−、２−、３、４−、５−、６−、または７位のいずれかを介し た付加または結合を意味する。 （Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシの基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ 等を含む。 （Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオの基の例は、前述の（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシの対 応硫黄含有化合物が含まれ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ ピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、ヘプチルチオ等が挙げ られる。 （Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルの基の例は、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル 、ブチリル、およびイソブチリルである。また、含まれるものとしては、ベンゾ イル等の他の一般的環含有ラジカルが挙げられる。 （Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシの基の例は、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、 プロピニルオキシ、ブチリルオキシ、およびイソブチリルオキシ等の（Ｃ₁〜Ｃ_{1 0} ）アルカノイルオキシの基を含む。 また、含まれるものとしては、ベンゾイルオキシ等の他の一般的環含有ラジカ ル、例えばベンゾイルが挙げられる。 （Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカルボニルの基の例は、メトキシカルボニル、エト キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ カルボニル、およびイソブトキカルボニルを含む。 （Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノの基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プ ロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、およびイソブチルアミノを 含む。 ジ−（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノの基の例は、ジメチルアミノ、ジエチルア ミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、およびジイ ソブチルアミノを含む。 （Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノの基の例は、ベンジルア ミノ、（１−フェニルエチル）アミノ、および（２−フェニルエチル）アミノを 含む。 （Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールの基の例は、フェニルおよびナフチルを含む。 （Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルの基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む。 （Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルの縮合ベンズ誘導体の基の例は、１，２，３，４ −テトラヒドロナフタレニル、インダニル、およびフルオレニルを含む。 （Ｃ₄〜Ｃ₈）シクロアルケニルの基の例は、シクロブテニル、シクロペテニル 、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルを含む。 ポリシクロアルケニルの基の例は、ビシクロ［３，１，１］ヘプト−２−エニ ルを含む。 （Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールオキシの基の例は、フェノキシおよびナフチルオキシ を含む。 （Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールチオの基の例は、フェニチオおよびナフチルチオを含 む。 （Ｘ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシの基の例は、ベンジルオキシ およびフェニルエトキシを含む。 （Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオの基の例は、ベンジルチオ およびフェニルエチルチオを含む。 （Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルオキシの基の例は、シクロプロピルオキシ、シク ロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、およびシクロ ヘプチルオキシを含む。 （Ｃ₄〜Ｃ₈）シクロアルケニルオキシの基の例は、シクロブテニルオキシ、シ クロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ、およびシクロヘプテニルオキ シである。 ヘテロシクリル置換基の基の例は、五員単環ラジカルであり、フラニル、チオ フェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾイル、イミダアゾリ ル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル 、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、および１，３，４− チアジアゾリル等が含まれる。 ヘテロシクリル置換基の基の例は、六員単環ラジカルであり、２Ｈ−および４ Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミ ジニル、ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３，５−トリアジ ニル等である。 ヘテロシクリル置換基の基の例は、五員複素環ラジカルの縮合ベンズ誘導体で あり、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチ オフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、およびカルバゾリルを含 む。 ヘテロシクリル置換基の基の例は、六員複素環ラジカルの縮合ベンズ誘導体で あり、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、フタルアジニル、フェノチ アジニル、アクリジニル、およびフェノキサジニルを含む。 ヘテロシクリル置換基の基の例は、既に例示した縮合ベンズ系以外の六縮合多 環ラジカルであり、プリニルおよびプテリジニルを含む。 （Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルの基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ ル、イソブチル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。 （Ｃ₁〜Ｃ₃）ペルフルオロアルキルの基の例は、トリフルオロメチル、ペンタ フルオロエチル、およびヘプタフルオロプロピルを含む。 （Ｃ₁〜Ｃ₃）ペルフルオロアルコキシの基の例は、トリフルオロメトキシおよ びペンタフルオロエトキシを含む。 本発明にもとづく化合物は、１、２、３、４−テトラ−ヒドロイソキノリン環 （式Ｉに示す）の環窒素によって形成された結合基、それとともに該環窒素にＸ ＹＺ部分を結合する−ＸＹＺにある基に基づいた群に分類される。そのようなカ テゴリーは、以下のものを含む。 例示したような上記結合基に関して、アミドおよびチオアミド（それぞれＸ＝ ＣＯまたはＣＳ）ではＹは好ましくは直接結合またはヒドロカルビレンである。 Ｙが直接結合であるそれらの化合物において、結合は好ましくはカルボニルまた はチオカルボニル基とＺの脂肪族（すなわち、開鎖）炭素原子との間である。上 記脂肪族炭素原子は、１以上のヘテロ原子を含む鎖の一部分である。結合はまた 、好ましくはカルボニルまたはチオカルボニル基と環炭素原子との間で行われる 。「環炭素原子」によるということは、（飽和、部分的に不飽和、または芳香族 ）炭素環または複素環にある飽和または不飽和炭素原子を意味する。Ｙがヒドロ カルビレンである化合物では、結合はカルボニルまたはチオカルボニル基とＹの 脂肪族炭素原子との間で行われる。 それぞれＸ＝ＸＣＯまたはＣＳで、Ｙ＝ＮＨであるウレアおよびチオウレアで は、結合は好ましくは、（示されているように最も東端の）アミノ基とＺの環炭 素原子との間で行われる。いくつかのウレアおよびチオウレア（Ｘ＝ＣＯ、Ｙ＝ 直接結合）では、（最も東端の）アミノ窒素はＺの一部分である。この場合、絵 都合は好ましくは東端のアミノ基とＺの残りの部分にある脂肪族炭素原子の間で 行われる。 本発明にもとづくスルホンアミドでは、Ｘ＝ＳＯ₂であり、またＹは好ましく はヒドロカルビレンまたは直接結合である。Ｙがヒドロカルビレンであるスルホ ンアミドでは、結合はスルホニル基とＹの脂肪族原子との間で行われる。Ｙが直 接結合であるスルホンアミドでは、結合は好ましくはスルホニル基とＺの環炭素 原子との間で行われる。Ｙが直接結合であるスルホンアミドでは、結合はＺの一 部分であるＮＨに対しても行うことができ、この場合結合はＸとＺのアミノ窒素 との間で直接行われる。 Ｎ−アルキル（Ｘ＝ＣＨ₂、Ｙ＝直接結合）は好ましくはメチレン基とＺの環 炭素原子との間で行われる。 Ｘ＝ＣＯおよびＹ＝Ｏのカルバメートでは、結合は結合のオキシ（Ｏ）部分と Ｚの残りの部分の環炭素原子との間で行われる。Ｘ＝ＣＯおよびＹ＝直接結合で あるカルバメートでは、オキシ結合はＺの一部分であり、それらの結合は好まし くはＺの残りの部分の環または脂肪族炭素原子、最も好ましくはＺの残りの部分 の脂肪族炭素原子に対してなされる。 Ｙがヒドロカルビレンである式Ｉの化合物では、Ｚに対する結合はＹにある脂 肪族炭素原子から水素に対して、またはＺにある環炭素原子またはヘテロ原子に 対して行われる。 実施例および以下のように化合物を分ける場合、それは言及がなされる上記の 構造的カテゴリーである。 好ましい化合物は、上記の部分的構造に示される結合基の種類にもとづいて可 能な限り分類された以下のものを含む。アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−フェニル−ア セチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−フェニル−ア セチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ペンタノイル −１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−シクロブタン −カルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ア ミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（チオフェン −２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６− イル］−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ブチリル−１ ， ２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−エトキシ−アセ チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［２−フルオロ −フェニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６ −イル｝−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−メチル− ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミ ド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ブト−３−エノ イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−メトキシ−アセ チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−メチルチオ−ア セチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（６−ジエチル −カルバモイル−シクロヘキシ−３−エンカルボニル）−１，２，３，４−テト ラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（シクロペント −３−エニル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６ −イル］−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ヘキサ−３−エ ノイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（テトラヒドロ フラン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６ −イル］−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（チオフェン− ３−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イ ル］−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピリジン−２ −カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］− アミドウレア ６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］ −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸フェニルアミド ６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］ −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ヘキシルアミド ６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］ −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルアミド ６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］ −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−フェ ニル−エチル］−アミド ６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］ −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル アミドスルホンアミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（プロパン−２ −スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］− アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ジメチルスルフ ァモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−トリフル オロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキ ノリン−６−イル］−アミドチオウレア ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−シクロプロピル チオカルバモイル−１，２，３，４，−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル ）−アミドＮ−アルキル ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸「２−（２，６，６− トリメチル−シクロヘクス−２−エニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒド ロ−イソキノリン−６−イル］−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸「２−（２，４−ジク ロロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］ −アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸「２−（１，５ａ，６ ，９，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ジベンゾフラン−４ａ−イルメチル） −１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−チオフェン−２ −イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ア ミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸「２−（１Ｈ−ピロル −２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル ］−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−フラン−２−イ ルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド 酢酸５−｛６−［４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）− アミノ］−３，４−ヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝−フラン− ２−イルメチルエステル ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，５−ジメ トキシ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒド ロ−イソキノリン−６−イル］−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−２− イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミ ド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−キノリン−２− イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミ ド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−クロロ− ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミ ド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリミジン−２ −イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ア ミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−キノリン−２− イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミ ド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−ニトロ− ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダ ゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イ ル］−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１−メチル− ピロル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル］−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−ベンゾ イミダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ６−イル］−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−チアゾル−２− イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミ ド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１−メチル− イミダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ６−イル］−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−［１， ２，４］トリアゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ ノリン−６−イル］−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［（２−アリル）−１ ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドカルバメート ６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］ −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 特に好ましい化合物として以下のものが挙げられる ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（チオフェン− ２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル ］−アミド ６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］ −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸（１−フェニル−エ チル）−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−２− イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸「Ｐ２−（１Ｈ−イミ ダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル］−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−チアゾル−２− イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−［１， ２，４］トリアゾル−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ ノリン−６−イル］−アミド詳細な説明 以下の説明では、共通の化学的省略形および頭文字を使用している。