JPH116836A - 肺癌の早期検出方法 - Google Patents
肺癌の早期検出方法Info
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- JPH116836A JPH116836A JP10087822A JP8782298A JPH116836A JP H116836 A JPH116836 A JP H116836A JP 10087822 A JP10087822 A JP 10087822A JP 8782298 A JP8782298 A JP 8782298A JP H116836 A JPH116836 A JP H116836A
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- sputum
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- cancer
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- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/575—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/5752—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer of the lungs
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 肺癌の早期診断を提供すること。
【解決手段】 肺癌の発生に関連して増加して存在する
抗原を発現する細胞を検出するために、前記細胞をモノ
クローナル抗体と接触させて、細胞中に存在する前記抗
体が特異的に結合する結合部位と抗体を免疫学的に結合
させて複合体を形成させ、その複合体を検出処理等する
ことにより、従来検出可能であったよりはるかに早い段
階で肺癌を検出することができる方法が提供される。
抗原を発現する細胞を検出するために、前記細胞をモノ
クローナル抗体と接触させて、細胞中に存在する前記抗
体が特異的に結合する結合部位と抗体を免疫学的に結合
させて複合体を形成させ、その複合体を検出処理等する
ことにより、従来検出可能であったよりはるかに早い段
階で肺癌を検出することができる方法が提供される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本願発明は癌の早期診断に関
し、更に詳細には肺癌の早期検出方法およびアッセイキ
ットに関する。
し、更に詳細には肺癌の早期検出方法およびアッセイキ
ットに関する。
【０００２】
【従来の技術】肺癌は依然として男女両性間における癌
の主要な原因である。臨床癌に先立って、１つまたはそ
れ以上の新生物抗原の発現が認められると、幾つかの可
能性のある治療法が開けてくる。
の主要な原因である。臨床癌に先立って、１つまたはそ
れ以上の新生物抗原の発現が認められると、幾つかの可
能性のある治療法が開けてくる。
【０００３】ヒトでは４つのタイプの肺癌、即ち落屑
性、アデノ、小細胞および大細胞タイプの肺癌が見い出
されている。各腫瘍は特異的な分化徴候または表面表現
型決定基を発現し、それら全てによってこれら腫瘍細胞
が正常細胞と区別される。モノクローナル抗体診断技術
の発展によって、正常細胞を癌細胞と識別でき、そして
癌細胞のタイプを他の癌細胞のタイプと識別できる試薬
の製造が促進されてきた。
性、アデノ、小細胞および大細胞タイプの肺癌が見い出
されている。各腫瘍は特異的な分化徴候または表面表現
型決定基を発現し、それら全てによってこれら腫瘍細胞
が正常細胞と区別される。モノクローナル抗体診断技術
の発展によって、正常細胞を癌細胞と識別でき、そして
癌細胞のタイプを他の癌細胞のタイプと識別できる試薬
の製造が促進されてきた。
【０００４】気管支上皮細胞の形態学的異型性の喀痰細
胞学スクリーニングはこれまでのところ定期的な、早期
段階の肺癌検出および治療にまでは至っていない。この
ことは、Am.Respir.Dis.130.545〜549、555〜560、561
〜565および565〜570、1984年に報告されているよう
に、ナショナルキャンサーインスティチュート（Nation
alCancer Institute）が後援した３つの機関による大規
模な合同研究で最も説得力をもって示された。レントゲ
ン写真スクリーニング単独と比べて、喀痰細胞学スクリ
ーニングを加えることが肺癌検出を顕著に高め肺癌の死
亡率を減少させるかどうかを決定するための研究の１部
として、ジョーンズホプキンスラングプロジェクト（Jo
hns Hopkins Lung Project）は、45才およびそれ以上の
年令の男性喫煙者から５乃至８年間に亘って連続的に吐
きされた痰の細胞学的検体および胸部レントゲン写真を
得た。1973年から1977年までに、これら高危険度の個人
を10,384人補充した。その半分を無作為抽出して細胞学
スクリーニングおよび胸部レントゲン写真を受けさせ、
他の半分はレントゲン写真だけでスクリーニングした。
細胞学スクリーニングは、余りにも疑似陰性が多く、感
度が不十分であることが見い出された。
胞学スクリーニングはこれまでのところ定期的な、早期
段階の肺癌検出および治療にまでは至っていない。この
ことは、Am.Respir.Dis.130.545〜549、555〜560、561
〜565および565〜570、1984年に報告されているよう
に、ナショナルキャンサーインスティチュート（Nation
alCancer Institute）が後援した３つの機関による大規
模な合同研究で最も説得力をもって示された。レントゲ
ン写真スクリーニング単独と比べて、喀痰細胞学スクリ
ーニングを加えることが肺癌検出を顕著に高め肺癌の死
亡率を減少させるかどうかを決定するための研究の１部
として、ジョーンズホプキンスラングプロジェクト（Jo
hns Hopkins Lung Project）は、45才およびそれ以上の
年令の男性喫煙者から５乃至８年間に亘って連続的に吐
きされた痰の細胞学的検体および胸部レントゲン写真を
得た。1973年から1977年までに、これら高危険度の個人
を10,384人補充した。その半分を無作為抽出して細胞学
スクリーニングおよび胸部レントゲン写真を受けさせ、
他の半分はレントゲン写真だけでスクリーニングした。
細胞学スクリーニングは、余りにも疑似陰性が多く、感
度が不十分であることが見い出された。
【０００５】小細胞および非−小細胞のヒト肺癌の抗原
に対して産生された数種のマウスモノクローナル抗体は
腫瘍生物学、肺癌免疫局在を研究しそして腫瘍起源に手
がかりを与えるために免疫組織化学的アッセイに使用さ
れてきた。これら抗体によって認識される抗原は種々の
腫瘍並びに正常な胎児組織で発現される。小細胞肺癌の
抗原に関する第１回国際ワークショップの会議録、ソー
アミ（Souhami）等、Lancet 2（8554）、325〜326、198
7年で要約されているように、肺の小細胞および非−小
細胞癌を研究するために調査されているモノクローナル
抗体は100個近くもある。このワークショップは、抗体
の中央登録コード化を支持し、その後種々の正常組織お
よび新生物組織を盲染色した。その結果の統計的な分析
から、類似する複数の抗原決定基が２つまたはそれ以上
のモノクローナル抗体試薬によって認識されることを示
唆する反応性集団が定義されることになった。研究した
抗原のいずれもが小細胞肺癌に特異的でなかったしまた
研究した小細胞肺癌検体の全てに普遍的に存在していな
かった。
に対して産生された数種のマウスモノクローナル抗体は
腫瘍生物学、肺癌免疫局在を研究しそして腫瘍起源に手
がかりを与えるために免疫組織化学的アッセイに使用さ
れてきた。これら抗体によって認識される抗原は種々の
腫瘍並びに正常な胎児組織で発現される。小細胞肺癌の
抗原に関する第１回国際ワークショップの会議録、ソー
アミ（Souhami）等、Lancet 2（8554）、325〜326、198
7年で要約されているように、肺の小細胞および非−小
細胞癌を研究するために調査されているモノクローナル
抗体は100個近くもある。このワークショップは、抗体
の中央登録コード化を支持し、その後種々の正常組織お
よび新生物組織を盲染色した。その結果の統計的な分析
から、類似する複数の抗原決定基が２つまたはそれ以上
のモノクローナル抗体試薬によって認識されることを示
唆する反応性集団が定義されることになった。研究した
抗原のいずれもが小細胞肺癌に特異的でなかったしまた
研究した小細胞肺癌検体の全てに普遍的に存在していな
かった。
【０００６】これらの抗原決定基は、厳密な腫瘍マーカ
ーというよりはむしろ分化のマーカーであると思われ
る。発癌物質に暴露された個人での進行性新生物分化
は、肺新生物の明白な発生前に気管支上皮におけるこれ
らマーカーの発現を増加させることがある。
ーというよりはむしろ分化のマーカーであると思われ
