JPH115720A

JPH115720A - 白髪防止剤

Info

Publication number: JPH115720A
Application number: JP17293897A
Authority: JP
Inventors: Yuki Shibata; 由記芝田; Mikiko Kaminuma; 三紀子上沼; Tomiyuki Nanba; 富幸難波; Ouji Ifuku; 欧二伊福
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1997-06-13
Filing date: 1997-06-13
Publication date: 1999-01-12

Abstract

(57)【要約】【課題】有効性及び安全性に優れる白髪防止成分を見出
し、これを有効成分とする白髪防止剤を提供すること。【解決手段】下記式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹は，式−Ｏ−Ｒ²−Ｏ−Ｇで表される結合
基である。この結合基において、Ｒ²はアルキレン基若
しくはヒドロキシアルキレン基を表し，Ｇは水素原子，
糖残基若しくは同糖アルコール残基を表す）で表される
ベンゾフェノン誘導体を有効成分とする白髪防止剤を提
供することにより、上記課題を解決することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、白髪防止剤に関す
る技術分野に属する発明である。より詳細には、ベンゾ
フェノン誘導体をその有効成分とする白髪防止剤に関す
る発明である。

【０００２】

【従来の技術】白髪防止剤としては、白髪の発生機序又
は逆にメラニン色素形成機序等を参考に有効物質をスク
リーニングするか、あるいは無作為に各種物質の白髪防
止作用を検討することによって得られる多種多様な化合
物を有効成分として用いることが検討されている。例え
ば、メラノサイトのサイクリックＡＭＰ生産能を向上を
図るもの（特開平４−１２４１２２号公報参照）、メラ
ノサイトにおけるメラニン生成の活性化を図るもの（例
えば、特開平５−７８２２２号，同７−２８５８７４
号，同７−３１６０２６号公報参照）、その他育毛効果
と白髪防止効果の両効果を発揮するといわれるもの（特
開平７−１１２９７８号，同７−１２６１２９号公報参
照）等が挙げられる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら白髪の発
生機序の複雑さを考えると、原時点における白髪防止成
分のみでは十分とはいえない。そこで、本発明が解決す
べき課題は、有効性及び安全性に優れる白髪防止成分を
見出し、これを有効成分とする白髪防止剤を提供するこ
とにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者は、この課題の
解決に向けて比較的安全性が高いベンゾフェノン誘導体
の白髪防止効果について検討したところ、その４位に一
定の側鎖の付いたベンゾフェノン誘導体に優れた白髪防
止作用が認められることを見出し本発明を完成した。

【０００５】すなわち本発明は、下記式（Ｉ）

【化１】

【０００６】（式中、Ｒ¹は，式−Ｏ−Ｒ²−Ｏ−Ｇで
表される結合基である。この結合基において、Ｒ²はア
ルキレン基若しくはヒドロキシアルキレン基を表し，Ｇ
は水素原子，糖残基若しくは同糖アルコール残基を表
す）で表されるベンゾフェノン誘導体を有効成分とする
白髪防止剤を提供する。なお、本発明においてアルキレ
ン基には、直鎖のアルキレン基は勿論のこと、分枝アル
キレン基及びシクロアルキレン基を含むものとする。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明白髪防止剤の有効成分とな
るベンゾフェノン誘導体（Ｉ）において、ベンゾフェノ
ン骨格の４位に結合する，式−Ｏ−Ｒ²−Ｏ−Ｇで表さ
れる結合基において、Ｒ²は上記のようにアルキレン基
又はヒドロキシアルキレン基を示す。

【０００８】このアルキレン基又はヒドロキシアルキレ
ン基の炭素数は１〜４が好ましく、具体的には，アルキ
レン基としては、メチレン基，エチレン基，トリメチレ
ン基，テトラメチレン基等を例示することが可能であ
り；ヒドロキシアルキレン基としては、モノヒドロキシ
アルキレン基が好ましく、具体的にはヒドロキシメチレ
ン基，１−ヒドロキシメチレン基，２−ヒドロキシメチ
レン基，，１−ヒドロキシトリメチレン基，２−ヒドロ
キシトリメチレン基，３−ヒドロキシトリメチレン基，
１−ヒドロキシテトラメチレン基，２−ヒドロキシテト
ラメチレン基，３−ヒドロキシテトラメチレン基，４−
ヒドロキシテトラメチレン基等を例示することが可能で
ある。

【０００９】また、Ｇは上記のように水素原子，水酸基
１つを除いた保護基のない糖残基若しくは同糖アルコー
ル残基を表す。糖残基及び糖アルコール残基としては、
それらの水酸基１つを除いた保護基のない糖残基及び糖
アルコール残基を挙げることができる。

【００１０】この糖残基の基となる糖は特に限定される
ものではなく、例えばグリセルアルデヒド，ジヒドロキ
シアセトン等の三炭糖、エリトロース，エリトルロー
ス，トレオース等の四炭糖、アラビノース，キシロー
ス，リキソース，アラビノース，リボース，リブロー
ス，キシルロース等の五炭糖、グルコース，アルトロー
ス，タロース，プシコース，ガラクトース，フルクトー
ス，マンノース，タガトース，イドース，リキソース，
アロース等の六炭糖、アルドヘプトース，ヘプッロース
等の七炭糖、オクツロース等の八炭糖、２−デオキシ−
２−リボース，６−デオキシ−Ｌ−ガラクトース，６−
デオキシ−Ｌ−マンノース等のデオキシ糖、Ｄ−グルコ
サミン，Ｄ−ガラクトサミン，シアル酸，アミノウロン
酸，ムラミン酸等のアミノ糖、Ｄ−グルクロン酸，Ｄ−
マンヌロン酸，Ｌ−グルロン酸，Ｄ−ガラクツロン酸，
Ｌ−イズロン酸等のウロン酸等の単糖類；

