JPH11514975A - ４−（シクロアルキル）ピペリジンおよび４−（シクロアルキルアルキル）ピペリジン誘導体、その製造、並びにその治療上の利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）： ［式中、Ａrはａ）ハロゲン原子で置換されているフェニル基であるか、またはｂ）一般式（Ｉ’）： （式中、Ｘは式−ＣＨ₂−、−(ＣＨ₂)₂−、または−(ＣＨ₂)₃−の基であり、およびＺは水素もしくはハロゲン原子、またはメチル基である）の基であり；Ｙは式−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、または−ＣＨＯＨ−の基であり；Ｒ₁は水素原子またはメチル基であり；Ｒ₂はＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル基であり；およびｎは０、１、２、または３である］の化合物を記載する。該化合物は、神経向性および神経保護性物質としての治療上の適用に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ４−(シクロアルキル)ピペリジンおよび４−(シクロアルキルアルキル) ピペリジン誘導体、その製造、並びにその治療上の利用 本発明は、４−(シクロアルキル)ピペリジンおよび４−(シクロアルキルアル キル)ピペリジンの誘導体、それらの製造、並びにそれらの治療上の利用に関す る。 本発明の化合物は、一般式（Ｉ）： ［式中、 Ａrは ａ）ハロゲン原子で置換されているフェニル基を示すか、または ｂ）一般式（Ｉ’）： （式中、 Ｘは式−ＣＨ₂−、−(ＣＨ₂)₂−、または−(ＣＨ₂)₃−の基を示し、および Ｚは水素もしくはハロゲン原子、またはメチル基を示す） の基を示し； Ｙは式−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、または−ＣＨＯＨ−の基を示し； Ｒ₁は水素原子またはメチル基を示し； Ｒ₂はＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル基を示し；および ｎは０、１、２、または３の数を示す］ に対応する。 本発明の化合物は、遊離塩基または酸との付加塩の形で存在し得る。 そのうえまた、Ｙが−ＣＨＯＨ−基を示す場合、この基の炭素原子は不斉であ り；同様に、Ｒ₁がメチル基を示す場合、それが結合する炭素原子自体もまた不 斉である。従って、本発明の化合物は、場合により、純粋な光学異性体、または そのような異性体の混合物の形をとり得る。 本発明により、一般式（Ｉ）の化合物は、次のスキームで説明される方法によ り製造することができる。 スキーム１ スキーム１により、一般式（II）［式中、Ａrは先に定義した通りであり；お よびＨalはハロゲン原子を示す］のハロケトンを、まず最初に、一般式（III） ［式中、ｎおよびＲ₂は先に定義した通りである］の置換ピペリジンと反応させ て、一般式（Ｉａ）のケトンを得、該ケトンは、Ｙが−ＣＯ−基を示す場合の一 般式（Ｉ）に対応する。 所望ならば、このケトンを、次いで、例えば、水素化ホウ素アルカリ金属を使 用して還元して、一般式（Ｉｂ）のアルコールを得ることができ、該アルコール は、Ｙが−ＣＨＯＨ−基を示す場合の一般式（Ｉ）に対応する。 これらの２つの工程に関する反応条件は、当業者に十分知られている。 Ｙが式−ＣＨ₂−の基を示し、およびＡrがハロゲン原子で置換されているフェ ニル基を示す一般式（Ｉ）の化合物を得るために、一般式（Ｉｂ）のアルコール を、次いで、例えば、塩化チオニルとの反応、続いて、そのクロロ中間体の水素 化アルミニウムリチウムでの処理により還元してもよい。 Ｙが式−ＣＨ₂−の基を示し、およびＡrが一般式（Ｉ’）の基を示す一般式（ Ｉ）の化合物を得るために、およびスキーム２により、一般式（II）［式中、Ａ rは一般式（Ｉ’）の基を示し；およびＨalはハロゲン原子を示す］のハロケト ンを、まず最初に、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を使用して還元し 、特許出願ＥＰ−０,２８１,３０９号に記載されている方法により、一般式（IV ）のハロ誘導体を得るために、続いて、後者を、標準的な条件下、例えば、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、および炭酸ナトリウムのような塩基 の存在下、一般式（III）［式中、ｎおよびＲ₂は先に定義した通りである］の置 換ピペリジンと反応させる。 スキーム２ 一般式（II）の出発化合物は、商業的に入手可能であり、または特許出願ＥＰ −０,１０９,３１７号、ＥＰ−０,２８１,３０９号、ＥＰ−０,３５１,２８２号 、およびＦＲ−２,６８４,３７９号に記載されている。 ｎ＝２、およびＲ₂がシクロヘキシル基を示す一般式（III）の化合物は、Ｊ． Ｏrg．Ｃhem．（１９５７）２２ １３７６、および特許ＵＳ−４,００５,０９ ３号並びにＵＳ−４,０２８,３６６号に記載されている。ｎ＝１または３、およ びＲ₂がシクロヘキシル基を示す一般式（III）の化合物は、特許ＵＳ−４,２６ １,８９１号で言及されているが、記載されてはいない。 一般式（III）の他の化合物は新規であって、一般式（Ｉ）の化合物の製造方 法において必要な中間体として本発明の一部を構成する。 ｎ＝０、１、または３、およびＲ₂がシクロヘキシル基を示す一般式（III）の 化合物は、例えば、炭素に担持したロジウムの存在下、Ｒ₂がフェニル基を示す アナログ誘導体の接触水素化により得ることができる。 一般式（III）の他の化合物は、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドと、ハ ロゲン化シクロアルキルから得られるリンイリドとの間のウィッティヒ反応、続 いて、その中間体の完全な水素化分解による、すなわち、特許ＵＳ−３,９１４, ２２７号に記載されている方法による、４−メチルピリジンのアルキル化による 還元、続いて、酸化白金の存在下、その中間シクロアルキルアルキルピリジンの 接触水素化による還元により得ることができる。 次の実施例は、本発明による幾つかの化合物の製造を詳細に説明する。微量元 素分析、およびＩＲ並びにＮＭＲスペクトルは、得られた化合物の構造を確認す る。 標題においてカッコ内に示す化合物番号は、後に記す表ＡおよびＢにおける化 合物番号に対応する。実施例１ （化合物番号１６Ａ） １−(４−クロロフェニル)−２−[４−[２−(シクロヘキシル)エチル]ピペリジ −１−イル]エタノン 〈１.１.〉 ４−[２−(シクロヘキシル)エチル]ピペリジン塩酸塩 ４−(２−フェニルエチル)ピペリジン塩酸塩２０ｇ(０.０８８mol)、５％炭素 に担持したロジウム２ｇ、および１Ｎ塩酸２００mlをＰarrのフラスコに入れて 、その混合物を約０.３５ＭＰaの圧力下に５０℃で１５時間水素化する。 触媒を濾過により分取し、濾液を蒸発させ、エタノールとトルエンとの混合物 でのエントレインメントにより乾燥させて、白色の結晶性生成物１７ｇを得、こ の生成物をさらに精製することなく次の工程で使用する。 〈１.２.〉 １−(４−クロロフェニル)−２−[４−[２−(シクロヘキシル)エチ ル]ピペリジ−１−イル]エタノン ２−ブロモ−１−(４−クロロフェニル)エタノン８ｇ(０.０３４３mol)、４− [２−(シクロヘキシル)エチル]ピペリジン６.