すなわち 、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＢＯＣ（ ｔ−ブチルオキシカルボニル、ブロック基、Ｍｓ（メタンスルホニル、メシル） 、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、Ａｃ（アセチル）、ＲＰ（逆相）、ＨＰＬＣ（ 高性能液体クロマトグラフィ）とする。 式Ｉの化合物は、同様の化合物の生産に関する化学技術において既知の方法が 含まれる方法によって合成することができる。そのような方法は、上記に定めた ような式Ｉの化合物の合成のためのそのような方法を本発明のさらなる特徴とし て与えられ、以下の方法によって例証される。一般的ラジカルの意味は特に限定 しない限り上記の通りである。方法には、分子の西端部分（すなわち、テトラヒ ドロイソキノリニル環窒素から除去された水素を持つ式ＩＩからなる部分）に寄 与する式のＩＩの化合物 を東端（ＸＹＺ）部分を付加する反応物によって処理することが含まれる。 東端部分を与える反応物は、一般に市販されているもの、あるいは科学文献に十 分な先例が挙げられているものである。式ＩＩの化合物は、４’−トリフルオロ メチルビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ン−６−イル）アミドであり、またここでは便宜上単に「化合物ＩＩ」とする。 本発明にもとづいて化合物に寄与する分子のウェスタン部分は、６−［（４’− トリフルオロメチル）ビフェン−２−イルカルボニルアミノ］−３，４−ジヒド ロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル部分である。 （ａ）上記方法は、カップリング剤の存在下で、式Ｘ−Ｙ−ＣＯＯＨのカルボ ン酸で化合物ＩＩを処理することで、式中、Ｘがカルボニルの式Ｉの化合物に対 して一般に行われる。カップリング剤は一般に、カルボジイミド、好ましくは頭 辞語ＥＤＣによって知られ、かつ商業的に得ることが可能な１−エチル−３−（ ３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである。反応は、一般に室温、か つ不活性溶媒中で行われるけれども、必要に応じて加熱を行うことができる。 典型的な反応時間は数分から４８時間まで多様であり、一般には一晩かける。 （ｂ）上記方法は、塩基の存在下で、対応するカルボン酸またはチオカルボン 酸の活性型によって化合物ＩＩを処理することで、式中、Ｘがカルボニルまたは チオカルボニルである式Ｉの化合物に対して一般に行われる。一般に活性型は、 それぞれ式Ｚ−Ｙ−ＣＯＣｌまたはＺ−Ｙ−ＣＳＣＩの対応酸塩化物である。例 えば、塩基は有利にポリマーに結合してクリーンアップ（cleanup）低減させる アミンであり、典型的な結合塩基はポリマー結合モルホリノメチル−ポリスチレ ンである。反応は一般に室温で行われ、また反応が完了しない場合には妥当な程 度にまで反応が進行するのに必要な時間、通常は２〜４８時間、一般に一晩にわ たって、撹拌、振とう、または他の形態のかき混ぜによって反応させる。 上記（ａ）および（ｂ）に開示したように合成された化合物は、アミドまたは チオアミドとして既に呼ばれている。 （ｃ）上記方法は、式Ｚ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの対応イソシアネートまたは式Ｚ−Ｎ＝ Ｃ＝Ｓの対応チオイソシアネートによって化合物ＩＩを処理することで、それぞ れ式中、ＸがカルボニルまたはチオカルボニルでＹがＮＨの式Ｉの化合物に対し て一般に行われる。生成物は、それぞれウレアまたはチオウレアの構造型でここ で言及されている本発明にもとづく化合物である。反応は、一般に不活性溶媒、 通常は１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素中で、概して２〜４８時 間、通常は一晩行う。 （ｄ）上記方法は、式Ｚ−Ｙ−ＳＯ₂Ｃｌの対応スルフォニルクロリドによっ て化合物ＩＩを処理することで、式中、Ｘがスルホニルの式Ｉの化合物に対して 一般に行われる。生成物は、スルホンアミド構造型のものである。反応は、一般 にハロゲン化炭化水素（例：１，２−ジクロロエタン）等の不活性溶媒中で、数 時間、通常は一晩にわたって室温で行われる。 （ｅ）上記方法は、ナトリウムトリアセセトキシボロヒドリドの存在下で、式 Ｚ−ＣＨＯのアルデヒドで化合物ＩＩを処理することで、式中、ＸがＣＨ₂でＹ が直接結合の式Ｉの化合物に対して一般に行われる。これは、要するにアブデル ・マジド（Ａbdel−Ｍagid）らがテトラヘドロンレター（Ｔetrahedron Ｌett. ，31（37），5595−5598（1990））で報告した還元的アミノ化である。生成物は 、 Ｎ−アルキル構造型のものである。反応は、ハロゲン化炭化水素等の適当な溶媒 中で、振とうまたは撹拌しながら、さもなければ室温で数時間から数日間にわた って行われ、さらにもし反応速度を高めたければ加熱することも可能である。 （ｆ）上記方法は、メシルクロリド、一般に２当量の存在下で、式Ｘ−ＣＨ₂ −ＮＨ₂の対応化合物によって、式： の化合物を処理することで、ＸがＣＨ₂でＹが直接結合である式Ｉの化合物に対 して一般に行われる。 （ｇ）上記方法は、５硫化リンＰ₄Ｓ₁₀によって、式中、ＸがＣＯの式Ｉの対 応化合物を処理することで、式中、Ｘがチオカルボニルの式Ｉの化合物に対して 一般に行われる。反応は、計算量からなるＰ₄Ｓ₁₀（または必要に応じて過剰） を用いて、ピリジン、キシレン、ベンジン、クロロベンゼンおよはトルエン等の 不活性溶媒中で対応アミドとともに加熱することで、慣例的に実施することがで きる。反応は、一般に数分から数時間かけて環流しながら行う。 式ＩＩの化合物は、スキームＩに略述したように、また実施例１で特に例示し たようにて合成することができる。スキーム１を参照すると、２−（４−ブロモ フェニル）エチルアミンヒドロブロミドを塩基存在下でエチルホルメートと反応 させ、Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］ホルムアミドを合成する。つ ぎに、このホルムアミドをリン酸存在下で五酸化燐と反応させて環化させた後、 ハロゲン化水素（例：ＨＣｌ）と反応させて、７−ブロモ−３，４−ジヒドロイ ソキノリンヒドロハリドのヒドロハリド塩を形成する。ヒドロハリド塩をつづい て還元し、７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得る。還 元ざれた材料を、濃硫酸中で硝酸カリウムによって処理することでニトロ化し、 適当な分画を分離して７−ブロモ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ イソキノリンを産出する。ニトロ化された材料を塩基存在下でジ−ｔ−ブチルジ カーボネートと反応させてテトラヒドロイソキノリン窒素をブロックし、それに よって７−ブロモ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２− カルボン酸ｔ−ブチルエステルが得られる。つぎに、このエステルを炭酸カルシ ウム上パラジウム存在下で水素添加することで、対応６−アミノ−３，４−ジヒ ドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エステルを形成する。つぎに、アミ ンを４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸と反応させて、６− ［４’−トリフロオロメチルビフェニル−２−カルボニル）アミノ］−３，４− ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを形成する 。この産物を従来の方法でもって脱ブロック化して化合物ＩＩ、４’−トリフル オロメチルビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロイソキ ノリン−６−イル）アミドを合成することができる。 スキームＩ ほかに採りうる方法として、式ＩＩの化合物をスキームＩＩに示したような第 ２のルートで合成することができる。スキームＩＩを参照すると、塩基存在下、 ニトロ安息香酸（１）をジメチルマロネートで処理することで化合物（２）を合 成することができる。つぎに、化合物（２）を水性アルコール塩基で処理するこ とによって加水分解および脱炭酸が生じ、化合物（３）が生成される。必要に応 じ、化合物（３）をトルエンまたは他の炭化水素溶媒中で無水酢酸処理すること により、無水物（３ａ）を合成することができる。化合物（３）または（３ａ） の還元によって対応ジオール（４）が形成され、該ジオールをメシルクロリドで 処理することによってアンモニアによって続けて環化されるジメシレートが形成 され、それによって化合物（５）が与えられる。つぎに、化合物（５）を従来通 りにＮ−ブロック化することで化合物（６）を得、該化合物（６）を還元して対 応アミン（７）を合成する。さらに、アミン（７）を４’−トリフルオロメチル ビフェニル−２−カルボン酸の酸塩化物（対応酸をチオニルクロリドで処理する ことによって合成）で処理することで、化合物ＩＩの対応アミド類似体（８）を 合成することができる。化合物（８）を、スキーム１で例証および議論したよう に、従来の方法によって脱ブロック化して、化合物ＩＩを得ることができる。 スキーム２ 式ＩＩＩの化合物は、最初にスキーム２に示したジオール（４）によって開始 されるスキーム３に例証されたようにして合成することができる。スキーム３を 参照すると、ジオール（４）を、炭素上白金触媒の存在下、水素によって還元す ることによって対応アミノジオール（９）が合成される。つぎに、アミノジオー ル（９）を４’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸の酸塩化物と 反応させることによって、化合物ＩＩＩが得ることができる。化合物ＩＩＩを、 示されているように、触媒存在下で環化することによって化合物ＩＩを合成する ことができる。 また、スキーム３に示されるように、化合物ＩＩＩを式Ｚ−ＣＨ２−ＮＨ２の 対応アミンと塩基および触媒存在下で直接反応させることで式１の化合物を合成 することもでき、また該化合物はスキーム３においてＩａで表され、式中ＸはＣ Ｈ２、Ｙは直接結合である。 スキーム３ 当業者に既知の従来の精製および分離に関する方法および（または）技術を、 本発明にもとづく化合物の単離に適用することができる。そのような技術として は、すべての種類のクロマトグラフィ（ＨＰＬＣ、シリカゲル等の一般の吸着剤 を使用するカラムクロマトグラフィ、および薄層クロマトグラフィ）、再結晶化 、および微分（すなわち、液体−液体）抽出技術が挙げられる。 ここでの化合物は酸付加塩類等のカチオン性塩類を形成するものであり、また 「薬学的に許容できる塩類」という表現は、限定されるものではないが、塩酸塩 、ヒドロ臭化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、二水素リン酸 塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、お よびｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）のような塩類を定義するように意 図されたものである。多くの化合物にとって、重付加塩類が適している。 本発明の化合物の酸付加塩類は、適当な酸を塩基形に反応させることによって 容易に合成される。塩類が一塩基酸（例：塩酸塩、ヒドロ臭化物、ｐ−トルエン スルホン酸塩、酢酸塩）、二塩基酸の水素形（例：硫酸水素塩、コハク酸塩）、 はたは三塩基酸の二水素形（例：二水素リン酸塩、クエン酸塩）からなる場合、 少なくとも１モル当量および一般に過剰なモル濃度の酸が用いれられる。しかし 、そのような塩類が、硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸水素塩、またはリン酸塩 のような塩類が求められる場合、適正かつ正確な化学当量の酸が一般に使用され よう。遊離塩および酸を一般に共溶媒中で化合させて所望の塩類の沈殿物を得る ことができる。さもなければ、濃縮または（および）非溶媒の添加によって単離 することができる。 本発明の化合物は経口投与可能であり、したがって適当な経口投与量のかたち に適した薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて使用される。薬学 的に許容される適当な担体としては、不活性固形賦形剤または希釈剤および滅菌 水溶液または有機溶液が含まれる。活性成分を、以下の範囲の所望の投与量を与 えるのに十分な量でそのような薬学的組成物に含めることができよう。したがっ て、経口投与のために、組成物を適当な固形または液状の担体または希釈剤と組 み合わせて、カプセル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液等のかたちにする ことができる。もし必要ならば、薬学的組成物は、着香剤、甘味剤等の成分をさ らに含む。 錠剤、丸剤、カプセル等は、ゴムトラガカント、アラビアゴム、コーンスター チあるいはゼラチン等の結合剤、二カルシウムリン酸塩等の賦形剤、コーンスタ ーチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸等の崩壊剤、マグネシウムステアリン酸塩等 の潤滑剤、および蔗糖、乳糖あるいはサッカリン等の甘味剤を含むものであって もよい。用量単位形態がカプセルである場合、上記種類の材料に加えて、脂肪油 等の液状担体を含むものであってもよい。 種々の他の材料を、被膜として、または用量単位の物理的形態を修飾するため に、存在させてもよい。例えば、錠剤をセラック、糖、またはそれらの両方で被 覆してもよい。シロップまたはエリキシルは、活性成分に加えて、甘味剤として 蔗糖、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーまた はオレンジフレーバ等の着香剤を含むものであってもよい。 これらの活性成分は、非経口投与されるものであってもよい。非経口投与のた めに、化合物を滅菌の水性媒体または有機媒体と組み合わせて注射可能な溶液ま たは懸濁液を作ることができる。これらの活性化合物からなる溶液または懸濁液 は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適量混合された水で調製す ることができる。分散液もまた、化合物の薬学的に許容される水溶性塩類からな る水溶液と同様に、ゴマまたは落花生油、エタノール、水、ポリオール（例：グ リセリン、プロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコール）、それ らの適当な混合物、植物油、Ｎ−メチルクルカミン、ポリビニルピロリドン、お よびそれらの油混合物で調製することができる。 保存および使用の通常の状態で、これらの製剤は微生物の増殖を防ぐため、防 腐剤を含有する。したがって、このようにして調製された注射用溶液を、静脈内 、腹腔内、皮下、または筋肉内投与することができる。 注射可能な使用に好適な薬学的形態としては、注射可能な滅菌溶液または分散 液を即時調製することができるように滅菌水溶液または分散液および滅菌粉末が 含まれる。すべての場合において、滅菌された形態でなければならず、また容易 に注射可能な範囲の流動性を持つものでなければならない。製造および保存の状 態で安定なものでなければならず、また細菌や真菌類等の微生物による汚染から 守られなければならない。 投与する式１で表される化合物の濃度は、治療する状態の重度および投与経 路を考慮して、当該技術分野においてよく知られている原理に従って、一般的に は変化することができる。一般的には、式１で表される化合物は、温血動物（た とえばヒト）に投与することができ、それにより一日用量を通常一回であるいは 回数を分けて投与する効果的な量を、たとえば約０．１から約５ｍｇ／ｋｇ体重 の範囲で、好ましくは約１から約５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与すろ。総一日投 与用量は、一般的には１から１０００ｍｇの範囲であり、好ましくは５から３５ ０ｍｇの範囲であろう。 本発明の化合物は、その他の脂質減少試薬を含むその他の薬剤試薬と組み合 わせて使用することができる。このような試薬としては、コレステロール生合成 阻害剤、特にＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびスクワレン合成阻害剤；胆汁 酸金属イオン封鎖剤；フィブレート（ｆｉｂｒａｔｅ）コレステロール吸収阻害 剤；そしてナイアシンが挙げられる。 以下のスクリーニングのいずれかにおいて活性であれば、試験化合物は活性 であると判断する。 本発明による化合物の活性は、ＨｅｐＧ２細胞におけるアポＢ分泌の阻害効 果を測定することにより評価することができる。 ＨｅｐＧ２細胞は、１０％ウシ胎児血清添加ダルベッコ改変イーグル培地（ 増殖培地；Ｇｉｂｃｏ）を用いて、９６穴培養プレート中で、５％二酸化炭素を 含む加湿条件下で、およそコンフルエントの７０％に達するまで増殖させる。試 験化合物は、ジメチルスルフォキシド中で１０−２０ｍＭとなるように溶解し、 ついで増殖培地中で１μＭとなるように希釈する。このストック溶液の連続１： １希釈を増殖培地中で調製し、それぞれ１００μｌをＨｅｐＧ２細胞を含む９６ 穴培養プレートのそれぞれの培養穴に添加する。２４時間後、増殖培地を回収し 、アポＢに対する特異的ＥＬＩＳＡによりアッセイし、対照としてアポＡＩ濃度 をアッセイする。阻害剤はアポＡＩの分泌に作用することなく培地中のアポＢの 分泌を減少する化合物として特定する。アポＢに対するＥＬＩＳＡは、以下の様 に行う。ヒトアポＢに対するモノクローナル抗体（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ社製）をリ ン酸緩衝塩類溶液／アジド（ＰＢＳ＋０．０２％Ｎａアジド）中で５μｇ／ｍｌ に 希釈し、そして１００μｌを９６穴プレート（ＮＵＮＣ Ｍａｘｉｓｏｒｂ）の それぞれの培養穴中に添加する。室温で一晩培養した後、抗体溶液を除去し、培 養穴をＰＢＳ／アジドで３回洗浄する。プラスチック上の非特異的部位は、ＰＢ Ｓ／アジド中で調製した１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）溶液中で 培養穴を１−３時間インキュベーションすることによりブロッキングする。Ｈｅ ｐＧ２細胞から得られた様々な希釈の増殖培地あるいはアポＢ標準液（ＰＢＳ／ アジド中において０．００４％Ｔｗｅｅｎ ２０／１％ＢＳＡに調製）１００μ ｌを、それぞれの培養穴に添加し、１８時間インキュベートする。培養穴中を吸 引除去し、０．１％Ｔｗｅｅｎ ２０（ＰＢＳ中）で３回洗浄した後、第二抗体 であるヤギ抗ヒトアポＢ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ社製）の１／１０００希釈液を１０ ０μｌ添加する。室温で３時間インキュベーションした後、この溶液を吸引除去 し、そして培養穴を再び上記のように３回洗浄する。ついでアルカリフォスファ ターゼ結合ウサギ抗ヤギＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ）の１：１６００希釈液（ＰＢＳ／ １％ＢＳＡ／２ｍＭ ＭｇＣｌ２中）１００μｌをそれぞれの培養穴に添加し、 室温で１時間インキュベートする。吸引除去した後、培養穴を上記のように４回 洗浄し、２５ｍＭ（重）炭酸ナトリウム／２ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ９．５中で １ｍｇ／ｍｌにしたｐ−ニトロフェニルリン酸（ｐＮＰＰ；Ｓｉｇｍａ）１００ μｌを添加し、２０−３０分間インキュベートし、そしてついで０．２Ｎ Ｎａ ＯＨを５０μｌ添加することにより、反応を停止する。それぞれの培養穴の吸光 度を４０５ｎｍで測定し、そして６５０ｎｍのバックグラウンドを差し引く。ア ポＢ濃度は、同一のアッセイで平行して行っている精製ＬＤＬ標準液で構築した 標準曲線から計算する。アポＡＩは、アポＢに対する抗体の代わりにアポＡＩに 対する抗体（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ社製）を使用し、抗原のインキュベーションは室 温の代わりに３７℃で行う以外は、相似する方法で測定する。 試験化合物がＭＴＰの活性を直接的に阻害するのであれば、活性も確定する ことができる。 化合物によるＭＴＰ活性の阻害は、ヒトＭＴＰ溶液の存在下において、ドナ ー小胞から受容体小胞への放射線標識したトリグリセリドの輸送を阻害すること を観察することにより定量することができる。ＭＴＰを調製する手順は、Ｗｅｔ ｔｅｒａｕとＺｉｌｖｅｒｓｍｉｔの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ（１９８６）８７５：６１０）に基づく。簡単にいうと、−８０℃で凍 結したヒト肝臓片を氷上で融解し、細断し、氷冷０．２５Ｍスクロースで数回す すぐ。以下の工程すべては氷上で行う。０．２５Ｍスクロース中でＰｏｔｔｅｒ −Ｅｌｖｅｈｊｅｍテフロン乳棒を用いて５０％ポモジェネートを調製する。ホ モジェネートを０．２５Ｍスクロースで１：１に希釈し、１００００ｘｇで２０ 分間、４℃で遠心分離する。ペレットをスクロースで再懸濁し１００００ｘｇで ２０分間、再び遠心分離する。上清をあわせて、１０５０００ｘｇで７５分間遠 心分離することにより、ミクロソームのペレットを得る。上清は捨て、ミクロソ ームのペレットを最小容量の０．２５Ｍスクロースで懸濁し、当初肝重量（ｇ） あたり３ｍｌになるように０．１５Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０で希釈す る。この懸濁液を１２の画分に分け、１０５０００ｘｇで７５分間遠心分離する 。上清は捨て、そしてミクロソームのペレットを必要な時まで−８０℃で凍結す る。ＭＴＰを調製し続いてアッセイを行うために、細断したペレットを、５０ｍ Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ、ｐＨ７．４の冷 溶液１２ｍｌ中で懸濁し、そして０．５４％デオキシコレート（ｐＨ７．４）溶 液１．２ｍｌを、ミクロソームの膜を破砕する様にかき混ぜながらゆっくりと添 加する。氷上で穏やかにかき混ぜながら３０分間インキュベートした後、懸濁液 を１０５０００ｘｇで７５分間遠心分離する。可溶性ＭＴＰタンパク質を含む上 清をアッセイバッファー（１５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、４０ｍＭ ＮａＣｌ 、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０２％ＮａＮ３、ｐＨ７．４）を４回変えながら、２ −３日間透析する。ヒト肝臓ＭＴＰは４℃で保存し、使用する直前にアッセイバ ッファーで１：５に希釈する。ＭＴＰ調製物は、３０日までであれば保存してい ても輸送活性に顕著な喪失は見られない。 リポソームを、室温で、アッセイバッファー中４００μＭ卵フォスファチジ ルコリン（ＰＣ）、７５μＭウシ心臓カルジオリピンおよび０．８２μＭ［１４ Ｃ］−トリオレイン（１１０Ｃｉ／ｍｏｌ）を分散する超音波槽で、窒素条件下 において調製する。クロロフォルム中の脂質を、適量を添加し、窒素流のもとア ッセイバッファーで水和するまで乾燥する。受容体リポソームはアッセイバッフ ァー中１．２ｍＭ ＰＣ、２．３μＭトリオレイン、および３０ｐＭ［３Ｈ］− ＰＣ（５０Ｃｉ／ｍｏｌ）を分散する超音波槽で、室温、窒素条件下において調 製する。ドナーおよび受容体リポソームは、１６００００ｘｇで２時間、７℃で 遠心分離する。小さな単一ラメラリポソームを含む上清の上側８０％は、注意深 く回収し、そして輸送アッセイに使用するまで４℃で保存する。 ＭＴＰ活性は、可溶性ＭＴＰと試験化合物とを一緒に、ドナー小胞と受容体 小胞を混合することにより始まる、輸送アッセイを使用して測定する。５％ＢＳ Ａ（対照）あるいは試験化合物を含む５％ＢＳＡのどちらか１００μｌに対して 、５００μｌのアッセイバッファー、１００μｌのドナーリポソーム、２００μ ｌの受容体リポソームおよび１００μｌの希釈ＭＴＰタンパク質を添加する。３ ７℃で４５分間インキュベーションした後、アッセイバッファー中に５０％（ｗ ／ｖ）ＤＥＡＥセルロース懸濁液を５００μｌ添加することにより、トリグリセ リド輸送を停止する。