る。発癌物質に暴露された個人での進行性新生物分化
は、肺新生物の明白な発生前に気管支上皮におけるこれ
らマーカーの発現を増加させることがある。
【０００７】マルシャイン(Mulshine)等は、米国特許第
4,569,788号中で、ヒトの非−小細胞肺癌を検出し、そ
してこのタイプの癌を他の全てのタイプの肺癌および正
常な組織細胞から区別するために使用できるモノクロー
ナル抗体を開示している。これら２つの抗体は、腫瘍組
織を試験することによって非−小細胞肺癌を他の形態の
肺癌から識別するためにキット形態で使用することがで
きる。
4,569,788号中で、ヒトの非−小細胞肺癌を検出し、そ
してこのタイプの癌を他の全てのタイプの肺癌および正
常な組織細胞から区別するために使用できるモノクロー
ナル抗体を開示している。これら２つの抗体は、腫瘍組
織を試験することによって非−小細胞肺癌を他の形態の
肺癌から識別するためにキット形態で使用することがで
きる。
【０００８】ヒトの癌を決定するために使用される他の
モノクローナル抗体の中には、ヒロハシ（Hirohashi）
等に付与された米国特許第4,683,200号のIgMクラスのモ
ノクローナル抗体がある。この特許で開示されたモノク
ローナル抗体はヒト肺癌と反応性であり、癌に罹ってい
る患者の血清診断に使用することができる。
モノクローナル抗体の中には、ヒロハシ（Hirohashi）
等に付与された米国特許第4,683,200号のIgMクラスのモ
ノクローナル抗体がある。この特許で開示されたモノク
ローナル抗体はヒト肺癌と反応性であり、癌に罹ってい
る患者の血清診断に使用することができる。
【０００９】ルーア（Loor）等の米国特許第4,690,890
号は、各抗原に対する有効量の少なくとも１つのモノク
ローナル抗体を含有する免疫測定二重サンドイッチアッ
セイを使用して少なくとも２つの抗原を検出する方法を
開示している。この技術はプロスタチン酸（Prostatic
acid）ホスファターゼおよび前立腺抗原をアッセイする
のに特に有用である。
号は、各抗原に対する有効量の少なくとも１つのモノク
ローナル抗体を含有する免疫測定二重サンドイッチアッ
セイを使用して少なくとも２つの抗原を検出する方法を
開示している。この技術はプロスタチン酸（Prostatic
acid）ホスファターゼおよび前立腺抗原をアッセイする
のに特に有用である。
【００１０】タンズウェル（Tanswell）等の第4,624,93
0号は３つのレセプターと共にインキュベートすること
によって多価抗体の存在を測定する方法を開示してお
り、その際第１のレセプターは完全抗体またはハプテン
と共有結合した抗体であり、第２のレセプターは第１の
レセプターの１部とだけ結合し得る抗体であり、そして
第３のレセプター（これは第２のレセプターと交叉反応
をしてはならない）は第１のレセプターが得られる動物
種とは異なる動物種から得られる抗原と結合可能な抗体
であることができる。
0号は３つのレセプターと共にインキュベートすること
によって多価抗体の存在を測定する方法を開示してお
り、その際第１のレセプターは完全抗体またはハプテン
と共有結合した抗体であり、第２のレセプターは第１の
レセプターの１部とだけ結合し得る抗体であり、そして
第３のレセプター（これは第２のレセプターと交叉反応
をしてはならない）は第１のレセプターが得られる動物
種とは異なる動物種から得られる抗原と結合可能な抗体
であることができる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】上記したような先行技
術における欠陥を克服することが本願発明の１つの目的
である。
術における欠陥を克服することが本願発明の１つの目的
である。
【００１２】肺癌の早期診断を提供することが本願発明
のもう１つの目的である。
のもう１つの目的である。
【００１３】肺癌の早期診断に使用するキットおよび技
術を提供することが本願発明の更にもう１つの目的であ
る。
術を提供することが本願発明の更にもう１つの目的であ
る。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、個体中
における肺癌の有無をスクリーニングする方法で、 １）上記個体から痰または気管支液体を得、 ２）そのサンプルを一種以上の事前選択されたモノクロ
ーナル抗体と接触させて、サンプル中に存在する上記抗
体が特異的に結合する結合部位と抗体を免疫学的に結合
させて複合体を形成させ、 ３）上記複合体の存在を検出し、その際、免疫学的に該
抗体は、 ｉ）胸部レントゲン検査または喀痰細胞診では肺癌は検
出されない被験個体から喀痰または気管支液体サンプル
を採取、保存し、 ii）上記保存サンプルを、正常対異形成対新生物気管支
細胞で分化して発現される結合部位に特異的な抗体と、
該結合部位との免疫学的結合が形成されるような条件下
で接触させて、複合体を形成させ、 iii）ステップ(ii)の結果として形成される上記複合体
の有無を検出し、 iv）上記被験個体を追跡調査して、その後どの上記被験
個体が胸部レントゲン検査または臨床兆候により検出さ
れる肺癌を発現し、およびどの被験個体が胸部レントゲ
ン検査または臨床兆候により検出される肺癌を発現しな
かったかを判定し、 v）ステップ(ii)の上記抗体から、後に胸部レントゲン
検査または臨床兆候により検出される肺癌を発現しなか
った該被験個体から得た保存サンプルよりも、後に胸部
レントゲン検査または臨床兆候により検出される肺癌を
発現した該被験個体から得た保存サンプル中の結合部位
と優先的に結合する抗体を選別する、ことからなる方法
により事前選択される、方法が提供される。
における肺癌の有無をスクリーニングする方法で、 １）上記個体から痰または気管支液体を得、 ２）そのサンプルを一種以上の事前選択されたモノクロ
ーナル抗体と接触させて、サンプル中に存在する上記抗
体が特異的に結合する結合部位と抗体を免疫学的に結合
させて複合体を形成させ、 ３）上記複合体の存在を検出し、その際、免疫学的に該
抗体は、 ｉ）胸部レントゲン検査または喀痰細胞診では肺癌は検
出されない被験個体から喀痰または気管支液体サンプル
を採取、保存し、 ii）上記保存サンプルを、正常対異形成対新生物気管支
細胞で分化して発現される結合部位に特異的な抗体と、
該結合部位との免疫学的結合が形成されるような条件下
で接触させて、複合体を形成させ、 iii）ステップ(ii)の結果として形成される上記複合体
の有無を検出し、 iv）上記被験個体を追跡調査して、その後どの上記被験
個体が胸部レントゲン検査または臨床兆候により検出さ
れる肺癌を発現し、およびどの被験個体が胸部レントゲ
ン検査または臨床兆候により検出される肺癌を発現しな
かったかを判定し、 v）ステップ(ii)の上記抗体から、後に胸部レントゲン
検査または臨床兆候により検出される肺癌を発現しなか
った該被験個体から得た保存サンプルよりも、後に胸部
レントゲン検査または臨床兆候により検出される肺癌を
発現した該被験個体から得た保存サンプル中の結合部位
と優先的に結合する抗体を選別する、ことからなる方法
により事前選択される、方法が提供される。
【００１５】本発明によれば、肺癌の存在をスクリーニ
ングする方法で、 ａ）喀痰細胞診および胸部レントゲン検査では肺癌でな
いとされる個体の気道から痰または気管支液体サンプル
を得、 ｂ）そのサンプルをモノクローナル抗体を用いてアッセ
イする、そのモノクローナル抗体は ｉ）正常気管支細胞対異形成気管支細胞または新生物細
胞で分化して発現する抗原に特異的で、 ii）癌細胞を含むサンプルとそうでないコントロールに
おいて明らかに区別されることが分っているが、その抗
原に特異的で、上記コントロールサンプルはサンプリン
グのときは喀痰細胞診又は胸部レントゲン検査で肺癌で
ないとされた個体から採取されたサンプルであるが、そ
の内のあるものは胸部レントゲン検査および喀痰細胞診
で確認される肺癌を発現しており、従って陽性および陰
性の両方のコントロールサンプルを生じることになる、 ｃ）サンプル中の抗原に対するモノクローナル抗体の結
合についてスクリーニングする、方法が提供される。
ングする方法で、 ａ）喀痰細胞診および胸部レントゲン検査では肺癌でな
いとされる個体の気道から痰または気管支液体サンプル
を得、 ｂ）そのサンプルをモノクローナル抗体を用いてアッセ
イする、そのモノクローナル抗体は ｉ）正常気管支細胞対異形成気管支細胞または新生物細
胞で分化して発現する抗原に特異的で、 ii）癌細胞を含むサンプルとそうでないコントロールに
おいて明らかに区別されることが分っているが、その抗
原に特異的で、上記コントロールサンプルはサンプリン
グのときは喀痰細胞診又は胸部レントゲン検査で肺癌で
ないとされた個体から採取されたサンプルであるが、そ
の内のあるものは胸部レントゲン検査および喀痰細胞診
で確認される肺癌を発現しており、従って陽性および陰
性の両方のコントロールサンプルを生じることになる、 ｃ）サンプル中の抗原に対するモノクローナル抗体の結
合についてスクリーニングする、方法が提供される。
