JPH1171376A - 新規なクロメン化合物、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
新規なクロメン化合物、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物Info
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- JPH1171376A JPH1171376A JP10175918A JP17591898A JPH1171376A JP H1171376 A JPH1171376 A JP H1171376A JP 10175918 A JP10175918 A JP 10175918A JP 17591898 A JP17591898 A JP 17591898A JP H1171376 A JPH1171376 A JP H1171376A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 Ｄ2受容体に比べてＤ3受容体に選択的に結合
するため、Ｄ2リガンドが有する有害な効果を持たな
い、Ｄ3受容体リガンドを必要とする疾患の治療のため
の医薬を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化３５】 〔式中、ｍは０＜ｍ＜３；ｎは０＜ｎ＜３、２＜ｍ＋ｎ
＜３；ｐは１＜ｐ＜６；Ｂ環とＣ環の間の結合は、ｔｒ
ａｎｓ結合であり；Ｘは、シアノ基など；Ａは、σ結合
など；Ｒ1及びＲ2は、それぞれ水素原子など；Ｒ3は、
水素原子などを表す〕で示される化合物。
するため、Ｄ2リガンドが有する有害な効果を持たな
い、Ｄ3受容体リガンドを必要とする疾患の治療のため
の医薬を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化３５】 〔式中、ｍは０＜ｍ＜３；ｎは０＜ｎ＜３、２＜ｍ＋ｎ
＜３；ｐは１＜ｐ＜６；Ｂ環とＣ環の間の結合は、ｔｒ
ａｎｓ結合であり；Ｘは、シアノ基など；Ａは、σ結合
など；Ｒ1及びＲ2は、それぞれ水素原子など；Ｒ3は、
水素原子などを表す〕で示される化合物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なクロメン化
合物、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物
に関する。
合物、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物
に関する。
【０００２】本発明の化合物は、新規であるという事実
に加えて、Ｄ2受容体に比べてＤ3受容体に選択的に結合
するという、特に有用な性質を有する。
に加えて、Ｄ2受容体に比べてＤ3受容体に選択的に結合
するという、特に有用な性質を有する。
【０００３】
【従来の技術】これらのＤ3ドーパミン作動性受容体
（P. Sokoloffら, Nature, 1990, 347, 147）が、大脳
辺縁系では高濃度で存在し、向乳性（lactotrophic）細
胞及び黒質線条体系では低密度で存在することが発見さ
れたことにより、これらは、プロラクチンの分泌に影響
を及ぼさず、かつ錐体外路型症候群を引き起こしにくい
抗精神病薬を得るための選択標的となった。実際、辺縁
系及び皮質に達するドーパミン作動性経路が、気分の制
御、並びに精神分裂症、うつ病、不安、攻撃性及び他の
衝動障害のような精神障害の病因及び治療において、決
定的な役割を担っていることが立証されている（M.J. M
illanら, Drug News & Perspectives, 1992, 5, 397-40
6; A.Y. Deutchら, Schizophrenia, 1991, 4, 121-156;
H.Y. Meltzenら, Pharmacol. Rev., 1991, 43, 587-60
4）。
（P. Sokoloffら, Nature, 1990, 347, 147）が、大脳
辺縁系では高濃度で存在し、向乳性（lactotrophic）細
胞及び黒質線条体系では低密度で存在することが発見さ
れたことにより、これらは、プロラクチンの分泌に影響
を及ぼさず、かつ錐体外路型症候群を引き起こしにくい
抗精神病薬を得るための選択標的となった。実際、辺縁
系及び皮質に達するドーパミン作動性経路が、気分の制
御、並びに精神分裂症、うつ病、不安、攻撃性及び他の
衝動障害のような精神障害の病因及び治療において、決
定的な役割を担っていることが立証されている（M.J. M
illanら, Drug News & Perspectives, 1992, 5, 397-40
6; A.Y. Deutchら, Schizophrenia, 1991, 4, 121-156;
H.Y. Meltzenら, Pharmacol. Rev., 1991, 43, 587-60
4）。
【０００４】本出願の主題を形成する化合物に最も近い
先行技術の化合物は、そのドーパミン作動性又はセロト
ニン作動性について記載されている（EP 691,342 A1；
J. Med. Chem., 1989, 32, 720-7）。本出願の化合物
は、カルボキサミド又はニトリル型電子求引性置換基の
存在を特徴とし、これにより、驚くべきことに、強度及
び選択性に関してＤ3ドーパミン作動性の増強が可能に
なった。この選択性により、本発明の化合物は、Ｄ2リ
ガンドが有する有害な効果を持たない、ドーパミン作動
系に作用する医薬として使用するのに特に有用なものに
なっている。文献に現れた成果に照らせば、これらを衝
動障害（例えば、薬物濫用に関連する障害、B. Caine,
Science, 1993, 260, 1814）、攻撃性（J.W. Tidey, Be
havioral Pharm., 1992, 3, 553）、パーキンソン病
（J. Carlson, Neur. Transm., 1993,94, 11）、精神
病、記憶障害（P. Sokoloffら, Nature, 1990, 347, 14
7）、不安及びうつ病（P. Willner, Clinical Neuropha
rm., 1985, 18, suppl. 1, 549-56）の治療に使用する
ことが可能である。
先行技術の化合物は、そのドーパミン作動性又はセロト
ニン作動性について記載されている（EP 691,342 A1；
J. Med. Chem., 1989, 32, 720-7）。本出願の化合物
は、カルボキサミド又はニトリル型電子求引性置換基の
存在を特徴とし、これにより、驚くべきことに、強度及
び選択性に関してＤ3ドーパミン作動性の増強が可能に
なった。この選択性により、本発明の化合物は、Ｄ2リ
ガンドが有する有害な効果を持たない、ドーパミン作動
系に作用する医薬として使用するのに特に有用なものに
なっている。文献に現れた成果に照らせば、これらを衝
動障害（例えば、薬物濫用に関連する障害、B. Caine,
Science, 1993, 260, 1814）、攻撃性（J.W. Tidey, Be
havioral Pharm., 1992, 3, 553）、パーキンソン病
（J. Carlson, Neur. Transm., 1993,94, 11）、精神
病、記憶障害（P. Sokoloffら, Nature, 1990, 347, 14
7）、不安及びうつ病（P. Willner, Clinical Neuropha
rm., 1985, 18, suppl. 1, 549-56）の治療に使用する
ことが可能である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、より詳細に
は、式（Ｉ）：
は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１８】
【０００７】〔式中、ｍは、０≦ｍ≦３の整数であり、
ｎは、０≦ｎ≦３かつ２≦ｍ＋ｎ≦３である整数であ
り、ｐは、１≦ｐ≦６の整数であり、Ｂ及びＣ環の間の
結合は、ｔｒａｎｓ立体配置であり、Ｘは、シアノ基又
は−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ5基（Ｒ4及びＲ5は、水素、直鎖又は
分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロ
アルキル及び場合により置換されていてもよいアリール
から選択される）を表し、Ａは、σ結合、又は−ＮＲ−
ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ−、−ＮＲ−ＳＯ2−及び−ＳＯ2
−ＮＲ−（ここで、Ｒは、水素原子又は直鎖若しくは分
岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基を表す）から選択される
基を表し、Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、水素原子又は直
鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基を表し、Ｒ
3は、水素原子、又はフェニル、ナフチル若しくはヘテ
ロアリール基（それぞれ、場合により、１つ以上の、ハ
ロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
ル、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ヒ
ドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、直鎖
若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−ペルハロアルキル、スル
ホ、アシルアミノ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−
アルキルスルホニル又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキルスルホニルアミノ基により置換されて
いてもよい）、Ａ′−Ｃｙ基｛ここで、Ａ′は、σ結
合、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン基
（ここで、炭素原子は、場合により、酸素又は硫黄原子
により置換されていてもよい）、直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1−Ｃ6）−アルケニレン基（ここで、炭素原子は、
場合により、酸素又は硫黄原子により置換されていても
よい）、又は−ＮＲ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ−、−ＮＲ
−ＳＯ2−若しくは−ＳＯ2−ＮＲ−基（ここで、Ｒは、
水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
ル基を表す）を表し、そしてＣｙは、場合により置換さ
れていてもよいアリール基又は場合により置換されてい
てもよいヘテロアリール基を表す｝により置換された、
アリール又はヘテロアリール基、２−インドリノン−５
−イル基、あるいはアリールオキシ又はアリールチオ基
（但し、この場合にＡは、σ結合を表す）を表す（但
し、ｎが、０であるとき、ｍは、２以外であり、ｎが、
１であり、Ｒ1及びＲ2が、水素原子を表し、Ａが、σ結
合を表し、そしてｐが、１であるとき、Ｒ3は、フェニ
ル又はピリジル以外であり、ｎが、１であり、Ｒ1及び
Ｒ2が、水素原子を表し、そしてＡが、σ結合を表すと
き、Ｒ3は、水素原子以外であり、ｎが、１であり、Ｒ1
及びＲ2が、水素原子を表し、そしてＡが、−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−基を表すとき、Ｒ3は、水素原子、又はフェニル、
ナフチル、あるいはチエニル、フリル、ピロリル及びピ
リジルから選択される複素環基（これらの基は、それぞ
れ、場合により、１つ以上のハロゲン原子又はトリハロ
メチル、アルコキシ若しくはヒドロキシ基により置換さ
れていてもよい）以外である）〕で示される化合物、そ
のエナンチオマー、及びジアステレオ異性体、並びに薬
学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそれらの付加塩に
関する。
ｎは、０≦ｎ≦３かつ２≦ｍ＋ｎ≦３である整数であ
り、ｐは、１≦ｐ≦６の整数であり、Ｂ及びＣ環の間の
結合は、ｔｒａｎｓ立体配置であり、Ｘは、シアノ基又
は−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ5基（Ｒ4及びＲ5は、水素、直鎖又は
分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロ
アルキル及び場合により置換されていてもよいアリール
から選択される）を表し、Ａは、σ結合、又は−ＮＲ−
ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ−、−ＮＲ−ＳＯ2−及び−ＳＯ2
−ＮＲ−（ここで、Ｒは、水素原子又は直鎖若しくは分
岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基を表す）から選択される
基を表し、Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、水素原子又は直
鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基を表し、Ｒ
3は、水素原子、又はフェニル、ナフチル若しくはヘテ
ロアリール基（それぞれ、場合により、１つ以上の、ハ
ロゲン原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
ル、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ヒ
ドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、直鎖
若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−ペルハロアルキル、スル
ホ、アシルアミノ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−
アルキルスルホニル又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−
Ｃ6）−アルキルスルホニルアミノ基により置換されて
いてもよい）、Ａ′−Ｃｙ基｛ここで、Ａ′は、σ結
合、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン基
（ここで、炭素原子は、場合により、酸素又は硫黄原子
により置換されていてもよい）、直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1−Ｃ6）−アルケニレン基（ここで、炭素原子は、
場合により、酸素又は硫黄原子により置換されていても
よい）、又は−ＮＲ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ−、−ＮＲ
−ＳＯ2−若しくは−ＳＯ2−ＮＲ−基（ここで、Ｒは、
水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
ル基を表す）を表し、そしてＣｙは、場合により置換さ
れていてもよいアリール基又は場合により置換されてい
てもよいヘテロアリール基を表す｝により置換された、
アリール又はヘテロアリール基、２−インドリノン−５
−イル基、あるいはアリールオキシ又はアリールチオ基
（但し、この場合にＡは、σ結合を表す）を表す（但
し、ｎが、０であるとき、ｍは、２以外であり、ｎが、
１であり、Ｒ1及びＲ2が、水素原子を表し、Ａが、σ結
合を表し、そしてｐが、１であるとき、Ｒ3は、フェニ
ル又はピリジル以外であり、ｎが、１であり、Ｒ1及び
Ｒ2が、水素原子を表し、そしてＡが、σ結合を表すと
き、Ｒ3は、水素原子以外であり、ｎが、１であり、Ｒ1
及びＲ2が、水素原子を表し、そしてＡが、−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−基を表すとき、Ｒ3は、水素原子、又はフェニル、
ナフチル、あるいはチエニル、フリル、ピロリル及びピ
リジルから選択される複素環基（これらの基は、それぞ
れ、場合により、１つ以上のハロゲン原子又はトリハロ
メチル、アルコキシ若しくはヒドロキシ基により置換さ
れていてもよい）以外である）〕で示される化合物、そ
のエナンチオマー、及びジアステレオ異性体、並びに薬
学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそれらの付加塩に
関する。
【０００８】薬学的に許容しうる酸としては、非限定的
な例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、グルタミン酸、
フマル酸、マレイン酸、クエン酸、シュウ酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸などを
挙げることができる。
な例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、グルタミン酸、
フマル酸、マレイン酸、クエン酸、シュウ酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸などを
挙げることができる。
【０００９】薬学的に許容しうる塩基としては、非限定
的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ト
リエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどを挙げる