【００１１】マルトース，イソマルトース，ラクトー
ス，キシロビオース，ゲンチオビオース，コージオビオ
ース，セロビオース，ソホロース，ニゲロース，スクロ
ース，メリビオース，イソリクノース類；α，α−トレ
ハロース，ラフィノース，リクノース類，ウンビリシ
ン，スタキオースベルバスコース等の二糖類；マルトト
リオース等の三糖類等を例示することができるがこれら
に限定されるものではない。

【００１２】また、糖アルコール残基も特に限定される
ものではなく、例えばミオイノシトール等のイノシトー
ル類；グリセリン，ソルビトール，エリスリトール，ペ
ンタエリスリトール，マルチトール，グルシトール，ガ
ラクチトール，マンニトール，キシリトール，マルトト
リイトール，デンプン分解糖還元物等の他、前記の糖を
還元して得られるその他の糖アルコール等を挙げること
ができる。

【００１３】このベンゾフェノン誘導体（Ｉ）は、例え
ば以下の工程図に従って製造するこができる。

【化３】

【００１４】なお、この工程図においてベンゾフェノン
誘導体(b) における結合基Ｒ³は、−Ｏ−Ｒ²−ＯＨで
表される結合基である（Ｒ²は前記と同様である）。こ
の工程図において、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノ
ン〔ベンゾフェノン誘導体(a) 〕からベンゾフェノン誘
導体(b) への工程は、一般にはエーテル化反応により進
行する。

【００１５】例えばベンゾフェノン誘導体(a) にハロゲ
ン化アルコキシアルコールを，アルカリ溶液中で０℃〜
用いている溶媒の沸点において反応させて置換反応を行
うことにより進行させることができる。

【００１６】この反応において用いられる溶媒は、水，
メチルアルコール，エチルアルコール，ジオキサン，ジ
メチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，Ｎメチル
ピロリドン，アセトン等のアルカリに対して安定な溶媒
をいずれをも選択することが可能であり、必要に応じて
これらの混合溶媒を用いることもできる。

【００１７】また、この反応に用いられる塩基として
は、例えば水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸カ
リウム，炭酸水素カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素
ナトリウム，水素化ナトリウム，アルコラート（ナトリ
ウムメチラート，ナトリウムエチラート等），四級アン
モニウム塩等を挙げることができる。この反応終了後、
系を弱酸性にした後、シリカゲルクロマトグラフ法や再
結晶法等の公知の精製分離手段を用いて所望するベンゾ
フェノン誘導体(b) を得ることができる。

【００１８】また、この工程はベンゾフェノン誘導体
(a) とアルキレンオキシドとの付加反応によっても進行
させることができる。すなわち、ベンゾフェノン誘導体
(a) とアルキレンオキシドとを，０℃〜用いている溶媒
の沸点（加圧化でこの反応を進行させる場合は，これ以
上の温度）において、開環付加反応させることにより，
ベンゾフェノン誘導体(b) を得ることができる。

【００１９】この反応において用いられる溶媒は、水，
メチルアルコール，エチルアルコール，ジオキサン，ジ
メチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，Ｎメチル
ピロリドン，アセトン，アセトニトリル，トルエン，ベ
ンゼン，キシレン等の溶媒であればいずれの溶媒を用い
ることが可能であり、必要に応じてこれらの溶媒の混合
物をも用いることができる。

【００２０】また、この反応は常圧乃至加圧下で進行
し、水酸化ナトリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナト
リウム，水酸化カリウム，炭酸カリウム，炭酸水素カリ
ウム，水素化ナトリウム，アルコラート（ナトリウムメ
チラート，ナトリウムエチラート等），四級アンモニウ
ム塩等の塩基や、塩酸，硫酸，硝酸，リン酸，トリフロ
ロ酢酸，ｐ−トルエンスルホン酸，ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ，酸
性樹脂等の酸を触媒として用いることができる。

【００２１】反応後、系を弱酸性にした後、反応溶媒を
減圧留去し、生成物を溶媒抽出して水洗し、得られた抽
出液を濃縮して、この濃縮物をシリカゲルクロマトグラ
フ法や再結晶法等の公知の精製分離手段を用いて所望す
るベンゾフェノン誘導体(b)を得ることができる。

【００２２】なお、上述の２つのベンゾフェノン誘導体
(b) の製造手段における精製工程は、系をそのままベン
ゾフェノン誘導体（Ｉ）の生成工程に移行させる場合は
省略することも可能である。

【００２３】このようにして製造したベンゾフェノン誘
導体(b) から、所望するベンゾフェノン誘導体（Ｉ）へ
の工程は、例えば特開昭６３−８４６３７号公報に記載
されている糖類変性用酸触媒を用いて進行させることが
できる他、一般にグルコシル化に用いられる諸反応（ケ
ーニッヒ・クノール反応，ヘルフェライヒ法又はこれ以
外のエーテル交換法等）を用いて進行させることもでき
る。

【００２４】例えば、糖のアセチル化物をジブチルセル
ソルブ，ジメチルセルソルブ，ジエチルセルソルブ，ト
ルエン，ベンゼン等の無極性溶媒に溶解するか、若しく
は無溶媒下でベンゾフェノン誘導体(b) を系に添加し
て、酸触媒（例えば，ｐ−トルエンスルホン酸，ヘテロ
ポリリン酸，酢酸亜鉛，塩化亜鉛，無機酸，酸性イオン
交換樹脂等）の存在下において，減圧下９０〜１３０℃
で攪拌して反応を進行させる。