【００１６】１つの実施態様において、そのモノクロー
ナル抗体が、ATCC Accession No.HB8302を有する704A1
と称されるモノクローナル抗体、ATCC Accession No.HB
8301を有する703D4と称されるモノクローナル抗体およ
びATCC Accession No.HB10479を有する624H12と称され
るモノクローナル抗体からなる群から選択されるモノク
ローナル抗体である。
ナル抗体が、ATCC Accession No.HB8302を有する704A1
と称されるモノクローナル抗体、ATCC Accession No.HB
8301を有する703D4と称されるモノクローナル抗体およ
びATCC Accession No.HB10479を有する624H12と称され
るモノクローナル抗体からなる群から選択されるモノク
ローナル抗体である。
【００１７】本発明によれば、個体中の肺癌の存在をス
クリーニングするための診断キットで、痰または気管支
液体または他の肺細胞誘導のための手段、放射性同位元
素標識、色素産生標識、酵素標識からなる群から選択さ
れる検出の手段、正常気管支細胞対異形成気管支細胞ま
たは新生物気管支細胞で分化して発現される結合部位に
特異的なモノクローナル抗体、標的細胞に存在する結合
部位の検査において、喀痰、気管支液体または他の肺細
胞から得た標的細胞と同時に使用されるキットの上記要
素、からなるキットで、上記キットは、上記標的細胞と
上記モノクローナル抗体とを組み合わせるための容器手
段を含む、キットが提供される。
クリーニングするための診断キットで、痰または気管支
液体または他の肺細胞誘導のための手段、放射性同位元
素標識、色素産生標識、酵素標識からなる群から選択さ
れる検出の手段、正常気管支細胞対異形成気管支細胞ま
たは新生物気管支細胞で分化して発現される結合部位に
特異的なモノクローナル抗体、標的細胞に存在する結合
部位の検査において、喀痰、気管支液体または他の肺細
胞から得た標的細胞と同時に使用されるキットの上記要
素、からなるキットで、上記キットは、上記標的細胞と
上記モノクローナル抗体とを組み合わせるための容器手
段を含む、キットが提供される。
【００１８】１つの実施態様において、該モノクローナ
ル抗体が、ATCC Accession No.HB8302を有する704A1と
称されるモノクローナル抗体、ATCC Accession No.HB83
01を有する703D4と称されるモノクローナル抗体およびA
TCC Accession No.HB10479を有する624H12と称されるモ
ノクローナル抗体からなる群から選択されるモノクロー
ナル抗体である。
ル抗体が、ATCC Accession No.HB8302を有する704A1と
称されるモノクローナル抗体、ATCC Accession No.HB83
01を有する703D4と称されるモノクローナル抗体およびA
TCC Accession No.HB10479を有する624H12と称されるモ
ノクローナル抗体からなる群から選択されるモノクロー
ナル抗体である。
【００１９】本発明によれば、個体中の肺癌の存在をス
クリーニングする診断キットで、喀痰または気管支液体
誘導のための手段、ビオチン付与第二次抗体とビオチン
付与第三次抗体からなる検出手段、正常気管支細胞対異
形成気管支細胞または新生物気管支細胞で分化して発現
される結合部位に特異的なモノクローナル抗体、標的細
胞に存在する結合部位の検査において、喀痰、気管支液
体または他の肺癌細胞から得た標的細胞と同時に使用さ
れるキットの上記要素、からなるキットで、該キット
は、上記標的細胞と上記モノクローナル抗体とを組み合
わせるための容器手段を含む、キットが提供される。
クリーニングする診断キットで、喀痰または気管支液体
誘導のための手段、ビオチン付与第二次抗体とビオチン
付与第三次抗体からなる検出手段、正常気管支細胞対異
形成気管支細胞または新生物気管支細胞で分化して発現
される結合部位に特異的なモノクローナル抗体、標的細
胞に存在する結合部位の検査において、喀痰、気管支液
体または他の肺癌細胞から得た標的細胞と同時に使用さ
れるキットの上記要素、からなるキットで、該キット
は、上記標的細胞と上記モノクローナル抗体とを組み合
わせるための容器手段を含む、キットが提供される。
【００２０】１つの実施態様において、該モノクローナ
ル抗体が、ATCC Accession No.HB8302を有する704A1と
称されるモノクローナル抗体、ATCC Accession No.HB83
01を有する703D4と称されるモノクローナル抗体およびA
TCC Accession No.HB10479を有する624H12と称されるモ
ノクローナル抗体からなる群から選択されるモノクロー
ナル抗体である。
ル抗体が、ATCC Accession No.HB8302を有する704A1と
称されるモノクローナル抗体、ATCC Accession No.HB83
01を有する703D4と称されるモノクローナル抗体およびA
TCC Accession No.HB10479を有する624H12と称されるモ
ノクローナル抗体からなる群から選択されるモノクロー
ナル抗体である。
【００２１】
【発明の実施の形態】本願発明によれば、肺癌の発生に
関連して増加して存在する抗原を発現する細胞を検出す
るためにモノクローナル抗体を使用することによって、
従来検出可能であったよりはるかに早い段階で、或る場
合には他の如何なるアッセイ法によるより２年以上早く
肺癌を検出することができる。本願発明の方法は気管支
液体または痰中の抗原の存在をアッセイすることからな
り、その際該方法では腫瘍関連抗原、分化抗原、クラス
Ｉ若しくはクラスII抗原、または正常気管支細胞対異形
成気管支細胞対新生物気管支細胞で分化して発現される
全ての抗原を認識する抗体が使用される。本方法は、報
告された上述のジョーンズホプキンスの研究を含む全て
の以前のアッセイ方法より肺癌検出ではるかに敏感に反
応することが見い出された。
関連して増加して存在する抗原を発現する細胞を検出す
るためにモノクローナル抗体を使用することによって、
従来検出可能であったよりはるかに早い段階で、或る場
合には他の如何なるアッセイ法によるより２年以上早く
肺癌を検出することができる。本願発明の方法は気管支
液体または痰中の抗原の存在をアッセイすることからな
り、その際該方法では腫瘍関連抗原、分化抗原、クラス
Ｉ若しくはクラスII抗原、または正常気管支細胞対異形
成気管支細胞対新生物気管支細胞で分化して発現される
全ての抗原を認識する抗体が使用される。本方法は、報
告された上述のジョーンズホプキンスの研究を含む全て
の以前のアッセイ方法より肺癌検出ではるかに敏感に反
応することが見い出された。
【００２２】本願発明による方法で使用可能な検出系に
は標準的な免疫測定検出系があり、これにはエリザ（EL
ISA）法、細胞選別アッセイまたは蛍光活性化細胞選別
アッセイ、ウエスターン法アッセイ、免疫沈降アッセ
イ、比色アッセイまたはデンシトメトリーに基づくアッ
セイ等が含まれる。
は標準的な免疫測定検出系があり、これにはエリザ（EL
ISA）法、細胞選別アッセイまたは蛍光活性化細胞選別
アッセイ、ウエスターン法アッセイ、免疫沈降アッセ
イ、比色アッセイまたはデンシトメトリーに基づくアッ
セイ等が含まれる。
【００２３】本願発明の技術を使用して、小細胞の糖脂
質抗原および非−小細胞肺癌の蛋白質抗原に対するネズ
ミモノクローナル抗体を、上記のジョーンズホプキンス
ラングプロジェクトに参加した人々から得た保存痰検体
に適用した。
質抗原および非−小細胞肺癌の蛋白質抗原に対するネズ
ミモノクローナル抗体を、上記のジョーンズホプキンス
ラングプロジェクトに参加した人々から得た保存痰検体
に適用した。
【００２４】本来、痰の細胞学スクリーニングの有効性
を評価するために行った上記研究では、高危険度の参加
者の半分（現在１日当たり少なくとも１箱のタバコを吸
っている、少なくとも45才の男性5226人）を無作為に割
り当てて細胞病理学分析の検体を作った。その後の５年
から８年に亘る定期スクリーニング中に、626人（12
％）は中程度またはより大きい異型性を示した。この内
69人（癌に進行した者26人、進行しなかった者43人）を
無作為に選択して、盲検の改良モノクローナル抗体免疫
染色プロトコール用とした。形態学的異型性を有する満
足のゆく検体は、最終的に癌に進行した22人の患者の内
14人で陽性に免疫染色され（感度64％）、肺癌に進行し
なかった40人の患者の内35人で非反応性（特異性88％）
であった。染色されなかった、疑似陰性異型性を再検討
すると、それらは平均して癌診断の57ケ月前に集められ
ていたことが示された。対照的に、真の陽性検体は診断
の24ケ月前に集められていた。元々は疑似陰性であった
人の、より後の平均して癌の26ケ月前の検体は陽性に染
色され、感度は91％に改良された。７乃至８年間の追跡
スクリーニング中に肺癌を発現しなかったヒトから集め
た真の陰性の検体での特異性は88％であった。