ことができる。
的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ト
リエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどを挙げる
ことができる。
【００１０】アリール基とは、フェニル又はナフチル基
を意味する。
を意味する。
【００１１】ヘテロアリール基とは、５〜１３個の鎖構
成原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４
個のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式芳香族基
（例えば、フリル、ピリジル又はチエニル基）を意味す
る。
成原子、及び窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４
個のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式芳香族基
（例えば、フリル、ピリジル又はチエニル基）を意味す
る。
【００１２】アリール及びヘテロアリールにおいて「場
合により置換されていてもよい」という表現は、これら
の基が、場合により、１つ以上のハロゲン原子、又は直
鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキ
シ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、直
鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−ペルハロアルキル、シ
アノ、ニトロ、スルホ、アミノ、直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1−Ｃ6）−アシル、アシルアミノ、直鎖若しくは分
岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル又は直鎖若しく
は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニルアミノ基に
より、置換されていてもよいことを意味する。
合により置換されていてもよい」という表現は、これら
の基が、場合により、１つ以上のハロゲン原子、又は直
鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキ
シ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、直
鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−ペルハロアルキル、シ
アノ、ニトロ、スルホ、アミノ、直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1−Ｃ6）−アシル、アシルアミノ、直鎖若しくは分
岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル又は直鎖若しく
は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニルアミノ基に
より、置換されていてもよいことを意味する。
【００１３】「アシル」という用語は、単独で、又は
「アシルアミノ」という表現中で、直鎖又は分岐鎖（Ｃ
1−Ｃ6）−アルキルカルボニル基又は（Ｃ3−Ｃ８）−
シクロアルキルカルボニル基を表す。
「アシルアミノ」という表現中で、直鎖又は分岐鎖（Ｃ
1−Ｃ6）−アルキルカルボニル基又は（Ｃ3−Ｃ８）−
シクロアルキルカルボニル基を表す。
【００１４】好ましくは、本発明は、ｍ及びｎがそれぞ
れ１である、式（Ｉ）の化合物に関する。
れ１である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１５】本発明の他の好適な化合物は、ｍが３であ
り、かつｎが０である化合物である。
り、かつｎが０である化合物である。
【００１６】式（Ｉ）の化合物において、Ｘは、好まし
くはシアノ基を表す。
くはシアノ基を表す。
【００１７】本発明の好適な化合物において、Ａは、σ
結合又は−ＮＲ−ＣＯ−若しくは−ＮＲ−ＳＯ2−基
（Ｒは、好ましくは水素原子である）を表す。
結合又は−ＮＲ−ＣＯ−若しくは−ＮＲ−ＳＯ2−基
（Ｒは、好ましくは水素原子である）を表す。
【００１８】式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1及びＲ
2は、それぞれ、特に水素原子を表す。
2は、それぞれ、特に水素原子を表す。
【００１９】本発明の好適なＲ3基は、場合により置換
されていてもよいフェニル基又は場合により置換されて
いてもよいビフェニル基である。
されていてもよいフェニル基又は場合により置換されて
いてもよいビフェニル基である。
【００２０】他の好適なＲ3基は、Ａ′−Ｃｙ基〔ここ
で、Ａ′は、好ましくは、−ＮＲ−ＣＯ−又は−ＮＲ−
ＳＯ2−基（ここで、Ｒは、上記と同義であり、特に水
素原子である）を表し、そしてＣｙは、上記と同義であ
り、好ましくは、場合により置換されていてもよいアリ
ール基を表す〕により置換されたアリール基（特にフェ
ニル）である。
で、Ａ′は、好ましくは、−ＮＲ−ＣＯ−又は−ＮＲ−
ＳＯ2−基（ここで、Ｒは、上記と同義であり、特に水
素原子である）を表し、そしてＣｙは、上記と同義であ
り、好ましくは、場合により置換されていてもよいアリ
ール基を表す〕により置換されたアリール基（特にフェ
ニル）である。
【００２１】別の好適なＲ3基は、２−インドリノン−
５−イル基である。
５−イル基である。
【００２２】本発明は、更に好ましくは、Ｘが、シアノ
基を表し、ｍ及びｎが、それぞれ１であり、Ｒ1及びＲ2
が、それぞれ水素原子を表し、そしてｐが４である（Ａ
が、−ＮＨＣＯ−基を表し、そしてＲ3が、場合により
置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換さ
れていてもよいビフェニル基を表すとき）か、又はｐが
１若しくは２である（Ａが、σ結合を表し、そしてＲ3
が、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場
合により置換されていてもよいビフェニル基を表すと
き）、式（Ｉ）の化合物に関する。
基を表し、ｍ及びｎが、それぞれ１であり、Ｒ1及びＲ2
が、それぞれ水素原子を表し、そしてｐが４である（Ａ
が、−ＮＨＣＯ−基を表し、そしてＲ3が、場合により
置換されていてもよいフェニル基又は場合により置換さ
れていてもよいビフェニル基を表すとき）か、又はｐが
１若しくは２である（Ａが、σ結合を表し、そしてＲ3
が、場合により置換されていてもよいフェニル基又は場
合により置換されていてもよいビフェニル基を表すと
き）、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法にも関し、この方法は、式（II）：
法にも関し、この方法は、式（II）：
【００２４】
【化１９】
【００２５】（式中、Ｘ、ｍ及びｎは、上記と同義であ
る）で示される化合物を出発物質として使用し、これを
式（III）：
る）で示される化合物を出発物質として使用し、これを
式（III）：
【００２６】
【化２０】
【００２７】（式中、Ｇは、ハロゲン原子又はＣＨＯ基
を表し、ｑは、０≦ｑ≦６の整数であり、そしてＲ1、
Ｒ2及びＲ3は、上記と同義である）で示される化合物で
処理して、ＧがＣＨＯ基を表すときは還元後、式（Ｉ）
の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
を表し、ｑは、０≦ｑ≦６の整数であり、そしてＲ1、
Ｒ2及びＲ3は、上記と同義である）で示される化合物で
処理して、ＧがＣＨＯ基を表すときは還元後、式（Ｉ）
の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
【００２８】
【化２１】
【００２９】（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ及び
ｐは、上記と同義である）で示される化合物を得るか、
又は式（II）の化合物を式（IV）：
ｐは、上記と同義である）で示される化合物を得るか、
又は式（II）の化合物を式（IV）：
【００３０】
【化２２】
【００３１】（式中、Ｙは、ハロゲン原子を表し、Ｒ、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｐは、上記と同義であり、そしてＴ
は、ＣＯ又はＳＯ2基を表す）で示される化合物で処理
して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／
ｂ）：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｐは、上記と同義であり、そしてＴ
は、ＣＯ又はＳＯ2基を表す）で示される化合物で処理
して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／
ｂ）：
【００３２】
【化２３】
【００３３】（式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、
ｎ、ｐ、及びＴは、上記と同義である）で示される化合
物を得るか、又は式（II）の化合物を式（Ｖ）：
ｎ、ｐ、及びＴは、上記と同義である）で示される化合
物を得るか、又は式（II）の化合物を式（Ｖ）：
【００３４】
【化２４】
【００３５】（式中、Ｙは、ハロゲン原子を表し、Ｒ、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｐは、上記と同義であり、そしてＴ
は、ＣＯ又はＳＯ2基を表す）で示される化合物で処理
して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／
ｃ）：
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｐは、上記と同義であり、そしてＴ
は、ＣＯ又はＳＯ2基を表す）で示される化合物で処理
して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／
ｃ）：
【００３６】
【化２５】
【００３７】（式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、
ｎ、ｐ、及びＴは、上記と同義である）で示される化合
物を得るか、又は式（II）の化合物を式（III′）：
ｎ、ｐ、及びＴは、上記と同義である）で示される化合
物を得るか、又は式（II）の化合物を式（III′）：
【００３８】
【化２６】
【００３９】（式中、Ｇは、ハロゲン原子又はＣＨＯ基
を表し、ｐ、Ｒ1及びＲ2は、上記と同義であり、そして
Ｒ3 1は、ハロゲン原子により、又はカルボキシ、ニトロ
若しくはスルホ基により置換された、アリール又はヘテ
ロアリール基を表す）で示される化合物で処理して、式
（Ｉ／ａ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ′／
ａ）：
を表し、ｐ、Ｒ1及びＲ2は、上記と同義であり、そして
Ｒ3 1は、ハロゲン原子により、又はカルボキシ、ニトロ
若しくはスルホ基により置換された、アリール又はヘテ
ロアリール基を表す）で示される化合物で処理して、式
（Ｉ／ａ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ′／
ａ）：
【００４０】
【化２７】
【００４１】（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 1、ｍ、ｎ及び
ｐは、上記と同義である）で示される化合物を得て、Ｒ
3 1が、ハロゲン原子により置換された、アリール又はヘ
テロアリール基を表すとき、式（Ｉ′／ａ）の化合物
を、パラジウム触媒の存在下で、適切なビニル化合物、
スズ化合物又はボロン酸化合物で処理して、式（Ｉ）の
化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｄ）：
ｐは、上記と同義である）で示される化合物を得て、Ｒ
3 1が、ハロゲン原子により置換された、アリール又はヘ
テロアリール基を表すとき、式（Ｉ′／ａ）の化合物
を、パラジウム触媒の存在下で、適切なビニル化合物、
スズ化合物又はボロン酸化合物で処理して、式（Ｉ）の
化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｄ）：
【００４２】
【化２８】
【００４３】〔式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、ｎ及びｐは、
上記と同義であり、Ｒ′3は、アリール又はヘテロアリ
ール基を表し、Ａ′1は、σ結合、アルキレン基（ここ
で、炭素原子は、場合により、酸素又は硫黄原子により
置換されていてもよい）又はアルケニレン基（ここで、
炭素原子は、場合により、酸素又は硫黄原子により置換
されていてもよい）を表し、そしてＣｙは、上記と同義
である〕で示される化合物を得て、Ｒ3 1が、ニトロ基に
より置換された、アリール又はヘテロアリール基を表す
とき、ニトロ基をアミノ基に還元し、必要によりＲを導
入してＮＨＲ基とした後、式（Ｉ′／ａ）の化合物を、
式：Ｃｌ−ＣＯ−Ｃｙ又はＣｌ−ＳＯ2−Ｃｙの化合物
で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式
（Ｉ／ｅ）：
上記と同義であり、Ｒ′3は、アリール又はヘテロアリ
ール基を表し、Ａ′1は、σ結合、アルキレン基（ここ
で、炭素原子は、場合により、酸素又は硫黄原子により
置換されていてもよい）又はアルケニレン基（ここで、
炭素原子は、場合により、酸素又は硫黄原子により置換
されていてもよい）を表し、そしてＣｙは、上記と同義
である〕で示される化合物を得て、Ｒ3 1が、ニトロ基に
より置換された、アリール又はヘテロアリール基を表す
とき、ニトロ基をアミノ基に還元し、必要によりＲを導
入してＮＨＲ基とした後、式（Ｉ′／ａ）の化合物を、
式：Ｃｌ−ＣＯ−Ｃｙ又はＣｌ−ＳＯ2−Ｃｙの化合物
で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式
（Ｉ／ｅ）：
【００４４】
【化２９】
【００４５】〔式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、ｎ、ｐ及びＣ
ｙは、上記と同義であり、Ｒ′3は、アリール又はヘテ
ロアリール基を表し、そしてＡ′2は、−ＮＲ−ＣＯ−
又は−ＮＲ−ＳＯ2−基（Ｒは、上記と同義である）を
表す〕で示される化合物を得て、Ｒ3 1が、スルホ又はカ
ルボキシ基により置換された、アリール又はヘテロアリ
ール基を表すとき、式（Ｉ′／ａ）の化合物を、式：Ｈ
ＮＲ−Ｃｙの化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の特
定の場合である式（Ｉ／ｆ）：
ｙは、上記と同義であり、Ｒ′3は、アリール又はヘテ
ロアリール基を表し、そしてＡ′2は、−ＮＲ−ＣＯ−
又は−ＮＲ−ＳＯ2−基（Ｒは、上記と同義である）を
表す〕で示される化合物を得て、Ｒ3 1が、スルホ又はカ
ルボキシ基により置換された、アリール又はヘテロアリ
ール基を表すとき、式（Ｉ′／ａ）の化合物を、式：Ｈ
ＮＲ−Ｃｙの化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の特
定の場合である式（Ｉ／ｆ）：
【００４６】
【化３０】
【００４７】〔式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、ｎ、ｐ及びＣ
ｙは、上記と同義であり、Ｒ′3は、アリール又はヘテ
ロアリール基を表し、そしてＡ′3は、−ＣＯ−ＮＲ−
又は−ＳＯ2−ＮＲ−基（Ｒは、上記と同義である）を
表す〕で示される化合物を得て、式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／
ｆ）の化合物を、必要であれば、常法により精製し、適
切な常法によりエナンチオマーを分離し、必要ならば、
薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との付加塩に変換す
る（ただし、Ｘが、ＣＮ基を表すならば、この基は有機
化学の従来法により合成の任意の段階でアミノアルキル
基に変換することができる）ことを特徴とする。
ｙは、上記と同義であり、Ｒ′3は、アリール又はヘテ
ロアリール基を表し、そしてＡ′3は、−ＣＯ−ＮＲ−
又は−ＳＯ2−ＮＲ−基（Ｒは、上記と同義である）を
表す〕で示される化合物を得て、式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／
ｆ）の化合物を、必要であれば、常法により精製し、適
切な常法によりエナンチオマーを分離し、必要ならば、
薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との付加塩に変換す
る（ただし、Ｘが、ＣＮ基を表すならば、この基は有機
化学の従来法により合成の任意の段階でアミノアルキル
基に変換することができる）ことを特徴とする。
【００４８】入手しようとする式（Ｉ）の幾つかの生成
物に、より適合した合成法を提供する目的で、上述のプ
ロセスの幾つかの変法を利用することができる。
物に、より適合した合成法を提供する目的で、上述のプ
ロセスの幾つかの変法を利用することができる。
【００４９】そのような変法の１つは、式（VI）：
【００５０】
【化３１】
【００５１】（式中、ｍ及びｎは、上記と同義であり、
そしてＲ6は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル
基を表す）で示される化合物を出発物質として使用し、
これをトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理し
て、式（VII）：
そしてＲ6は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル
基を表す）で示される化合物を出発物質として使用し、
これをトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理し
て、式（VII）：
【００５２】
【化３２】
【００５３】（式中、Ｒ6、ｍ及びｎは、上記と同義で
ある）で示される化合物を得て、この式（VII）の化合
物を、塩化リチウム及びパラジウム（０）触媒の存在下
で、シアン化トリブチルスズと反応させて、式（Ｉ）の
化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｇ）：
ある）で示される化合物を得て、この式（VII）の化合
物を、塩化リチウム及びパラジウム（０）触媒の存在下
で、シアン化トリブチルスズと反応させて、式（Ｉ）の
化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｇ）：
【００５４】
【化３３】
【００５５】（式中、Ｒ6、ｍ及びｎは、上記と同義で
ある）で示される化合物を得て、この式（Ｉ／ｇ）の化
合物を、必要であれば、常法により精製し、適切な常法
によりエナンチオマーを分離し、そして必要ならば、薬
学的に許容しうる酸若しくは塩基との付加塩に変換す
る、ことを特徴とする。
ある）で示される化合物を得て、この式（Ｉ／ｇ）の化
合物を、必要であれば、常法により精製し、適切な常法
によりエナンチオマーを分離し、そして必要ならば、薬
学的に許容しうる酸若しくは塩基との付加塩に変換す
る、ことを特徴とする。
【００５６】本発明はまた、Ｄ3受容体リガンドを必要
とする疾患の治療のための、式（VIII）：
とする疾患の治療のための、式（VIII）：
【００５７】
【化３４】
【００５８】〔式中、ｑは、１又は２を表し、Ｚは、シ
アノ又はアミノカルボニル基を表し、Ｒ7は、直鎖若し
くは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、ベンジル基又は
アシルアミノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基（ここで、ア
ルキル部分は、直鎖又は分岐鎖であり、アシル基は、ベ
ンゾイル、ナフチルカルボニル、チエニルカルボニル、
フリルカルボニル、ピロリルカルボニル又はピリジニル
カルボニル基（それぞれ、場合により、１つ以上のハロ
ゲン原子、又はトリハロメチル、アルコキシ若しくはヒ
ドロキシ基により置換されていてもよい）を表す）を表
し、環Ｂ及びＣの間の結合は、ｔｒａｎｓ立体配置であ
る〕で示される化合物、そのエナンチオマー、又はジア
ステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸若しく
は塩基とのそれらの付加塩を含有する医薬組成物に関す
る（化合物（VIII）は、EP691,342 A1に記載されてい
る）。Ｄ3受容体リガンドを必要とする疾患の治療のた
めに使用する式（VIII）の化合物としては、（３ａα，
９ｂβ）−２−ベンジル−８−シアノ−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール、及び（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−プ
ロピル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロク
ロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール、及びそれらのエナンチ
オマー、並びに薬学的に許容しうる酸とのそれらの付加
塩が挙げられる。
アノ又はアミノカルボニル基を表し、Ｒ7は、直鎖若し
くは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、ベンジル基又は
アシルアミノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基（ここで、ア
ルキル部分は、直鎖又は分岐鎖であり、アシル基は、ベ
ンゾイル、ナフチルカルボニル、チエニルカルボニル、
フリルカルボニル、ピロリルカルボニル又はピリジニル
カルボニル基（それぞれ、場合により、１つ以上のハロ
ゲン原子、又はトリハロメチル、アルコキシ若しくはヒ
ドロキシ基により置換されていてもよい）を表す）を表
し、環Ｂ及びＣの間の結合は、ｔｒａｎｓ立体配置であ
る〕で示される化合物、そのエナンチオマー、又はジア
ステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸若しく
は塩基とのそれらの付加塩を含有する医薬組成物に関す
る（化合物（VIII）は、EP691,342 A1に記載されてい
る）。Ｄ3受容体リガンドを必要とする疾患の治療のた
めに使用する式（VIII）の化合物としては、（３ａα，
９ｂβ）−２−ベンジル−８−シアノ−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール、及び（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−プ
ロピル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロク
ロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール、及びそれらのエナンチ
オマー、並びに薬学的に許容しうる酸とのそれらの付加
塩が挙げられる。
【００５９】本発明はまた、活性成分として少なくとも
１つの式（Ｉ）の化合物を、単独で、又は１つ以上の薬
学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤若しくは担体
と組合せて含有する、医薬組成物、特に、うつ病、精神
分裂症、精神病、パーキンソン氏病、記憶障害、及び薬
物濫用に関連する障害のような、Ｄ3受容体リガンドを
必要とする疾患の治療のための医薬組成物にも関する。
１つの式（Ｉ）の化合物を、単独で、又は１つ以上の薬
学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤若しくは担体
と組合せて含有する、医薬組成物、特に、うつ病、精神
分裂症、精神病、パーキンソン氏病、記憶障害、及び薬
物濫用に関連する障害のような、Ｄ3受容体リガンドを
必要とする疾患の治療のための医薬組成物にも関する。
【００６０】本発明の医薬組成物としては、特に、経
口、非経口又は鼻内投与に適したもの、錠剤又は糖衣
錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、
クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などを挙げることが
できる。
口、非経口又は鼻内投与に適したもの、錠剤又は糖衣
錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、
クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などを挙げることが
できる。
【００６１】有用な用量は、患者の年齢及び体重、疾患
の性質及び重篤度、並びに投与経路（鼻内、直腸内、非
経口又は経口であってよい）に応じて異なる。一般に、
単位用量は、２４時間当たり１〜３回に分けて投与する
場合で、１〜５００mgの範囲である。
の性質及び重篤度、並びに投与経路（鼻内、直腸内、非
経口又は経口であってよい）に応じて異なる。一般に、
単位用量は、２４時間当たり１〜３回に分けて投与する
場合で、１〜５００mgの範囲である。
【００６２】
【実施例】以下の実施例は、本発明を例示するものであ
り、本発明を何ら限定するものではない。記載する化合
物の構造は、通常の分光分析法により確認した。
り、本発明を何ら限定するものではない。記載する化合
物の構造は、通常の分光分析法により確認した。
【００６３】以下に記載する調製例により、本発明化合
物の合成に使用する出発物質が導かれる。
物の合成に使用する出発物質が導かれる。
【００６４】調製例Ａ：３−ニトロフェニルアセトアル
デヒド ヨードキシ安息香酸９０mmolを、テトラヒドロフラン３
００ml中の２−（３−ニトロフェニル）エタノール６０
mmolに加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、次に冷
却して濾過した。濾液を濃縮して、目的化合物を得た。
デヒド ヨードキシ安息香酸９０mmolを、テトラヒドロフラン３
００ml中の２−（３−ニトロフェニル）エタノール６０
mmolに加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、次に冷
却して濾過した。濾液を濃縮して、目的化合物を得た。
【００６５】調製例Ｂ：Ｎ−〔４−（２−クロロエチ
ル）フェニル〕アセトアミド工程ａ ：Ｎ−（４−クロロアセチルフェニル）アセトア
ミド 塩化クロロアセチル２３．５mmol、及び少量ずつのアセ
トアニリド１８．１mmolを、アルゴン雰囲気下で、１，
２−ジクロロエタン９０ml中の塩化アルミニウム１０８
mmolにゆっくり加えた。反応混合物を６０℃で２時間加
熱し、次に氷浴で冷却した。氷を用いてゆっくり加水分
解し、濾過した後、得られた沈殿物をエチルエーテルで
洗浄して乾燥した。こうして得られた目的生成物を、精
製することなく以下に使用した。
ル）フェニル〕アセトアミド工程ａ ：Ｎ−（４−クロロアセチルフェニル）アセトア
ミド 塩化クロロアセチル２３．５mmol、及び少量ずつのアセ
トアニリド１８．１mmolを、アルゴン雰囲気下で、１，
２−ジクロロエタン９０ml中の塩化アルミニウム１０８
mmolにゆっくり加えた。反応混合物を６０℃で２時間加
熱し、次に氷浴で冷却した。氷を用いてゆっくり加水分
解し、濾過した後、得られた沈殿物をエチルエーテルで
洗浄して乾燥した。こうして得られた目的生成物を、精
製することなく以下に使用した。
【００６６】工程ｂ：Ｎ−〔４−（２−クロロエチル）
フェニル〕アセトアミド トリエチルシラン２２．７mmolを、トリフルオロ酢酸１
０mlに溶解した上記工程で得られた生成物１１．１mmol
にゆっくり加えた。撹拌を２４時間続けた。次にトリフ
ルオロ酢酸を除去して、得られた残渣をアセトニトリル
５０mlにとり、次にヘキサン（４×３０ml）で洗浄し
た。濃縮後、目的生成物を、９０／１０のジクロロメタ
ン／酢酸エチル混合物を溶離液として使用するシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにより精製した。
フェニル〕アセトアミド トリエチルシラン２２．７mmolを、トリフルオロ酢酸１
０mlに溶解した上記工程で得られた生成物１１．１mmol
にゆっくり加えた。撹拌を２４時間続けた。次にトリフ
ルオロ酢酸を除去して、得られた残渣をアセトニトリル
５０mlにとり、次にヘキサン（４×３０ml）で洗浄し
た。濃縮後、目的生成物を、９０／１０のジクロロメタ
ン／酢酸エチル混合物を溶離液として使用するシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにより精製した。
【００６７】調製例Ｃ：５−（２−クロロエチル）−
１，３−ジヒドロ−２−オキソ−インドール工程ａ ：５−クロロアセチル−１，３−ジヒドロ−２−
オキソ−インドール アセトアニリドを１，３−ジヒドロ−２−オキソ−イン
ドールで置換して、調製例Ｂ、工程ａに記載された方法
により、目的生成物を得た。
１，３−ジヒドロ−２−オキソ−インドール工程ａ ：５−クロロアセチル−１，３−ジヒドロ−２−
オキソ−インドール アセトアニリドを１，３−ジヒドロ−２−オキソ−イン
ドールで置換して、調製例Ｂ、工程ａに記載された方法
により、目的生成物を得た。
【００６８】工程ｂ：５−（２−クロロエチル）−１，
３−ジヒドロ−２−オキソ−インドール 上記工程で得られた化合物から出発して、調製例Ｂ、工
程ｂに記載された方法により、目的生成物を得た。
３−ジヒドロ−２−オキソ−インドール 上記工程で得られた化合物から出発して、調製例Ｂ、工
程ｂに記載された方法により、目的生成物を得た。
【００６９】調製例Ｄ：４−シアノ−Ｎ−（４−ヒドロ
キシブチル）ベンズアミド ４−アミノブタノール１００mmol（９．２ml）を、５℃
の温度で、ジクロロメタン４００ml中の塩化４−シアノ
ベンゾイル１００mmol（１６．５６ｇ）にゆっくり加え
た。温度を５℃に維持しながら、トリエチルアミン１０
０mmol（１３．９ml）を加えた。反応混合物を室温で１
５時間撹拌して、次に加水分解した。次いで有機相をデ
カントして、１N塩酸溶液で洗浄した。溶媒の留去後、
得られた残渣を、９７／３のジクロロメタン／メタノー
ル混合物を溶離液として使用するシリカゲルのクロマト
グラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
キシブチル）ベンズアミド ４−アミノブタノール１００mmol（９．２ml）を、５℃
の温度で、ジクロロメタン４００ml中の塩化４−シアノ
ベンゾイル１００mmol（１６．５６ｇ）にゆっくり加え
た。温度を５℃に維持しながら、トリエチルアミン１０
０mmol（１３．９ml）を加えた。反応混合物を室温で１
５時間撹拌して、次に加水分解した。次いで有機相をデ
カントして、１N塩酸溶液で洗浄した。溶媒の留去後、
得られた残渣を、９７／３のジクロロメタン／メタノー
ル混合物を溶離液として使用するシリカゲルのクロマト
グラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
【００７０】調製例Ｅ：４−フェニル−Ｎ−（４−ヒド
ロキシブチル）ベンズアミド 塩化４−シアノベンゾイルを塩化４−フェニルベンゾイ
ルで置換して、調製例Ｄに記載された方法により、目的
生成物を得た。
ロキシブチル）ベンズアミド 塩化４−シアノベンゾイルを塩化４−フェニルベンゾイ
ルで置換して、調製例Ｄに記載された方法により、目的
生成物を得た。
【００７１】調製例Ｆ：４−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロ
キシブチル）ベンズアミド 塩化４−シアノベンゾイルを塩化４−ブロモベンゾイル
で置換して、調製例Ｄに記載された方法により、目的生
成物を得た。
キシブチル）ベンズアミド 塩化４−シアノベンゾイルを塩化４−ブロモベンゾイル
で置換して、調製例Ｄに記載された方法により、目的生
成物を得た。
【００７２】調製例Ｇ：４−フルオロ−Ｎ−（４−ヒド
ロキシブチル）ベンズアミド 塩化４−シアノベンゾイルを塩化４−フルオロベンゾイ
ルで置換して、調製例Ｄに記載された方法により、目的
生成物を得た。
ロキシブチル）ベンズアミド 塩化４−シアノベンゾイルを塩化４−フルオロベンゾイ
ルで置換して、調製例Ｄに記載された方法により、目的
生成物を得た。
【００７３】調製例Ｈ：Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）
−２−トリフルオロメチルベンズアミド 塩化４−シアノベンゾイルを塩化２−トリフルオロメチ
ルベンゾイルで置換して、調製例Ｄに記載された方法に
より、目的生成物を得た。
−２−トリフルオロメチルベンズアミド 塩化４−シアノベンゾイルを塩化２−トリフルオロメチ
ルベンゾイルで置換して、調製例Ｄに記載された方法に
より、目的生成物を得た。
【００７４】調製例Ｉ：Ｎ−（４−ブロモフェニル）−
５−クロロペンタンアミド 塩化チオニル３６６mmol（２６．７ml）を、加熱還流ト
ルエン２５０ml中の５−クロロ吉草酸１８３mmol（２５
ｇ）に滴下により加えた。ガスの発生が止むまで混合物
を還流しながら撹拌し、次に冷却した。溶媒を留去し
た。次に得られた生成物をジクロロメタン２５０mlに再
溶解して、温度を５℃に下げた。ジクロロメタン１００
ml中の４−ブロモアニリン１８３mmol（３１．５ｇ）の
溶液及びトリエチルアミン１８３mmol（２５．５ml）を
続けて加えた。反応混合物を５℃で４時間、次に室温で
１５時間撹拌した。加水分解し、有機相を１N塩酸溶液
で洗浄し、溶媒を留去して、目的生成物を得て、これを
精製することなく使用した。
５−クロロペンタンアミド 塩化チオニル３６６mmol（２６．７ml）を、加熱還流ト
ルエン２５０ml中の５−クロロ吉草酸１８３mmol（２５
ｇ）に滴下により加えた。ガスの発生が止むまで混合物
を還流しながら撹拌し、次に冷却した。溶媒を留去し
た。次に得られた生成物をジクロロメタン２５０mlに再
溶解して、温度を５℃に下げた。ジクロロメタン１００
ml中の４−ブロモアニリン１８３mmol（３１．５ｇ）の
溶液及びトリエチルアミン１８３mmol（２５．５ml）を
続けて加えた。反応混合物を５℃で４時間、次に室温で
１５時間撹拌した。加水分解し、有機相を１N塩酸溶液
で洗浄し、溶媒を留去して、目的生成物を得て、これを
精製することなく使用した。
【００７５】調製例Ｊ：４−フェニルベンズアルデヒド 二クロム酸４−ベンジルピリジニウム６５mmolを、ジク
ロロメタン４００ml中の４−フェニルベンジルアルコー
ル５４mmolに加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し
た。エチルエーテルとヘキサンとの１：１混合物６００
mlを加えた。３０分間撹拌後、混合物を濾過した。濾液
を１N塩酸溶液１００mlで１回洗浄した。有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して、目的化合物を