【００２５】この反応終了後、反応溶媒を減圧濃縮して
脱アセチル化を行うことができる。また、減圧濃縮工程
の有無に関わらず、生成物をトルエン，ベンゼン，酢酸
エチル，クロロホルム等の有機溶媒で抽出して，水洗し
た後、得られた抽出液を減圧濃縮して、そのまま脱アセ
チル化を行うか，又はシリカゲルクロマトグラフ法や再
結晶法等の公知の精製分離手段を用いた後で脱アセチル
化を行って、所望するベンゾフェノン誘導体（Ｉ）を得
ることができる。

【００２６】さらにベンゾフェノン誘導体（Ｉ）は、例
えば上記の２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン〔ベン
ゾフェノン誘導体(a) 〕をグリシジル化して得られるグ
リシジロキシベンゾフェノン〔ベンゾフェノン誘導体
(c) 〕

【００２７】

【化４】

【００２８】を糖や糖アルコールと長谷川らの方法（特
開平１−１７２３１１号公報参照のこと）に従って反応
させること等により製造することができる。まず、この
ベンゾフェノン誘導体(c) は、例えば上記ベンゾフェノ
ン誘導体(a) をサンドラー等の方法〔S.R.Sandler,F.R.
Berg,J.Appl.Polymer.Soc.9,3707(1965)〕や、ロバート
等の方法〔Tetrhedorn,35,2169〜2172(1979)〕に従って
製造することができる。

【００２９】すなわち、例えばベンゾフェノン誘導体
(a) をジメチルスルフォキサイド，ジメチルホルムアミ
ド，ジオキサン，ジメチルアセトアミド，Ｎ−メチルピ
ロリドン，Ｎ−アセチルモルホリン，Ｎ−メチルコハク
酸イミド等の非水系溶媒やアセトン水系溶媒に溶解若し
くは懸濁することによりベンゾフェノン誘導体(c) を製
造することができる。

【００３０】また、無溶媒でエピクロルヒドリンとベン
ゾフェノン誘導体(a) とを、触媒下、９０〜１３０℃で
攪拌して、ベンゾフェノン誘導体(c) を製造することが
できる。なお、この際反応は窒素やアルゴン等の不活性
気体の気流下で行うことができる。

【００３１】これらのベンゾフェノン誘導体(c) の製造
工程において用いられる触媒は、例えばＢＦ₃・Ｅｔ₂
Ｏ，三塩化アルミニウム等のルイス酸触媒；ｐ−トルエ
ンスルホン酸，ヘテロポリリン酸，塩酸，硫酸等の酸触
媒；水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸カリウ
ム，炭酸ナトリウム，水素化ナトリウム，ナトリウムア
ルコラート等のアルカリ類；Ｎ−メチルベンジルアミン
等のアミン類等を挙げることができる。

【００３２】このようにして製造したベンゾフェノン誘
導体(c) と糖や糖アルコールとを上記の公報に記載され
た方法により反応させることにより、所望するベンゾフ
ェノン誘導体（Ｉ）を製造することができる。

【００３３】例えば、糖又は糖アルコールをベンゾフェ
ノン誘導体(c) と共に、ジメチルスルフォキサイド，ジ
メチルホルムアミド，ジオキサン，ジメチルアセトアミ
ド，Ｎ−メチルピロリドン，Ｎ−アセチルモルホリン，
Ｎ−メチルコハク酸イミド等の非水系溶媒やアセトン水
系溶媒に溶解若しくは懸濁することによりベンゾフェノ
ン誘導体（Ｉ）を製造することができる。

【００３４】また、無溶媒でエピクロルヒドリンとベン
ゾフェノン誘導体(c) とを、触媒下、９０〜１３０℃で
攪拌して、ベンゾフェノン誘導体（Ｉ）を製造すること
ができる。なお、この際反応は窒素やアルゴン等の不活
性気体の気流下で行うことができる。

【００３５】これらのベンゾフェノン誘導体（Ｉ）の製
造工程において用いられる触媒は、例えばＢＦ₃・Ｅｔ
₂Ｏ，三塩化アルミニウム等のルイス酸触媒；ｐ−トル
エンスルホン酸，ヘテロポリリン酸，塩酸，硫酸等の酸
触媒；水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸カリウ
ム，炭酸ナトリウム，水素化ナトリウム，ナトリウムア
ルコラート等のアルカリ類；Ｎ−メチルベンジルアミン
等のアミン類等を挙げることができる。

【００３６】これらのベンゾフェノン誘導体（Ｉ）の製
造工程において、反応系における糖又は糖アルコールと
ベンゾフェノン誘導体(c) とのモル比は、例えばモノエ
ーテル主生成物として得ようとする場合には、〔糖又は
糖アルコール：ベンゾフェノン誘導体(c) ＝１：１〜
３：１〕であることが好ましく、特に同２：１〜３：１
が好ましい。

【００３７】糖又は糖アルコールとベンゾフェノン誘導
体(c) とのモル比が、上記モル比の範囲を逸脱する場
合、すなわち上記のモル比の範囲よりも、系における糖
又は糖アルコールのモル数が少ない場合にはテトラエー
テル等の副生成物を生じやすくなり好ましくない。逆に
系における糖又は糖アルコールのモル数が、上記範囲よ
りも多い場合には、糖又は糖アルコールが多量に残存し
て、後の精製工程に支障を来すことになり好ましくな
い。

【００３８】また、触媒に酸やアルカリを用いた場合、
ベンゾフェノン誘導体(c) が全て消費された後に、反応
系の触媒を中和するために酸に対して水酸化ナトリウム
や水酸化カリウム等のアルカリを、アルカリに対して酢
酸，塩酸，硫酸，リン酸等の酸を添加することが好まし
い。