を評価するために行った上記研究では、高危険度の参加
者の半分（現在１日当たり少なくとも１箱のタバコを吸
っている、少なくとも45才の男性5226人）を無作為に割
り当てて細胞病理学分析の検体を作った。その後の５年
から８年に亘る定期スクリーニング中に、626人（12
％）は中程度またはより大きい異型性を示した。この内
69人（癌に進行した者26人、進行しなかった者43人）を
無作為に選択して、盲検の改良モノクローナル抗体免疫
染色プロトコール用とした。形態学的異型性を有する満
足のゆく検体は、最終的に癌に進行した22人の患者の内
14人で陽性に免疫染色され（感度64％）、肺癌に進行し
なかった40人の患者の内35人で非反応性（特異性88％）
であった。染色されなかった、疑似陰性異型性を再検討
すると、それらは平均して癌診断の57ケ月前に集められ
ていたことが示された。対照的に、真の陽性検体は診断
の24ケ月前に集められていた。元々は疑似陰性であった
人の、より後の平均して癌の26ケ月前の検体は陽性に染
色され、感度は91％に改良された。７乃至８年間の追跡
スクリーニング中に肺癌を発現しなかったヒトから集め
た真の陰性の検体での特異性は88％であった。
【００２５】かくして、本願発明のアッセイ法では、以
前の３研究所の合同研究で集めた試料を使用して、患者
が肺癌の臨床的徴候を示すより２年前までにそれら患者
の肺癌を確認した。このアッセイ法は非常に早期の段階
の肺癌を検出するこれまでの研究で使用された方法より
はるかに敏感に反応した。それ故、臨床癌の２年前に新
生物抗原発現を認識することが肺癌阻止、検出および治
療の研究の価値ある中間終了点となろう。
前の３研究所の合同研究で集めた試料を使用して、患者
が肺癌の臨床的徴候を示すより２年前までにそれら患者
の肺癌を確認した。このアッセイ法は非常に早期の段階
の肺癌を検出するこれまでの研究で使用された方法より
はるかに敏感に反応した。それ故、臨床癌の２年前に新
生物抗原発現を認識することが肺癌阻止、検出および治
療の研究の価値ある中間終了点となろう。
【００２６】本願発明によれば、抗原存在の増加が肺癌
の発生と関連する抗原を発現する気管支液体または痰中
の細胞を検出するために抗体が使用される。本アッセイ
は喫煙者、アスベストにさらされている労働者等を含む
肺癌の危険性のある患者に特に有用である。本アッセイ
はエリザ法、放射性イムノアッセイ、蛍光イムノアッセ
イ、化学ルミネセンス イムノアッセイ、細胞選別また
は蛍光活性化細胞選別アッセイ、ウェスターン法アッセ
イ、免疫沈降アッセイ、比色またはデンシトメトリーに
基づくアッセイ等を含む任意の慣用タイプのイムノアッ
セイであることができる。
の発生と関連する抗原を発現する気管支液体または痰中
の細胞を検出するために抗体が使用される。本アッセイ
は喫煙者、アスベストにさらされている労働者等を含む
肺癌の危険性のある患者に特に有用である。本アッセイ
はエリザ法、放射性イムノアッセイ、蛍光イムノアッセ
イ、化学ルミネセンス イムノアッセイ、細胞選別また
は蛍光活性化細胞選別アッセイ、ウェスターン法アッセ
イ、免疫沈降アッセイ、比色またはデンシトメトリーに
基づくアッセイ等を含む任意の慣用タイプのイムノアッ
セイであることができる。
【００２７】
【実施例】上記した細胞スクリーニングは超音波的にエ
アゾール化した平衡塩類溶液（Hanks BSS）の25分間吸
入かまたは高張塩類溶液の15分間吸入かのいずれかの痰
誘導からなっていた。得られた痰の分別物はパパニコロ
ー（Papanicolaou）染色および解釈用にスライドガラス
上に塗布した。残りの材料はホモジネートし、濃縮し、
そしてサッコマンノ（Saccomanno）等、Acta Cytol.
７，305〜310、1963年に記載されているようにして、標
準法を使用してサッコマンノの保存溶液（SPS、50％エ
タノール中２％のポリエチレングリコール）中に入れ
た。スライドはまた、SPS−保存材料からもパパニコロ
ニー染色用に調製された。誘導後４ケ月目そして更に８
ケ月目に、SPSの瓶をこれら参加者に郵送した。その後
３日間の毎朝、SPSを含有する瓶に痰を吐き出し、こう
して集めた検体は細胞学分析のため研究所に返送され
た。
アゾール化した平衡塩類溶液（Hanks BSS）の25分間吸
入かまたは高張塩類溶液の15分間吸入かのいずれかの痰
誘導からなっていた。得られた痰の分別物はパパニコロ
ー（Papanicolaou）染色および解釈用にスライドガラス
上に塗布した。残りの材料はホモジネートし、濃縮し、
そしてサッコマンノ（Saccomanno）等、Acta Cytol.
７，305〜310、1963年に記載されているようにして、標
準法を使用してサッコマンノの保存溶液（SPS、50％エ
タノール中２％のポリエチレングリコール）中に入れ
た。スライドはまた、SPS−保存材料からもパパニコロ
ニー染色用に調製された。誘導後４ケ月目そして更に８
ケ月目に、SPSの瓶をこれら参加者に郵送した。その後
３日間の毎朝、SPSを含有する瓶に痰を吐き出し、こう
して集めた検体は細胞学分析のため研究所に返送され
た。
【００２８】前記したように、5226人の男性を細胞学的
スクリーニングを受けるために割り当てた。本プロジェ
クトの進行中に、これら参加者の626人（12％）は１つ
またはそれ以上の検体で、上部気道癌および変形性胸部
外一次物を除いて、中程度またはより大きい異型性を有
していた。痰細胞学で少なくとも中程度の異型性を有す
る者には第２の痰誘導を受けさせた。このような検体は
全て、SPSに入れ、将来研究するために貯蔵した。
スクリーニングを受けるために割り当てた。本プロジェ
クトの進行中に、これら参加者の626人（12％）は１つ
またはそれ以上の検体で、上部気道癌および変形性胸部
外一次物を除いて、中程度またはより大きい異型性を有
していた。痰細胞学で少なくとも中程度の異型性を有す
る者には第２の痰誘導を受けさせた。このような検体は
全て、SPSに入れ、将来研究するために貯蔵した。
【００２９】これら626人の参加者の最初の異型性細胞
学検体は表１に示すように４つの群に分けた。２つの群
は２回のスクリーニングで中程度の異型性を示す痰を有
する参加者からなっていた。即ち、Ｉ群、肺癌が発生し
なかった537人（86％）およびII群、肺癌に進行した40
人（6.4％）からなっていた。４つの主要な肺癌細胞型
は全てII群で示された：12人は落屑性であり、９人は小
細胞であり、７人は腺型であり、８人は大細胞でありそ
して４人はその他または混合型であった。
学検体は表１に示すように４つの群に分けた。２つの群
は２回のスクリーニングで中程度の異型性を示す痰を有
する参加者からなっていた。即ち、Ｉ群、肺癌が発生し
なかった537人（86％）およびII群、肺癌に進行した40
人（6.4％）からなっていた。４つの主要な肺癌細胞型
は全てII群で示された：12人は落屑性であり、９人は小
細胞であり、７人は腺型であり、８人は大細胞でありそ
して４人はその他または混合型であった。
【００３０】IIIおよびIV群は少なくとも２回顕著な異
型性を有した参加者からなっていた。III群は癌に進行
しなかった３人（0.5％）からなっていた。IV群は非−
小細胞肺癌に進行した46人（7.4％）からなっており、4
1人は落屑性に、３人は腺癌に、そして２人は大細胞癌
に進行した。この範疇には小細胞癌はなかった。実際、
ジョーンズホプキンスラングプロジェクトの研究で検出
された小細胞癌は全てスクリーニング中にレントゲン写
真によって検出されたかまたは臨床的に注目されたかの
どちらかであった。
型性を有した参加者からなっていた。III群は癌に進行
しなかった３人（0.5％）からなっていた。IV群は非−
小細胞肺癌に進行した46人（7.4％）からなっており、4
1人は落屑性に、３人は腺癌に、そして２人は大細胞癌
に進行した。この範疇には小細胞癌はなかった。実際、
ジョーンズホプキンスラングプロジェクトの研究で検出
された小細胞癌は全てスクリーニング中にレントゲン写
真によって検出されたかまたは臨床的に注目されたかの
どちらかであった。
【００３１】
【表１】
【００３２】総626人の検体から、即ちこれら４つの群
から得た試料を無作為に選択して免疫染色した。サンプ
リングしたフラクションは表２に示す。癌に進行しなか
った537人の内、平均して96.8ケ月（34ケ月から142ケ月
の範囲）の間追跡したＩ群の40人は無作為に選択した。
癌に進行した者、即ちII群の40人およびIV群の46人の
内、各細胞型層、即ち群IIおよびIVからそれぞれ15人お
よび11人の対象を無作為に選択した。群IIIの３症例
（癌に進行しなかった顕著な異型性）は全てを選択し
た。これら手順によって総69例の選択が得られ、次いで
それらを下記の盲検のモノクローナル抗体免疫染色プロ
トコールのためにコード化した。
から得た試料を無作為に選択して免疫染色した。サンプ
リングしたフラクションは表２に示す。癌に進行しなか
った537人の内、平均して96.8ケ月（34ケ月から142ケ月
の範囲）の間追跡したＩ群の40人は無作為に選択した。