７ｇ(０.０３４３mol)、炭酸カリ ウム３０ｇ、およびアセトニトリル１５０mlの混合物を室温で８時間撹拌した後 、一晩放置する。 その混合物を水に注ぎ入れ、不溶性物質を濾過により分取して、乾燥させる。 化合物１０.１ｇを得る。 融点：７１−７２℃。実施例２ （化合物番号１Ａ） (±)−α−(４−クロロフェニル)−４−[２−(シクロヘキシル)エチル]ピペリジ ン−１−エタノール塩酸塩 １−(４−クロロフェニル)−２−[４−[２−(シクロヘキシル)エチル]ピペリ ジ−１−イル]エタノン１０.１ｇ(０.０２９mol)、メタノール３００ml、および 水３０mlを丸底フラスコに入れ、その混合物を温めて溶解し、水素化ホウ素カリ ウム５ｇを滴加して、その混合物を室温で６時間撹拌する。 水、続いて、３Ｎ塩酸を加えて、その混合物を一晩放置する。 固形物質を濾過により集め、アセトンで洗浄して、２−プロパノールから再結 晶化する。 塩酸塩４.４ｇを得る。 融点：２４５℃（分解）。実施例３ （化合物番号４Ａ） (±)−α−(４−クロロフェニル)−４−[(シクロヘキシル)メチル]−β−メチル ピペリジン−１−エタノール塩酸塩、エリトロ異性体 〈３.１.〉 ４−[(シクロヘキシル)メチル]ピペリジン塩酸塩 ４−(フェニルメチル)ピペリジン５０ｇ(０.２８５mol)、メタノール５００ml 、濃塩酸３０ml、および５％炭素に担持したロジウム５ｇを１Ｌのオートクレー ブに入れて、約７ＭＰa下に８０℃で６時間水素化する。 その混合物を冷却し、触媒を濾過により分取して、濾液を減圧下に蒸発させる 。残留物をアセトンで洗浄して、乾燥させる。 白色の結晶性化合物４９ｇを得、この生成物をさらに精製することなく次の工 程で使用する。 融点：３０３−３０５℃。 〈３.２.〉 (±)−１−(４−クロロフェニル)−２−[４−[(シクロヘキシル)メ チル]ピペリジ−１−イル]プロパノン ２−ブロモ−１−(４−クロロフェニル)プロパノン９ｇ(０.０３６４mol)、４ −[(シクロヘキシル)メチル]ピペリジン６.５ｇ(０.０３５９mol)、炭酸カリウ ム３０ｇ、およびアセトニトリル１５０mlの混合物を室温で８時間撹拌して、そ の混合物を一晩放置する。それを水にとり、不溶性物質を濾過により集め、乾燥 させて、さらに精製することなく次の工程で使用する。 〈３.３.〉 (±)−α−(４−クロロフェニル)−４−[(シクロヘキシル)メチル] −β−メチルピペリジン−１−エタノール塩酸塩、エリトロ異性体 (±)−１−(４−クロロフェニル)−２−[４−[(シクロヘキシル)メチル]ピペ リジ−１−イル]プロパノン６ｇ(０.０１７２mol)、メタノール２００ml、酢酸 ２５ml、および水２０mlを丸底フラスコに入れ、水素化ホウ素カリウム４ｇを滴 加して、その混合物を一晩放置する。 水、続いて、塩酸を加え、溶媒を幾らか蒸発させて取り除き、形成された結晶 を濾取し、水で洗浄し、２−プロパノールから再結晶化して、乾燥させる。 塩酸塩４.７ｇを得る。 融点：２６２−２６４℃。実施例４ （化合物番号５Ａ） (±)−α−(４−クロロフェニル)−４−[(シクロヘキシル)メチル]−β−メチル ピペリジン−１−エタノール塩酸塩、トレオ異性体 (±)−１−(４−クロロフェニル)−２−[４−[(シクロヘキシル)メチル]ピペ リジ−１−イル]プロパノン６ｇ(０.０１７２mol)、メタノール２００ml、丁度 十分なテトラヒドロフランで溶液とした後、水２０mlを丸底フラスコに入れ、水 素化ホウ素カリウム４ｇを滴加して、その混合物を室温で５時間撹拌する。 水を加え、不溶性物質を濾過により分取して、ジクロロメタンとアセトンとの ９７／３の混合物で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精 製する。 最少極性画分を蒸発させて、エタノールから再結晶化した後、化合物２.３ｇ を得る。 融点：１１８−１１９℃。実施例５ （化合物番号８Ａ） (±)−α−(４−クロロフェニル)−４−(シクロヘキシル)ピペリジン−１−エタ ノール 〈５.１.〉 ４−(シクロヘキシル)ピペリジン塩酸塩 ４−フェニルピリジン１０ｇ(０.０６４５mol)、５％炭素に担持したロジウム １ｇ、１Ｎ塩酸１００ml、および濃塩酸１０mlをＰarrの装置に入れて、その混 合物を０.３５ＭＰa下に５０℃で１３日間水素化する(第１週後に触媒０.５ｇ を加える)。 触媒を濾過により分取し、濾液に濃塩酸を数滴加え、これを蒸発により濃縮し て、エタノールで２回エントレインする。乾燥させた後、白色の固形物質１１. ８ｇを得る。 融点：３１０−３１１℃。 〈５.２.〉 (±)−α−(４−クロロフェニル)−４−(シクロヘキシル)ピペリジ ン−１−エタノール ４−(シクロヘキシル)ピペリジン塩酸塩２.０３ｇ(０.０１mol)、２−ブロモ −１−(４−クロロフェニル)エタノン２.３３ｇ(０．０１mol)、炭酸ナトリウム ２.１２ｇ、エタノール４０ml、および水１０mlの懸濁液を製造して、１時間還 流する。 その混合物を冷却し、水素化ホウ素カリウム４.４ｇを加えて、それを室温で ２日間撹拌する。 水を加え、沈殿を濾過により集め、水で洗浄して、乾燥させる。 化合物２.８８ｇを得る。 融点：１３５−１３６℃。実施例６ （化合物番号９Ａ） (±)−α−(４−クロロフェニル)−４−[３−(シクロヘキシル)プロピル]ピペリ ジン−１−エタノール 〈６.１.〉 ４−[３−(シクロヘキシル)プロピル]ピペリジン塩酸塩 ４−(３−フェニルプロピル)ピペリジン２０.３ｇ(０.１mol)、５％炭素に担 持したロジウム２ｇ、および１Ｎ塩酸２００mlをＰarrのフラスコに入れて、そ の混合物を０.３５ＭＰa下に５０℃で４０時間水素化する。 触媒を濾過により分取し、濾液を蒸発させ、残留物をトルエンとエタノールと の混合物にとり、再び蒸発させ、白色の結晶性残留物を、５％塩酸を含む熱２− プロパノール５０mlに溶解し、その溶液を冷却し、ジエチルエーテル５０mを加 え、その懸濁液を撹拌し、白色の沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテルで 洗浄して、乾燥させる。 塩酸塩１５.８６ｇを得る。 融点：２２９℃。 〈６.２.〉 (±)−α−(４−クロロフェニル)−４−[３−(シクロヘキシル)プロ ピル]ピペリジン−１−エタノール ４−[３−(シクロヘキシル)プロピル]ピペリジン塩酸塩１.８４ｇ(０.００７ ５mol)、２−ブロモ−１−(４−クロロフェニル)エタノン１.７５ｇ(０.００７ ５mol)、炭酸ナトリウム１.６ｇ、エタノール４０ml、および水１０mlの懸濁液 を製造して、１時間３０分還流する。 その混合物を冷却し、水素化ホウ素カリウム３.５９ｇを加えて、その混合物 を室温で一晩撹拌する。 水１０mlを加え、沈殿を濾過により集め、水で洗浄して、五酸化リンの存在下 に乾燥させる。 化合物２.４５ｇを得る。 融点：８５−８６℃。実施例７ （化合物番号１２Ａ） １−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−４−[(シクロヘキシル)メチル]ピペリ ジン塩酸塩 トルエン２５mlに懸濁させたα−(４−クロロフェニル)−４−[(シクロヘキシ ル)メチル]ピペリジン−１−エタノール３.０ｇ(０.００８９mol)を丸底フラス コに入れ、その懸濁液を氷浴中で冷却し、トルエン１０ml中の塩化チオニル３ml の溶液を加えて、その混合物を室温で５時間３０分撹拌する。