【００３９】これらの反応後、反応溶媒を減圧留去し、
得られた生成物を分配法，カラムクロマト法や再結晶法
等の通常公知の精製手段を駆使して精製することができ
る。すなわち上記のごとく得られたベンゾフェノン誘導
体（Ｉ）を含む反応生成物には、ベンゾフェノン誘導体
(a)(b)(c) の他，中和時の塩，糖，糖アルコールやベン
ゾフェノン部が２個以上付加した化合物等が共存してい
る。

【００４０】そのため、例えば糖と塩を除去する場合、
メチルアルコール，エチルアルコール，ブチルアルコー
ル，イソプロピルアルコール等の糖が溶解され難い溶媒
で抽出したり、塩を多量に含む水と，メチルエチルケト
ンやｎ−ブタノールで分配し、有機溶媒層を分離するこ
とにより精製することができる。

【００４１】また、糖と塩とを除去してベンゾフェノン
誘導体（Ｉ）を分離精製する場合、例えば反応生成物を
水若しくは水とアルコールとの混液に懸濁させ、多孔性
ポリマー（例えば，三菱化学株式会社製のハイポーラス
樹脂等）、オクタデシルシリカ等の逆相分配カラム等に
おいて，始め水で通液して、次いでメチルアルコール，
エチルアルコール等のアルコールやアセトニトリル等の
極性有機溶媒と水との混液で通液し，この液を分取する
こと等、公知の分離精製手段を駆使して、この分離精製
を行うことができる。

【００４２】さらに、系から塩等を除去した後、シリカ
ゲルクロマトグラフ法等の順相系で精製することもでき
る。このようにして得られるベンゾフェノン誘導体
（Ｉ）は、所望する優れた白髪防止作用を有すると共
に、化学安定性，酸化安定性に優れ、水溶性でかつ保湿
性に優れるという特徴を有する。また、非イオン性であ
るので、系のｐＨに左右されることなく系に配合するこ
とが可能であり、この配合により系の性状を変質させる
こともない。さらに低温においても各種の極性溶媒にお
ける溶解性が良好である。また、このベンゾフェノン誘
導体は安全性にも優れている（感作・変異原テストで安
全性には問題なし、との結果が得られている。）。

【００４３】本発明白髪防止剤における、ベンゾフェノ
ン誘導体（Ｉ）の配合量は、具体的な本発明白髪防止剤
の形態や選択するベンゾフェノン誘導体（Ｉ）に応じて
適宜選択するべきものであり、特に限定されるべきもの
ではないが、概ね剤全体の０．００１重量％以上，２
０．０重量％以下であり、好ましくは同０．０１重量％
以上，１０．０重量％以下である。

【００４４】この配合量が剤全体の０．００１重量％未
満であると、概ね所望する白髪防止効果が十分に発揮さ
れず好ましくなく、同２０．０重量％を超えて配合して
も、この配合量の増加に見合った白髪防止効果の増強が
期待されず好ましくない。このようにして、ベンゾフェ
ノン誘導体（Ｉ）を配合した、本発明白髪防止剤は、優
れた白髪防止効果を有し、さらに安全性にも極めて優れ
ている。

【００４５】本発明白髪防止剤は、通常の皮膚外用剤に
配合され得る一般的な基剤成分や薬効成分を、必要に応
じて本発明の所期の効果を損なわない限りにおいて配合
することができる。具体的には、希釈剤，界面活性剤，
高級アルコール，油分，保湿剤，増粘剤，溶剤，使用性
向上剤，防腐剤，酸化防止剤，金属イオン封鎖剤，紫外
線防御剤，粉末成分，各種の薬剤，色剤，香料等を目的
とする剤型や形態に応じて適宜使用して製剤化すること
ができる。

【００４６】希釈剤としては、例えば水，エタノール，
イソプロピルアルコール，グリコール類等が挙げられ
る。アニオン系界面活性剤としては、例えばアルキルベ
ンゼンスルホン酸塩，ポリオキシアルキレンアルキル硫
酸エステル塩，アルキル硫酸エステル塩，オレフィンス
ルホン酸塩，アルキルリン酸塩，ポリオキシアルキレン
アルキルエーテルリン酸塩，ジアルキルスルホコハク酸
塩，脂肪酸塩等が挙げられる。非イオン性界面活性剤と
しては、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル，
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル，多価アルコール脂
肪酸部分エステル，ポリオキシエチレン多価アルコール
脂肪酸部分エステル，ポリグリセリン脂肪酸エステル，
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体，脂肪酸ジエタ
ノールアミド等が挙げられる。陽イオン性界面活性剤と
しては、例えば第３級脂肪族アミン塩，アルキルトリメ
チルアンモニウムハライド，ジアルキルジメチルアンモ
ニウムハライド等が挙げられる。両性界面活性剤として
は、例えばアミドベタイン型，イミダゾリニウムベタイ
ン型，スルホベタイン型等の両性界面活性剤が挙げられ
る。

【００４７】高級アルコールとしては、例えばセチルア
ルコール，ステアリルアルコール，ベヘニルアルコール
等を挙げることができる。油分としては、例えば高級脂
肪酸，固形パラフィン，流動パラフィン，シリコーン
油，高分子シリコーンとその誘導体，スクワラン，ワセ
リン，エステル油等が挙げられる。保湿剤としては、例
えばグリセリン．プロピレングリコール、１，３−ブチ
レングリコール，ジプロピレングリコール，ソルビトー
ル等を挙げることができる。増粘剤としては、例えばメ
チルセルロース，ヒドロキシエチルセルロース，カラギ
ーナン，カルボキシメチルセルロース，カチオン化セル
ロース等を挙げることができる。粉末成分としては、例
えばシリカ，ナイロンパウダー，ポリエチレンパウダー
等の粉末樹脂等を挙げることができる。