ついで４分間攪拌した後、ＤＥＡＥセルロースに結合した ドナーリポソームを低速遠心により選択的に沈殿させる。受容体リポソームを含 む上清の一部をカウントし、そして受容体リポソームの回収％を計算するため、 そして一時速度論を用いてトリグリセリドの輸送％を計算するために、３Ｈおよ び１４Ｃのカウントを使用する。試験化合物によるトリグリセリド輸送の阻害は 、試験化合物の存在しない対照と比較して１４Ｃ放射活性が減少することを明ら かにする。 ＭＴＰ阻害剤のような試験化合物の活性は、以下の試験により、ｉｎ ｖｉ ｖｏでも測定することができる。 オスマウス（２０−３０ｇ；様々な系統）に経口胃管により０．５％メチル セルロース溶液中に懸濁した試験化合物（０．２５ｍｌ／２５ｇ体重）を投与す る。化合物溶液は数日間にわたって数回投与するかあるいは別の方法としてはマ ウスを安楽死させる９０分前に投与し、血清を調製するために血液を回収する。 血清は、商業的な酵素的アッセイにより（トリグリセリドＧ：和光純薬）トリグ リセリドの濃度をアッセイする。ビヒクルを投与した対照マウスと比較して血清 トリグリセリドを低下させる能力により、ＭＴＰ阻害剤を特定する。 本発明は以下の実施例により説明する。しかしながら、本発明はこれらの実 施例の特定の詳細には限定されないことを理解すべきである。 実施例１ この実施例は、式IIの中間化合物 Ｎ−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エ チル］ホルムアミドの製造方法を記述する。 ５００ｇ（１．７８モル）の２−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミンハ イドロブロミド、１l（１２．４モル）のエチルホルメート及び２４８ｍl（１． ７８モル）のトリエチルアミンを混合し、加熱して、３時間還流させた。この反 応を脱イオン水及び酢酸エチルのそれぞれ１lで処理した。有機層を分離し、水 及びブラインのそれぞれ１lで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥 し、濾過及び濃縮して３７８ｇの固体を得た。 ＭＳ（Ｃｌ）：２４５（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−イソキノリンハイドロクロライド １２lの三つ口丸底フラスコ中で、４ｋｇのポリリン酸を１５０℃に加熱し、 、撹拌した。それぞれ約１７６．７ｇの３つの部分ので５３０ｇ（３．７５モル ）の五酸化リンを撹拌しているポリリン酸に添加した。五酸化リンを溶解した後 、３７８ｇ（１．６６モル）のＮ−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］ ホルムアミドを添加した。その後、反応温度を２００℃に上げて、２時間維持し た。そして、反応温度を１６０℃に冷却して１６lの氷の中に注いだ。混合物を ０．５時間撹拌し、１０Ｎの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２と塩基性化して、 ３lのジクロロメタンで３回抽出した。その一緒になった有機層は１lの飽和塩化 ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、油性物質に濃 縮した。その油性物質は２．５lのメタノール中に溶解させ、無水ＨＣｌガスで 飽和した。その結果生じた溶液を１lの容積に濃縮し、１lのジエチルエーテルを 添加した。その結果生じた沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾 燥して２１９ｇの固体を得た。 ＭＳ（Ｃｌ）：２１０（Ｍ＋Ｈ⁺）７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ２１９ｇ（０．８９モル）の７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−イソキノリンヒ ドロクロライド及び１．５ｌの水を加え、５０℃に加熱した。３３．７ｇ（０． ８９モル）のナトリウムボロヒドライドを０．５時間にわたって６２℃に上がっ た温度にて添加した。それから、その反応は室温に冷却され、１lのジクロロメ タンで３回抽出した。この一緒にした有機層は１lの飽和塩化ナナトリウム溶液 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、１７３ｇの油性物質に濃縮した。 ＭＳ（Ｃｌ）：２１２（Ｍ＋Ｈ⁺）７−ブロモ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ５lの三口丸底フラスコ中に、１７３ｇ（０．８１３モル）の７−ブロモ−１ ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを９５０ｍlの濃縮硫酸中に注意深く 溶解した。その結果得られた溶液を５℃に冷却し、１lの濃縮硫酸中の８２．７ ｇ（０．８１６モル）の硝酸カリウムを滴下して添加した。添加後、反応を−５ ℃、１５分間維持し、３lの氷の中に注いだ。その結果得られた混合物を５０％ の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１４に塩基性化した。この塩基性溶液を１lのジ クロロメタンで３回抽出した。この一緒にした有機層を水及び飽和塩化ナトリウ ム溶液それぞれ１lで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後 、２０１ｇの油性物質に濃縮した。シリカゲルにあらかじめ吸着したその油性物 質を４ｋｇのシリカゲルのカラム上に装填し、１〜５％のメタノール／ジクロロ メタンの勾配で溶出した。製品を含むフラクションを一緒にして、濃縮し、１１ ５ｇの固体を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 7.61(s,1H);7.38(s,1H);4.10( s,2H);3.20(t,2H);2.90(t,2H)．７−ブロモ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボ ン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル １１５ｇ（０．４４７モル）の７−ブロモ−６−ニトロ−１，２，３，４−テ トラヒドロイソキノリン、４５．２ｇ（０．４４７モル）のＴＥＡ、９７．５ｇ （０．４４７モル）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート、３．２lのジオ キサン及び０．５lの水を一緒にし、室温で１．５時間、撹拌した。その反応は 濃縮してジオキサンを除去し、１lの飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、１lのジ クロロメタンで２回抽出した。その有機層はブラインで抽出し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濃縮した。その結果得られた固体はイソプロパノールから再結晶さ せ、１１８ｇの固体を得た。 ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 7.89(s,1H);7.81(s,1H);4.58(s,2 H);3.56(t,2H);2.81(t,2H);1.42(s,9H)．６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸−ｔｅｒ ｔ−ブチルエステル ５９ｇ（０．１６モル）の７−ブロモ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ −イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１０ｇの５％炭酸 カルシウム又はパラジウム及び１lの酢酸中の４９ｇの酢酸アンモニウムを５時 間、パール振り混ぜ機で水素化した。反応物はセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通し て濾過され、濃縮後、４Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、さらに塩化メチレン で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、４０ ｇの油性物質を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 4.87(s,2H);4.27(s,2H);3.44(t ,2H);2.57(t,2H);1.39(s,9H)．６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］ −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ ステル ７．６ｇ（２９ｍモル）の４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル ボン酸、７．１ｇ（２９ｍモル）の６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ キノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１００ｍｇのＤＭＡＰ及 び６．１ｇ（３２ｍモル）のＥＤＣｌを１３０ｍlの塩化メチレン中で１２時間 混合した。反応物を２×１５０ｍlの１Ｎ ＨＣｌ、２×１５０ｍlの１Ｎ ＮａＯ Ｈ、１５０ｍlの水、ブラインで抽出し、濃縮して１４ｇの薄いとび色の発泡体 を得た。 ＭＳ（Ｃｌ）：５１９（Ｍ＋Ｎａ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 4.49(s,2H);3.60(t,2H);2.77( t,2H)．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３，４−テ トラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ４ｇ（８ｍモル）の６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ ルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン 酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び６ｍl（７８ｍモル）のＴＦＡを６０ｍlの塩化 メチレン中で５時間混合した。４０ｍlの塩化メチレンを添加し、有機層を３× ５０ｍlの飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで抽出した。有機層を硫酸ナト リウムで乾燥し、濃縮して、３．１ｇの固体を得た。 ＭＳ（Ｃｌ）：３９７（Ｍ＋Ｈ⁺） 前述の試験方法でアミドに分類される次の化合物を方法Ａｉ記し術される手続 きで合成した。方法Ａ ガラス製スクリュートップ型バイアルの中に、１，２−ジクロロエタン（３． ０μモル）中の１５０μlの０．０２０Ｍ溶液のその酸クロライドを入れ、次い で、１，２−ジクロロエタン（２．５μモル）中の８３μlの０．０３０Ｍの４ ’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３，４−テト ラヒドロイソキノリン−６−イル−アミド、次いで、２５ｍｇのポリマー結合モ ルホリノメチルポリスチレン（＠２．５μモル／ｇ＝６２μモル）を加えた。２ ０℃で１６時間震盪した後、１０μlを除去し、ＲＰＨＰＬＣ及びＭＳ分析用の メタノールで１００μlに希釈した。ポリマーを濾過によって除去し、濾液を真 空下、濃縮して乾燥させた。 実施例２ 上記の方法Ａによって、ポリマー結合モルホリンの存在下、化合物IIと３−シク ロペンチルプロピオニルクロライドとを反応させて、４’−トリフルオロメチル −ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−シクロペンチル−プロピオニル）− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドを製造した。 ＭＳ（Ｃｌ）：５２１（Ｍ＋Ｈ⁺） 実施例３−３９ 実施例２に記載の方法と類似の方法により、化合物IIと適当な対応する酸クロ ライドとを反応させることによって次の化合物を製造した。 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−フェニルアセ チル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５１５（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ(２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ4.68及び4.53(s,2H);3.80(s,2H); 3.80及び3.61(t,2H);2.76及び2.59(t,2H)． ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ベンゾイル− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５０１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（フラン−２ −カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−ア ミド ＭＳ（Ｃｌ）：４９１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−クロロ −ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミ ド ＭＳ（Ｃｌ）：５０１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ベンジルオキ シアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５４５（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−ヘプチ ル−ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）− アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５９９（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ビシクロ［ ２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５１７（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（５−メチル −３−フェニル−イソキサゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラ ヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５８２（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−テトラデカノ イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：６０７（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３，３−ジ メチル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミド ＭＳ（Ｃｌ）：４９５（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−フェノキシア セチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５３１（Ｍ＋Ｈ⁺） 酢酸２−オキソ−１−フェニル−２−｛６−［（４’−トリフルオロメチル− ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリ ン−２−イル｝−エチルエステル ＭＳ（Ｃｌ）：５７３（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（チオフェン −２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５０７（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，２，５ ，７−テトラメチル−１−オキソ−インダン−４−カルボニル）−１，２，３， ４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：６１１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−オクタノイル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５２３（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−オクタデク− ９−エノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミ ド ＭＳ（Ｃｌ）：６６１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（キノキサリ ン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル ］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５５３（Ｍ＋Ｈ⁺） ４−オキソ−４−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ ルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝− 酪酸メチルエステル ＭＳ（Ｃｌ）：５１１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ビフェニル −４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５７７（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ペンタノイル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：４８１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−イソブチリル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：４６７（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−デカノイル− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５５１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−オクタデカノ イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：６６３（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ヘキサノイル −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：４９５（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−フェニ ル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５２９（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−シクロヘキサ ンカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミ ド ＭＳ（Ｃｌ）：５０７（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−シクロブタン カルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：４７９（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−エチル −ヘキサノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５２３（Ｍ＋Ｈ⁺） ３−オキソ−３−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ ルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝− プロピオン酸メチルエステル ＭＳ（Ｃｌ）：４９７（Ｍ＋Ｈ⁺） ５−オキソ−５−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ ルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝− ペンタン酸メチルエステル ＭＳ（Ｃｌ）：５２５（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−クロロ −プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミド ＭＳ（Ｃｌ）：４８７（Ｍ＋Ｈ⁺） ５−オキソ−５−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ ルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝− ペンタン酸エチルエステル ＭＳ（Ｃｌ）：５３９（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［（３−メト キシ−フェニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５４５（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（チオフェン −２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イ ル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５２１（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 4.68及び4.60(s,2H);3.97(s,2 H);3.80及び3.69(t,2H);2.71(m,2H)． ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ブチリル−１ ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：４６７（Ｍ＋Ｈ⁺） ４−オキソ−４−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ ルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝− 酪酸メチルエステル ＭＳ（Ｃｌ）：５１１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−オクタデク− １１−エノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−ア ミド ＭＳ（Ｃｌ）：６６１（Ｍ＋Ｈ⁺）方法Ｂ ポリマー結合ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロ ライド（２０ｍｇ、０．１０４モル）を、４００ｍlの塩化メチレン、２００ｍl の水及び１００ｍlの濃縮水酸化アンモニウムの間で分配した。水層を２×１０ ０ｍlの塩化メチレンで抽出した。