溶媒を減圧下に蒸 発させて取り除き、残留物をトルエンで洗浄して、微量の塩化チオニルを全て除 去し、溶媒を蒸発させて取り除き、残留物をテトラヒドロフラン６０mlにとり、 その懸濁液をテトラヒドロフラン１５ml中の水素化アルミニウムリチウム０.７ ｇの懸濁液に一滴ずつ注ぎ入れて、その混合物を撹拌しながら濃縮し、それを徐 々に加熱して、還流温度で１時間３０分維持する。その混合物を冷却し、水４０ mlおよび酢酸エチル３０mlにとり、有機層を分取して、溶媒を減圧下に蒸発させ て取り除く。 残留物をジクロロメタンとメタノールとの９５／５の混合物で溶出するシリカ ゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。 塩酸塩をプロパノール中で製造して、２−プロパノール３０mlから再結晶化し た後、化合物０.７７ｇを最終的に単離する。 融点：２８４−２８５℃。実施例８ （化合物番号１４Ａ） １−[２−(４−クロロフェニル)エチル]−４−[２−(シクロヘキシル)エチル]ピ ペリジン塩酸塩 トルエン２５mlに懸濁させた(±)−α−(４−クロロフェニル)−４−[２−(シ クロヘキシル)エチル]ピペリジン−１−エタノール３.０ｇ(０.００８５mol)を 丸底フラスコに入れ、その懸濁液を氷浴中で冷却し、トルエン１０ml中の塩化チ オニル３mlの溶液を加えて、その混合物を室温で５時間３０分撹拌する。溶媒を 減圧下に蒸発させて取り除き、残留物をトルエンで洗浄して、微量の塩化チオニ ルを全て除去し、溶媒を蒸発させて取り除き、残留物をテトラヒドロフラン６０ mlにとり、その懸濁液をテトラヒドロフラン１０ml中の水素化アルミニウムリチ ウム０.７ｇの懸濁液に一滴ずつ注ぎ入れて、その混合物を撹拌しながら１時間 ３０分還流した後、一晩放置する。 それを水４０mlおよび酢酸エチル３０mlにとり、有機層を分取して、溶媒を減 圧下に蒸発させて取り除く。 残留物をジクロロメタンとメタノールとの９５／５の混合物で溶出するシリカ ゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。 その塩基をエタノールに溶解し、塩酸を加えてｐＨ＝１とすることにより、塩 酸塩を製造し、２−プロパノールから再結晶化した後、化合物０.３０ｇを最終 的に単離する。 融点：２９０−２９１℃。実施例９ （化合物番号７Ａ） (±)−α−(４−クロロフェニル)−４−[(シクロペンチル)メチル]ピペリジン− １−エタノール 〈９.１.〉 ４−[(シクロペンチル)メチル]ピペリジン塩酸塩（第１法） 〈９.１.１.〉 ４−[(シクロペンチル)メチル]ピリジン １Ｌの三ツ口丸底フラスコ中、アンモニア３００mlを−７８℃で濃縮し、ジエ チルエーテル１００mlを加えて、ナトリウム８.２８ｇ(０.３６mol)を−７８℃ で滴加する。濃青色の混合物を１５分間撹拌して、４−メチルピリジン３０ｇ( ０.３２mol)を滴加する。その色は、青色から黄色に変化する。次いで、ジエチ ルエーテル１００mlに溶解したブロモシクロペンタン４７.６８ｇ(０.３２mol) を−７８℃のままで加えて、−７８℃で２時間撹拌し続ける。 塩化アンモニウムを加えて、アンモニアおよびエーテルを温水浴により蒸発さ せて取り除く。 残留物をジエチルエーテル２００mlおよび水１００mlにとって、エーテルで３ 回抽出する。有機層を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して 、溶媒を減圧下に蒸発させて取り除く。粗製の油状生成物１０ｇを得、この生成 物を減圧下に蒸留する。 生成物２ｇを得、この生成物をさらに精製することなく次の工程で使用する。 〈９.１.２.〉 ４−[(シクロペンチル)メチル]ピペリジン塩酸塩 エタノールと１Ｎ塩酸との１／１の混合物８０ml中の４−[(シクロペンチル) メチル]ピリジン１.６ｇの溶液、および酸化白金３００mgをＰarrのフラスコに 入れて、その混合物を０.３５ＭＰa下に２５℃で水素化する。 触媒を濾過により分取し、溶媒を減圧下に蒸発させて取り除き、残留物に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、その混合物を酢酸エチルで３回抽出する。 有機層を水で２回、および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下に蒸発させて取り除く。 生成物１.６ｇを得、この生成物をメタノールと２５％アンモニア水との９５ ／５の混合物で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製す る。 精製された生成物１.６ｇを遊離塩基型で得る。その塩基を２−プロパノール 中の０.１Ｎ塩酸溶液に溶解することにより、塩酸塩を製造し、続いて、酢酸エ チルとメタノールとの混合物から再結晶化する。 融点：２７５℃。 〈９.２.〉 ４−[(シクロペンチル)メチル]ピペリジン塩酸塩（第２法） 〈９.２.１.〉 臭化シクロペンチルトリフェニルホスホニウム トリフェニルホスフィン１７.５７ｇ(０.０６７mol)とブロモシクロペンタン １０ｇ(０.０６７mol)との混合物を不活性雰囲気下に２００℃(浴槽の温度)で２ 時間加熱する。その混合物を冷却し、撹拌しながらベンゼンを加え、形成された 沈殿を濾過により集めて、酢酸エチルとメタノールとの混合物から再結晶化する 。生成物１６ｇを得る。 融点：２６０℃。 〈９.２.２.〉 ４−[(シクロペンチリデン)メチル]ピリジン テトラヒドロフラン１００ml中の臭化シクロペンチルトリフェニルホスホニウ ム８.８８ｇ(０.０２２mol)の懸濁液を不活性雰囲気下に２５０mlの２ツ口丸底 フラスコに入れ、温度を−７８℃まで冷却し、ヘキサン中の１.６Ｍブチルリチ ウム溶液１３.７５mlを滴加し、赤色になった混合物を３０分間撹拌し、続いて 、テトラヒドロフラン５０mlに溶解したピリジン−４−カルボキシアルデヒド２ .３５９ｇ(０.０２２mol)を滴加して、その混合物を−７８℃で１時間、次いで 、室温で３時間撹拌する。 水５０mlおよび酢酸エチル１００mlを加え、水層を分取し、酢酸エチルで３回 抽出し、有機層を水で２回、および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下に蒸発させて取り除く。 粗製の生成物１０ｇを得、これをシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに より精製した後、化合物２.６９ｇを得る。 〈９.２.３.〉 ４−[(シクロペンチル)メチル]ピペリジン塩酸塩 エタノールと１Ｎ塩酸との１／１の混合物１８０ml中の４−[(シクロペンチ リデン)メチル]ピリジン４.８１５ｇ(０.０３０mol)の溶液をＰarrのフラスコに 入れ、アダムス触媒(ＰtＯ₂)２.５ｇを加えて、その混合物を約０.３５ＭＰa下 に２５℃で水素化する。触媒を濾過により分取し、濾液を減圧下に濃縮し、残留 物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで３回抽出 し、有機層を水で２回、および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、それを 硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下に蒸発させて取り除く。 