癌に進行した者、即ちII群の40人およびIV群の46人の
内、各細胞型層、即ち群IIおよびIVからそれぞれ15人お
よび11人の対象を無作為に選択した。群IIIの３症例
（癌に進行しなかった顕著な異型性）は全てを選択し
た。これら手順によって総69例の選択が得られ、次いで
それらを下記の盲検のモノクローナル抗体免疫染色プロ
トコールのためにコード化した。
【００３３】
【表２】
【００３４】小細胞癌（コード番号534F8、600A6および
624H12）の糖脂質抗原および非−小細胞癌（コード番号
702A6、703D4および704A1）の蛋白質抗原に特異性を有
するNCI−ネイビーメディカルオンコロジーブランチ（N
avy Medical Oncology Branch）のモノクローナル抗体
の特徴は以前に報告されている。ファージオン（Fargio
n）等、Cancer Res．46, 2633〜2638、1986年；マルシ
ャイン（Mulshine）等、J.Immunol. 131. 497〜502、19
83年；ローゼン（Rosen）等、Cancer Res.44．2052〜20
61、1984年；スピタルニク（Spitalnik）等、Cancer Re
s．46．4751〜4755参照。１つのSCC Mab（624H12）およ
び１つのNSCC Mab（703D4）をこの研究のために選択し
た。これらのモノクローナル抗体は米国特許第4,569,78
8号の主題であり、参考文献として本願明細書に組み入
れる。ビオチン化した抗−ラットIgMはチムドラボラト
リーズ（Zymed Laboratories）（カリフォルニア州サウ
スサンフランシスコ）から購入した。ビオチン化した抗
−マウスIgG、抗−ウマIgG、抗−ウサギIgG、およびア
ビジン−ビオチン−ペルオキシダーゼコンプレックス
（ABC）試薬は全てベクターラボラトリーズ（Vector La
boratories）（カリフォルニア州バーリンゲーム）から
購入した。
624H12）の糖脂質抗原および非−小細胞癌（コード番号
702A6、703D4および704A1）の蛋白質抗原に特異性を有
するNCI−ネイビーメディカルオンコロジーブランチ（N
avy Medical Oncology Branch）のモノクローナル抗体
の特徴は以前に報告されている。ファージオン（Fargio
n）等、Cancer Res．46, 2633〜2638、1986年；マルシ
ャイン（Mulshine）等、J.Immunol. 131. 497〜502、19
83年；ローゼン（Rosen）等、Cancer Res.44．2052〜20
61、1984年；スピタルニク（Spitalnik）等、Cancer Re
s．46．4751〜4755参照。１つのSCC Mab（624H12）およ
び１つのNSCC Mab（703D4）をこの研究のために選択し
た。これらのモノクローナル抗体は米国特許第4,569,78
8号の主題であり、参考文献として本願明細書に組み入
れる。ビオチン化した抗−ラットIgMはチムドラボラト
リーズ（Zymed Laboratories）（カリフォルニア州サウ
スサンフランシスコ）から購入した。ビオチン化した抗
−マウスIgG、抗−ウマIgG、抗−ウサギIgG、およびア
ビジン−ビオチン−ペルオキシダーゼコンプレックス
（ABC）試薬は全てベクターラボラトリーズ（Vector La
boratories）（カリフォルニア州バーリンゲーム）から
購入した。
【００３５】ジョーンズホプキンスオンコロジーセンタ
ーで維持されている細胞株から得た小細胞癌（SCC）お
よび非−小細胞肺癌（NSCC）肺腫瘍細胞はSPS中で保存
し、陽性対照として使用した。各々SPS中で貯蔵した痰
検体および対照細胞は短時間回転させて再懸濁させ、次
いでシャンドンサザンインスツルメント（Shandon Sout
hern Instruments）（ペンシルベニア州セビックレイ）
から購入したサイトスピン（Cytospin）遠心装置を使用
してスライドガラス上に置いた。
ーで維持されている細胞株から得た小細胞癌（SCC）お
よび非−小細胞肺癌（NSCC）肺腫瘍細胞はSPS中で保存
し、陽性対照として使用した。各々SPS中で貯蔵した痰
検体および対照細胞は短時間回転させて再懸濁させ、次
いでシャンドンサザンインスツルメント（Shandon Sout
hern Instruments）（ペンシルベニア州セビックレイ）
から購入したサイトスピン（Cytospin）遠心装置を使用
してスライドガラス上に置いた。
【００３６】１つの「実施」からその次の「実施」まで
の変動が本研究の結果全体に影響を与える可能性がある
ので、各痰検体の多数のスライドを染色して染色変動の
影響を最小にした。多くの場合、10個のスライドを染色
した。即ち２種（SCCおよびNSCC）の抗体の各々で５個
ずつ染色した。個々の検体は各検体の少なくとも１つの
スライドを２つの各抗体で別々に染色してSCCおよびNSC
C抗体との交叉反応性も評価した。
の変動が本研究の結果全体に影響を与える可能性がある
ので、各痰検体の多数のスライドを染色して染色変動の
影響を最小にした。多くの場合、10個のスライドを染色
した。即ち２種（SCCおよびNSCC）の抗体の各々で５個
ずつ染色した。個々の検体は各検体の少なくとも１つの
スライドを２つの各抗体で別々に染色してSCCおよびNSC
C抗体との交叉反応性も評価した。
【００３７】本方法で使用した染色プロトコールの完全
な説明はグプタ（Gupta）等、Diagn．Cytopathol. 1, 1
33〜136、1985年に含まれている。本方法を通して、ス
ライドは低くセットした磁気撹拌器を使用して、0.01M
のりん酸緩衝生理、食塩水（pH7.4）で洗浄した。イン
キュベーションは全て密閉した加湿室中室温（25℃）で
実施した。簡単に言えば、免疫染色法はマーカー特異性
の第１の抗体溶液、次いで順次、ビオチン化した第２の
抗体溶液（第１の抗体溶液が生じる免疫グロブリンの種
／サブクラスに対して向けられる）、ビオチン化した第
３の抗体溶液（第２の抗体に対して向けられる）、アビ
ジン−ビオチン−コンプレックス（ABC）試薬、そして
最後に基質−色素原溶液（PBS中0.01％の過酸化水素お
よび0.05％のジアミノベンチジン）の適用に関係してい
た。次いで検体は、0.125％のメチレンブルーで逆染色
し、定型的な方法によりスライドに載せた。
な説明はグプタ（Gupta）等、Diagn．Cytopathol. 1, 1
33〜136、1985年に含まれている。本方法を通して、ス
ライドは低くセットした磁気撹拌器を使用して、0.01M
のりん酸緩衝生理、食塩水（pH7.4）で洗浄した。イン
キュベーションは全て密閉した加湿室中室温（25℃）で
実施した。簡単に言えば、免疫染色法はマーカー特異性
の第１の抗体溶液、次いで順次、ビオチン化した第２の
抗体溶液（第１の抗体溶液が生じる免疫グロブリンの種
／サブクラスに対して向けられる）、ビオチン化した第
３の抗体溶液（第２の抗体に対して向けられる）、アビ
ジン−ビオチン−コンプレックス（ABC）試薬、そして
最後に基質−色素原溶液（PBS中0.01％の過酸化水素お
よび0.05％のジアミノベンチジン）の適用に関係してい
た。次いで検体は、0.125％のメチレンブルーで逆染色
し、定型的な方法によりスライドに載せた。
【００３８】完成した標本は、検体がその後肺癌に進行
した参加者から作成されたか否かを知らない２人の観察
者が別々に評価した。その結果は、コード化した確認書
並びに使用した抗体および対照検体のようなプロトコー
ルの技術的特徴に関係するデータの記録手段が含まれて
いる特別にデザインした報告書に記録した。即ち、上皮
（異型および新生物の）細胞および炎症性細胞の数と型
並びに陽性に染色した細胞の定型的および定量的特徴を
記録した。
した参加者から作成されたか否かを知らない２人の観察
者が別々に評価した。その結果は、コード化した確認書
並びに使用した抗体および対照検体のようなプロトコー
ルの技術的特徴に関係するデータの記録手段が含まれて
いる特別にデザインした報告書に記録した。即ち、上皮
（異型および新生物の）細胞および炎症性細胞の数と型
並びに陽性に染色した細胞の定型的および定量的特徴を
記録した。
【００３９】染色強度は、陽性対照と比較して陰性乃至
擬陽性（±）から強度に陽性（４＋）までの範囲の尺度
を使用して２人の観察者が別々に等級分けした。モノク
ローナル抗体（抗−SCCおよび抗−NSCC）のどちらかの
セットとの各肺癌症例の免疫細胞化学反応性は、各標本
に与えられた得点の合計を各検体の標本の総数で割って
決定した。２＋またはそれ以上の染色強度だけを疑いの
ない陽性とした。陰性検体は２＋の強度で染色しなかっ
た異型細胞を含む検体として定義した。腫瘍または異型
細胞の完全な不存在、炎症性細胞の不確定量の存在、ス
ライド全体の非特異的「バックグランウンド」染色また
は非特異的染色の過剰な値の存在は検体を満足的でない
と記録する根拠であるとみなした。表３参照。
擬陽性（±）から強度に陽性（４＋）までの範囲の尺度