得た。
ロロメタン４００ml中の４−フェニルベンジルアルコー
ル５４mmolに加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し
た。エチルエーテルとヘキサンとの１：１混合物６００
mlを加えた。３０分間撹拌後、混合物を濾過した。濾液
を１N塩酸溶液１００mlで１回洗浄した。有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して、目的化合物を
得た。
【００７６】調製例Ｋ：４−ビフェニルアセトアルデヒ
ド ２−（３−ニトロフェニル）エタノールを２−（４−ビ
フェニル）エタノールで置換して、調製例Ａに記載され
た方法により、目的生成物を得た。
ド ２−（３−ニトロフェニル）エタノールを２−（４−ビ
フェニル）エタノールで置換して、調製例Ａに記載され
た方法により、目的生成物を得た。
【００７７】調製例Ｌ：４−ブロモフェニルアセトアル
デヒド ２−（３−ニトロフェニル）エタノールを４−ブロモフ
ェニルエタノールで置換して、調製例Ａに記載された方
法により、目的生成物を得た。
デヒド ２−（３−ニトロフェニル）エタノールを４−ブロモフ
ェニルエタノールで置換して、調製例Ａに記載された方
法により、目的生成物を得た。
【００７８】調製例Ｍ：４−ニトロフェニルアセトアル
デヒド ２−（３−ニトロフェニル）エタノールを２−（４−ニ
トロフェニル）エタノールで置換して、調製例Ａに記載
された方法により、目的生成物を得た。
デヒド ２−（３−ニトロフェニル）エタノールを２−（４−ニ
トロフェニル）エタノールで置換して、調製例Ａに記載
された方法により、目的生成物を得た。
【００７９】調製例Ｎ：４−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロ
キシブチル）ベンゼンスルホンアミド 塩化４−シアノベンゾイルを４−ブロモベンゼンスルホ
ニルクロリドで置換して、調製例Ｄに記載された方法に
より、目的生成物を得た。
キシブチル）ベンゼンスルホンアミド 塩化４−シアノベンゾイルを４−ブロモベンゼンスルホ
ニルクロリドで置換して、調製例Ｄに記載された方法に
より、目的生成物を得た。
【００８０】調製例Ｏ：４−フルオロ−Ｎ−（３−ヒド
ロキシプロピル）ベンズアミド ４−アミノブタノールを３−アミノプロパノールで置換
して、調製例Ｇに記載された方法により、目的生成物を
得た。
ロキシプロピル）ベンズアミド ４−アミノブタノールを３−アミノプロパノールで置換
して、調製例Ｇに記載された方法により、目的生成物を
得た。
【００８１】調製例Ｐ：塩化４−アセチルベンゾイル 塩化チオニル１２０mmolを、トルエン１５０ml中の４−
アセチル安息香酸６００mmolに加えた。反応混合物を３
時間加熱還流し、次に冷却した。溶媒を留去した。他に
何の処理もせずに、生成物を使用した。
アセチル安息香酸６００mmolに加えた。反応混合物を３
時間加熱還流し、次に冷却した。溶媒を留去した。他に
何の処理もせずに、生成物を使用した。
【００８２】調製例Ｑ：４−シアノ−Ｎ−（４−ヒドロ
キシブチル）−１−メトキシ−２−ナフトアミド工程ａ ：２−（１−ヒドロキシ）ナフトエ酸メチル Ｏ−メチルカプロラクチム５００mmolを、１−ヒドロキ
シ−２−ナフトエ酸５００mmolに加えた。混合物を８５
℃で１５時間加熱し、次に冷却した。エチルエーテル５
０mlを加え、ｐＨを９〜１０に調整後、この混合物をエ
チルエーテルで抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。目的生成物をイソプロピルエーテ
ルから沈殿させて、濾過により単離した。
キシブチル）−１−メトキシ−２−ナフトアミド工程ａ ：２−（１−ヒドロキシ）ナフトエ酸メチル Ｏ−メチルカプロラクチム５００mmolを、１−ヒドロキ
シ−２−ナフトエ酸５００mmolに加えた。混合物を８５
℃で１５時間加熱し、次に冷却した。エチルエーテル５
０mlを加え、ｐＨを９〜１０に調整後、この混合物をエ
チルエーテルで抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。目的生成物をイソプロピルエーテ
ルから沈殿させて、濾過により単離した。
【００８３】工程ｂ：２−（４−ブロモ−１−ヒドロキ
シ）ナフトエ酸メチル 臭素４４０mmolを、工程ａで得られた化合物３７０mmol
にゆっくり加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に
水で希釈した。生成した沈殿物を水で洗浄し、濾過して
乾燥し、目的生成物を得た。
シ）ナフトエ酸メチル 臭素４４０mmolを、工程ａで得られた化合物３７０mmol
にゆっくり加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に
水で希釈した。生成した沈殿物を水で洗浄し、濾過して
乾燥し、目的生成物を得た。
【００８４】工程ｃ：２−（４−ブロモ−１−メトキ
シ）ナフトエ酸メチル 工程ｂで得られた化合物３５０mmolを、アセトン２リッ
トル中の炭酸カリウム５３０mmolに加えた。次に硫酸ジ
メチル５９０mmolを加えた。反応混合物を４時間加熱還
流し、次に濾過した。濾液を濃縮した。残渣をイソプロ
ピルエーテルにとり、生成した沈殿物を濾過して、目的
化合物を得た。
シ）ナフトエ酸メチル 工程ｂで得られた化合物３５０mmolを、アセトン２リッ
トル中の炭酸カリウム５３０mmolに加えた。次に硫酸ジ
メチル５９０mmolを加えた。反応混合物を４時間加熱還
流し、次に濾過した。濾液を濃縮した。残渣をイソプロ
ピルエーテルにとり、生成した沈殿物を濾過して、目的
化合物を得た。
【００８５】工程ｄ：２−（４−シアノ−１−メトキ
シ）ナフトエ酸メチル 上記工程で得られた化合物１１０mmol、シアン化亜鉛７
０mmol及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム７mmolを、ジメチルホルムアミド１２０mlに加え
た。反応混合物を８０℃で５時間加熱し、次に冷却して
ジクロロメタンで希釈した。有機相を２N水酸化アンモ
ニウム溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し
た。シリカゲルのクロマトグラフィーによる精製後、目
的生成物を得た。
シ）ナフトエ酸メチル 上記工程で得られた化合物１１０mmol、シアン化亜鉛７
０mmol及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム７mmolを、ジメチルホルムアミド１２０mlに加え
た。反応混合物を８０℃で５時間加熱し、次に冷却して
ジクロロメタンで希釈した。有機相を２N水酸化アンモ
ニウム溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し
た。シリカゲルのクロマトグラフィーによる精製後、目
的生成物を得た。
【００８６】工程ｅ：２−（４−シアノ−１−メトキ
シ）ナフトエ酸 上記工程で得られた化合物３２mmolを、水８０ml＋テト
ラヒドロフラン８０mlに溶解した。次に水酸化リチウム
３６mmolを加えた。２時間後、テトラヒドロフランを留
去した。水相をエチルエーテルで洗浄し、次にｐＨ３に
調整した。得られた沈殿物を濾過して、中性のｐＨまで
水で洗浄し、次に乾燥して目的生成物を得た。
シ）ナフトエ酸 上記工程で得られた化合物３２mmolを、水８０ml＋テト
ラヒドロフラン８０mlに溶解した。次に水酸化リチウム
３６mmolを加えた。２時間後、テトラヒドロフランを留
去した。水相をエチルエーテルで洗浄し、次にｐＨ３に
調整した。得られた沈殿物を濾過して、中性のｐＨまで
水で洗浄し、次に乾燥して目的生成物を得た。
【００８７】工程ｆ：２−（４−シアノ−１−メトキ
シ）ナフトエ酸クロリド ４−アセチル安息香酸を上記工程で得られた化合物で置
換して、調製例Ｐに記載された方法により、目的生成物
を得た。
シ）ナフトエ酸クロリド ４−アセチル安息香酸を上記工程で得られた化合物で置
換して、調製例Ｐに記載された方法により、目的生成物
を得た。
【００８８】工程ｇ：４−シアノ−Ｎ−（４−ヒドロキ
シブチル）−１−メトキシ−２−ナフトアミド 塩化４−シアノベンゾイルを上記工程で得られた化合物
で置換して、調製例Ｄに記載された方法により、目的生
成物を得た。
シブチル）−１−メトキシ−２−ナフトアミド 塩化４−シアノベンゾイルを上記工程で得られた化合物
で置換して、調製例Ｄに記載された方法により、目的生
成物を得た。
【００８９】調製例Ｒ：４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）ベンズアミド ４−アミノブタノールを２−アミノエタノールで置換し
て、調製例Ｇに記載された方法により、目的生成物を得
た。
ロキシエチル）ベンズアミド ４−アミノブタノールを２−アミノエタノールで置換し
て、調製例Ｇに記載された方法により、目的生成物を得
た。
【００９０】調製例Ｓ：４−フェニル−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）ベンズアミド ４−アミノブタノールを２−アミノエタノールで置換し
て、調製例Ｅに記載された方法により、目的生成物を得
た。
ロキシエチル）ベンズアミド ４−アミノブタノールを２−アミノエタノールで置換し
て、調製例Ｅに記載された方法により、目的生成物を得
た。
【００９１】調製例Ｔ：４−メトキシ−Ｎ−（４−ヒド
ロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド 塩化４−シアノベンゾイルを４−メトキシベンゼンスル
ホニルクロリドで置換して、調製例Ｄに記載された方法
により、目的生成物を得た。
ロキシブチル）ベンゼンスルホンアミド 塩化４−シアノベンゾイルを４−メトキシベンゼンスル
ホニルクロリドで置換して、調製例Ｄに記載された方法
により、目的生成物を得た。
【００９２】調製例Ｕ：４−ニトロ−Ｎ−（４−ヒドロ
キシブチル）ベンゼンスルホンアミド 塩化４−シアノベンゾイルを４−ニトロベンゼンスルホ
ニルクロリドで置換して、調製例Ｄに記載された方法に
より、目的生成物を得た。
キシブチル）ベンゼンスルホンアミド 塩化４−シアノベンゾイルを４−ニトロベンゼンスルホ
ニルクロリドで置換して、調製例Ｄに記載された方法に
より、目的生成物を得た。
【００９３】調製例Ｖ：４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロ
キシプロピル）ベンゼンスルホンアミド ４−アミノブタノールを３−アミノプロパノールで置換
して、調製例Ｎに記載された方法により、目的生成物を
得た。
キシプロピル）ベンゼンスルホンアミド ４−アミノブタノールを３−アミノプロパノールで置換
して、調製例Ｎに記載された方法により、目的生成物を
得た。
【００９４】調製例Ｗ：４−ニトロ−Ｎ−（３−ヒドロ
キシプロピル）ベンゼンスルホンアミド ４−アミノブタノールを３−アミノプロパノールで置換
して、調製例Ｕに記載された方法により、目的生成物を
得た。
キシプロピル）ベンゼンスルホンアミド ４−アミノブタノールを３−アミノプロパノールで置換
して、調製例Ｕに記載された方法により、目的生成物を
得た。
【００９５】調製例Ｘ：４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）ベンゼンスルホンアミド ４−アミノブタノールを２−アミノエタノールで置換し
て、調製例Ｎに記載された方法により、目的生成物を得
た。
キシエチル）ベンゼンスルホンアミド ４−アミノブタノールを２−アミノエタノールで置換し
て、調製例Ｎに記載された方法により、目的生成物を得
た。
【００９６】調製例Ｙ：４−メトキシ−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド ４−アミノブタノールを２−アミノエタノールで置換し
て、調製例Ｔに記載された方法により、目的生成物を得
た。
ロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド ４−アミノブタノールを２−アミノエタノールで置換し
て、調製例Ｔに記載された方法により、目的生成物を得
た。
【００９７】実施例１：（４ａα，１０ｂβ）−９−シ
アノ−４−プロピル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｂ〕ピリジン
塩酸塩工程ａ ：｛（４ａα，１０ｂβ）−４−プロピル−１，
３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロ
メノ〔３，４−ｂ〕ピリジン｝−９−イル・トリフルオ
ロメタンスルホナート ジクロロメタン１００mlに溶解し、−３０℃に冷却し
た、９−ヒドロキシ−４−プロピル−１，３，４，４
ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，
４−ｂ〕ピリジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720-7に
記載されている）６．４mmolに、２，６−ルチジン９．
７mmol、４−ジメチルアミノピリジン１．３mmol及びト
リフルオロメタンスルホン酸無水物９．７mmolを滴下に
より連続して加えた。３０分の撹拌後、混合物を飽和Ｎ
ａＣｌ溶液で加水分解した。次に有機相をデカントし、
続いて濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより
目的生成物を精製した。
アノ−４−プロピル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｂ〕ピリジン
塩酸塩工程ａ ：｛（４ａα，１０ｂβ）−４−プロピル−１，
３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロ
メノ〔３，４−ｂ〕ピリジン｝−９−イル・トリフルオ
ロメタンスルホナート ジクロロメタン１００mlに溶解し、−３０℃に冷却し
た、９−ヒドロキシ−４−プロピル−１，３，４，４
ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，
４−ｂ〕ピリジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720-7に
記載されている）６．４mmolに、２，６−ルチジン９．
７mmol、４−ジメチルアミノピリジン１．３mmol及びト
リフルオロメタンスルホン酸無水物９．７mmolを滴下に
より連続して加えた。３０分の撹拌後、混合物を飽和Ｎ
ａＣｌ溶液で加水分解した。次に有機相をデカントし、
続いて濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより
目的生成物を精製した。
【００９８】工程ｂ：（４ａα，１０ｂβ）−９−シア
ノ−４−プロピル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘ
キサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩
酸塩 シアン化トリブチルスズ５．４mmol、塩化リチウム７．
８mmol及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム２．６mmolを、１，２−ジクロロエタン２０ml中
の上記工程で調製した化合物２．６mmolに連続して加え
た。反応混合物を１８時間加熱還流した。冷却、及び飽
和フッ化カリウム溶液による加水分解後、混合物を濾過
した。有機相をデカントして濃縮した。シリカゲルのク
ロマトグラフィーによる精製により目的生成物を得た。
エタノール中の塩酸の滴定溶液の作用により、対応する
塩酸塩を得た。
ノ−４−プロピル−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘ
キサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩
酸塩 シアン化トリブチルスズ５．４mmol、塩化リチウム７．
８mmol及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム２．６mmolを、１，２−ジクロロエタン２０ml中
の上記工程で調製した化合物２．６mmolに連続して加え
た。反応混合物を１８時間加熱還流した。冷却、及び飽
和フッ化カリウム溶液による加水分解後、混合物を濾過
した。有機相をデカントして濃縮した。シリカゲルのク
ロマトグラフィーによる精製により目的生成物を得た。
エタノール中の塩酸の滴定溶液の作用により、対応する
塩酸塩を得た。
【００９９】
【表１】
【０１００】実施例２：（３ａα，９ｂβ）−８−シア
ノ−２−フェネチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 炭酸カリウム１０mmolを、アセトニトリル５０ml中の
（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，
４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル（EP 691,342 A1に記載されている）５mmolに加え
た。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ヨウ化カリ
ウム０．５mmol及びアセトニトリル５０mlに溶解した臭
化フェネチル５mmolを連続して加えた。次に反応混合物
を１５時間加熱還流した。加水分解及びジクロロメタン
による抽出後、有機相を合わせて濃縮した。９５／５の
ジクロロメタン／メタノール混合物を溶離液として使用
するシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製によ
り、目的生成物を得た。この生成物を、塩酸で飽和した
エタノールの溶液を使用して、対応する塩酸塩に変換し
た。
ノ−２−フェネチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 炭酸カリウム１０mmolを、アセトニトリル５０ml中の
（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，
４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル（EP 691,342 A1に記載されている）５mmolに加え
た。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ヨウ化カリ
ウム０．５mmol及びアセトニトリル５０mlに溶解した臭
化フェネチル５mmolを連続して加えた。次に反応混合物
を１５時間加熱還流した。加水分解及びジクロロメタン
による抽出後、有機相を合わせて濃縮した。９５／５の
ジクロロメタン／メタノール混合物を溶離液として使用
するシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製によ
り、目的生成物を得た。この生成物を、塩酸で飽和した
エタノールの溶液を使用して、対応する塩酸塩に変換し
た。
【０１０１】
【表２】
【０１０２】実施例３：（３ａα，９ｂβ）−８−シア
ノ−２−〔２−（３−メチルスルホニルアミノフェニ
ル）エチル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒ
ドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩工程ａ ：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−〔２−
（３−ニトロフェニル）エチル〕−１，２，３，３ａ，
４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル （３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，
４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル（EP 691,342 A1に記載されている）３０mmol及び次
に酢酸３０mmolを、１，２−ジクロロエタン５００ml中
の調製例Ａに記載された化合物６０mmolに加えた。１０
分後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム４２mmolを
加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次に飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をデカント
し、乾燥して濃縮した。９７／３のトルエン／エタノー
ル混合物を溶離液として使用するシリカゲルのクロマト
グラフィーによる精製により、目的生成物を得た。
ノ−２−〔２−（３−メチルスルホニルアミノフェニ
ル）エチル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒ
ドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩工程ａ ：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−〔２−
（３−ニトロフェニル）エチル〕−１，２，３，３ａ，
４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル （３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，
４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル（EP 691,342 A1に記載されている）３０mmol及び次
に酢酸３０mmolを、１，２−ジクロロエタン５００ml中
の調製例Ａに記載された化合物６０mmolに加えた。１０
分後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム４２mmolを
加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次に飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をデカント
し、乾燥して濃縮した。９７／３のトルエン／エタノー
ル混合物を溶離液として使用するシリカゲルのクロマト
グラフィーによる精製により、目的生成物を得た。
【０１０３】工程ｂ：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ
−２−〔２−（３−アミノフェニル）エチル〕−１，
２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，
４−ｃ〕ピロール １０％パラジウム担持炭素０．６ｇを、エタノール３０
０ml中の上記工程で得られた化合物９mmolに加えた。反
応混合物を水素雰囲気下に１時間３０分間置いた。触媒
を濾去して濾液を濃縮後、目的生成物を得た。
−２−〔２−（３−アミノフェニル）エチル〕−１，
２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，
４−ｃ〕ピロール １０％パラジウム担持炭素０．６ｇを、エタノール３０
０ml中の上記工程で得られた化合物９mmolに加えた。反
応混合物を水素雰囲気下に１時間３０分間置いた。触媒
を濾去して濾液を濃縮後、目的生成物を得た。
【０１０４】工程ｃ：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ
−２−〔２−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）
エチル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ
クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 ジクロロメタンに溶解した工程ｂで得られた化合物９mm
olを、−５℃で、ジクロロメタン１５ml中のメタンスル
ホニルクロリド１０mmolに加えた。室温で１５時間の撹
拌後、混合物を１N水酸化ナトリウム溶液で処理した。
有機相をデカントし、乾燥して濃縮した。９５／５のジ
クロロメタン／メタノール混合物を溶離液として使用す
るシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製により、
目的生成物を得た。エタノール中の塩酸の滴定溶液の作
用により、対応する塩酸塩を得た。
−２−〔２−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）
エチル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ
クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 ジクロロメタンに溶解した工程ｂで得られた化合物９mm
olを、−５℃で、ジクロロメタン１５ml中のメタンスル
ホニルクロリド１０mmolに加えた。室温で１５時間の撹
拌後、混合物を１N水酸化ナトリウム溶液で処理した。
有機相をデカントし、乾燥して濃縮した。９５／５のジ
クロロメタン／メタノール混合物を溶離液として使用す
るシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製により、
目的生成物を得た。エタノール中の塩酸の滴定溶液の作
用により、対応する塩酸塩を得た。
【０１０５】
【表３】
【０１０６】実施例４：（３ａα，９ｂβ）−２−〔２
−（４−アセチルアミノフェニル）エチル〕−８−シア
ノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメ
ノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 臭化フェネチルを調製例Ｂに記載された化合物で置換し
て、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得
た。
−（４−アセチルアミノフェニル）エチル〕−８−シア
ノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメ
ノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 臭化フェネチルを調製例Ｂに記載された化合物で置換し
て、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得
た。
【０１０７】
【表４】
【０１０８】実施例５：（３ａα，９ｂβ）−８−シア
ノ−２−〔２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドール−５−イル）エチル〕−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール塩酸塩 臭化フェネチルを調製例Ｃに記載された化合物で置換し
て、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得
た。
ノ−２−〔２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドール−５−イル）エチル〕−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール塩酸塩 臭化フェネチルを調製例Ｃに記載された化合物で置換し
て、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得
た。
【０１０９】
【表５】
【０１１０】実施例６：（３ａα，９ｂβ）−２−（４
−ブロモベンジル）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，
４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル塩酸塩 臭化フェネチルを臭化４−ブロモベンジルで置換して、
実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
−ブロモベンジル）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，
４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル塩酸塩 臭化フェネチルを臭化４−ブロモベンジルで置換して、
実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１１１】
【表６】
【０１１２】実施例７：（３ａα，９ｂβ）−２−（４
−アセチルアミノベンジル）−８−シアノ−１，２，
３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−
ｃ〕ピロール塩酸塩 調製例Ａの生成物を４−アセチルアミノベンズアルデヒ
ドで置換して、実施例３、工程ａに記載された方法によ
り、目的生成物を得た。
−アセチルアミノベンジル）−８−シアノ−１，２，
３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−
ｃ〕ピロール塩酸塩 調製例Ａの生成物を４−アセチルアミノベンズアルデヒ
ドで置換して、実施例３、工程ａに記載された方法によ
り、目的生成物を得た。
【０１１３】実施例８：（３ａα，９ｂβ）−８−シア
ノ−２−（４−フルオロベンジル）−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール塩酸塩 調製例Ａの生成物を４−フルオロベンズアルデヒドで置
換して、実施例３、工程ａに記載された方法により、目
的生成物を得た。
ノ−２−（４−フルオロベンジル）−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール塩酸塩 調製例Ａの生成物を４−フルオロベンズアルデヒドで置
換して、実施例３、工程ａに記載された方法により、目
的生成物を得た。
【０１１４】実施例９：（３ａα，９ｂβ）−８−シア
ノ−２−（３−ニトロベンジル）−１，２，３，３ａ，
４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル塩酸塩 臭化フェネチルを臭化３−ニトロベンジルで置換して、
実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
ノ−２−（３−ニトロベンジル）−１，２，３，３ａ，
４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル塩酸塩 臭化フェネチルを臭化３−ニトロベンジルで置換して、
実施例２に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１１５】実施例１０：（３ａα，９ｂβ）−２−ベ
ンジル−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘ
キサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 本化合物は、EP 691,342 A1の実施例２９に記載されて
いる。
ンジル−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘ
キサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 本化合物は、EP 691,342 A1の実施例２９に記載されて
いる。
【０１１６】実施例１１：（３ａα，９ｂβ）−８−ア
ミノカルボニル−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，
４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル塩酸塩 ポリリン酸４０ｇを、実施例１０に記載された化合物１
５mmolに加えた。混合物を１４０℃で４時間加熱し、次
に氷浴に注ぎ入れた。濃ＮａＯＨ水溶液の添加により、
ｐＨを１２に調整した。水１リットル及びジクロロメタ
ン３００mlの添加後、二相性混合物を１５時間撹拌し、
次にデカントした。抽出後、有機相を乾燥して濃縮し
た。９６／４／０．４のジクロロメタン／メタノール／
水酸化アンモニウム混合物を溶離液として使用するシリ
カゲルのクロマトグラフィーによる精製により、目的生
成物を得た。エタノール中の塩酸の滴定溶液の作用によ
り、対応する塩酸塩を得た。
ミノカルボニル−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，
４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル塩酸塩 ポリリン酸４０ｇを、実施例１０に記載された化合物１
５mmolに加えた。混合物を１４０℃で４時間加熱し、次
に氷浴に注ぎ入れた。濃ＮａＯＨ水溶液の添加により、
ｐＨを１２に調整した。水１リットル及びジクロロメタ
ン３００mlの添加後、二相性混合物を１５時間撹拌し、
次にデカントした。抽出後、有機相を乾燥して濃縮し
た。９６／４／０．４のジクロロメタン／メタノール／
水酸化アンモニウム混合物を溶離液として使用するシリ
カゲルのクロマトグラフィーによる精製により、目的生
成物を得た。エタノール中の塩酸の滴定溶液の作用によ
り、対応する塩酸塩を得た。
【０１１７】
【表７】
【０１１８】実施例１２：（３ａα，９ｂβ）−８−シ
アノ−２−プロピル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘ
キサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 本化合物は、EP 691,342 A1の実施例３１に記載されて
いる。
アノ−２−プロピル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘ
キサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 本化合物は、EP 691,342 A1の実施例３１に記載されて
いる。
【０１１９】実施例１３：４−シアノ−Ｎ−〔４−
（（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−２−イル）ブチル〕ベンズアミド塩酸塩 −６０℃で、ジクロロメタン１２mlに溶解したジメチル
スルホキシド２０mmolを、ジクロロメタン４８mlに溶解
した塩化オキサリル２０mmolに加えた。ジクロロメタン
３２ml中の調製例Ｄに記載された化合物の溶液をゆっく
り加えた。反応混合物を−６０℃で４５分間維持し、次
にトリエチルアミン５０mmolをゆっくり加えた。反応混
合物を室温に戻した。加水分解及びジクロロメタンによ
る抽出後、有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し
て濃縮した。得られた生成物を１，２−ジクロロエタン
５０mlに再溶解し、次に（３ａα，９ｂβ）−８−シア
ノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメ
ノ〔３，４−ｃ〕ピロール（EP 691,342 A1に記載され
ている）１０mmol及び酢酸１０mmolを連続して加えた。