【００４８】各種の薬剤としては、例えば塩化カプロニ
ウム，センブリ抽出物，アセチルコリン等の血管拡張
剤；セリン，メチオニン，アルギニン等のアミノ酸類、
ビタミンＢ₆，ビタミンＥ類，ビオチン等のビタミン
類、パントテン酸とその誘導体、グリチルリチン酸とそ
の誘導体、ニコチン酸ベンジル等のニコチン酸エステル
類、セファランチン等の皮膚機能亢進剤、エストラジオ
ール等の女性ホルモン剤等を挙げることができる。

【００４９】さらに例えば、ヒノキチオール，ヘキサク
ロロフェン，ベンザルコニウムクロリド，ウンデシレン
酸，トリクロロカルバニリド，ビチオノール等の抗菌
剤、メントール等の清涼剤、サリチル酸，亜鉛とその誘
導体，乳酸とそのアルキルエステル等の活性物質，クエ
ン酸等の有機酸類等も本発明白髪防止剤中に配合するこ
とができる。

【００５０】本発明白髪防止剤の剤型は、液剤，乳剤，
軟膏等の皮膚又は頭皮に適用できる性状のものであれば
いずれでもよく、一般的にエモリエントローション，エ
モリエントクリーム，モイスチャージェル，化粧水，ヘ
アトニック，ヘアリキッド，スカルプトトリートメン
ト，ヘアークリーム，エアゾールムース，エアゾールス
プレー，ヘアージェル，スプレームース等の形態を採る
ことができる。本発明白髪防止剤の具体的形態について
は、後述する。

【００５１】

【実施例】以下、本発明を実施例等により、さらに具体
的に説明するが、これらにより本発明の技術的範囲が限
定解釈されるべきものではない。以下、特記しない限
り、配合量は重量％で示す。

【００５２】〔製造例〕ベンゾフェノン誘導体（Ｉ）の
合成製造例１：２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエト
キシ）ベンゾフェノン（誘導体２）の合成２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン（以下、原則とし
て「誘導体１」という）１g をエチルブロモヒドリン７
g 、水酸化ナトリウム３７mg、精製水０．２５mgを加え
て溶解した。次いで、系を１００℃まで加熱攪拌した
後、空冷し、これをクロロホルムで抽出した後、得られ
た抽出物を水洗して乾燥し濃縮した。この濃縮物をシリ
カゲルクロマトグラム法（トルエン：メチルエチルケト
ン）を用いて精製し、２−ヒドロキシ−４−（２−ヒド
ロキシエトキシ）ベンゾフェノンを１．１g 得た。以
下、このベンソフェノン誘導体を原則として「誘導体
２」という。

【００５３】製造例２：２−ヒドロキシ−４−（２−マ
ルトシロキシエトキシ）ベンゾフェノン（誘導体３）の
合成上のようにして得た２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロ
キシエトキシ）ベンゾフェノン（誘導体２）１００mgを
トルエン１ml中に溶解して、アセチルマルトース２１９
mg及びモリブドリン酸１０mgを加えた後、１００℃で３
０分間加熱攪拌した。反応系を室温まで空冷した後、ト
ルエンで抽出し、精製水で１回、飽和食塩水で４回洗浄
した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法
（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２−ヒドロキシ−
４−（２−マルトシロキシエトキシ）ベンゾフェノンの
アセチル化物１１０mgを得た。この２−ヒドロキシ−４
−（２−マルトシロキシエトキシ）ベンゾフェノンのア
セチル化物１００mgをメタノール３mlに溶解し、ナトリ
ウムメチラート０．３mlを加え、室温で３０分間攪拌し
た後、イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ１２０Ｂ：
オルガノ工業製）で中和後、この樹脂を濾去して反応液
を減圧濃縮して、２−ヒドロキシ−４−（２−マルトシ
ロキシエトキシ）ベンゾフェノンを８０．０mg得た。以
下、このベンソフェノン誘導体を原則として「誘導体
３」という。

【００５４】製造例３：２−ヒドロキシ−４−（２−グ
ルコシロキシエトキシ）ベンゾフェノン（誘導体４）の
合成上のようにして得た２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロ
キシエトキシ）ベンゾフェノン（誘導体２）１００mgを
トルエン２ml中に溶解して、アセチルグルコース１３６
mg を加えた後、系を１００℃まで昇温して、モリブド
リン酸５０mgを加えた後、系を１００℃に保って３０分
間加熱攪拌した。その後、反応系を室温まで空冷した
後、反応物をトルエンで抽出し、抽出物を精製水で１
回，飽和食塩水で４回水洗した後、有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフ法（ヘキサン：酢酸エチル）で精製
し、２−ヒドロキシ−４−（２−グルコシロキシエトキ
シ）ベンゾフェノンのアセチル化物を１８９mg得た。

【００５５】得られた２−ヒドロキシ−４−（２−グル
コシロキシエトキシ）ベンゾフェノンのアセチル化物１
８９mgを、メタノール６mlに溶解し、これにナトリウム
メチラート０．６mlを加えて室温で３０分間攪拌した
後、イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ１２０Ｂ：オ
ルガノ工業製）で中和後、この樹脂を濾去して反応液を
減圧濃縮して、２−ヒドロキシ−４−（２−グルコシロ
キシエトキシ）ベンゾフェノンを５１．０mg得た。以
下、このベンソフェノン誘導体を原則として「誘導体
４」という。