を使用して２人の観察者が別々に等級分けした。モノク
ローナル抗体（抗−SCCおよび抗−NSCC）のどちらかの
セットとの各肺癌症例の免疫細胞化学反応性は、各標本
に与えられた得点の合計を各検体の標本の総数で割って
決定した。２＋またはそれ以上の染色強度だけを疑いの
ない陽性とした。陰性検体は２＋の強度で染色しなかっ
た異型細胞を含む検体として定義した。腫瘍または異型
細胞の完全な不存在、炎症性細胞の不確定量の存在、ス
ライド全体の非特異的「バックグランウンド」染色また
は非特異的染色の過剰な値の存在は検体を満足的でない
と記録する根拠であるとみなした。表３参照。
【００４０】
【表３】
【００４１】選択した69検体の内、26検体は肺癌に進行
した参加者から得た。これらの内42（15％）は満足的で
ないものであり、表４に示すように、肺癌に進行しなか
った43人の参加者中に見られた満足的でない染色検体の
割合（７％）と有意には違っていなかった。満足的でな
い染色を有する参加者は解析から除いた。肺癌に進行し
た参加者から得た満足的でない検体の内、３分の２（22
の内14）は抗体と陽性の反応性を示した（感度64％）。
対照的に、肺癌に進行しなかった者の40の内35（特異性
88％）は染色しなかった。最終的に肺癌が発生する参加
者から得た前癌性検体がSCCかまたはNSCCモノクローナ
ル抗体かのどちらかで染色する可能性は非常に有意であ
った。（OR=12.25、95％C.I.=2.32〜36.08、p=0.000
4）。
した参加者から得た。これらの内42（15％）は満足的で
ないものであり、表４に示すように、肺癌に進行しなか
った43人の参加者中に見られた満足的でない染色検体の
割合（７％）と有意には違っていなかった。満足的でな
い染色を有する参加者は解析から除いた。肺癌に進行し
た参加者から得た満足的でない検体の内、３分の２（22
の内14）は抗体と陽性の反応性を示した（感度64％）。
対照的に、肺癌に進行しなかった者の40の内35（特異性
88％）は染色しなかった。最終的に肺癌が発生する参加
者から得た前癌性検体がSCCかまたはNSCCモノクローナ
ル抗体かのどちらかで染色する可能性は非常に有意であ
った。（OR=12.25、95％C.I.=2.32〜36.08、p=0.000
4）。
【００４２】
【表４】
【００４３】次いで、染色パターンを２種（SCC、NSC
C）の抗体細胞型について別々に試験した。表５に示さ
れるように、パパニコロー塗布の結果は顕著な異型性よ
り小さかったが小細胞肺癌を発生した５人の参加者の内
５人全てが小細胞抗体で染色された。この表には示され
ていないが、小細胞前癌性検体も全て非−小細胞抗体で
染色された（100％陽性の交叉−染色）。
C）の抗体細胞型について別々に試験した。表５に示さ
れるように、パパニコロー塗布の結果は顕著な異型性よ
り小さかったが小細胞肺癌を発生した５人の参加者の内
５人全てが小細胞抗体で染色された。この表には示され
ていないが、小細胞前癌性検体も全て非−小細胞抗体で
染色された（100％陽性の交叉−染色）。
【００４４】
【表５】
【００４５】表５に示されるように、痰細胞学パパニコ
ロー塗布結果は顕著な異型性より小さかったが非−小細
胞癌に進行した９人の参加者の内、２人（22％）しか非
−細胞抗体で染色されなかった。対照的に、異型性が２
回顕著であったかまたは明らかな癌を示したとき、非−
小細胞前癌性検体の内の１例を除く全て（８例の内７
例、または88％）は非−小細胞抗体で染色された。これ
ら17のNSCC検体の中で、１例（顕著な異型性）しか小細
胞抗体で染色されなかった（６％陽性の交叉−染色）。
ロー塗布結果は顕著な異型性より小さかったが非−小細
胞癌に進行した９人の参加者の内、２人（22％）しか非
−細胞抗体で染色されなかった。対照的に、異型性が２
回顕著であったかまたは明らかな癌を示したとき、非−
小細胞前癌性検体の内の１例を除く全て（８例の内７
例、または88％）は非−小細胞抗体で染色された。これ
ら17のNSCC検体の中で、１例（顕著な異型性）しか小細
胞抗体で染色されなかった（６％陽性の交叉−染色）。
【００４６】22例の疑似陰性異型性（染色されなかっ
た）の内８例を再検討して、表６に示されるように、そ
れらは平均して癌が診断される57ケ月前に集められたこ
とが示された。対照的に、真の陽性検体（22の異型性の
内14）は診断より約24ケ月前に集められていた。癌を発
生しなかった参加者は７年から８年間追跡した。この癌
に罹っていない期間の持続によってこれら後者の検体は
真の陰性であると認められる。
た）の内８例を再検討して、表６に示されるように、そ
れらは平均して癌が診断される57ケ月前に集められたこ
とが示された。対照的に、真の陽性検体（22の異型性の
内14）は診断より約24ケ月前に集められていた。癌を発
生しなかった参加者は７年から８年間追跡した。この癌
に罹っていない期間の持続によってこれら後者の検体は
真の陰性であると認められる。
【００４７】Ｉ期の肺癌が痰細胞学の形態学的変化によ
って検出可能であり、上首尾に切除が行われ、そして肺
癌死亡率の低下がもたらされるという仮説はジョーンズ
ホプキンスラングプロジェクトの研究の結果によっては
支持されていなかった。痰細胞学スクリーニングに加え
て胸部レントゲン写真を受けた二重スクリーン群とレン
トゲン写真でスクリーニングした群は同一の生存率およ
び死亡率を有していた。検出と介在の双方の失敗が上記
結果の原因であった。残念乍ら、スクリーニング期間中
に生じた新たな癌の51％は「休止期間」であったかまた
は定期的な細胞学スクリーニングによってもレントゲン
写真スクリ−ニングによっても検出されなかった臨床症
例であった。更に、検出された半分の内57％だけが外科
的介在に対して十分良好に局在していた、即ちＩ期。本
プロジェクトの生存もより初期の研究の生存と比較し
た。二重スクリーン群および対照群の双方で全体の年令
−および喫煙−調整肺癌死亡率はスクリーニングしなか
った集団の死亡率より小さかった。それ故、胸部写真に
痰の細胞形態学スクリーニングを加えたことによる死亡
率の利益はなかったと結論された。
って検出可能であり、上首尾に切除が行われ、そして肺
癌死亡率の低下がもたらされるという仮説はジョーンズ
ホプキンスラングプロジェクトの研究の結果によっては
支持されていなかった。痰細胞学スクリーニングに加え
て胸部レントゲン写真を受けた二重スクリーン群とレン
トゲン写真でスクリーニングした群は同一の生存率およ
び死亡率を有していた。検出と介在の双方の失敗が上記
結果の原因であった。残念乍ら、スクリーニング期間中
に生じた新たな癌の51％は「休止期間」であったかまた
は定期的な細胞学スクリーニングによってもレントゲン
写真スクリ−ニングによっても検出されなかった臨床症
例であった。更に、検出された半分の内57％だけが外科
的介在に対して十分良好に局在していた、即ちＩ期。本
プロジェクトの生存もより初期の研究の生存と比較し
た。二重スクリーン群および対照群の双方で全体の年令
−および喫煙−調整肺癌死亡率はスクリーニングしなか
った集団の死亡率より小さかった。それ故、胸部写真に
痰の細胞形態学スクリーニングを加えたことによる死亡
率の利益はなかったと結論された。
【００４８】二重スクリーン群での肺癌のほぼ３分の２
（233の内147、または63％）は細胞形態学が陽性でなか
った者で生起した。この観察は、異型性の不存在と比較
すると、形態学的異型性の存在がその後に続く肺癌の発
生に対して十分敏感に反応する中間指示物ではないこと
を示している。そうではあるが、異型性が存在すると
き、それは癌が発生する危険性の高いことを反映する合
理的な前兆であることが示された。８年から10年間のス
クリーニング中、異型性を有していない参加者4600人中
で発生した147例（３％）の肺癌と比べて、少なくとも
中程度の異型性を有する626人の内86人（14％）が肺癌
に進行した。更に、異なる細胞型が全てこれらの異型性
検体中で示される。最終的に生じる肺癌の細胞型は前癌
異型性での別個の形態学的特徴によって区別することは
できなかった。それにも拘らず、大部分の肺癌症例で
は、痰の細胞学での前癌の形態学的変化は明らかでなか
った。このことは、剥離した上皮細胞の検査が早期検出
の中間終了点を提供できる場合、形態学的規準は他の指
標によって補われなければならないことを示唆してい
る。
（233の内147、または63％）は細胞形態学が陽性でなか
った者で生起した。この観察は、異型性の不存在と比較
すると、形態学的異型性の存在がその後に続く肺癌の発
生に対して十分敏感に反応する中間指示物ではないこと
を示している。そうではあるが、異型性が存在すると
き、それは癌が発生する危険性の高いことを反映する合
理的な前兆であることが示された。８年から10年間のス
クリーニング中、異型性を有していない参加者4600人中
で発生した147例（３％）の肺癌と比べて、少なくとも
中程度の異型性を有する626人の内86人（14％）が肺癌
に進行した。更に、異なる細胞型が全てこれらの異型性