１０分の撹拌後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
１７．５mmolを加えた。撹拌を１５時間続けて、次に混
合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で加水分解した。
ジクロロメタンによる抽出後、９５／５のジクロロメタ
ン／メタノール混合物を溶離液として使用するシリカゲ
ルのクロマトグラフィーによる精製により、目的生成物
を得た。塩酸で飽和したエタノールの溶液の作用によ
り、対応する塩酸塩を得た。
（（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−２−イル）ブチル〕ベンズアミド塩酸塩 −６０℃で、ジクロロメタン１２mlに溶解したジメチル
スルホキシド２０mmolを、ジクロロメタン４８mlに溶解
した塩化オキサリル２０mmolに加えた。ジクロロメタン
３２ml中の調製例Ｄに記載された化合物の溶液をゆっく
り加えた。反応混合物を−６０℃で４５分間維持し、次
にトリエチルアミン５０mmolをゆっくり加えた。反応混
合物を室温に戻した。加水分解及びジクロロメタンによ
る抽出後、有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し
て濃縮した。得られた生成物を１，２−ジクロロエタン
５０mlに再溶解し、次に（３ａα，９ｂβ）−８−シア
ノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメ
ノ〔３，４−ｃ〕ピロール（EP 691,342 A1に記載され
ている）１０mmol及び酢酸１０mmolを連続して加えた。
１０分の撹拌後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
１７．５mmolを加えた。撹拌を１５時間続けて、次に混
合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で加水分解した。
ジクロロメタンによる抽出後、９５／５のジクロロメタ
ン／メタノール混合物を溶離液として使用するシリカゲ
ルのクロマトグラフィーによる精製により、目的生成物
を得た。塩酸で飽和したエタノールの溶液の作用によ
り、対応する塩酸塩を得た。
【０１２０】
【表８】
【０１２１】実施例１４：Ｎ−〔４−（（３ａα，９ｂ
β）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキ
サヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル）
ブチル〕−４−フェニルベンズアミド塩酸塩 ４−アセチルアミノベンズアルデヒドを調製例Ｅに記載
された化合物で置換して、実施例７に記載された方法に
より、目的生成物を得た。
β）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキ
サヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル）
ブチル〕−４−フェニルベンズアミド塩酸塩 ４−アセチルアミノベンズアルデヒドを調製例Ｅに記載
された化合物で置換して、実施例７に記載された方法に
より、目的生成物を得た。
【０１２２】
【表９】
【０１２３】実施例１５：４−ブロモ−Ｎ−〔４−
（（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−２−イル）ブチル〕ベンズアミド塩酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｆに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
（（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−２−イル）ブチル〕ベンズアミド塩酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｆに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
【０１２４】
【表１０】
【０１２５】実施例１６：Ｎ−〔４−（（３ａα，９ｂ
β）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキ
サヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル）
ブチル〕−４−フルオロベンズアミド塩酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｇに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
β）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキ
サヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル）
ブチル〕−４−フルオロベンズアミド塩酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｇに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
【０１２６】
【表１１】
【０１２７】実施例１７：Ｎ−〔４−（（３ａα，９ｂ
β）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキ
サヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル）
ブチル〕−２−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｈに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
β）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキ
サヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル）
ブチル〕−２−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｈに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
【０１２８】
【表１２】
【０１２９】実施例１８：Ｎ−（４−ブロモフェニル）
−５−〔（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，
３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−
ｃ〕ピロール−２−イル〕ペンタンアミド塩酸塩 臭化フェネチルを調製例Ｉに記載された化合物で置換し
て、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得
た。
−５−〔（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，
３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−
ｃ〕ピロール−２−イル〕ペンタンアミド塩酸塩 臭化フェネチルを調製例Ｉに記載された化合物で置換し
て、実施例２に記載された方法により、目的生成物を得
た。
【０１３０】実施例１９：（３ａα，９ｂβ）−８−ア
ミノカルボニル−２−〔２−（２−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）エチル〕−１，
２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，
４−ｃ〕ピロール塩酸塩 実施例１０の化合物を実施例５に記載された生成物で置
換して、実施例１１に記載された方法により、目的生成
物を得た。
ミノカルボニル−２−〔２−（２−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）エチル〕−１，
２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，
４−ｃ〕ピロール塩酸塩 実施例１０の化合物を実施例５に記載された生成物で置
換して、実施例１１に記載された方法により、目的生成
物を得た。
【０１３１】
【表１３】
【０１３２】実施例２０：（３ａα，９ｂβ）−８−シ
アノ−２−（４−フェニルベンジル）−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール塩酸塩 調製例Ａの生成物を調製例Ｊの生成物で置換して、実施
例３、工程ａに記載された方法により、目的生成物を得
た。この生成物を、エタノール中の塩酸の滴定溶液を使
用して対応する塩酸塩に変換した。
アノ−２−（４−フェニルベンジル）−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール塩酸塩 調製例Ａの生成物を調製例Ｊの生成物で置換して、実施
例３、工程ａに記載された方法により、目的生成物を得
た。この生成物を、エタノール中の塩酸の滴定溶液を使
用して対応する塩酸塩に変換した。
【０１３３】
【表１４】
【０１３４】実施例２１：（３ａα，９ｂβ）−８−シ
アノ−２−〔４−（４−フルオロフェニル）ベンジル〕
−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ
〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 塩基の形の実施例６の化合物２．７mmol、炭酸ナトリウ
ムの２M溶液２．７ml及びエタノール２mlに溶解した４
−フルオロフェニルボロン酸３mmolを、トルエン２０ml
中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
１００mgに加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、次
に冷却した。３０％過酸化水素水溶液０．２mlを加え
た。３０分の撹拌後、エチルエーテル５０mlを加えた。
混合物をデカントして、水相をエーテルで１回抽出し
た。有機相を合わせて塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄
し、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルのク
ロマトグラフィーによる精製後に目的生成物を得た。こ
の生成物を、エタノール中の塩酸の滴定溶液を使用して
対応する塩酸塩に変換した。
アノ−２−〔４−（４−フルオロフェニル）ベンジル〕
−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ
〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 塩基の形の実施例６の化合物２．７mmol、炭酸ナトリウ
ムの２M溶液２．７ml及びエタノール２mlに溶解した４
−フルオロフェニルボロン酸３mmolを、トルエン２０ml
中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
１００mgに加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、次
に冷却した。３０％過酸化水素水溶液０．２mlを加え
た。３０分の撹拌後、エチルエーテル５０mlを加えた。
混合物をデカントして、水相をエーテルで１回抽出し
た。有機相を合わせて塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄
し、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルのク
ロマトグラフィーによる精製後に目的生成物を得た。こ
の生成物を、エタノール中の塩酸の滴定溶液を使用して
対応する塩酸塩に変換した。
【０１３５】
【表１５】
【０１３６】実施例２２：（３ａα，９ｂβ）−８−シ
アノ−２−〔２−（４−ビフェニル）エチル〕−１，
２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，
４−ｃ〕ピロール塩酸塩 調製例Ａの生成物を調製例Ｋの生成物で置換して、実施
例３、工程ａに記載された方法により、目的生成物を得
た。この生成物を、エタノール中の塩酸の滴定溶液を使
用して対応する塩酸塩に変換した。
アノ−２−〔２−（４−ビフェニル）エチル〕−１，
２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，
４−ｃ〕ピロール塩酸塩 調製例Ａの生成物を調製例Ｋの生成物で置換して、実施
例３、工程ａに記載された方法により、目的生成物を得
た。この生成物を、エタノール中の塩酸の滴定溶液を使
用して対応する塩酸塩に変換した。
【０１３７】
【表１６】
【０１３８】実施例２３：（３ａα，９ｂβ）−８−シ
アノ−２−〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕−
１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ
〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 調製例Ａの生成物を調製例Ｌの生成物で置換し、酢酸を
加えずに、実施例３、工程ａに記載された方法により、
目的生成物を得た。この生成物を、エタノール中の塩酸
の滴定溶液を使用して対応する塩酸塩に変換した。
アノ−２−〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕−
１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ
〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 調製例Ａの生成物を調製例Ｌの生成物で置換し、酢酸を
加えずに、実施例３、工程ａに記載された方法により、
目的生成物を得た。この生成物を、エタノール中の塩酸
の滴定溶液を使用して対応する塩酸塩に変換した。
【０１３９】
【表１７】
【０１４０】実施例２４：（３ａα，９ｂβ）−８−シ
アノ−２−〔２−（４′−フルオロ−４−ビフェニル）
エチル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ
クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 実施例６の化合物を、塩基の形の実施例２３の化合物で
置換して、実施例２１に記載された方法により、目的生
成物を得た。
アノ−２−〔２−（４′−フルオロ−４−ビフェニル）
エチル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ
クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 実施例６の化合物を、塩基の形の実施例２３の化合物で
置換して、実施例２１に記載された方法により、目的生
成物を得た。
【０１４１】
【表１８】
【０１４２】実施例２５：（３ａα，９ｂβ）−８−シ
アノ−２−（４−フェニルオキシベンジル）−１，２，
３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−
ｃ〕ピロール塩酸塩 調製例Ａの生成物を４−フェニルオキシ−ベンズアルデ
ヒドで置換して、実施例３、工程ａに記載された方法に
より、目的生成物を得た。この生成物を、エタノール中
の塩酸の滴定溶液を使用して対応する塩酸塩に変換し
た。
アノ−２−（４−フェニルオキシベンジル）−１，２，
３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−
ｃ〕ピロール塩酸塩 調製例Ａの生成物を４−フェニルオキシ−ベンズアルデ
ヒドで置換して、実施例３、工程ａに記載された方法に
より、目的生成物を得た。この生成物を、エタノール中
の塩酸の滴定溶液を使用して対応する塩酸塩に変換し
た。
【０１４３】
【表１９】
【０１４４】実施例２６：（３ａα，９ｂβ）−２−
（４−ベンジルオキシベンジル）−８−シアノ−１，
２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，
４−ｃ〕ピロール塩酸塩 調製例Ａの生成物を４−ベンジルオキシベンズアルデヒ
ドで置換し、酢酸を加えずに、実施例３、工程ａに記載
された方法により、目的生成物を得た。この生成物を、
エタノール中の塩酸の滴定溶液を使用して対応する塩酸
塩に変換した。
（４−ベンジルオキシベンジル）−８−シアノ−１，
２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，
４−ｃ〕ピロール塩酸塩 調製例Ａの生成物を４−ベンジルオキシベンズアルデヒ
ドで置換し、酢酸を加えずに、実施例３、工程ａに記載
された方法により、目的生成物を得た。この生成物を、
エタノール中の塩酸の滴定溶液を使用して対応する塩酸
塩に変換した。
【０１４５】
【表２０】
【０１４６】実施例２７：（３ａα，９ｂβ）−８−シ
アノ−２−（２−フリルメチル）−１，２，３，３ａ，
４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル塩酸塩 調製例Ａの生成物を２−フルアルデヒドで置換し、酢酸
を加えずに、実施例３、工程ａに記載された方法によ
り、目的生成物を得た。この生成物を、エタノール中の
塩酸の滴定溶液を使用して対応する塩酸塩に変換した。