その一緒にした有機層を１００ｍl１０％の水 酸化アンモニウム溶液、１００ｍlの水洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾 過後、真空下に濃縮して透明な色のない油性物質を得た。その油性物質を３５０ ｍlのＤＭＦ中に溶解させ、メリフィールド（Merrifield）樹脂（１００ｇ、２ ％ｄｖｂ、２００〜４００メッシュ、１．０ｍモル／ｇ）を添加し、撹拌した混 合物を１００℃で１６時間加熱した。冷却後、樹脂を濾過して、２×２００ｍl のＤＭＦ、３００ｍlＴＨＦで２回洗浄して、５０℃真空オーブンで２０時間乾 燥した。ＩＲ２１３１ｃｍ^-1．反応 ガラス製スクリュートップ型バイアルの中に、１，２−ジクロロエタン（２． ５μモル）中の５０μlの０．０５０Ｍ溶液のその酸を入れ、次いで、１，２− ジクロロエタン（２．５μモル）中の５０μlの０．０５０Ｍの化合物II、１， ２−ジクロロエタン（０．５μモル）中の３０μlの０．０１７ＭのＤＭＡＰ、 ２５ｍｇのポリマー結合１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル ボジイミド（＠１．０μモル／ｇ＝２５μモル）を加えた。２０℃で１６時間震 盪した後、１０μlを除去し、ＲＰＨＰＬＣ及びＭＳ分析用のメタノールで１０ ０μlに希釈した。ポリマーを濾過によって除去し、濾液を真空下、濃縮して乾 燥させた。 実施例４０ 方法Ｂに記載されたように、化合物IIとナフタレン−２−イル酢酸とをポリマ ー結合ＥＤＣの存在下反応させて、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２ −カルボン酸［２−（ナフタレン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テ トラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミドを調製した。 ＭＳ（Ｃｌ）：５６５（Ｍ＋Ｈ⁺） 実施例４１−９７ 実施例４０記載の方法に類似した方法により、ポリマー結合ＥＤＣの存在下、 化合物IIと適当な対応するカルボン酸とを反応させることによって次の化合物調 製した。 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，２−ジ メチル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イ ル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：４８１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，２−ジ メチル−ペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イ ル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５０９（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−ヒドロ キシ−２−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５４５（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−フェニ ル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−ア ミド ＭＳ（Ｃｌ）：５４３（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−メチル −４−オクソ−ペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５０９（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−エチル −ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミ ド ＭＳ（Ｃｌ）：４９５（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−エトキシアセ チル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）− アミド ＭＳ（Ｃｌ）：４８３（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［（４−フル オロ−フェニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ６−イル｝−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５３３（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−フェニルチオ アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５４７（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ベンジルチオ アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５６１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−メチル −ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミ ド ＭＳ（Ｃｌ）：４８１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−クロロ −ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミ ド ＭＳ（Ｃｌ）：５０１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ブト−３−エ ノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：４６５（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１−アセチ ル−ピロリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５３６（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［（４−オク ソ−２−チオクソ−チアゾリジン−３−イル）−アセチル］−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５７０（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピリジン− ４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５０２（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（キノリン− ２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５５２（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１−フェニ ル−シクロペンタン−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５６９（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ａ−メトキ シ−フェニル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５４５（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−クロロ −２，２−ジメチル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５１５（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−シアノアセチ ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：４６４（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−メトキシアセ チル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：４６９（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［（４−クロ ロ−フェニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６ −イル｝−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５４９（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−エチルチオア セチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：４９９（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−フェニ ル−プロプ−２−イノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６ −イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５２５（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−ヒドロ キシ−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミド ＭＳ（Ｃｌ）：４８３（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［（１Ｈ−イ ンドル−３−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −６−イル｝−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５５４（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（６−メチル −ピリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５１６（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピリジン− ２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル ］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５１６（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 4.67(s,2H);3.99(s,2H);3.77( m,2H);2.76及び2.65(t,2H)． ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［（４−ニト ロ−フェニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６ −イル｝−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５６０（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（６−ジエチ ルカルバモイル−シクロヘクス−３−エンカルボニル）−１，２，３，４−テト ラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：６０４（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（アダマンタ ン−１−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル ］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５５９（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［（３−クロ ロ−フェニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６ −イル｝−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５４９（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ジフェニルア セチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５９１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［（２，４− ジクロロ−フェニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ン−６−イル｝−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５８３（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−フタル イミド−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５８４（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ビフェニル −４−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５９１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ｏ−トリルア セチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５２９（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ｍ−トリルア セチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５２９（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−フェニ ル−ブト−エノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル ］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５４１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（シクロペン ト−エンイル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５０５（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［（３，４， ５−トリメトキシ−フェニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイ ソキノリン−６−イル｝−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：６０５（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（アダマンタ ン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５７３（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（９Ｈ−フル オレン−９−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５８９（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［（３−トリ フルオロメチル−フェニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノリン−６−イル｝−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５８３（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１−メチル −シクロヘキサン−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５２１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［２−（１， ３−ジオクソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−プロピオニル］ −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５９８（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−メチル −２−オクソ−ペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５０９（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−メトキ シ−シクロヘキサンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５３７（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ヘクス−３− エノイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：４９３（Ｍ＋Ｈ⁺） ２−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ア ミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル｝−ピロリジ ン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ＭＳ（Ｃｌ）：５９４（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（テトラヒド ロ−フラン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：４９５（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ａ−オクソ −チオフェン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５５２（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（チオフェン −３−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イ ル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５２１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［（６−メト キシ−３−オクソ−インダン−１−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テト ラヒドロイソキノリン−６−イル｝−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：６００（Ｍ＋２） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１−アセチ ル−ピロリジン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５３６（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ビシクロ［ ２．２．１］ヘプト−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイ ソキノリン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５３３（Ｍ＋Ｈ⁺） 実施例９８ 化合物II（２００ｍｇ、０．５０ｍモル）、ピコリン酸（６２ｍｇ、０．６０ ｍモル）及びＥＤＣｌ（１１６ｍｇ、０．６０ｍモル）１０ｍl塩化メチレン中 で１４時間混合した。反応物を濃縮し、シリカゲル（溶離剤：７０〜１００％Et OAc/Hex）のフラッシュクロマトグラフにより精製した。生成物は、収率９８％ で、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピリジン −２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミドであった。 ＭＳ（Ｃｌ）：５０２（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 4.81及び4.69(s,2H);3.92及び 3.73(t,2H);2.83(m,2H)．方法Ｃ ガラス製スクリュートップ型バイアルの中に、１，２−ジクロロエタン（３． ０μモル）中の１５０μlの０．０２０Ｍ溶液のそのイソシアネートを入れ、次 いで、１，２−ジクロロエタン（２．５μモル）中の８３μlの０．０３０Ｍの ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３，４−テ トラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド（化合物II）を加えた。２０℃で １６時間震盪した後、１０μlを除去し、ＲＰＨＰＬＣ及びＭＳ分析用のメタノ ールで１００μlに希釈した。反応物を真空下、濃縮して乾燥させた。 実施例９９ 化合物IIとフェニルイソシアネートとを反応させることによって、方法Ｃに記 載したように、６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニ ル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸を調 製した。 ＭＳ（Ｃｌ）：５１６（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 4.56(s,2H);3.66(t,2H);2.77(t ,2H)． 実施例１００−１０３ 実施例９９に記載された方法に類似した方法で化合物IIと適当な対応するイソ シアネートとを反応させることによって次の化合物を調製した。 ６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ヘキシルアミド ＭＳ（Ｃｌ）：５２４（Ｍ＋Ｈ⁺） （｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ア ミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル｝−アミノ） 酢酸エチルエステル ＭＳ（Ｃｌ）：５２６（Ｍ＋Ｈ⁺） ６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルアミド ＭＳ（Ｃｌ）：５３０（Ｍ＋Ｈ⁺） ６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−フ ェニル−エチル］アミド 注：化合物II及び（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルイソシアネートを使用 した方法Ｃに記載されたようにして生成物を調製した。 ＭＳ（Ｃｌ）：５４４（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 5.06(m,1H);4.66(d,1H);4.46( s,2H);3.56(t,2H);2.78(t,2H);1.52(d,3H)． 