【００５６】製造例４：２−ヒドロキシ−４−（２−ヒ
ドロキシ−３−マルトシロキシブトキシ）ベンゾフェノ
ン（誘導体５）の合成２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン（誘導体１）１g
に、水酸化ナトリウム１２５mg及び精製水１ml、さらに
アセトン１０mlを加え、加熱攪拌下グリシドール３g を
滴下した。２時間反応後、空冷してから濃縮し、得られ
た濃縮物を酢酸エチルで抽出して、抽出物を水洗後、乾
燥して再び濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラ
フ法（トルエン：メチルエチルケトン）で精製し、２−
ヒドロキシ−４−（２，３−ジヒドロブトキシ）ベンゾ
フェノン１．３g を得た。

【００５７】続いてこれ（１１０mg）をトルエン１mlに
溶解して、これにアセチルマルトース２１９mg，モリブ
ドリン酸１０mgを加えた後、１００℃で３０分間加熱攪
拌した。次いで反応系を室温まで空冷した後、トルエン
で抽出し、抽出物を精製水で１回，飽和食塩水で４回洗
浄して、有機層を乾燥及び濃縮した。このようにして得
られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラム法（ヘ
キサン：酢酸エチル）で精製し、２−ヒドロキシ−４−
（２−ヒドロキシ−３−マルトシロキシブトキシ）ベン
ゾフェノンのアセチル化物１００g を得た。このアセチ
ル化物をメタノール３mlに溶解し、ナトリウムメチラー
ト（和光純薬製）を加えて室温で３０分間攪拌し、イオ
ン交換樹脂（アンバーライトＩＲ１２０Ｂ：オルガノ工
業製）で中和後、この樹脂を濾去し、反応液を減圧濃縮
して、２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−３−マ
ルトシロキシブトキシ）ベンゾフェノンを７０mg得た。
以下、このベンソフェノン誘導体を原則として「誘導体
５」という。

【００５８】製造例５：２−ヒドロキシ−４−（ジグリ
セロキシ）ベンゾフェノン（誘導体６）の合成２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン（誘導体１）１g
に、水酸化ナトリウム２３０mg及び精製水１ml、さらに
アセトン１０mlを加え、加熱攪拌下グリシドール６g を
滴下した。３時間反応後、空冷してから濃縮し、得られ
た濃縮物を酢酸エチルで抽出して、抽出物を水洗後、乾
燥して再び濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルクロ
マトグラム法（トルエン−メチルエチルケトン）を用い
て精製し、２−ヒドロキシ−４−（ジグリセロキシ）ベ
ンゾフェノン１．５g を得た。以下、このベンソフェノ
ン誘導体を原則として「誘導体６」という。

【００５９】製造例６：２−ヒドロキシ−４−（２−ヒ
ドロキシ−３−マルチトロイキシ−プロポキシ）ベンゾ
フェノン（誘導体７）２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン（誘導体１）を
３．０g ，エピクロルヒドリンを１５．５５g(0.075mo
l) を溶解した後、水酸化ナトリウム１１２．０mgを加
え、反応系を１００℃まで昇温した後、９５℃にして、
これに水酸化ナトリウム６７２．２mgを加え、さらに加
熱攪拌を３時間行った。その後、系を室温まで冷却した
後、塩を除去した。得られた濾液を減圧濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマト法で精製すると、固体状の４−グリ
シジロシキ−２−ヒドロキシベンゾフェノンを２．８２
１６g （収率７５％）が得られた。

【００６０】次に、マルチトールを１．５５０g 、水酸
化カリウムを８４．２mgをジメチルスルホキシド１０ml
に溶解し、窒素気流下、３０分加熱攪拌した後、得られ
た４−グリシジロシキ−２−ヒドロキシベンゾフェノン
４０６．０mgをジメチルスルホキシド６mlに溶解した溶
液を滴下した。さらに窒素気流下で加熱攪拌を１時間行
った後、系を室温まで冷却して塩酸で中和した。次い
で、反応系をハイパーポーラスポリマー（三菱化学株式
会社製の多孔性樹脂）を用いたカラムクロマトグラフィ
ーにより分画し〔展開溶媒としてはじめに精製水，次に
エチルアルコール：精製水＝１：１溶出で溶出させ
た〕、溶出部を濃縮し、２−ヒドロキシ−４−（２−ヒ
ドロキシ−３−マルチトロイキシ−プロポキシ）ベンゾ
フェノンを４７８mg（収率５２％）得た。以下、このベ
ンゾフェノン誘導体を原則として「誘導体７」という。

【００６１】〔試験例〕効果確認試験上述のように合成して得られた、各ベンゾフェノン誘導
体（誘導体１〜７）をそれぞれジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）に１％溶解し、この溶液を希釈して濃度を
調整し、得られた希釈液を用いて次の試験を行った。

【００６２】（１）細胞培養法マウス由来のＢ１６メラノーマ培養細胞を用いた。３％
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むイーグルＭＥＭ培地中で
ＣＯ₂インキュベーター（５％ＣＯ₂）内，３７℃の条
件下で培養した。培養２４時間後に試験試料溶液を終濃
度で１０^-3〜１０^-5Ｍになるように添加し、さらに３日
間培養を継続し、以下の方法でメラニン生成量の視感判
定及びチロシナーゼ活性促進効果を測定した。

【００６３】（２）メラニン量の視感判定ウエルプレートの蓋の下に拡散板を置き、倒立顕微鏡で
細胞内のメラニン量を観察し、誘導体１〜７について、
ベンゾフェノン誘導体（Ｉ）を添加していない試料（基
準）の場合と比較した。その結果を第１表に示す。

【００６４】

【表１】

【００６５】＜判定基準＞＋：黒い（メラニン量） ±：やや黒い（メラニン量） −：基準（メラニン量）これらの結果より、対照を除く試験物質は、いずれもそ
の濃度が１０^-4Ｍである場合、明らかにメラニンの生成
を視覚的に促進することが明らかになった。