粗製の生成物５ｇを得、この生成物をメタノールと２５％アンモニア水との９ ５／５の混合物で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製 する。 純粋な塩基４.９ｇを得、この塩酸塩を２−プロパノール中の０.１Ｎ塩酸溶液 から形成する。 融点：２７５−２７６℃。 〈９.３.〉 (±)−α−(４−クロロフェニル)−４−[(シクロペンチル)メチル] ピペリジン−１−エタノール ２−ブロモ−１−(４−クロロフェニル)エタノン０.５７ｇ(０.００２４mol) 、４−[(シクロペンチル)メチル]ピペリジン塩酸塩５００mg(０.００２４mol)、 炭酸ナトリウム０.５２ｇ(０.００４９mol)、エタノール１３ml、および水３ml を１００mlの丸底フラスコに入れて、その混合物を８０℃(浴槽の温度)で１時間 ３０分加熱する。 その混合物を冷却し、水素化ホウ素カリウム１ｇを加え、その混合物を撹拌し て、一晩撹拌する。 水２６mlを加え、その懸濁液を撹拌し、固形物質を濾過により分取し、水で洗 浄して、五酸化リンの存在下に乾燥させる。 生成物０.７ｇを得、これをジクロロメタンとメタノールとの９５／５の混合 物で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。 再結晶化して乾燥させた後、化合物０.３６６ｇを最終的に単離する。 融点：１０４−１０５℃。実施例１０ （化合物番号３Ａ） (±)−α−(４−クロロフェニル)−４−[(シクロヘキシル)メチル]ピペリジン− １−エタノール ２−ブロモ−１−(４−クロロフェニル)エタノン７ｇ(０.０３mol)、４−[(シ クロヘキシル)メチル]ピペリジン５.４４ｇ(０.０３mol)、炭酸ナトリウム３.１ ８ｇ(０.０３mol)、エタノール１６０ml、および水４０mlを５００mlの丸底フラ スコに入れて、その混合物を２時間還流する。 その混合物を室温まで冷却し、室温で３０分間撹拌しながら水素化ホウ素カリ ウム１０ｇを加えて、その混合物を一晩放置する。 その混合物を水３２０mlに注ぎ入れ、黄色の沈殿を濾過により分取して、五酸 化リンの存在下に乾燥させる。粗製の生成物８.８ｇを得、この生成物をジクロ ロメタンとメタノールとの９０／１０の混合物で溶出するシリカゲルカラムでの クロマトグラフィーにより精製する。化合物６.３６ｇを得、この生成物をエタ ノールから再結晶化する。 融点：１２２−１２３℃。実施例１１ （化合物番号１０Ａ） (±)−α−(４−クロロフェニル)−４−[(シクロヘキシル)メチル]ピペリジン− １−エタノール (±)−α−(４−クロロフェニル)−４−[(シクロヘキシル)メチル]ピペリジン −１−エタノール２.８ｇ(０.００８３mol)、(−)−酒石酸ジイソプロピル２.３ ７ｇ(０.０１mol)、およびジクロロメタン８０mlを窒素雰囲気下に５００mlの丸 底フラスコに入れて、チタンテトライソプロポキシド(titanium tetraisopropox ide)４.９５ｇ、すなわち、５.１４ml(０.０１７４mol)を加える；その混合物の 色は、黄色に変化する。その混合物をアセトンおよびカードアイス(cardice)の 浴槽で−２５℃まで冷却して、トルエン中の３.３Ｍ tert−ブチルヒドロペルオ キシド溶液１.５３mlを加え、−２５℃で２時間３０分撹拌し続ける。 ジエチルエーテル８０ml、水４ml、および３０％水酸化ナトリウム５mlを加 え、その混合物を激しく撹拌しながら室温まで温めて、一晩放置する。 白色の沈殿(チタン塩)を濾過により除去して、濾液を蒸発させる。白色の結晶 性固形物質１.６７ｇを得、この生成物を酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラ ムでのクロマトグラフィーにより精製する。白色の結晶０.５３ｇを得、これを エタノールから２回再結晶化して、右旋性のエナンチオマー０.２１ｇを最終的 に単離する(ee＝９２.６％)。 融点：１４０−１４１℃。 [α]²⁰ _D＝＋４６.０°（ｃ＝１；ＣＨＣｌ₃）。実施例１２ （化合物番号１１Ａ） (−)−α−(４−クロロフェニル)−４−[(シクロヘキシル)メチル]ピペリジン− １−エタノール その方法は、左旋性の異性体の代わりに右旋性の酒石酸ジイソプロピルを使用 して、先の実施例に記載した通り行う。ラセミ化合物３.３６ｇ(０.０１mol)で 出発して、左旋性のエナンチオマー０.３８ｇを最終的に単離する(ee＝９０.５ ％)。 融点：１４０−１４１℃。 [α]²⁰ _D＝−４６.０°（ｃ＝１；ＣＨＣｌ₃）。実施例１３ （化合物番号１８Ａ） (±)−α−(４−クロロフェニル)−４−[(シクロヘプチル)メチル]ピペリジン− １−エタノール 〈１３.１.〉 ４−[(シクロヘプチル)メチル]ピペリジン塩酸塩 ブロモシクロペンタンの代わりにブロモシクロヘプタンで出発して、４−[(シ クロペンチル)メチル]ピペリジン塩酸塩に関して記載した方法（第２法）を使用 する。 融点：２６０℃。 〈１３.２.〉 (±)−α−(４−クロロフェニル)−４−[(シクロヘプチル)メチル ]ピペリジン−１−エタノール エタノール２０mlおよび水５ml中、２−ブロモ−１−(４−クロロフェニル)エ タノン０.４ｇ(０.００１７１mol)、４−[(シクロヘプチル)メチル]ピペリジン 塩酸塩０.４ｇ(０.００１７１mol)、および炭酸ナトリウム０.４ｇの混合物を撹 拌しながら２時間還流する。 その混合物を冷却して、室温で一晩撹拌し続けながら水素化ホウ素カリウム０ .８ｇを加える。 水４０mlを加え、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、次いで、飽和塩化 ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下に蒸発 させて取り除く。残留物をジクロロメタンとメタノールとの９５／５の混合物で 溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。エタノール から再結晶化した後、化合物０.０９７ｇを最終的に単離する。 融点：１１６−１１７℃。実施例１４ （化合物番号９Ｂ） ５−[２−[４−(２−シクロヘキシルエチル)ピペリジ−１−イル]−１−オキソ エチル]−３Ｈ−インドロ−２−オン ５−(クロロアセチル)−３Ｈ−インドロ−２−オン３.１４ｇ(０.０１５mol) 、４−(２−シクロヘキシルエチル)ピペリジン塩酸塩３.４７ｇ(０.０１５mol) 、炭酸ナトリウム３.１７ｇ(０.０３mol)、エタノール８０ml、および水２０ml を５００mlの丸底フラスコに入れて、その混合物を１時間３０分還流する。 それを冷却し、水２００mlに注ぎ入れ、沈殿を濾過により分取し、ジエチルエ ーテルで洗浄して、五酸化リンの存在下に乾燥させる。 粗製の生成物４ｇを得、この生成物をジクロロメタンとメタノールとの９５／ ５の混合物で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、 続いて、エタノールから再結晶化する。 ジエチルエーテルで洗浄して、五酸化リンの存在下に乾燥させた後、化合物０ . ９６ｇを最終的に単離する。 融点：１８０−１８１℃。実施例１５ （化合物番号４Ｂ） (±)−５−[２−[４−(２−シクロヘキシルエチル)ピペリジ−１−イル]−１− ヒドロキシエチル]−３Ｈ−インドロ−２−オン ５−(クロロアセチル)−３Ｈ−インドロ−２−オン３.