検体中で示される。最終的に生じる肺癌の細胞型は前癌
異型性での別個の形態学的特徴によって区別することは
できなかった。それにも拘らず、大部分の肺癌症例で
は、痰の細胞学での前癌の形態学的変化は明らかでなか
った。このことは、剥離した上皮細胞の検査が早期検出
の中間終了点を提供できる場合、形態学的規準は他の指
標によって補われなければならないことを示唆してい
る。
【００４９】計画によって、少なくとも中程度の異型性
形態学を示した各対象の入手可能な最初の検体を染色し
た。最終的に癌が発生した免疫染色陽性者中、表６に示
されるように、痰検体は臨床的肺癌が発生する約２年
（23.8ケ月）前に集められていた。癌になったが検体は
染色されなかった（疑似陰性）者のデータの再検討に際
しては、痰採集時期と肺癌発生時期との間の４年以上
（57.2ケ月）の平均間隔が抗体結合の可能性に悪影響を
与えたであろうと仮定した。腫瘍進行に関連した細胞分
化が膜の糖脂質抗原の実質的変化を導くことが可能であ
った。抗原は臨床的癌より４年程も前には発現していな
かっただろうが、癌の臨床的徴候より２年前には発現し
ていたことも可能である。
形態学を示した各対象の入手可能な最初の検体を染色し
た。最終的に癌が発生した免疫染色陽性者中、表６に示
されるように、痰検体は臨床的肺癌が発生する約２年
（23.8ケ月）前に集められていた。癌になったが検体は
染色されなかった（疑似陰性）者のデータの再検討に際
しては、痰採集時期と肺癌発生時期との間の４年以上
（57.2ケ月）の平均間隔が抗体結合の可能性に悪影響を
与えたであろうと仮定した。腫瘍進行に関連した細胞分
化が膜の糖脂質抗原の実質的変化を導くことが可能であ
った。抗原は臨床的癌より４年程も前には発現していな
かっただろうが、癌の臨床的徴候より２年前には発現し
ていたことも可能である。
【００５０】
【表６】
【００５１】
【表７】
【００５２】
【表８】
【００５３】表５に示されるように、非−小細胞癌に進
行し続け、少なくとも２回顕著な異型性より小さかった
９人の参加者の内、２人（22％）だけが免疫染色陽性で
あった。これらの参加者では、痰検体採集と肺癌発生と
の間の平均間隔は、表７に示されるように、40ケ月であ
った。これらの者から得た、より新しい検体（平均して
癌より26ケ月前）も同様に免疫染色するために選択し
た。より初期の結果と対照して、これら後者の９検体の
内８検体（89％）に免疫染色を続けた。染色されなかっ
た１つの検体は技術的に満足できるものでなかった。感
度表の再作成、即ち表８は、２年以内に肺癌に進行した
者の内２人を除いて全員が染色されたこと、即ち91％の
感度を示している。肺癌に進行しなかった者の特異性は
88％のままであった。それ故、肺癌に進行する者の３分
の１だけに初期に生じる形態学的な上皮細胞変化に加え
て、癌より少なくとも２年前に発現する、肺癌患者の90
％以上から得られる剥離痰細胞上に細胞表面マーカーが
存在するように思われる。
行し続け、少なくとも２回顕著な異型性より小さかった
９人の参加者の内、２人（22％）だけが免疫染色陽性で
あった。これらの参加者では、痰検体採集と肺癌発生と
の間の平均間隔は、表７に示されるように、40ケ月であ
った。これらの者から得た、より新しい検体（平均して
癌より26ケ月前）も同様に免疫染色するために選択し
た。より初期の結果と対照して、これら後者の９検体の
内８検体（89％）に免疫染色を続けた。染色されなかっ
た１つの検体は技術的に満足できるものでなかった。感
度表の再作成、即ち表８は、２年以内に肺癌に進行した
者の内２人を除いて全員が染色されたこと、即ち91％の
感度を示している。肺癌に進行しなかった者の特異性は
88％のままであった。それ故、肺癌に進行する者の３分
の１だけに初期に生じる形態学的な上皮細胞変化に加え
て、癌より少なくとも２年前に発現する、肺癌患者の90
％以上から得られる剥離痰細胞上に細胞表面マーカーが
存在するように思われる。
【００５４】顕著な異型性を有する３人の参加者は長期
間追跡したが、肺癌は発生しなかった（群III）。３人
の内１人は異型性痰の後981ケ月生存している。彼の異
型性痰検体はNSCCもSCC免疫染色のどちらも続けること
はできなかったが、以後正常に戻っていた。別の１人は
異型性痰の89ケ月後に心血管症で死亡した。彼の痰検体
も免疫染色を続けることはできなかったが、正常に戻っ
ていた。３番目の人は彼の異型性痰の86ケ月後に結腸癌
で死亡した。彼の痰検体はNSCC染色を続けたがSCC染色
は続けなかった。そして該検体には最後の検査時に中程
度の異型性が残っていた。それ故、これらの結果は上記
した高いMab特異性と一致している。
間追跡したが、肺癌は発生しなかった（群III）。３人
の内１人は異型性痰の後981ケ月生存している。彼の異
型性痰検体はNSCCもSCC免疫染色のどちらも続けること
はできなかったが、以後正常に戻っていた。別の１人は
異型性痰の89ケ月後に心血管症で死亡した。彼の痰検体
も免疫染色を続けることはできなかったが、正常に戻っ
ていた。３番目の人は彼の異型性痰の86ケ月後に結腸癌
で死亡した。彼の痰検体はNSCC染色を続けたがSCC染色
は続けなかった。そして該検体には最後の検査時に中程
度の異型性が残っていた。それ故、これらの結果は上記
した高いMab特異性と一致している。
【００５５】上記アッセイに使用した小細胞抗体は、上
述の（SCC-Antigen Workshop）クラスター（Cluster）
５抗原によって定義された結合親和性を示さなかった。
これら抗原の部位は組織固定後に保持されており、他の
SCC抗原より特異的であるように思われる。該抗原は、
或る程度他の神経内分泌腫瘍上に存在しそしてNSCC腫瘍
では僅かしか存在しない100KDの糖蛋白質で発現される
ように思われる。通常の潜在性胸膜幹細胞から得たSCC
およびNSCCの通常の病因論によって、実施したアッセイ
での異なる腫瘍型間で観察された交叉反応性の幾つかは
説明することができる。
述の（SCC-Antigen Workshop）クラスター（Cluster）
５抗原によって定義された結合親和性を示さなかった。
これら抗原の部位は組織固定後に保持されており、他の
SCC抗原より特異的であるように思われる。該抗原は、
或る程度他の神経内分泌腫瘍上に存在しそしてNSCC腫瘍
では僅かしか存在しない100KDの糖蛋白質で発現される
ように思われる。通常の潜在性胸膜幹細胞から得たSCC
およびNSCCの通常の病因論によって、実施したアッセイ
での異なる腫瘍型間で観察された交叉反応性の幾つかは
説明することができる。
【００５６】使用した大部分の検体は５年から８年まで
の間貯蔵したままであったことに注意すべきである。か
くして、細胞材料はこの期間中に品質が低下した可能性
がある。第２に、検体ホモジネート化法の過酷さによっ
て細胞表面上の抗原が破壊または改変され、その結果ど
んな染色も完全に欠如することがあったろう。 自動染
色法は変動を減少させそして技術的に不満足なスライド
の頻度を減少させる。染色の自動定量によって、解釈に
おける主観可能性が最小になる。
の間貯蔵したままであったことに注意すべきである。か
くして、細胞材料はこの期間中に品質が低下した可能性
がある。第２に、検体ホモジネート化法の過酷さによっ
て細胞表面上の抗原が破壊または改変され、その結果ど
んな染色も完全に欠如することがあったろう。 自動染
色法は変動を減少させそして技術的に不満足なスライド
の頻度を減少させる。染色の自動定量によって、解釈に
おける主観可能性が最小になる。
【００５７】本願発明のアッセイは抗体、試験すべき気
管支細胞または痰細胞および適当なスクリーン技術、例
えばイムノアッセイ、免疫沈降アッセイ、または免疫組
織化学アッセイからなる診断キットで使用するのに適し
ている。標的細胞の外部供給源はキットの成分に加え
る。キットにはアッセイで使用する抗体源およびアッセ
イ用のスクリーニング手段が含まれる。
管支細胞または痰細胞および適当なスクリーン技術、例
えばイムノアッセイ、免疫沈降アッセイ、または免疫組
織化学アッセイからなる診断キットで使用するのに適し
ている。標的細胞の外部供給源はキットの成分に加え
る。キットにはアッセイで使用する抗体源およびアッセ
イ用のスクリーニング手段が含まれる。
【００５８】典型的なキットはモノクローナル抗体用の
容器手段、上記標的細胞をモノクローナル抗体と結合さ
せるためのプレートまたはスライド手段並びに上記容器
手段、上記プレートまたはスライド手段および上記検出
手段を組み合せするための包装手段からなる。
容器手段、上記標的細胞をモノクローナル抗体と結合さ
せるためのプレートまたはスライド手段並びに上記容器
手段、上記プレートまたはスライド手段および上記検出
手段を組み合せするための包装手段からなる。
【００５９】臨床的癌より前に１つまたはそれ以上の新
生物抗原の発現が認識されると幾つかの可能性のある代
替治療法が利用できる。進取的な選択的気管支鏡検査法
およびより早い時期の外科かまたはレーザー光線療法か
のいずれかが、新たに検出された本来の場所の癌または