アノ−２−（２−フリルメチル）−１，２，３，３ａ，
４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル塩酸塩 調製例Ａの生成物を２−フルアルデヒドで置換し、酢酸
を加えずに、実施例３、工程ａに記載された方法によ
り、目的生成物を得た。この生成物を、エタノール中の
塩酸の滴定溶液を使用して対応する塩酸塩に変換した。
【０１４７】
【表２１】
【０１４８】実施例２８：（３ａα，９ｂβ）−２−
（３−ブロモベンジル）−８−シアノ−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール塩酸塩 調製例Ａの生成物を３−ブロモベンズアルデヒドで置換
し、酢酸を加えずに、実施例３、工程ａに記載された方
法により、目的生成物を得た。この生成物を、エタノー
ル中の塩酸の滴定溶液を使用して対応する塩酸塩に変換
した。
（３−ブロモベンジル）−８−シアノ−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール塩酸塩 調製例Ａの生成物を３−ブロモベンズアルデヒドで置換
し、酢酸を加えずに、実施例３、工程ａに記載された方
法により、目的生成物を得た。この生成物を、エタノー
ル中の塩酸の滴定溶液を使用して対応する塩酸塩に変換
した。
【０１４９】
【表２２】
【０１５０】実施例２９：（３ａα，９ｂβ）−２−
（２−ブロモベンジル）−８−シアノ−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール塩酸塩 調製例Ａの生成物を２−ブロモベンズアルデヒドで置換
し、酢酸を加えずに、実施例３、工程ａに記載された方
法により、目的生成物を得た。この生成物を、エタノー
ル中の塩酸の滴定溶液を使用して対応する塩酸塩に変換
した。
（２−ブロモベンジル）−８−シアノ−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール塩酸塩 調製例Ａの生成物を２−ブロモベンズアルデヒドで置換
し、酢酸を加えずに、実施例３、工程ａに記載された方
法により、目的生成物を得た。この生成物を、エタノー
ル中の塩酸の滴定溶液を使用して対応する塩酸塩に変換
した。
【０１５１】
【表２３】
【０１５２】実施例３０：（３ａα，９ｂβ）−８−シ
アノ−２−〔４−（２−チエニル）ベンジル〕−１，
２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，
４−ｃ〕ピロール塩酸塩 ４−フルオロフェニルボロン酸を２−チエニルボロン酸
で置換して、実施例２１に記載された方法により、目的
生成物を得た。
アノ−２−〔４−（２−チエニル）ベンジル〕−１，
２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，
４−ｃ〕ピロール塩酸塩 ４−フルオロフェニルボロン酸を２−チエニルボロン酸
で置換して、実施例２１に記載された方法により、目的
生成物を得た。
【０１５３】
【表２４】
【０１５４】実施例３１：（３ａα，９ｂβ）−８−シ
アノ−２−｛４−〔２−（４−メトキシフェニル）ビニ
ル〕ベンジル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサ
ヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 ４−メトキシスチレン４mmol及び次にトリエチルアミン
３．９mlを、ＤＭＦ４０ml中の塩基の形の実施例６の化
合物４mmolに加えた。二酢酸パラジウム０．２mmol及び
トリ−オルト−トリルホスフィン０．８mmolを、反応混
合物に加えた。混合物を１００℃で３時間加熱した。冷
却及び水の添加後、混合物をデカントした。水相を、各
回エーテル５０mlで２回抽出した。有機相を合わせて硫
酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルのクロマトグラ
フィーによる精製後、目的生成物を得た。エタノール中
の塩酸の滴定溶液の作用により、対応する塩酸塩を得
た。
アノ−２−｛４−〔２−（４−メトキシフェニル）ビニ
ル〕ベンジル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサ
ヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 ４−メトキシスチレン４mmol及び次にトリエチルアミン
３．９mlを、ＤＭＦ４０ml中の塩基の形の実施例６の化
合物４mmolに加えた。二酢酸パラジウム０．２mmol及び
トリ−オルト−トリルホスフィン０．８mmolを、反応混
合物に加えた。混合物を１００℃で３時間加熱した。冷
却及び水の添加後、混合物をデカントした。水相を、各
回エーテル５０mlで２回抽出した。有機相を合わせて硫
酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルのクロマトグラ
フィーによる精製後、目的生成物を得た。エタノール中
の塩酸の滴定溶液の作用により、対応する塩酸塩を得
た。
【０１５５】
【表２５】
【０１５６】実施例３２：（３ａα，９ｂβ）−８−シ
アノ−２−｛４−〔２−（４−メトキシフェニル）エチ
ル〕ベンジル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサ
ヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 実施例３１の化合物４mmolをエタノール１５０mlに溶解
した。パラジウム担持炭素１００mgの添加後、混合物を
大気圧の水素下で撹拌した。室温で２時間後、反応混合
物を濾過し、次に濾液から溶媒を留去して、目的化合物
を得た。
アノ−２−｛４−〔２−（４−メトキシフェニル）エチ
ル〕ベンジル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサ
ヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 実施例３１の化合物４mmolをエタノール１５０mlに溶解
した。パラジウム担持炭素１００mgの添加後、混合物を
大気圧の水素下で撹拌した。室温で２時間後、反応混合
物を濾過し、次に濾液から溶媒を留去して、目的化合物
を得た。
【０１５７】
【表２６】
【０１５８】実施例３３：（３ａα，９ｂβ）−８−シ
アノ−２−｛２−〔４−（２−チエニル）フェニル〕エ
チル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロク
ロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 実施例６の化合物を、塩基の形の実施例２３の化合物で
置換して、実施例３０に記載された方法により、目的生
成物を得た。
アノ−２−｛２−〔４−（２−チエニル）フェニル〕エ
チル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロク
ロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 実施例６の化合物を、塩基の形の実施例２３の化合物で
置換して、実施例３０に記載された方法により、目的生
成物を得た。
【０１５９】
【表２７】
【０１６０】実施例３４：（３ａα，９ｂβ）−８−シ
アノ−２−〔２−（４−メチルスルホニルアミノフェニ
ル）エチル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒ
ドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 工程ａの調製例Ａの化合物を調製例Ｍに記載された化合
物で置換して、実施例３に記載された方法により、目的
生成物を得た。
アノ−２−〔２−（４−メチルスルホニルアミノフェニ
ル）エチル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒ
ドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 工程ａの調製例Ａの化合物を調製例Ｍに記載された化合
物で置換して、実施例３に記載された方法により、目的
生成物を得た。
【０１６１】
【表２８】
【０１６２】実施例３５：４−ブロモ−Ｎ−｛４−
〔（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−２−イル〕ブチル｝ベンゼンスルホンアミド塩
酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｎに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
〔（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−２−イル〕ブチル｝ベンゼンスルホンアミド塩
酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｎに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
【０１６３】実施例３６：Ｎ−〔３−（（３ａα，９ｂ
β）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキ
サヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル）
プロピル〕−４−フルオロベンズアミド塩酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｏに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
β）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキ
サヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル）
プロピル〕−４−フルオロベンズアミド塩酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｏに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
【０１６４】
【表２９】
【０１６５】実施例３７：４−アセチル−Ｎ−｛４−
〔２−（８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘ
キサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イ
ル）エチル〕フェニル｝ベンズアミド塩酸塩工程ａ ：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−〔２−
（４−ニトロフェニル）エチル〕−１，２，３，３ａ，
４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル塩酸塩 調製例Ａの生成物を調製例Ｍの生成物で置換して、実施
例３、工程ａに記載された方法により、目的生成物を得
た。
〔２−（８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘ
キサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イ
ル）エチル〕フェニル｝ベンズアミド塩酸塩工程ａ ：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２−〔２−
（４−ニトロフェニル）エチル〕−１，２，３，３ａ，
４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロー
ル塩酸塩 調製例Ａの生成物を調製例Ｍの生成物で置換して、実施
例３、工程ａに記載された方法により、目的生成物を得
た。
【０１６６】工程ｂ：（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ
−２−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−１，
２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，
４−ｃ〕ピロール 実施例３、工程ｂに記載された方法により、目的生成物
を得た。
−２−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−１，
２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，
４−ｃ〕ピロール 実施例３、工程ｂに記載された方法により、目的生成物
を得た。
【０１６７】工程ｃ：４−アセチル−Ｎ−｛４−〔２−
（８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒ
ドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル）エチ
ル〕フェニル｝ベンズアミド塩酸塩 メタンスルホニルクロリドを調製例Ｐの化合物で置換し
て、実施例３、工程ｃに記載された方法により、目的生
成物を得た。
（８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒ
ドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル）エチ
ル〕フェニル｝ベンズアミド塩酸塩 メタンスルホニルクロリドを調製例Ｐの化合物で置換し
て、実施例３、工程ｃに記載された方法により、目的生
成物を得た。
【０１６８】実施例３８：４−シアノ−１−メトキシ−
Ｎ−〔４−（８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ
−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−
イル）ブチル〕−２−ナフトアミド塩酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｑに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
Ｎ−〔４−（８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ
−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−
イル）ブチル〕−２−ナフトアミド塩酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｑに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
【０１６９】
【表３０】
【０１７０】実施例３９：４−フルオロ−Ｎ−〔２−
（（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−２−イル）エチル〕ベンズアミド塩酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｒに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
（（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−２−イル）エチル〕ベンズアミド塩酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｒに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
【０１７１】実施例４０：４−フェニル−Ｎ−〔２−
（（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−２−イル）エチル〕ベンズアミド塩酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｓに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
（（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−２−イル）エチル〕ベンズアミド塩酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｓに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
【０１７２】実施例４１：Ｎ−｛４−〔（３ａα，９ｂ
β）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキ
サヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル〕
ブチル｝−４−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｔに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
β）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキ
サヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル〕
ブチル｝−４−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｔに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
【０１７３】実施例４２：Ｎ−｛４−〔（３ａα，９ｂ