１４ｇ(０.０１５mol) 、４−(２−シクロヘキシルエチル)ピペリジン塩酸塩３.４７ｇ(０.０１５mol) 、炭酸ナトリウム３.１８ｇ(０.０３mol)、エタノール１００ml、および水２０m lを５００mlの丸底フラスコに入れて、その混合物を１２０℃(浴槽の温度)で１ 時間３０分加熱する。 その混合物を氷浴中で冷却して、室温で一晩撹拌しながら水素化ホウ素カリウ ム６.６１ｇを加える。 その混合物を水２００mlに注ぎ入れ、１０分間撹拌し、沈殿を濾過により分取 し、水および石油エーテルで洗浄して、五酸化リンの存在下に乾燥させる。 粗製の生成物４.３４ｇを得、この生成物をジクロロメタンとメタノールとの ９０／１０の混合物で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより 精製する。 再結晶化して、乾燥させた後、化合物１.４８ｇを最終的に単離する。 融点：２１０−２１１℃。実施例１６ （化合物番号８Ｂ） ５−[２−[４−(２−シクロヘキシルエチル)ピペリジ−１−イル]エチル]−３Ｈ −インドロ−２−オン 〈１６.１.〉 ５−(２−クロロエチル)−３Ｈ−インドロ−２−オン トリフルオロ酢酸６０mlに懸濁させた５−(クロロアセチル)−３Ｈ−インドロ −２−オン１５ｇ(０.０７１５mol)を５００mlの丸底フラスコに入れ、その混合 物を氷浴中で冷却し、トリエチルシラン２６.１３ml(０.１６４mol)を滴加して 、 その混合物を一晩撹拌し続けながら室温まで温める。 その混合物を１５分間撹拌しながら氷水３００mlに注ぎ入れ、ベージュ色の沈 殿を濾過により集め、水およびヘキサンで洗浄して、五酸化リンの存在下に乾燥 させる。 化合物１３.７５ｇを得、この生成物をさらに精製することなく次の工程で使 用する。 〈１６.２.〉 ５−[２−[４−(２−シクロヘキシルエチル)ピペリジ−１−イル] エチル]−３Ｈ−インドロ−２−オン ５−(２−クロロエチル)−３Ｈ−インドロ−２−オン２.９ｇ(０.０１５mol) 、４−(２−シクロヘキシルエチル)ピペリジン塩酸塩３.４７ｇ(０.０１５mol) 、炭酸ナトリウム３.１７ｇ(０.０３mol)、およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ５０mlを５００mlの丸底フラスコに入れて、その混合物を１２０℃(浴槽の温度) で５時間加熱する。 ３０分間撹拌しながら水１５０mlを加え、褐色の沈殿を濾過により分取して、 五酸化リンの存在下に乾燥させる。 粗製の生成物４.５６ｇを得、この生成物をジクロロメタンとメタノールとの ９０／１０の混合物で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより 精製する。 ２−プロパノールから再結晶化し、ジエチルエーテルで洗浄して、五酸化リン の存在下に乾燥させた後、化合物０.８５ｇを最終的に単離する。 融点：１９０−１９１℃。実施例１７ （化合物番号７Ｂ） ６−[２−[４−(２−シクロヘキシルエチル)ピペリジ−１−イル]−１−オキソ エチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリノ−２−オン ６−(クロロアセチル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリノ−２−オン３.３５ ｇ(０.０１５mol)、４−(２−シクロヘキシルエチル)ピペリジン塩酸塩３.４７ ｇ(０.０１５mol)、炭酸ナトリウム３.１７ｇ(０.０３mol)、エタノール８０ml 、 および水２０mlを５００mlの丸底フラスコに入れて、その混合物を１時間３０分 還流する。 その混合物を冷却し、１５分間撹拌しながら水２００mlに注ぎ入れ、沈殿を濾 過により分取し、水で洗浄して、五酸化リンの存在下に乾燥させる。 粗製の生成物５.４ｇを得、この生成物をジクロロメタンとメタノールとの９ ０／１０の混合物で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精 製し、続いて、エタノールから再結晶化する。 ジエチルエーテルで洗浄して、五酸化リンの存在下に乾燥させた後、化合物３ .８２ｇを最終的に単離する。 融点：１７６−１７７℃。実施例１８ （化合物番号３Ｂ） (±)−６−[２−[４−(２−シクロヘキシルエチル)ピペリジ−１−イル]−１− ヒドロキシエチル]−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリノ−２−オ ン ６−(クロロアセチル)−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリノ− ２−オン３.６２ｇ(０.０１５mol)、４−(２−シクロヘキシルエチル)ピペリジ ン塩酸塩３.４７ｇ(０.０１５mol)、炭酸ナトリウム３.１８ｇ(０.０３mol)、エ タノール８０ml、および水２０mlを５００mlの丸底フラスコに入れて、その混合 物を１時間３０分還流する。 その混合物を冷却して、室温で一晩撹拌しながら水素化ホウ素カリウム６.５ ｇを加える。 １５分間撹拌しながら水１６０mlを加え、ベージュ色の沈殿を濾過により分取 し、水および石油エーテルで洗浄して、五酸化リンの存在下に乾燥させる。 粗製の生成物５ｇを得、この生成物をジクロロメタンとメタノールとの９０／ １０の混合物で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製す る。 再結晶化して、五酸化リンの存在下に乾燥させた後、化合物２.７ｇを最終的 に単離する。 融点：１５４−１５５℃。実施例１９ （化合物番号５Ｂ） ６−[２−[４−(２−シクロヘキシルエチル)ピペリジ−１−イル]エチル]−３, ４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリノ−２−オン 〈１９.１.〉 ６−(２−クロロエチル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリノ−２ −オン ６−(クロロアセチル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリノ−２−オン５.３６ ｇ(０.０２４mol)およびトリフルオロ酢酸１８.５mlを丸底フラスコに入れ、そ の懸濁液を氷浴中で冷却し、室温で１６時間撹拌しながらトリエチルシラン８. ７７ml(０.０５５mol)を滴加する。 その混合物を１５分間撹拌しながら氷水１００mlに注ぎ入れ、沈殿を濾過によ り分取し、水、次いで、ヘキサンで洗浄して、五酸化リンの存在下に乾燥させる 。 化合物５ｇを得る。 融点：１６３−１６４℃。 〈１９.２.〉 ６−[２−[４−(２−シクロヘキシルエチル)ピペリジ−１−イル] エチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリノ−２−オン ６−(２−クロロエチル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリノ−２−オン３.１ ４ｇ(０.０１５mol)、４−(２−シクロヘキシルエチル)ピペリジン塩酸塩３.４ ７ｇ(０.０１５mol)、炭酸ナトリウム３.１８ｇ(０.０３mol)、およびＮ,Ｎ−ジ メチルホルムアミド５０mlを５００mlの丸底フラスコに入れて、その混合物を１ ２０℃(浴槽の温度)で４時間３０分加熱する。 