微小浸潤性癌のために考慮されよう。治療した肺癌の治
療的モニタリング中には早期検出および局部治療も適切
であろう。しかし乍ら、栄養介在がモノクローナル抗体
によって検出可能な前癌期から腫瘍への進行を停止させ
るかまたは元に戻すのに有効である場合、肺癌患者の生
存に対して最大の効果が生じるであろう。
生物抗原の発現が認識されると幾つかの可能性のある代
替治療法が利用できる。進取的な選択的気管支鏡検査法
およびより早い時期の外科かまたはレーザー光線療法か
のいずれかが、新たに検出された本来の場所の癌または
微小浸潤性癌のために考慮されよう。治療した肺癌の治
療的モニタリング中には早期検出および局部治療も適切
であろう。しかし乍ら、栄養介在がモノクローナル抗体
によって検出可能な前癌期から腫瘍への進行を停止させ
るかまたは元に戻すのに有効である場合、肺癌患者の生
存に対して最大の効果が生じるであろう。
【００６０】本発明は或る特定の実施態様に関連して上
記したが、多くの変更が可能であり、また代替材料およ
び試薬が本発明から離れることなく使用できることが理
解されよう。このような変更および代替は実験を要する
場合もあるが、これは定型的な試験に関わるにすぎない
ものである。
記したが、多くの変更が可能であり、また代替材料およ
び試薬が本発明から離れることなく使用できることが理
解されよう。このような変更および代替は実験を要する
場合もあるが、これは定型的な試験に関わるにすぎない
ものである。
【００６１】特定の実施態様に関する上記記載は本発明
の一般的性質を十分明らかにしているので、他のもの
は、現在の知識を適用することによって、一般的な概念
から離れることなく、このような特定の実施態様を容易
に修正しおよび／または種々の適用に適合させることが
でき、その結果このような適合および修正は、開示され
た実施態様の均等物の意味および範囲内に包含されるよ
うに意図するものである。本願明細書の語法または用語
は説明するためであって限定するためのものではないこ
とを理解すべきである。
の一般的性質を十分明らかにしているので、他のもの
は、現在の知識を適用することによって、一般的な概念
から離れることなく、このような特定の実施態様を容易
に修正しおよび／または種々の適用に適合させることが
でき、その結果このような適合および修正は、開示され
た実施態様の均等物の意味および範囲内に包含されるよ
うに意図するものである。本願明細書の語法または用語
は説明するためであって限定するためのものではないこ
とを理解すべきである。
【００６２】
【発明の効果】本発明により、肺癌の早期診断が提供さ
れる。
れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 598046376 アメリカ合衆国 ＴＨＥ Ｕ．Ｓ．Ａ. アメリカ合衆国、20014 メリーランド、 ベセスダ（無番地）エヌ・アイ・エッチ ビルヂング 31 ルーム２ビー 50 Ｒｏｏｍ ２Ｂ50，Ｂｕｉｌｄｉｎｇ 31，Ｎ．Ｉ．Ｈ．，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍ ａｒｙｌａｎｄ 20014，Ｕ．Ｓ．Ａ. (72)発明者 ジェイムス・エル・ムルシン アメリカ合衆国、20817 メリーランド、 ベセスダ、サバナ ドライブ 7719 (72)発明者 メルビン・エス・トックマン アメリカ合衆国、21218 メリーランド、 バルチモア、ケンブル ロード 202 (72)発明者 プラボド・ケイ・グプタ アメリカ合衆国、21093 メリーランド、 ルザービル、ロックモア コート ７ (72)発明者 ジョン・ケイ・フロスト アメリカ合衆国、21093 メリーランド、 ルザービル、ブルックランドウッド ロー ド 1004
Claims (1)
- 【請求項１】 個体中における肺癌の有無をスクリーニ
ングする方法で、 １）上記個体から痰または気管支液体を得、 ２）そのサンプルを一種以上の事前選択されたモノクロ
ーナル抗体と接触させて、サンプル中に存在する上記抗
体が特異的に結合する結合部位と抗体を免疫学的に結合
させて複合体を形成させ、 ３）上記複合体の存在を検出し、その際、免疫学的に該
抗体は、 ｉ）胸部レントゲン検査または喀痰細胞診では肺癌は検
出されない被験個体から喀痰または気管支液体サンプル
を採取、保存し、 ii）上記保存サンプルを、正常対異形成対新生物気管支
細胞で分化して発現される結合部位に特異的な抗体と、
該結合部位との免疫学的結合が形成されるような条件下
で接触させて、複合体を形成させ、 iii）ステップ(ii)の結果として形成される上記複合体
の有無を検出し、 iv）上記被験個体を追跡調査して、その後どの上記被験
個体が胸部レントゲン検査または臨床兆候により検出さ
れる肺癌を発現し、およびどの被験個体が胸部レントゲ
ン検査または臨床兆候により検出される肺癌を発現しな
かったかを判定し、 v）ステップ(ii)の上記抗体から、後に胸部レントゲン
検査または臨床兆候により検出される肺癌を発現しなか
った該被験個体から得た保存サンプルよりも、後に胸部
レントゲン検査または臨床兆候により検出される肺癌を
発現した該被験個体から得た保存サンプル中の結合部位
と優先的に結合する抗体を選別する、 ことからなる方法により事前選択される方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17746588A | 1988-04-04 | 1988-04-04 | |
| US07/177,465 | 1988-04-04 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1081664A Division JP2988630B2 (ja) | 1988-04-04 | 1989-04-03 | 肺癌の早期検出方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH116836A true JPH116836A (ja) | 1999-01-12 |
Family
ID=22648707
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1081664A Expired - Lifetime JP2988630B2 (ja) | 1988-04-04 | 1989-04-03 | 肺癌の早期検出方法 |
| JP10087822A Pending JPH116836A (ja) | 1988-04-04 | 1998-03-31 | 肺癌の早期検出方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1081664A Expired - Lifetime JP2988630B2 (ja) | 1988-04-04 | 1989-04-03 | 肺癌の早期検出方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5455159A (ja) |
| EP (1) | EP0336677B1 (ja) |
| JP (2) | JP2988630B2 (ja) |
| KR (1) | KR0141608B1 (ja) |
| AT (1) | ATE131620T1 (ja) |
| AU (1) | AU632469B2 (ja) |
| CA (1) | CA1340595C (ja) |
| DE (1) | DE68925058T2 (ja) |
Cited By (1)
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| JP2009516178A (ja) * | 2005-11-10 | 2009-04-16 | ユニバーシティー オブ ケンタッキー | 肺癌診断アッセイ |
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| US5994062A (en) | 1995-10-02 | 1999-11-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Epithelial protein and DNA thereof for use in early cancer detection |
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1989
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- 1989-04-03 JP JP1081664A patent/JP2988630B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-03 CA CA000595508A patent/CA1340595C/en not_active Expired - Fee Related
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