実施例１０４ Ｏｈｓａｗａ，Ａ．；Ａｒａｉ，Ｈ．；Ｉｇｅｔａ，Ｈ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａ ｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８０，２８，３５７０に記載された方法に類似した方法に より、６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ア ミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ピリジン−２ −イルアミドを調製した。収率２３％ ＭＳ（Ｃｌ）：５１７（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 4.60(s,2H);3.69(t,2H);2.86( t,2H)．方法Ｄ ガラス製スクリュートップ型バイアルの中に、１，２−ジクロロエタン（３． ０μモル）中の１５０μlの０．０２０Ｍ溶液のそ塩化スルホニルを入れ、次い で、１，２−ジクロロエタン（２．５μモル）中の８３μlの０．０３０Ｍの化 合物II、２５ｍｇのポリマー結合モルホリノメチルポリスチレン（＠２．５ｍモ ル／ｇ＝６２μモル）を加えた。２０℃で１６時間震盪した後、１０μlを除去 し、ＲＰＨＰＬＣ及びＭＳ分析用のメタノールで１００μlに希釈した。ポリマ ーを濾過によって除去し、濾液を真空下、濃縮して乾燥させた。 実施例１０５ 化合物IIとナフタレン−１−スルホニルクロライドとを反応させる方法Ｄによ って、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ナフタ レン−１−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イ ル］ −アミドを調製した。 ＭＳ（Ｃｌ）：６０４（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺） 実施例１０６−１１１ 化合物IIと適当な対応する塩化スルホニルとを反応させることによって、実施 例１０５の方法Ｄによって、次の化合物を調製した。 ２−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）− アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホニル｝−安息香 酸メチルエステル ＭＳ（Ｃｌ）：５９５（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（プロパン− ２−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５２０（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−クロロ −プロパン−１−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５５５（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ブタン−１ −スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−ア ミド ＭＳ（Ｃｌ）：５３４（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ジメチルスル ファモイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５２１（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−トリフ ルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ ノリン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：６３８（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺） 実施例１１２ この実施例は、ＸＹＺをテトラヒドロイソキノリン環に結合させるＸＹＺ中の 基がチオカルバモイルである化合物の調製法を記述する。 ガラス製スクリュートップ型バイアルの中に、１，２−ジクロロエタン（３． ０μモル）中の１５０μlの０．０２０Ｍ溶液のそのチオイソシアネート（シク ロプロピルチオイソシアネート）を入れ、次いで、１，２−ジクロロエタン（２ ．５μモル）中の８３μlの０．０３０Ｍの４’−トリフルオロメチル−ビフェ ニル−２−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル ）−アミドを加えた。２０℃で１６時間震盪した後、１０μlを除去し、ＲＰＨ ＰＬＣ及びＭＳ分析用のメタノールで１００μlに希釈した。反応物を真空下、 濃縮して乾燥させ、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（ ２−シクロプロピルチオカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リン−６−イル）−アミドを得た。 ＭＳ（Ｃｌ）：４９６（Ｍ＋Ｈ⁺） 方法Ｆ ３００μlの１，２−ジクロロエタン中のアルデヒド（７．５μモル）、化合 物II（５μモル）、酢酸（７．５μモル）及びナトリウムトリアセトキシボロヒ ドライド（１０μモル）の溶液を室温で６０時間、震盪した。７．５μlのサン プルを除去し、ＴＬＣ及びＭＳ分析用の９３μlのメタノールで希釈した。残っ たサンプルは真空内で蒸発させて乾燥させた。粗固体を５００μlの酢酸エチル 中に溶解し、３００μlの５％の炭酸水素ナトリウムで洗浄した。その有機層を 真空下に濃縮し、乾燥した。 実施例１１３ 化合物IIと２，６，６−トリメチルシクロヘキス−２−エニルアルデヒドとを 反応させることによって、方法Ｆに記載されたように、４’−トリフルオロメチ ル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，６，６−トリメチル−シクロヘキ ス−２−エニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イ ル］−アミド調製した。 ＭＳ（Ｃｌ）：５３３（Ｍ＋Ｈ⁺） 実施例１１４−１６２ 化合物IIとその適当な対応するアルデヒドとを反応させることによって、方法 Ｆで実施例１１３に記載したように次の化合物を調製した。 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−シクロヘキス −３−エニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル） −アミド ＭＳ（Ｃｌ）：４９１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−メチル −ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミ ド ＭＳ（Ｃｌ）：５０１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−ジメチ ルアミノ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル ］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５３０（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−メトキ シ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−ア ミド ＭＳ（Ｃｌ）：５１７（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−フルオ ロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−ア ミド ＭＳ（Ｃｌ）：５０５（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３，４−ジ クロロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５５５（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−イソプ ロピル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５２９（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ビフェニル− ４−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−ア ミド ＭＳ（Ｃｌ）：５６４（Ｍ＋２） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−フェノ キシ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５８０（Ｍ＋２） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−メトキ シ−ナフタレン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５６８（Ｍ＋２） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ナフタレン− １−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−ア ミド ＭＳ（Ｃｌ）：５３８（Ｍ＋２） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−メチル チオ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５３３（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（９−エチル −９Ｈ−カルバゾル−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ ノリン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：６０５（Ｍ＋２） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−ｔｅｒ ｔ−ブチル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イ ル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５４４（Ｍ＋２） ３−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）− アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝−シクロ ヘキサンカルボン酸エチルエステル ＭＳ（Ｃｌ）：５６６（Ｍ＋２） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−ｔｅｒ ｔ−ブチルチオ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６ −イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５７６（Ｍ＋２） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−シクロヘキシ ルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：４９４（Ｍ＋２） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−フルオ ロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−ア ミド ＭＳ（Ｃｌ）：５０５（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ベンゾ［１， ３］ジオクソル−５−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５３１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ナフタレン− ２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−ア ミド ＭＳ（Ｃｌ）：５３８（Ｍ＋２） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−メトキ シ−ナフタレン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５６８（Ｍ＋２） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−ベンジ ルオキシ−３−メトキシ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：６２４（Ｍ＋２） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１，２，３ −トリメチル−シクロヘキス−３−エニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５３３（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［２−（４− クロロ−フェニルチオ）−ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リン−６−イル｝−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：６２９（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，４−ジ クロロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５５５（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１，５ａ， ６，９，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ジベンゾフラン−４ａ−イルメチル ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５８５（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［４−（２− ジエチルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノリン−６−イル｝−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：６０３（Ｍ＋２） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−トリフ ルオロメチル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５５５（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（６，６−ジ メチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト）−２−エン−２−イルメチル）−１， ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５３１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−ベンシ ルオキシ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル ］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５９４（Ｍ＋２） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−フェノ キシ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５７９（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−ジメチ ルアミノ−ナフタレン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノリン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５８０（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−ピロリ ジン−１−イル−ベンシル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６ −イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５５７（Ｍ＋２） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−チオフェン− ２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−ア ミド ＭＳ（Ｃｌ）：４９３（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 3.83(s,2H);3.52(s,2H);2.69(m ,4H)． ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イン ドル−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イ ル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５２６（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−ピロ ル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル ］ −アミド ＭＳ（Ｃｌ）：４７６（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 3.54(s,2H);3.43(s,2H);2.72(m ,2H);2.60(m,2H)． ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−フラン−２− イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：４７７（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 3.65(s,2H);3.47(s,2H);2.71(m ,2H);2.65(m,2H)． ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１，５−ジ メチル−３−オクソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−４− イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミ ド ＭＳ（Ｃｌ）：５９８（Ｍ＋２） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，５−ジ メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロル−３−イルメチル）−１，２，３，４−テ トラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５８１（Ｍ＋２） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３，５−ジ メチル−１−フェニル-１Ｈ−ピラゾル−４−イルメチル）−１，２，３，４− テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５８２（Ｍ＋２） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ベンゾフラン −２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）− アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５２７（Ｍ＋Ｈ⁺） 酢酸５−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル ）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝−フ ラン−２−イルメチルエステル ＭＳ（Ｃｌ）：５４９（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 5.02(s,2H);3.70(s,2H);3.60( s,2H);2.83(t,2H);2.75(t,2H);2.07(s,3H)． ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−メチル −チオフェン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５０７（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−チオフェン− −３−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）− アミド ＭＳ（Ｃｌ）：４９３（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−メチル −１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５４０（Ｍ＋Ｈ⁺） ２−メチル−５−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カ ルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチ ル｝−フラン−３−カルボン酸エチルエステル ＭＳ（Ｃｌ）：５６３（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，５−ジ メトキシ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５４１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１−メチル −１Ｈ−インドル−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リン−６−イル］−アミド ＭＳ（Ｃｌ）：５５７（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺） ２−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）− アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝−シクロ プロパンカルボン酸エチルエステル ＭＳ（Ｃｌ）：５２３（Ｍ＋Ｈ⁺） 方法Ｇ Abdel-Magid，A.F.；Maryanoff，C.A.；Carson，K.G．Tetrahedron Lett．199 0，31，5595．に記載されている方法に類似した方法で還元的アミノ化により次 の化合物を調製した。この方法は、本質的に方法Ｆと同一であり、ナトリウムト リアセトキシボロハイドライドを使用する。ただし、溶媒及び反応温度の選択の ような一定の変更はなされ、各化合物のの変更については、全て注釈する。加え て、注釈しない場合、カルボニル化合物の１．５〜２当量を使用した。ここで調 製した化合物については、その遊離塩基は単離された。