【００６６】（３）チロシナーゼ活性の測定測定前にウエル中の培地は除去し、ＰＢＳ１００μl で
２回洗浄した。各ウエルに４５μl の１％トライトン−
Ｘ（ローム・アンド・ハース社製の商品名：界面活性
剤）を含むＰＢＳに加えた。１分間プレートを振動さ
せ、細胞膜を入念に破壊し、マイクロプレートリーダー
で４７５nmの吸光度を測定して、これを０分時の吸光度
とした。その後、すばやく５μl の１０mMのＬ−Ｄｏｐ
ａ溶液を添加して、３７℃のインキュベーターに移し、
６０分間反応させた。

【００６７】反応後、１分間プレートを振動させて、６
０分時の吸光度（４７５nm）を測定した。誘導体１〜７
を添加していない試料（コントロール）の場合の０分時
と６０分時との吸光度差に対する誘導体１〜７各々のこ
の吸光度差の増加分をチロシナーゼ活性の促進率（％）
とした。その結果を第２表に示す。

【００６８】

【表２】

【００６９】この第２表により、対照の誘導体１を除く
各試験物質において、チロシナーゼの活性を促進させ、
白髪防止に対して効果があることが明らかになった。な
お、これらの試験物質の中でも、誘導体３，同４，同６
及び同７が、特にチロシナーゼ活性促進効果に優れてい
ることが明らかになった。

【００７０】（４）累積塗布によるヒトの白髪防止効果
の検討＜試験方法＞被験者として、各試料毎に白髪のある４０
〜６０歳の男女４０名に１日２回（朝，夜）連続４カ月
間、誘導体１〜７と対照〔これらの誘導体を配合したロ
ーション，及び誘導体無添加のローション（対照）〕を
ハーフヘッド法で左右頭皮に別々に使用させ、塗布部位
の状態を試験前後で比較し、白髪防止，改善効果を検討
した。

【００７１】このローションを毎日塗布しながら白髪の
発生を防止する割合を、塗布開始前及び塗布開始後４ヵ
月における頭頂部の毛髪１０００本あたりの白髪の本数
を数えた。

【００７２】＜ローションの処方＞（配合成分）配合量（重量％）試験物質１．０ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体５．０防腐剤適量香料適量エチルアルコール３０．０精製水６２．５シリコーン誘導体０．５グリセリン２．０

【００７３】製法エチルアルコールに試験物質，ポリビニルピロリドン／
酢酸ビニル共重合体，防腐剤及び香料を加えて均一に溶
解した。これに予め溶解しておいた水相部（精製水，シ
リコーン誘導体，グリセリン）を添加して溶解した。

【００７４】＜判定基準＞＋＋（著効）：塗布開始前の白髪の本数に対して塗布後
の本数が８０％未満の被験者が５０％以上＋（有効）：塗布開始前の白髪の本数に対して塗布後の
本数が９０％未満の被験者が５０％以上 ±（やや有効）：塗布開始前の白髪の本数に対して塗布
後の本数が１００％未満の被験者が５０％以上 −（無効）：塗布開始前の白髪の本数に対して塗布後の
本数が１００％未満の被験者が５０％未満

【００７５】この試験の結果を第３表に示す。

【表３】この結果より、対照である誘導体１を除いた全ての試験
物質において、白髪防止効果が認められることが明らか
になった。

【００７６】以下、本発明白髪防止剤のその他の処方例
を実施例として挙げる。なお、これらの実施例の本発明
白髪防止剤について上記のヒトの白髪防止効果について
検討したところ、いずれの実施例においても「有効」又
は「著効」の評価が得られた。

【００７７】〔実施例１〕ヘアートニック（配合成分）配合量（重量％）（１）硬化ヒマシ油ＥＯ（４０モル）付加物２．０（２）誘導体３０．１（３）９５％エタノール７０．０（４）香料適量（５）精製水残量

【００７８】製法（３）に（１）（２）（４）を添加し、攪拌溶解した
後、（５）を加えて、ヘアートニックを得た。

【００７９】〔実施例２〕ヘアートニック（配合成分）配合量（重量％）（１）グリセリン２．０（２）Ｌ−メントール０．１（３）誘導体５０．５（４）９５％エタノール６０．０（５）香料適量（６）精製水残量

【００８０】製法（４）に（１）（２）（３）（５）を添加し、攪拌溶解
した後、（６）を加えて、ヘアートニックを得た。

【００８１】〔実施例３〕ヘアートニック（配合成分）配合量（重量％）（１）ポリエチレングリコール２００２．０（２）Ｌ−メントール０．２（３）誘導体４１．０（４）９５％エタノール５０．０（５）香料適量（６）精製水残量

【００８２】製法（３）に（１）（２）（４）（５）を添加し、攪拌溶解
した後、（６）を加えて、ヘアートニックを得た。

【００８３】〔実施例４〕ヘアーリキッド（配合成分）配合量（重量％）（１）ポリオキシプロピルブチルエーテル（４０ＰＯ）１５．０（２）ポリオキシプロピルブチルエーテルリン酸（４０ＰＯ）１５．０（３）誘導体７３．０（４）１，３−ブチレングリコール５．０（５）９５％エタノール５０．０（６）香料適量（７）色素，エデト酸適量（８）精製水残量製法実施例１と同様に調製した。

【００８４】〔実施例５〕スカルプトリートメント（配合成分）配合量（重量％）（１）１，３−プロピレングリコール０．５（２）ペンタエリスリトールテトラ−２−エチルヘキサネート１．２（３）９５％エタノール６０．０（４）誘導体６２．０（５）センブリエキス１．０（６）香料適量（７）ＤＭＥ／ＬＰＧ（９５／５）残量製法実施例１と同様に調製した。