水１５０mlを加え、その混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、沈殿を濾過により 分取し、水で洗浄して、五酸化リンの存在下に乾燥させる。粗製の生成物４.７ ０ｇを得、この生成物をジクロロメタンとメタノールとの９０／１０の混合物で 溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。 ２−プロパノールから再結晶化し、ジエチルエーテルで洗浄して、五酸化リン の存在下に乾燥させた後、化合物２.５ｇを最終的に単離する。 融点：１９２−１９３℃。実施例２０ （化合物番号６Ｂ） (±)−７−[２−[４−(２−シクロヘキシルエチル)ピペリジ−１−イル]−１− ヒドロキシエチル]−１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｂ]アゼピノ−２−オン ７−(クロロアセチル)−１,３,４,５−テトラヒドロベンゾ[ｂ]アゼピノ−２ −オン３.５６ｇ(０.０１５mol)、４−(２−シクロヘキシルエチル)ピペリジン 塩酸塩３.４７ｇ(０.０１５mol)、炭酸ナトリウム３.１８ｇ(０.０３mol)、エタ ノール８０ml、および水２０mlを５００mlの丸底フラスコに入れて、その混合物 を２時間還流する。 それを冷却して、室温で一晩撹拌しながら水素化ホウ素カリウム６ｇを加える 。 ２時間撹拌しながら水１６０mlを加え、沈殿を濾過により分取し、水で洗浄し て、五酸化リンの存在下に乾燥させる。 粗製の生成物５.１ｇを得、この生成物をジクロロメタンとメタノールとの９ ０／１０の混合物で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精 製する。 プロパノールから再結晶化して、乾燥させた後、化合物３ｇを最終的に単離す る。 融点：１８８−１８９℃。実施例２１ （化合物番号１７Ｂ） ６−[２−[４−(３−シクロヘキシルプロピル)ピペリジ−１−イル]−１−オキ ソエチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリノ−２−オン ４−[３−(シクロヘキシル)プロピル]ピペリジン塩酸塩１.０ｇ(０.００４１m ol)、６−(ブロモアセチル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリノ−２−オン１. １０ｇ(０.００４１mol)、炭酸ナトリウム０.８７ｇ(０.００８２mol)、エタノ ール２０ml、および水５.５mlを丸底フラスコに入れて、その懸濁液を２時間３ ０分還流する。 その混合物を０℃まで冷却し、この温度で２０分間撹拌し、０℃で１５分間撹 拌し続けながら水３５mlを加え、淡褐色の沈殿を濾過により集め、その結晶を水 で洗浄して、五酸化リンの存在下に一晩乾燥させる。 ２−プロパノールから再結晶化し、水で洗浄し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ た後、化合物１.２３ｇを得る。 融点：１７９℃。実施例２２ （化合物番号１０Ｂ） (±)−６−[２−[４−(３−シクロヘキシルプロピル)ピペリジ−１−イル]−１ −ヒドロキシエチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリノ−２−オン ６−[２−[４−(３−シクロヘキシルプロピル)ピペリジ−１−イル]−１−オ キソエチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリノ−２−オン５.５ｇ(０.０１３ ８mol)、エタノール８０ml、および０.５Ｎ塩酸２０mlを丸底フラスコに入れ、 水素化ホウ素カリウム６ｇを加えて、その混合物を室温で一晩撹拌する。 ３０分間撹拌しながら水１６０mlを加え、沈殿を濾過により分取し、水で洗浄 して、乾燥させる。粗製の生成物５.２ｇを得、この生成物をジクロロメタンと メタノールとの９０／１０の混合物で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグ ラフィーにより精製する。 エタノールから再結晶化して、乾燥させた後、化合物４.２４ｇを最終的に単 離する。 融点：１５１−１５２℃。実施例２３ （化合物番号１６Ｂ） ６−[２−[４−(シクロヘキシル)ピペリジ−１−イル]エチル]−３,４−ジヒド ロ−１Ｈ−キノリノ−２−オン ４−(シクロヘキシル)ピペリジン塩酸塩０.５６５ｇ(０.００２７７mol)、６ −(２−ブロモエチル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリノ−２−オン０.７０ｇ (０.００２７６mol)、炭酸ナトリウム０.５９ｇ(０.００５５mol)、およびＮ,Ｎ −ジメチルホルムアミド９.５mlの懸濁液を製造して、その混合物を１２０℃(浴 槽の温度)で５時間３０分加熱する。 その混合物を冷却し、１５分間撹拌しながら水２０mlを加え、固形物質を濾過 により集めて、結晶を水で洗浄する。 生成物０.７３ｇを得、これをジクロロメタンとメタノールとの９４／６の混 合物で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。 メタノールを少量含むアセトン２００mlから再結晶化し、濾過し、水およびヘ キサンで洗浄し、次いで、乾燥させた後、結晶０.４６６ｇを最終的に単離する 。 融点：２１２−２１４℃。実施例２４ （化合物番号１９Ｂ） ６−[２−[４−[(シクロペンチル)メチル]ピペリジ−１−イル]エチル]−３,４ −ジヒドロ−１Ｈ−キノリノ−２−オン ４−[(シクロペンチル)メチル]ピペリジン塩酸塩０.３０ｇ(０.００１４７mol )、６−(２−ブロモエチル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリノ−２−オン０. ３７５ｇ(０.００１４７mol)、炭酸ナトリウム０.３１３ｇ(０.００２９８mol) 、およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５.５mlの懸濁液を製造して、その混合物 を１３０℃(浴槽の温度)で３時間加熱する。 その混合物を冷却し、１５分間撹拌しながら水１２mlを加え、固形物質を濾過 により集めて、結晶を水、次いで、ヘキサンで洗浄する。 生成物０.３９ｇを得、これをジクロロメタンとメタノールとの９４／６の混 合物で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。 メタノールを少量含むアセトン６０mlから再結晶化し、濾過し、水およびヘキ サンで洗浄し、次いで、乾燥させた後、結晶０.２１７ｇを最終的に単離する。 融点：１７２−１７４℃。実施例２５ （化合物番号２９Ｂ） ６−[２−[４−[(シクロヘプチル)メチル]ピペリジ−１−イル]エチル]−３,４ −ジヒドロ−１Ｈ−キノリノ−２−オン ４−[(シクロヘプチル)メチル]ピペリジン塩酸塩０.２ｇ(０.０００８６４mol )、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３.５ml、６−(２−ブロモエチル)−３,４−ジ ヒドロ−１Ｈ−キノリノ−２−オン０.２２ｇ(０.０００８６４mol)、および炭 酸ナトリウム０.