生物学的遮蔽板に使用す るため、その遊離塩基は多くの場合通常の方法によってモノ−ハイドロクロライ ド塩に転換された。 実施例１６３ 上記のAbdel-Magid等に記載された方法と類似の方法を用い、次のような変更 を行うことによって、化合物IIとベンズアルデヒドとを反応させて、４’−トリ フルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ベンジル−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドを調製した。 溶媒：ＤＣＥ 収率５６％ ＭＳ（Ｃｌ）：４８７（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 3.62(s,2H);3.46(s,2H);2.74(m ,2H);2.63(m,2H)． 実施例１６４−１９３ 上記のAbdel-Magid等に記載された方法と類似の方法を用い、注釈したような 適当な変更を行うことによって、化合物IIと適当な対応するアルデヒドとを反応 させることによって次の化合物を調製した。 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−２ −イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミ ド 溶媒：ＴＨＦ 収率６２％ ＭＳ（Ｃｌ）：４８８（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 3.82(s,2H);3.63(s,2H);2.84( m,2H);2.77(m,2H)． ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３ −イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミ ド 溶媒：ＴＨＦ ＭＳ（Ｃｌ）：４８８（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−４ −イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミ ド 溶媒：ＴＨＦ ＭＳ（Ｃｌ）：４８８（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−キノリン−２ −イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミ ド 溶媒：ＤＣＥ 収率６６％ ＭＳ（Ｃｌ）：５３８（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 3.99(s,2H);3.67(s,2H);2.82( s,4H)． ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（６−メチル −ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ６−イル］−アミド 溶媒：ＤＣＥ 収率６３％ ＭＳ（Ｃｌ）：５０２（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 3.79(s,2H);3.63(s,2H);2.81( s,2H);2.76(s,2H);2.55(s,3H)． ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（６−ブロモ −ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ６−イル］−アミド 溶媒：ＤＣＥ ＭＳ（Ｃｌ）：５６８（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（６−ホルミ ル−ピリジン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −６−イル］−アミド 溶媒：ＤＣＥ；使用したアルデヒドの１０当量 ＭＳ（Ｃｌ）：５１６（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−クロロ −ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミ ド 溶媒：ＤＣＥ ＭＳ（Ｃｌ）：５２１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−クロロ −ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミ ド 溶媒：ＤＣＥ 収率６９％ ＭＳ（Ｃｌ）：５２１（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 3.64(s,2H);3.47(s,2H);2.74(t ,2H);2.64(t,2H)． ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（４−クロロ −ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミ ド 溶媒：ＤＣＥ ＭＳ（Ｃｌ）：５２１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリミジン− ２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−ア ミド 溶媒：塩化メチレン；使用したアルデヒドの６当量 収率６１％ ＭＳ（Ｃｌ）：４８９（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 3.87(s,2H);3.60(s,2H);2.77(m ,4H)． ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−ニトロ −ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミ ド 溶媒：ＤＣＥ 収率７６％ ＭＳ（Ｃｌ）：５３２（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 3.75(s,2H);3.58(s,2H);2.84( t,2H);2.73(t,2H)． ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−メトキ シ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−ア ミド 溶媒：ＤＣＥ ＭＳ（Ｃｌ）：５１７（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−トリフ ルオロメチル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル］−アミド 溶媒：ＤＣＥ ＭＳ（Ｃｌ）：５５５（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−シアノ −ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミ ド 溶媒：ＤＣＥ ＭＳ（Ｃｌ）：５１２（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−ヒドロ キシ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］− アミド 溶媒：ＤＣＥ ＭＳ（Ｃｌ）：５０３（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３，５−ジ クロロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］ −アミド 溶媒：ＤＣＥ ＭＳ（Ｃｌ）：５５６（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３，５−ビ ス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ リン−６−イル］−アミド 溶媒：ＤＣＥ ＭＳ（Ｃｌ）：６２２（Ｍ＋Ｈ⁺） 酢酸３−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル ）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝−フ ェニルエステル 溶媒：ＤＣＥ ＭＳ（Ｃｌ）：５４５（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−スルフ ァモイル−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル ］−アミド 溶媒：ＤＣＥ ＭＳ（Ｃｌ）：５６６（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミ ダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル］−アミド 溶媒：７：３ＴＨＦ：ＤＣＥ 収率５９％ ＭＳ（Ｃｌ）：４７７（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 3.79(s,2H);3.58(s,2H);2.82( m,2H);2.74(m,2H)． ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１−メチル −１Ｈ−ピロル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ ン−６−イル］−アミド 溶媒：ＤＣＥ 収率５７％ ＭＳ（Ｃｌ）：４９０（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 3.64(s,3H);3.57(s,2H);3.51( s,2H);2.77(t,2H);2.65(t,2H)． ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−ベン ゾイミダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −６−イル］−アミド 溶媒：ＤＣＥ 収率８３％ ＭＳ（Ｃｌ）：５２７（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 3.89(s,2H);3.58(s,2H);2.76(m ,4H)． ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミ ダゾル−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル］−アミド 溶媒：ＤＣＥ 収率６６％ ＭＳ（Ｃｌ）：４７７（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 3.56(s,2H);3.46(s,2H);2.72(m ,2H);2.63(m,2H)． ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−チアゾル−２ −イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミ ド 溶媒：ＤＣＥ 収率３８％ ＭＳ（Ｃｌ）：４９４（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 3.99(s,2H);3.64(s,2H);2.76(s ,4H)． ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−メチル −ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ イソキノリン−６−イル］−アミド 溶媒：ＤＣＥ ＭＳ（Ｃｌ）：５５７（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１−メチル −１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ ノリン−６−イル］−アミド 溶媒：７：３ ＴＨＦ：ＤＣＥ 収率７２％ ＭＳ（Ｃｌ）：４９１（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 3.66(s,2H);3.63(s,3H);3.47(s ,2H);2.70(m,2H);2.62(m,2H)． ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−メチル −３Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ ノリン−６−イル］−アミド 溶媒：ＴＨＦ ＭＳ（Ｃｌ）：４９１（Ｍ＋Ｈ⁺） ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−［１ ， ２，４］トリアゾル−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ ノリン−６−イル］−アミド 溶媒：ＥｔＯＨ；温度：７０℃ 収率４２％ ＭＳ（Ｃｌ）：４７８（Ｍ＋Ｈ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 3.87(s,2H);3.63(s,2H);2.79( s,4H)． ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−メチル−１， ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド 溶媒：ＴＨＦ；使用したアルデヒドの３当量 ＭＳ（Ｃｌ）：４１１（Ｍ＋Ｈ⁺） 実施例１９４ この実施例は、図解２で示した式IIの化合物の製造方法を説明する。各表題の 化合物のカッコ中の番号は、図解２の番号に対応する。ａ．２-（カルボキシ-５-ニトロ-フェニル）マロン酸ジメチルエステル（２） マロン酸ジメチル（９００ｍl）中の２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（７５ ｇ，３７２ｍモル）を窒素で１５分間散布した。ナトリウムメトキシド（４８． ３ｇ、８９４ｍモル）を一度に添加した後、４８℃に発熱した。１５分後、銅（ Ｉ）ブロミド（５．４ｇ，３７ｍモル）を一度に添加し、その内容物を２４時間 ７０℃に加熱した。ＮＭＲにより、反応物は７０％完全であった。その内容物を ８５℃に５時間加熱し、完全にその２−クロロ−４−ベンゾイックを消費した。 冷却した反応物に水（９００ｍl）を添加し、次いで、ヘキサン（９００ｍl）を 添加した。水層を分離し、トルエン（９００ｍl）添加し、セライトで濾過し、 水層を分離した。新鮮なトルエン（１８００ｍl）を水層に添加し、二層混合物 を６Ｎ水性塩化水素（９０ｍl）で酸性化した。白い沈殿物を生成し、内容物を １８時間撹拌した。製品を濾過し、乾燥して、白い固体（７８．１ｇ、７０％、 ｍｐ＝１５３℃）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃）₂ＳＯ δ 8.37(d,J=2Hz,1H),8.30(d,J=1Hz,2H)5.82(s ,1H),3.83(s,6H)． ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ₃）₂ＳＯ δ 168.0，167.3，149.4，137.1，135.8，13 2.5， 125.4，123.7，54.5，53.4. Ｃ₁₁Ｈ₁₀ＮＯ₈に対する計算値：C,48.49; H,3.73; N,4.71． 実測値：C,48.27; H,3.72; N,4.76．ｂ．２−カルボキシメチル−４−ニトロ−安息香酸（３） メタノール（２００ｍモル）中の２−（カルボキシ−５−ニトローフェニル） マロン酸ジメチルエステル（２５．０ｇ，８４ｍモル）の溶液に水（２００ｍl ）中の水酸化ナトリウム（５ｇ、１２５ｍモル）を添加した。３時間後、反応は 完結し、メタノールを真空下に除去し、内容物を０℃に冷却し、濃縮ＨＣｌ（３ ７ｍl）で酸性化した。水層を酢酸エチル（２００ｍl後１００ｍl）で二度抽出 し、一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を大部分真空下に除去 し、塩化メチレン（３０ｍl）を添加した。白い固体を濾過し、乾燥して、白い 固体として１９．３ｇの製品を得た。 ｍｐ＝１８０−８２℃．ＩＲ（ＫＢｒ）3080，3055，2983，1707，1611，15 85，1516，1491，1424，1358，1298，1237cm^-1． ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ₃）₂ＳＯ δ 172.3，167.5，149.2，138.8，137.3，13 2.1，127.2，122.4，39.8． Ｃ₉Ｈ₁₇ＮＯ₆に対する計算値：C,48.01; H,3.13; N,6.22． 実測値：C,47.67; H,3.19; N,6.31．ｃ．２−（２−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−フェニル）−エタノール（４） ２−カルボキシメチル−４−ニトロ−安息香酸（３．０ｇ，１３．３ｍモル） のＴＨＦ（６０ｍl）溶液をボラン−ＴＨＦ錯体（５３．３ｍl、５３．３ｍモル ）で１５分間を越えて０℃で処理した。反応物を１８．５時間撹拌し、ＴＨＦ／ 水（１：１、３０ｍl）で急冷し、水（２０ｍl）を添加し、層を分離した。水層 をＴＨＦ（３０ｍl）で再度抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去し、白い固体（２．０５ｇ、７８ ％）としての製品を得た。 ｍｐ＝７９−８１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）3277，3192，2964，2932，1614，1525，1507，1170，1134， 1089，1067cm^-1． ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ₃）₂ＳＯ δ 149.1，146.6，139.2，127.8，124.3，1 21.3，61.2，60.6，34.9． Ｃ₉Ｈ₁₁Ｎ₄に対する計算値：C,54.82; H,5.62; N,7.10． 実測値：C,54.54; H,5.49; N,7.07．ｃ'.２-（２-ヒドロキシメチル-５-ニトロ-フェニル）-エタノール(４)、別法 ２−カルボキシメチル−４−ニトロ−安息香酸（１３ｇ，５７．７ｍモル）、 無水酢酸（５．４５ｍl、５７．７ｍモル）及びトルエン（１３０ｍl）の混合物 を加熱し、５時間還流させた。溶媒を真空下に除去し、６−ニトロ−イソクロマ ン−１，３−ジオン（図解２１中の化合物（３ａ））を黄色の固体（１０．５１ ｇ、８８％）として得た。ボラン−テトラヒドロフラン錯体（３５．６ｍl、１ Ｍ／ＴＨＦ中）を４０分間を越えて０℃でＴＨＦ（４０ｍl）中の６−ニトロ− イソクロマン−１，３−ジオン（２ｇ、９．６６ｍモル）の溶液に滴下して添加 した。内容物を１８時間２５℃で撹拌し、０℃に冷却し、メタノール（３０ｍl ）で急冷し、１時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、酢酸エチル（３０ｍl） を添加し、有機相を１０％水性塩酸で洗浄した。水性酸性層を酢酸エチル（３０ ｍl）で再抽出し、一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、２ｍlの酢酸 エチルが残るまで真空蒸発させた。溶液をシリカゲルで濾過し、塩化メチレン（ ３０ｍl）で洗浄し、不純物を除去した。シリカゲルを酢酸エチルでフラッシュ し、溶媒を真空下に除去し、塩化メチレン中でスラリー化する固体を得て、濾過 し、白色固体としてのジオール、１．３８ｇ、７３％を得た。ｄ．６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（５） 塩化メタンスルホニル（０．９ｍl、１１．６３ｍモル）を１０分間を越えて 塩化メチレン（２０ｍl）中の２−（２−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−フェ ニル）−エタノール（１．０ｇ、５．０７ｍモル）及びトリエチルアミン（１． ８ｍl、１２．９１ｍモル）の溶液に滴下して添加した。ＴＬＣは３０分後、反 応が完結したことを示した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃Ｃｌ）δ ８．１７−１１（ｍ ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ）４．４９ （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ ，３Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）．反応混合物を１０％水性ＨＣｌ、飽和水性炭酸 水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 真空下で塩化メチレンを除去し、ＴＨＦ（３×１００ｍl）で追い出した。その 製品１．９ｇをさらに精製することなく直接次の反応に使用した。アンモニア（ ５０ｍl）を７８℃でＴＨＦ（３０ｍl）中のジメシレート（dimesylate、１．９ ｇ）に添加した。内容物を２４℃に６０時間暖めて、アンモニアを蒸留して追い 出し、真空下に溶媒を除去し、粗製品（７８６ｍｇ、８２％）を得た。トルエン を添加し、溶液を硫酸マグネシウムを通して濾過し、真空下に溶媒を除去し、７ ２１ｍｇ（７５％）の琥珀油を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝ ９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ）， ３．１５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１． ９８（ｂｓ，１Ｈ）．ｅ．６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸−ｔ ｅｒｔ−ブチルエステル (6) トリエチルアミン（０．７２ｍl、５．１７ｍモル）を含む塩化メチレン（１ ７ｍl）中の６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（８４ ０ｍｇ、４，７１ｍモル）にＢＯＣ無水物（１．４４ｍl、６．２６ｍモル）を 添加した。５時間後、水性飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、相を分離し、有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下溶媒を除去し、青白い固体（１．２ｇ、 ９２％）得た。 ｍｐ＝１３８−４１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）３０５６， ３０１８， ２９８２， ２９３５， １７３ ４， １６８４， １６１２， １５２２， １３９９， １２３６ｃｍ^-1． ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．０４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８ ．０１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）， １．４９（ｓ，９Ｈ）．ｆ．６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅ ｒｔ−ブチルエステル（７） ＴＨＦ（２ｍl）中の６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン− ２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２ｍｇ、０．２９ｍモル）を５０ ｐｓｉで５時間、５％Ｐｔ−Ｃ（５０％、水湿潤、１０ｍｇ）で水素化した。触 媒を濾過して分離し、真空下に溶媒を除去し、シリカ上で酢酸エチル／ヘキサン でクロマトグラフにかけ、４２ｍｇ（５７％）の製品を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３００５， ２９７５， ２９２８， １６８５， １６２ ７， １５０９， １４２３， １３６５， １１６６ｃｍ^-1． ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ６．９０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６ ．５６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ ），３．６０（ｍ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）， １．４９（ｓ，９Ｈ）． 実施例１９４のように作られたこの製品は、実施例１に記載されているように ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸と反応することができ 、Ｎ−ブロックした化合物IIを得て、次いで、脱ブロックして化合物IIIを得る 。 実施例１９５ この実施例は、スキーム３に示されたように化合物IIの作り方の実証を行う。 カッコ中の番号はスキーム３中のそれに対応する。ａ．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニルクロライド ４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン酸（９．０８ｇ、３ ４ｍモル）、塩化チオニル（１２ｍl）及びジメチルホルムアミド（０．０５ｍl ）の溶液を２時間、加熱して還流させた。ＮＭＲにより反応は完結した。トルエ ン （５６ｍl）に代えることによって塩化チオニルを蒸留した。真空下に溶媒を除 去し、その酸クロライドを白色固体（９．４６ｇ、９７％）として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ），７．７０−７．３７（ｍ，７Ｈ）． ¹³Ｃ ＮＭＲ ＣＤ₃Ｃｌδ（ＣＯ）１６８．ｂ．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−［３−（２−ヒ ドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］−アミド（１０） Ｐｔ−Ｃ（５０％水湿潤、２００ｍｇ）を２−（２−ヒドロキシメチル−５− ニトロ−フェニル）−エタノール（１．０ｇ、５ｍモル）のＴＨＦ溶液（４０ｍ l）に添加して、反応物を５０ｐｓｉで２時間水素化した。ＮＭＲでは、反応が 完結し、２−（５−アミノ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エタノールを 生成したことを示していた。（図解３中化合物（９）） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃Ｃｌ）δ ７．０８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；６．５ ４−６．５０（ｍ，２Ｈ）；４．５１（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ ，２Ｈ）；３．８０−２．９５（ｂｓ，４Ｈ）；２．８４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２ Ｈ）． 触媒を濾過して除去し、トリエチルアミン（１．４ｍl、１０ｍモル）を添加 し、次いで４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニルクロライド （１．４４ｇ、５ｍモル）のＴＨＦ（１０ｍl）溶液を１時間を越えて滴下した 。内容物を２４時間撹拌し、真空下に溶媒を除去し、酢酸エチル（４０ｍl）を 添加した。有機相を水（２×４０ｍl）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、 真空下に溶媒を除去し、トルエン（３×４０ｍl）で追い出した。溶媒２．１１ ｇを除去して白色固体を得て、塩化メチレン（２１ｍl）中で１８時間でどろど ろとし、製品を濾過分離し、乾燥して表題の製品を白色固体（１．７１ｇ、８１ ％）として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃）₂ＳＯ δ １０．２２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−２８（ｍ，８Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈ ｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ， ２Ｈ）． ＩＲ（ＫＢｒ）３２６４， ３２３２， ３１２７８， ３１２４， ３１ ０６， ２９５６， ２９２８， １６４９， １６１３，１５３３， １３２ ８， １１２９ｃｍ^-1． ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ₃）₂ＳＯ δ（アミドＣＯ）１６７．７，脂肪族炭素 ６２．３， ６１．１， ３６．０． Ｃ₂₃Ｆ₃Ｈ₂₀ＮＯ₃に対する計算値：Ｃ，６６．５０； Ｈ，４．８５； Ｎ ，３．３７． 実測値：Ｃ，６６．２９； Ｈ，４．７９； Ｎ，３．２７．ｃ．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−（１，２，３， ４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル ］−アミド（化合物II） 塩化メタンスルホニル（０．０８５ｍl）を、ＴＨＦ（８．５ｍl）中のトリエ チルアミン（０．１８ｍl）及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２− カルボン酸−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシメチル−フェ ニル］−アミド（２１４ｍｇ、０．５１ｍモル）の０℃溶液に添加した。３０分 後、反応が完結したことをＴＬＣは示していた。内容物を−７８℃に冷却して、 アンモニアを添加し、内容物を１８時間で２５℃で撹拌した。溶媒を真空下に除 去し、塩化メチレン（１０ｍl）及び水性１Ｎ塩酸を添加し、内容物を１時間撹 拌した。相を分離し、水性相を水性水酸化ナトリウムでｐＨ１２のアルカリ性と した。有機相を塩化メチレン（４×１０ｍl）で抽出し、真空下に溶媒を除去し て１０８ｇの白色固体を得て、シリカを使用したクロマトグラフで５％メタノー ル／塩化メチレンと０．５％水酸化アンモニウムで溶離した。この白色固体は４ ０ｍｇ、２０％であった。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．７６−６．８３（ｍ，１１Ｈ），３．８ ９（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝ ６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｍ，０．５Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ ），２．２７（ｓ，１Ｈ）． ¹³Ｃ ＮＭＲ ＣＤ₃Ｃｌ δ（脂肪族炭素のみ）４７．８， ４３．６， ２９．１． 実施例１９６、１９７はスキーム３に示した発明に従って、化合物を製造する 方法を実証する。 実施例１９６ ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−（２−ベンジル−１ ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミド 塩化メタンスルホニル(０．０４１ｍl)を、ＴＨＦ(２ｍl)中のトリエチルアミ ン（０．０８４ｍl）及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボ ン酸−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］ −アミド(１００ｍｇ、０．２４ｍモル)の０℃溶液に添加した。３０分後、反応 が完結したことをＴＬＣは示していた。ベンジルアミン(０．１３２ｍl)を添加 し、内容物を１８時間２５℃及び６０時間５０℃で撹拌した。真空下に溶媒を除 去し、残留物を塩化メチレン(１５ｍl)に溶解し、ｐＨ９の緩衝液で洗浄し、相 を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下に溶媒を除去し、白色 固体(２０４ｍｇ)として粗製品を得て、ＣＤＣｌ₃中でどろどろとし、濾過分離 し、乾燥して白色固体(４６ｍｇ、３９％)の製品を得た。m.p.２３０-２３２℃ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃）₂ＳＯ δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７ ．６０−２３（ｍ，１２Ｈ），７．１７ （ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ ）． Ｃ₃₀Ｆ₃Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，７４．０６； Ｈ，５．１８； Ｎ，５．７６． 実測値：Ｃ，７４．０８； Ｈ，５．３８； Ｎ，５．７６ ． 実施例１９７ ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−アリル−１， ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド トリエチルアミン（０．０８４ｍｌ、０．６０ｍモル）と４’−トリフルオロ メチル−ビフェニル−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−４− ヒドロキシメチル−フェニル］−アミド（０．１ｇ、０．２４ｍモル）とのＴＨ Ｆ（２ｍｌ）溶液に塩化メタンスルホニル（０．０４１ｍｌ、０．５３ｍモル） を２０℃で滴下して添加した。その添加の１５分後、完全なアリルアミン（０． ０９ｍｌ、１．２ｍモル）を添加し、それを２５℃で１８時間、６０℃で７０時 間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、塩化メチレン（１０ｍｌ）を添加し、有機 層をｐＨ１２の水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機溶媒を真空下に除去し、２８１ ｇの粗製品を得た。この物質をシリカのクロマトグラフで、１０％メタノール／ 塩化メチレンで溶離して、白い固体製品（９１ｍｇ、８７％）得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６ ８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．４２（ｍ，５Ｈ），６．９３−６ ．８３（ｍ，３Ｈ），６．００−５．８６（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．１７（ ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２． ８３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．６６ （ｂｓ，１Ｈ）． ¹³Ｃ ＮＭＲ ＣＤ₃Ｃｌ δ（脂肪族炭素のみ）６１．４， ５５．６， ５０．３， ２９．１．

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項 【提出日】１９９６年６月１１日 【補正内容】 ３０．さらに、リピドを減少させる薬剤が追加されて含まれる請求項２９の組成 物。 ３１．アテローム性動脈硬化症、脾臓炎、肥満症、高コレステロール血症、高ト リグリセリド血症、高脂血症、および糖尿病から選択される容態を治療する方法 であって、そのような治療の必要な哺乳動物に、アポリポ蛋白質Ｂの分泌を減少 させるのに十分な量の請求項１に記載された式Ｉの化合物を投与することが含ま れる方法。 ３２．前記容態は、アテローム性動脈硬化症、脾臓炎、肥満症、および糖尿病か ら選択される請求項３１に記載の方法。 ３３．前記容態は、アテローム性動脈硬化症である請求項３２に記載の方法。 ３４．哺乳動物におけるアポＢ分泌を減少させる方法であって、請求項１に記載 された式Ｉの化合物を前記動物に対して、アポＢ分泌を減少させる量を投与する ことが含まれる方法。 ３５．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３， ４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロ キ−エチル）−４−ヒドロキシルメチル−フェニル］−アミド、 ２−（２−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−フェニル）−エタノール、 ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブ チルエステル、および ２−（５−アミノ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エタノール、 から選択される化合物。 ３６．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３， ４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、および ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロ キ−エチル）−４−ヒドロキシルメチル−フェニル］−アミド、 から選択される請求項３５に記載の化合物。 【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９７年５月１２日 【補正内容】 ３４条補正 翻訳文第４２頁を下記と差し替える。 ムで乾燥し、濃縮した。その結果得られた固体はイソプロパノールから再結晶さ せ、１１８ｇの固体を得た。 ¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 7.89(s,1H);7.81(s,1H);4.58(s,2 H);3.56(t,2H);2.81(t,2H);1.42(s,9H)．６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸−ｔｅｒ ｔ−ブチルエステル ５９ｇ（０．１６モル）の７−ブロモ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ −イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１０ｇの５％炭酸 カルシウム又はパラジウム及び１lの酢酸中の４９ｇの酢酸アンモニウムを５時 て濾過され、濃縮後、４Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、さらに塩化メチレン で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、４０ ｇの油性物質を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ 4.87(s,2H);4.27(s,2H);3.44(t ,2H);2.57(t,2H);1.39(s,9H)．６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］ −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ ステル ７．６ｇ（２９ｍモル）の４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル ボン酸、７．１ｇ（２９ｍモル）の６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ キノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１００ｍｇのＤＭＡＰ及 び６．１ｇ（３２ｍモル）のＥＤＣｌを１３０ｍlの塩化メチレン中で１２時間 混合した。反応物を２×１５０ｍlの１Ｎ ＨＣｌ、２×１５０ｍlの１Ｎ ＮａＯ Ｈ、１５０ｍlの水、ブラインで抽出し、濃縮して１４ｇの薄いとび色の発泡体 を得た。 ＭＳ（Ｃｌ）：５１９（Ｍ＋Ｎａ⁺） ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ 4.49(s,2H);3.60(t,2H);2.77( t,2H)．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３，４−テ ３４条補正 翻訳文第２頁を下記と差し替える。 病に関連した高脂血症とが挙げられる。 当分野の一般的状態を説明する一般的情報および／または文書はヨーロッパ特 許公開公報−Ａ−０６３５４９２，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７５）１８（ １２），１２２７−１２３１、米国特許４，０２２，９００、およびヨーロッパ 特許公開公報−Ａ−０１０６１４０である。発明の要約 本発明は、式１の化合物： ［式中、 Ｘは、ＣＨ₂、ＣＯ、ＣＳ、またはＳＯ₂； Ｙは、直接結合（すなわち、共有結合）、炭素数が２０までの脂肪族ヒドロカ ルビレンラジカルであり、該ラジカルはヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ 、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ、または（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）ア リールでモノ置 換 されてもよいラジカル、 ＮＨ、およびＯから選択されるもので、 もしＸがＣＨ₂であるならば、Ｙは直接結合である； Ｚは、以下の群から選択される： （１）Ｈ、ハロ、シアノ、 （２）ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、 （Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、チオフェニルカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカル ボニル、 （３）（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ただしＹはＯまたはＮＨでは ない、 （４）非置換ピニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロア ルキルおよびそれらの縮合ベンズ誘導体、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ポリシクロアルキル、 ３４条補正 翻訳文第３１頁を下記と差し替える。 スキーム３

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 ６０５ Ａ６１Ｋ 31/47 ６０５ 31/495 ６０４ 31/495 ６０４ 31/505 ６０１ 31/505 ６０１ Ｃ０７Ｄ 217/06 Ｃ０７Ｄ 217/06 401/06 ２０７ 401/06 ２０７ ２０９ ２０９ ２１３ ２１３ ２１５ ２１５ ２３１ ２３１ ２３３ ２３３ ２３５ ２３５ ２３９ ２３９ ２４１ ２４１ ２４９ ２４９ 405/06 ２１７ 405/06 ２１７ 409/06 ２１７ 409/06 ２１７ 417/06 ２１７ 417/06 ２１７ (72)発明者 クァリッチ，ジョージ・ジェイ アメリカ合衆国コネチカット州06359，ノ ース・ストニントン，ノーウィッチ・ウェ スタリー・ロード 349 (54)【発明の名称】 ビフェニル−２−カルボン酸−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルアミド誘導体の製造と、 ミクロソームのトリ剤グリセリド転移タンパク質および（または）アポリポ蛋白質Ｂ（アポＢ) 分泌の阻害としての該誘導体の使用 【要約の続き】 Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ア ルキルアミノ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₃） ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）ペルフルオロアル コキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオ キシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキ ル、およびピロリジニルから個々に選択される０ないし ４の置換基を持ってもよい、と、薬学的に許容されるそ の塩類。本発明は、ミクロソームのトリグリセリド転移 蛋白質および（または）アポリポ蛋白質Ｂ（アポＢ）分 泌の阻害剤であり、またそれによってアテローム性動脈 硬化症およびその臨床的続発症を予防および治療するの に有用である化合物に関する。本発明は、さらに該化合 物を含有する組成物と、アテローム性動脈硬化症、肥満 症、関連疾患および（あるいは）体質を化合物で処置す る方法とに関する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式１化合物： ［式中、 Ｘは、ＣＨ₂、ＣＯ、ＣＳ、またはＳＯ₂； Ｙは、直接結合（すなわち、共有結合）、炭素数が２０までの脂肪族ヒドロカ ルビレンラジカルであり、該ラジカルはヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ 、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ、または（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）ア リルでモノ置換されていてもよいラジカル、 ＮＨ、およびＯから選択されるもので、 もしＸがＣＨ₂であるならば、Ｙは直接結合である； Ｚは、以下の群から選択される： （１）Ｈ、ハロ、シアノ、 （２）ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、 （Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、チオフェニルカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシカル ボニル、 （３）（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（Ｃ₆ 〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ただしＹはＯまたはＮＨでは ない、 （４）非置換ビニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル およびそれらの縮合ベンズ誘導体、（Ｃ₇〜Ｃ₁₀）ポリシクロアルキル、（Ｃ₄〜 Ｃ₈）シクロアルケニル、（Ｃ₇〜Ｃ₁₀）ポリシクロアルケニル、 （５）（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールオキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールチオ、（Ｃ₆〜 Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀ ）アルキルチオ、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキルオキシ、（Ｃ₄〜Ｃ₈）シクロアル ケニルオキシ、 （６）一環状ラジカルおよび縮合多環状ラジカルからなる群から選択されたヘ テロシクリル、該ラジカルは、酸素、窒素、および硫黄から個々に選択された合 計１から４の環ヘテロ原子を含有し、また前記ラジカルの個々の環は飽和、不飽 和、または芳香環であってもよく、 もしＸがＣＨ₂であるならば、ＺはＨまたは群（４）および（６）から選択さ れるもので、 Ｚが１以上の環を含む場合、前記環はそれぞれ別々に、ハロ、ヒドロキシ、シ アノ、ニトロ、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、アミノスルホニル、フェニ ル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ 、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキ シカルボニル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、（ Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（ Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₃）ペルフルオロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₃）ペルフ ルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシルオキシ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アシルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、およびピロリジニルから個々に 選択される０ないし４の置換基を持ってもよい］ と、 薬学的に許容されるその塩類。 ２．Ｘは、ＣＨ₂、ＣＯ、ＣＳ、またはＳＯ₂； Ｙは、直接結合、ＮＨ、 いずれかがフェニルで置換されてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキレンおよび（Ｃ₂〜 Ｃ₁₀）アルケニレンから選択されるもので、 もしＸがＣＨ₂であるならば、Ｙは直接結合である、 Ｚは、以下の群から選択される： （１）Ｈ、ハロ、シアノ、 （２）（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルチオ、 （３）非置換ビニル（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル アミノ、 （Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキルアミノ、ＹはＯまたはＮＨではな い場合に与えられる、 （４）非置換ビニル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃〜Ｃ₈）シクロアルキル 、（Ｃ₄〜Ｃ₈）シクロアルケニル、 （５）（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリールオキシ、 （６）もしＸがＣＨ₂であるならば、ＺはＨまたは群（４）および（６）から 選択されるもので、飽和、部分的に不飽和、または芳香性であってよい五または 六員複素環状ラジカルからなる群から選択されるヘテロシクリルと、それらの縮 合ベンズ誘導体、該ラジカルは、酸素、窒素、および硫黄から個々に選択された 合計１から４の環ヘテロ原子を含有するものであってもよく、 さらに、Ｚが１以上の環を含む場合、該環はそれぞれ別々に、ハロ、ヒドロキ シ、ニトロ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノカルボニル 、（Ｃ₁〜Ｃ₃）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アシル、および（Ｃ₁〜 Ｃ₁₀）アシルオキシから個々に選択される０ないし３の置換基を持ってもよい請 求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容されるその塩類。 ３．Ｘがメチレン、Ｙが直接結合、さらにＺが（Ｃ₆〜Ｃ₁₀）アリール、（Ｃ₃〜 Ｃ₈）シクロアルキル、および（Ｃ₄〜Ｃ₈）シクロアルケニルから選択されるも ので、各々は０ないし３個の前記個別の置換基を持つ請求項２に記載の化合物、 および薬学的に許容されるその塩類。 ４．ＸがメチレンまたはＣＯ、Ｙが直接結合、さらにＺがチオフェニル、ピロキ ジニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、１ ，２，４−トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、およびそれらの縮合二環式 （オルト）ベンズ誘導体であり、各々が０ないし３の個別の置換基を持ってもよ い請求項２に記載の化合物、および薬学的に許容されるその塩類。 ５． ＸはＣＨ₂またはＣＯ； Ｙは直接結合； Ｚは Ｈ、非置換ビニル、フェニル、 イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、１，２，４−トリアゾリル、 ピリジニル、およびピリミジニル、 である請求項２に記載の化合物。 ６．ＸはＣＯである請求項５に記載の化合物。 ７．ＸはＣＨ₂である請求項５に記載の化合物。 ８．式Ｉで表される１、２、３、４−テトラ−ヒドロイソキノリン環の環窒素と ともに該環窒素に前記ＸＹＺ部分を結合する−ＸＹＺにある基によって形成され た結合基は、 から選択される請求項１に記載の化合物。 ９．前記結合基は、アミドである請求項８に記載の化合物。 １０．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−フェニル −アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミ ド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−フェニル−ア セチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ペンタノイル −１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−シクロブタン −カルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ア ミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（チオフェン −２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６− イル］−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ブチリル−１ ，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−エトキシ−ア セチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸｛２−［２−フルオ ロ−フェニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン− ６−イル｝−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−メチル −ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−ア ミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ブト−３−エ ノイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−メトキシ−ア セチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−メチルチオ− アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド 、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（６−ジエチ ル−カルバモイル−シクロヘキシ−３−エンカルボニル）−１，２，３，４−テ トラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（シクロペン ト−３−エニル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン− ６−イル］−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ヘキサ−３− エノイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド 、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（テトラヒド ロフラン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン− ６−イル］−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（チオフェン −３−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６− イル］−アミド、および ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（ピリジン− ２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］ −アミド、 からなる群から選択される請求項９に記載の化合物。 １１．前記結合基は、ウレアである請求項８に記載の化合物。 １２．６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ア ミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸フェニルアミ ド、 ６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ヘキシルアミド、 ６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルアミド、 ６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−フ ェニル−エチル］−アミド、および ６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ ］ −３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ピリジン−２−イル アミド、 からなる群から選択される請求項１１に記載の化合物。 １３．前記結合基は、スルホンアミドである請求項８に記載の化合物。 １４．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（プロパ ン−２−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イ ル］−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ジメチルスル ファモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミ ド、および ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−トリフ ルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソ キノリン−６−イル］−アミド、 からなる群から選択される請求項１３に記載の化合物。 １５．前記結合基は、チオウレアである請求項８に記載の化合物。 １６．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−シクロプ ロピルチオカルバモイル−１，２，３，４，−テトラヒドロ−イソキノリン−６ −イル）−アミドである請求項１５に記載の化合物。 １７．前記結合基は、Ｎ−アルキルである請求項８に記載の化合物。 １８．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸「２−（２，６ ，６−トリメチル−シクロヘクス−２−エニルメチル）−１，２，３，４−テト ラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸「２−（２，４−ジ クロロ−ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル ］−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸「２−（１，５ａ， ６，９，９ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ジベンゾフラン−４ａ−イルメチル ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−チオフェン− ２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）− アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸「２−（１Ｈ−ピロ ル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イ ル］−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−フラン−２− イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミ ド、 酢酸５−｛６−［４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル） −アミノ］−３，４−ヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル｝−フラン −２−イルメチルエステル、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，５−ジ メトキシ−テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒ ドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−２ −イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ア ミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−キノリン−２ −イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ア ミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−クロロ −ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ア ミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリミジン− ２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）− アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−キノリン−２− イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミ ド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（３−ニトロ −ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミ ド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミ ダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６− イル］−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１−メチル −ピロル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６ −イル］−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−ベン ゾイミダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −６−イル］−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−チアゾル−２ −イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−ア ミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１−メチル −イミダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −６−イル］−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−［１ ，２，４］トリアゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノリン−６−イル］−アミド、および ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［（２−アリル）− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、 からなる群から選択される請求項１７に記載の化合物。 １９．前記結合基は、カルバメートである請求項８に記載の化合物。 ２０．６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ア ミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエ ステルである請求項１９に記載の化合物。 ２１．前記結合基は、チオアミドである請求項８に記載の化合物。 ２２．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（チオフ ェン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６ −イル］−アミド、 ６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸（１−フェニル− エチル）−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−２ −イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミ ド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸「Ｐ２−（１Ｈ−イ ミダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６ −イル］−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−チアゾル−２ −イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミ ド、および ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−［１ ，２，４］トリアゾル−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ キノリン−６−イル］−アミド、 からなる群から選択される請求項８に記載の化合物。 ２３．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（チオフ ェン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６ −イル］−アミドである請求項２２に記載の化合物。 ２４．６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−ア ミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸（１−フェニ ル−エチル）−アミドである請求項２２に記載の化合物。 ２５．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン −２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）− アミドである請求項２２に記載の化合物。 ２６．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸「Ｐ２−（１Ｈ −イミダゾル−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン −６−イル］−アミドである請求項２２に記載の化合物。 ２７．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（２−チアゾル −２−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）− アミドである請求項２２に記載の化合物。 ２８．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ− ［１，２，４］トリアゾル−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ イソキノリン−６−イル］−アミドである請求項２２に記載の化合物。 ２９．請求項１に記載した式１の化合物と、薬学的に許容される担体とからなる 薬学的組成物。 ３０．さらに、リピドを減少させる薬剤が追加されて含まれる請求項２９の組成 物。 ３１．アテローム性動脈硬化症、脾臓炎、肥満症、高コレステロール血症、高ト リグリセリド血症、高脂血症、および糖尿病から選択される容態を治療する方法 であって、そのような治療の必要な哺乳動物に、アポリポ蛋白質Ｂの分泌を減少 させるのに十分な量の請求項１に記載された式Ｉの化合物を投与することが含ま れる方法。 ３２．前記容態は、アテローム性動脈硬化症、脾臓炎、肥満症、および糖尿病か ら選択される請求項３１に記載の方法。 ３３．前記容態は、アテローム性動脈硬化症である請求項３２に記載の方法。 ３４．哺乳動物におけるアポＢ分泌を減少させる方法であって、請求項１に記載 された式Ｉの化合物を前記動物に対して、アポＢ分泌を減少させる量を投与する ことが含まれる方法。 ３５．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３， ４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロ キ−エチル）−４−ヒドロキシルメチル−フェニル］−アミド、 ２−（２−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−フェニル）−エタノール、 ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブ チルエステル、 ６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブ チルエステル、および ２−（５−アミノ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エタノール、 から選択される化合物。 ３６．４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸（１，２，３， ４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−アミド、および ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロ キ−エチル）−４−ヒドロキシルメチル−フェニル］−アミド、 から選択される請求項３５に記載の化合物。 ３７．６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ −ブチルエステルである請求項３５に記載の化合物。