【００８５】〔実施例６〕ヘアークリーム（配合成分）配合量（重量％）Ａ相（１）流動パラフィン５．０（２）セトステアリルアルコール５．５（３）ワセリン５．５（４）グリセリルモノステアレート３．０（５）ＥＯ（２０モル付加）−２−オクチルドデシルエーテル３．０（６）ビタミンＥアセテート０．０５（７）プロピルパラベン０．３（８）香料０．０５Ｂ相（９）誘導体３０．０１（10）グリセリン７．０（11）ジプロピレングリコール２０．０（12）ポリエチレングリコール４０００５．０（13）ヘキサメタリン酸ソーダ０．００５（14）精製水残量

【００８６】製法Ａ相を加熱溶解，混合し、これにＢ相の熱溶解混合物を
添加し、ホモミキサーで乳化して、ヘアークリームを得
た。

【００８７】〔実施例７〕ヘアジェル（配合成分）配合量（重量％）（１）カルボキシビニルポリマー０．７（２）ポリビニルピロリドン２．０（３）グリセリン４．０（４）誘導体７０．０５（５）水酸化ナトリウム適量（６）エチルアルコール２０．０（７）ポリオキシエチレンオクチルドデシルエーテル適量（８）香料，エデト酸適量（９）精製水残量

【００８８】製法（１）を（３）と一部の精製水で分散させた。他の成分
を残部の精製水に溶解し、これを前記の分散物に攪拌し
ながら添加し、ヘアジェルを得た。

【００８９】〔実施例８〕ヘアジェル（配合成分）配合量（重量％）（１）カルボキシビニルポリマー０．５（２）グリセリン５０．０（３）水酸化ナトリウム適量（４）エチルアルコール１０．０（５）誘導体４５．０（６）ポリオキシエチレンオクチルドデシルエーテル適量（８）香料，エデト酸適量（９）精製水残量製法実施例７と同様に調製した。

【００９０】〔実施例９〕ヘアスプレー（原液処方）配合量（重量％）（１）アクリル樹脂アルカノールアミン塩（５０％）７．０（２）セチルアルコール０．１（３）シリコーン油（メチルフェニルポリシロキサン）０．３（４）エチルアルコール９２．６（５）誘導体５０．０１（６）香料適量（充填処方）（７）原液５０．０（８）ジメチルエーテル４５．０（９）ＬＰＧ５．０

【００９１】製法（１）（２）（３）をホモミキサーで均一で乳化した。
これを他の成分の溶液に添加して原液を調製した。充填
は缶に原液を充填し、バルブ装着後ガスを充填して、ヘ
アスプレーを得た。

【００９２】〔実施例１０〕化粧水（配合成分）配合量（重量％）（１）１，３−ブチレングリコール６．０（２）グリセリン４．０（３）オレイルアルコール０．１（４）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル０．５（５）ＰＯＥ（１５）ラウリルアルコールエーテル０．５（６）誘導体６１．０（７）エタノール１０．０（８）香料，色素，防腐剤，褪色防止剤，緩衝剤各適量（９）精製水残量

【００９３】製法（９）に（１）（２）及び（８）の緩衝剤及び褪色防止
剤を室温で溶解して水相を調製した。（７）に（８）の
香料、（３）（４）（５）及び（６）を溶解し、先の水
相に混合して可溶化した。その後（８）の色剤で調色し
て、化粧水を得た。

【００９４】〔実施例１１〕エモリエントローション（配合成分）配合量（重量％）（１）ステアリン酸２．０（２）セチルアルコール１．５（３）ワセリン４．０（４）スクワラン５．０（５）誘導体３５．０（６）グリセロールトリ−２−エチルヘキサン酸エステル２．０（７）ソルビタンモノオレイン酸エステル２．０（８）ジプロピレングリコール５．０（９）ポリエチレングリコール１５００３．０（10）トリエタノールアミン１．０（11）防腐剤及び香料各適量（12）精製水残量製法常法による。

【００９５】〔実施例１２〕エモリエントクリーム（配合成分）配合量（重量％）（１）セチルアルコール５．０（２）ステアリン酸３．０（３）ワセリン５．０（４）スクワラン１０．０（５）グリセロールトリ−２−エチルヘキサン酸エステル２．０（６）誘導体４０．５（７）ジプロピレングリコール５．０（８）グリセリン５．０（９）プロピレングリコールモノステアリン酸エステル８．０（10）ＰＯＥ（２０モル）セチルアルコールエーテル３．０（11）トリエタノールアミン１．０（12）防腐剤，酸化防止剤，香料各適量（13）精製水残量製法常法による。

【００９６】〔実施例１３〕モイスチャージェル（配合成分）配合量（重量％）（１）ジプロピレングリコール７．０（２）ポリエチレングリコール１５００８．０（３）誘導体３０．１（４）カルボキシビニルポリマー０．４（５）メチルセルロース０．２（６）ＰＯＥ（１５モル）オレイルアルコールエーテル１．０（７）水酸化カリウム０．１（８）防腐剤，褪色防止剤，色剤，キレート剤及び香料各適量（９）精製水残量製法常法による。

【００９７】

【発明の効果】本発明により、有効性及び安全性に優れ
た白髪防止剤が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者伊福欧二神奈川県横浜市金沢区福浦２−12−１株式会社資生堂第２リサーチセンター内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹は，式−Ｏ−Ｒ²−Ｏ−Ｇで表される結合
基である。この結合基において、Ｒ²はアルキレン基若
しくはヒドロキシアルキレン基を表し，Ｇは水素原子，
糖残基若しくは同糖アルコール残基を表す）で表される
ベンゾフェノン誘導体を有効成分とする白髪防止剤。