１８４ｇ(０.００１７２８mol)の懸濁液を丸底フラスコに入れ て、その混合物を３時間１５分還流する。 その混合物を冷却し、水８mlで希釈し、沈殿を濾過により集めて、乾燥させる 。 生成物０.２３ｇを得、これをジクロロメタンとメタノールとの９６／４の混 合物で溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。 固形物質０.２１ｇを単離し、この生成物をアセトン８０mlから再結晶化して 、化合物０.１４６ｇを最終的に得る。 融点：１５４−１５５℃。 次の表ＡおよびＢは、本発明による幾つかの化合物の化学構造および物理的性 質を説明する。 「Ｒ₂」の欄において、「Ｃ₅Ｈ₉」はシクロペンチル基を意味し、「Ｃ₆Ｈ₁₁」 はシクロヘキシル基を意味し、および「Ｃ₇Ｈ₁₃」はシクロヘプチル基を意味す る。 「異性体」の欄において、「(±)」はラセミ化合物を意味し、「＋」は右旋性 のエナンチオマーを意味し、「−」は左旋性のエナンチオマーを意味し、「／」 はアキラル化合物を意味し、「Ｅ」はエリトロジアステレオ異性体を意味し、お よび「Ｔ」はトレオジアステレオ異性体を意味する。 「塩」の欄において、「−」は塩基型の化合物を意味し、および「ＨＣl」は 塩酸塩を意味する。 「融点（℃）」の欄において、「(ｄ)」は分解を伴う融点を意味する。 注：１０Ａおよび１１Ａと番号をつけた化合物の旋光度は各々、＋４６°および −４６°（ｃ＝１；ＣＨＣl₃）である。 本発明の化合物は、治療物質としてのそれらの価値を実証する試験の被験物質 を構成した。 本発明の化合物の神経向性の性質を、インビボにおいて、ラットにおける坐骨 神経の再生に対するそれらの効果により実証した。 これらの効果を、ラットにおける坐骨神経の局所凍結による損傷後に評価した 。凍結による損傷は坐骨神経線維を破壊し、これが損傷部位で、また遠位体幹の 至る所でウォラー変性を起こす。このタイプの損傷は神経鞘を保存して、再現可 能な条件下での神経再生を可能とする。その再生プロセスは、損傷後数時間以内 に(in the hours)近位側から始まる。損傷から８日後、知覚線維の再生率をピン チ(pinch)試験により測定する。 動物は、体重が約２５０ｇである成体の雄のＳprague Ｄawley(Ｉffa Ｃredo) 系のラットである。その動物をペントバルビタールナトリウム(６０mg／kg)で麻 酔した後、大腿の皮膚をアルコールで消毒して、大腿二頭筋の接合部で切断する 。外側と二頭大腿筋をわきに移した後、坐骨神経を露出する。坐骨神経の三分岐 上の神経周膜に対する微小縫合(Ｅthilon^TMブラック１０−０)により、損傷ポイ ントを同定する。液体窒素中で予め冷却しておいた銅凍結抽出器を使用して、６ サイクルの凍結−解凍を行うことにより、坐骨神経の損傷が１mm以上生ずる。次 いで、傷口を閉じて、抗生物質(Ｅxoseptoplix(商標))で処置する。その動物を 個々のケージに収容して、毎日モニターする。手術後、その動物を幾つかの６個 体群に分ける： −損傷してから１０分後および６時間後、次いで、２日目から８日目ま では１日２回、０.１％Ｔween８０^TMを腹腔内注射する傷害対照、 −損傷してから１０分後および６時間後、次いで、２日目から８日目ま では１日２回、０.１％Ｔween８０^TM中、０.３、１、または３mg／kgの 用量で投与される試験化合物を腹腔内注射する、処置された傷害動物。 手術してから８日後、その動物を軽く麻酔して、坐骨神経を再び露出して、ピ ンチ試験を行う。この試験は、鉗子を使用して神経を軽くつまみ、最も遠位の神 経領域で始め、１回毎に０.５mm上に移動することからなる。反射応答(その動物 の後方領域の筋肉の収縮)を、再生された知覚線維の前部が存在するポイントで 観察する。このポイントを微小縫合で標識する。次いで、神経を除去して、損傷 部位と遠位の微小縫合との間の距離を手術用顕微鏡下にミリメートルグラフ紙上 で測定する。神経を除去した後、その動物を過用量のペントバルビタールにより 屠殺する。 処置された動物において、本発明の化合物の投与が、対照と比較して、知覚線 維により覆われた距離を１０％以上程増大させることが観察される。 本発明の化合物の神経向性の性質をまた、インビボにおいて、ビンクリスチン での処置を組み合わせた、破砕(crushing)よる損傷後の坐骨神経の再生に対する それらの効果によっても調べた。 ビンクリスチンは、ある癌の処置で使用されるツルニチニチソウから得られる アルカロイドであって、その作用機構は、十分確立されている。ビンクリスチン は、細胞質タンパク質、チューブリンに結合して、微小管へのその重合を妨げる 。後者は、損傷後の神経再生に関与する主要な要素である。その理由は、微小管 が神経の遠位部分へ運搬される必要がある新たに合成された高分子の軸索輸送を 確実なものとして、成長円錐の形成および伸長を確実のものとする。従って、ビ ンクリスチンの投与は、急速な軸索輸送を妨げ、投与した用量に依存して、損傷 後の神経の再生を減退するか、または阻害する。 実験モデル：ペントバルビタールで麻酔した後、Ｄ₀日目に、ラットの右坐骨神 経を１.５分間破砕する。翌日(Ｄ₁)、その動物に０.２mg／kgのビンクリスチン を単回投与して、Ｄ₇日目に、再生率をピンチ試験により評価する。０.２mg／kg 用量のビンクリスチンは、試験化合物で処置していない対照動物において、Ｄ₇ 日目に評価される再生の距離を約２０％程減少させる。これらの試験化合物を、 Ｄ₀日目からＤ₆日目まで１日２回(Ｄ₀日目は、損傷してから１０分後および６時 間後、次いで、Ｄ₁日目からＤ₆日目までは、６時間間隔で朝と晩)腹腔内投与す る。 この試験で最も活性な化合物は、ビンクリスチンで処置した動物において、傷 害を受けた坐骨神経の再生率を１２〜１４％程増大する。 本発明の化合物はまた、ラット大脳皮質における[³Ｈ]イフェンプロジルの結 合阻害試験の被験物質も構成した(Ｓchoemakerら、Ｅur．Ｊ．Ｐharmacol．(１ ９９０）１８３ １６７０)。 体重が１５０〜２３０ｇである雄のＳprague Ｄawleyラットを屠殺して、Ｕlt ra−Ｔurrax^TM(Ｉkawerk)またはＰolytron^TM(Ｋinematica)機により、大脳皮質 を氷冷５０mＭ Ｔris−ＨＣl緩衝液(２５℃でpＨ＝７.４)２０体積中でホモジナ イズする。ホモジネートを４５０００×ｇで１０分間遠心分離することにより２ 回洗浄し、ペレットを新たな緩衝液に再び懸濁させる。最終ペレットを同じ緩衝 液２０体積にとる。この懸濁液のアリコート１００μlを、０.５nＭ[³Ｈ]イフェ ンプロジル(比放射能：３０〜３５Ｃi／mmol)を含む最終体積１０００μl中、競 合物質の不存在下または存在下に３７℃で３０分間インキュベートする。インキ ュベーション後、０.０５％ポリエチレンイミンで予め処理しておいたＷhatman ＧＦ／Ｂ^TMフィルターで濾過することにより、膜を回収した後、氷冷緩衝液５ml で２回洗浄する。 非特異的結合を１０μＭイフェンプロジルで測定し、データを通常の方法によ り分析して、ＩＣ₅₀濃度、[³Ｈ]イフェンプロジルの結合を５０％だけ阻害する 濃度を決定する。 最も活性な化合物のＩＣ₅₀値は、２５nＭ未満である。 最後に、その化合物を、マウスにおける全般的な大脳虚血試験にかけた。 虚血は、塩化マグネシウムの急速な静脈内注射により引き起こされる心拍停止 によるものである。この試験では、各々のマウスに関して、「生存時間」、すな わち、塩化マグネシウムを注射した時点から最後の呼吸運動が観察されるまでの 間隔を測定する。この最後の運動は、中枢神経系が機能していることの最終的な 指標であると見なされる。呼吸停止は、塩化マグネシウムを注射してから約１９ 秒後に発現する。 雄のマウス(Ｃharles Ｒiver ＣＤ１)を１０匹のグループで調べる。試験前は 、それらに制限なく餌を与えて、水を飲ませる。本発明の化合物を腹腔内投与し てから１０分後に、生存時間を測定する。結果は、その化合物を投与した１０匹 の マウスのグループにおいて測定される生存時間と、ビヒクル液を投与した１０匹 のマウスのグループにおいて測定される生存時間との差の形で記す。生存時間の 変化と化合物の用量との間の比率を半対数曲線にグラフとして記録する。 この曲線は、「３秒有効用量」(ＥＤ_{3 ″})、すなわち、１０匹の処置していな いマウスの対照グループと比較して、生存時間の３秒の増大をもたらす用量(単 位mg／kg)の計算を可能とする。 生存時間の３秒の増大は、統計的に有意で、かつ再現可能である。 最も活性な化合物のＥＤ_{3 ″}値は、腹腔内経路によって、２５mg／kg未満であ るか、またはそれに等しい。 その試験結果は、本発明の化合物が神経向性の性質および神経保護性の性質を 有することを示す。 それらは、外傷性ニューロパシー(神経の切断もしくは破砕)または虚血性ニュ ーロパシーといったような末梢神経障害、代謝性ニューロパシー(糖尿病、尿毒 症)、感染、アルコール性および医薬品性ニューロパシー、遺伝的ニューロパシ ー、背髄性筋萎縮症および筋萎縮性側索硬化症といったような運動ニューロン病 訴の処置に使用することができる。 それらはまた、例えば、虚血性発作、心拍または呼吸停止、血栓症または大脳 塞栓症に続いて起こる障害のような大脳障害の処置並びに予防に、大脳老化、多 発性梗塞に続いて起こる痴呆、老人性痴呆、例えば、アルツハイマー病またはピ ック病の処置に、オリーブ橋小脳萎縮、並びにハンティングトン舞踏病、筋萎縮 性側索硬化症といったような他の神経変性疾患の処置に、頭部または脊髄外傷の 処置に、痙攣発作に続いて起こる、または神経系における腫瘍の存在に続いて起 こるニューロン傷害の予防に、エイズによる神経系の変化の処置に、糖尿病性網 膜症の予防並びに処置に、視神経の変性に、および緑内障と関連のある網膜症に 使用することもできる。 本発明の化合物はまた、血栓塞栓症タイプの大脳梗塞の処置のために、rt−Ｐ Ａ(ヒト起源の遺伝子組換え組織プラスミノーゲン活性化物質)のような血栓崩壊 剤と組み合わせてもよく、または緑内障の処置のために、眼内圧を低下させる化 合物と組み合わせてもよく、あるいはまた、後者の副作用(ニューロパシー等)を 減少させるために、抗癌剤と組み合わせてもよい。 最後に、それらは、適当な賦形剤と組み合わせて、腸内または非経口投与に適 した、あらゆる医薬品形態(例えば、錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル剤、オ ブラートカプセル剤、坐剤、および飲用可能な、または注射可能な溶液剤または 懸濁液剤の形態)となり得、毎日１〜１０００mgの活性物質の投与が可能となる よう投薬するのがよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 ６０５ Ａ６１Ｋ 31/47 ６０５ 31/625 31/625 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ ２１１ ２１１ ２２３ ２２３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，Ａ Ｚ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ジョルジュ，パスカル フランス78730サン・アルノール・アン・ イヴリーヌ、リュ・デ・カートル・ヴァン 19番 (72)発明者 レノーヌ，マリア・カルメン フランス95880アンジョン・レ・バン、ブ ールヴァール・ドルムッソン８番 (72)発明者 バルシュ，レジーヌ フランス92260フォントネー・オー・ロー ズ、リュ・シモン・レトワール１番 (72)発明者 リ，ワイ−タク フランス67200ストラスブール−エルソー、 リュ・マルタン・ションゴール66番 (72)発明者 マガ，パスカル フランス91380シリー・マザラン、リュ・ ドゥ・ラ・ディヴィジョン・レクレル10番 (72)発明者 デュポン，レジ フランス37100トゥール、ケ・ポール・ベ ル152番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．遊離塩基または付加塩の形である、一般式（Ｉ）： ［式中、 Ａrは ａ）ハロゲン原子で置換されているフェニル基を示すか、または ｂ）一般式（Ｉ’）： （式中、 Ｘは式−ＣＨ₂−、−(ＣＨ₂)₂−、または−(ＣＨ₂)₃−の基を示し、および Ｚは水素もしくはハロゲン原子、またはメチル基を示す） の基を示し； Ｙは式−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、または−ＣＨＯＨ−の基を示し； Ｒ₁は水素原子またはメチル基を示し； Ｒ₂はＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル基を示し；および ｎは０、１、２、または３の数を示す］ に対応し、場合により、純粋な光学異性体、またはそのような異性体の混合物の 形である化合物。 ２．請求項１に記載の化合物の製造方法であって、一般式（II）： ［式中、 Ａrは請求項１に定義した通りであり；および Ｈalはハロゲン原子を示す］ のハロケトンを、まず最初に、一般式（III）： ［式中、ｎおよびＲ₂は請求項１に定義した通りである］ の置換ピペリジンと反応させて、一般式（Ｉａ）： のケトンを得(該ケトンは、Ｙが−ＣＯ−基を示す場合の一般式（Ｉ）に対応す る)； 続いて、所望ならば、このケトンを還元して、一般式（Ｉｂ）： のアルコールを得(該アルコールは、Ｙが−ＣＨＯＨ−基を示す場合の一般式（ Ｉ）に対応する)； 次いで、Ｙが式−ＣＨ₂−の基を示し、およびＡrがハロゲン原子で置換され ているフェニル基を示す一般式（Ｉ）の化合物を得ることが望ましいならば、Ｙ が−ＣＨＯＨ−基を示し、およびＡrがハロゲン原子で置換されているフェニル 基を示す一般式（Ｉｂ）のアルコールを、塩化チオニルとの反応、続いて、その クロロ中間体の水素化アルミニウムリチウムでの処理により還元し；あるいはま た、 Ｙが式−ＣＨ₂−の基を示し、およびＡrが請求項１に定義した一般式（Ｉ’） の基を示す一般式（Ｉ）の化合物を得るために、 一般式（II）［式中、Ａrは一般式（Ｉ’）の基を示し；およびＨalはハロゲ ン原子を示す］のハロケトンを、まず最初に、トリエチルシランおよびトリフル オロ酢酸を使用して還元し、一般式（IV）： のハロ誘導体を得； 続いて、該ハロ誘導体を、一般式（III）［式中、ｎおよびＲ₂は請求項１に定 義した通りである］の置換ピペリジンと反応させる； ことを特徴とする方法。 ３．請求項１に記載の化合物からなることを特徴とする医薬品。 ４．請求項１に記載の化合物を賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする医 薬組成物。