β）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキ
サヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル〕
ブチル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｕに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
β）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキ
サヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル〕
ブチル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｕに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
【０１７４】実施例４３：４−ブロモ−Ｎ−｛３−
〔（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−２−イル〕プロピル｝ベンゼンスルホンアミド
塩酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｖに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
〔（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−２−イル〕プロピル｝ベンゼンスルホンアミド
塩酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｖに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
【０１７５】実施例４４：Ｎ−｛３−〔（３ａα，９ｂ
β）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキ
サヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル〕
プロピル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｗに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
β）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキ
サヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル〕
プロピル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｗに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
【０１７６】実施例４５：４−ブロモ−Ｎ−｛２−
〔（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−２−イル〕エチル｝ベンゼンスルホンアミド塩
酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｘに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
〔（３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール−２−イル〕エチル｝ベンゼンスルホンアミド塩
酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｘに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
【０１７７】実施例４６：Ｎ−｛２−〔（３ａα，９ｂ
β）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキ
サヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル〕
エチル｝−４−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｙに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
β）−８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキ
サヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル〕
エチル｝−４−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩 調製例Ｄの生成物を調製例Ｙに記載された化合物で置換
して、実施例１３に記載された方法により、目的生成物
を得た。
【０１７８】実施例４７：（３ａα，９ｂβ）−８−シ
アノ−２−（２−ピリジルメチル）−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール塩酸塩 調製例Ａの生成物を２−ピリジンカルバルデヒドで置換
して、実施例３、工程ａに記載された方法により、目的
生成物を得た。
アノ−２−（２−ピリジルメチル）−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロール塩酸塩 調製例Ａの生成物を２−ピリジンカルバルデヒドで置換
して、実施例３、工程ａに記載された方法により、目的
生成物を得た。
【０１７９】実施例４８：（３ａα，９ｂβ）−２−
〔（６−〔１，４〕ベンゾジオキシニル）メチル〕−８
−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ
クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 調製例Ａの生成物を６−ホルミル〔１，４〕ベンゾジオ
キシンで置換して、実施例３、工程ａに記載された方法
により、目的生成物を得た。
〔（６−〔１，４〕ベンゾジオキシニル）メチル〕−８
−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ
クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 調製例Ａの生成物を６−ホルミル〔１，４〕ベンゾジオ
キシンで置換して、実施例３、工程ａに記載された方法
により、目的生成物を得た。
【０１８０】実施例４９：（３ａα，９ｂβ）−２−
〔（５−ベンゾチエニル）メチル〕−８−シアノ−１，
２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，
４−ｃ〕ピロール塩酸塩 調製例Ａの生成物を５−ホルミルベンゾチオフェンで置
換して、実施例３、工程ａに記載された方法により、目
的生成物を得た。
〔（５−ベンゾチエニル）メチル〕−８−シアノ−１，
２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，
４−ｃ〕ピロール塩酸塩 調製例Ａの生成物を５−ホルミルベンゾチオフェンで置
換して、実施例３、工程ａに記載された方法により、目
的生成物を得た。
【０１８１】実施例５０：（３ａα，９ｂβ）−８−シ
アノ−２−〔２−（３−フェニルスルホニルアミノフェ
ニル）エチル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサ
ヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 工程ｃのメタンスルホニルクロリドをベンゼンスルホニ
ルクロリドで置換して、実施例３に記載された方法によ
り、目的生成物を得た。
アノ−２−〔２−（３−フェニルスルホニルアミノフェ
ニル）エチル〕−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサ
ヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール塩酸塩 工程ｃのメタンスルホニルクロリドをベンゼンスルホニ
ルクロリドで置換して、実施例３に記載された方法によ
り、目的生成物を得た。
【０１８２】実施例５１：（４ａα，１０ｂβ）−４−
（４−ブロモベンジル）−９−シアノ−１，３，４，４
ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，
４−ｂ〕ピリジン塩酸塩 出発物質として９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１
０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
リジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720に記載されてい
る９位が水酸化された類似体から調製した）を使用し
て、実施例６に記載された方法により、目的生成物を得
た。
（４−ブロモベンジル）−９−シアノ−１，３，４，４
ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，
４−ｂ〕ピリジン塩酸塩 出発物質として９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１
０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
リジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720に記載されてい
る９位が水酸化された類似体から調製した）を使用し
て、実施例６に記載された方法により、目的生成物を得
た。
【０１８３】実施例５２：（４ａα，１０ｂβ）−９−
シアノ−４−〔４−（４−フルオロフェニル）ベンジ
ル〕−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−
２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩 出発物質として実施例５１の生成物を使用して、実施例
２１に記載された方法により、目的生成物を得た。
シアノ−４−〔４−（４−フルオロフェニル）ベンジ
ル〕−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−
２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩 出発物質として実施例５１の生成物を使用して、実施例
２１に記載された方法により、目的生成物を得た。
【０１８４】実施例５３：（４ａα，１０ｂβ）−４−
（４−アセチルアミノベンジル）−９−シアノ−１，
３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロ
メノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩 出発物質として９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１
０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
リジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720に記載されてい
る９位が水酸化された類似体から調製した）を使用し
て、実施例７に記載された方法により、目的生成物を得
た。
（４−アセチルアミノベンジル）−９−シアノ−１，
３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロ
メノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩 出発物質として９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１
０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
リジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720に記載されてい
る９位が水酸化された類似体から調製した）を使用し
て、実施例７に記載された方法により、目的生成物を得
た。
【０１８５】実施例５４：（４ａα，１０ｂβ）−４−
〔２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル〕−９−
シアノ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ
−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩 出発物質として９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１
０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
リジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720に記載されてい
る９位が水酸化された類似体から調製した）を使用し
て、実施例４に記載された方法により、目的生成物を得
た。
〔２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル〕−９−
シアノ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ
−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩 出発物質として９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１
０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
リジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720に記載されてい
る９位が水酸化された類似体から調製した）を使用し
て、実施例４に記載された方法により、目的生成物を得
た。
【０１８６】実施例５５：（４ａα，１０ｂβ）−９−
シアノ−４−（２−フリルメチル）−１，３，４，４
ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，
４−ｂ〕ピリジン塩酸塩 出発物質として９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１
０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
リジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720に記載されてい
る９位が水酸化された類似体から調製した）を使用し
て、実施例２７に記載された方法により、目的生成物を
得た。
シアノ−４−（２−フリルメチル）−１，３，４，４
ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，
４−ｂ〕ピリジン塩酸塩 出発物質として９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１
０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
リジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720に記載されてい
る９位が水酸化された類似体から調製した）を使用し
て、実施例２７に記載された方法により、目的生成物を
得た。
【０１８７】実施例５６：４−ブロモ−Ｎ−〔４−
（（４ａα，１０ｂβ）−９−シアノ−１，３，４，４
ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，
４−ｂ〕ピリダ−４−イル）ブチル〕ベンズアミド塩酸
塩 出発物質として９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１
０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
リジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720に記載されてい
る９位が水酸化された類似体から調製した）を使用し
て、実施例１５に記載された方法により、目的生成物を
得た。
（（４ａα，１０ｂβ）−９−シアノ−１，３，４，４
ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，
４−ｂ〕ピリダ−４−イル）ブチル〕ベンズアミド塩酸
塩 出発物質として９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１
０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
リジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720に記載されてい
る９位が水酸化された類似体から調製した）を使用し
て、実施例１５に記載された方法により、目的生成物を
得た。
【０１８８】実施例５７：４−シアノ−Ｎ−〔４−
（（４ａα，１０ｂβ）−９−シアノ−１，３，４，４
ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，
４−ｂ〕ピリダ−４−イル）ブチル〕ベンズアミド塩酸
塩 出発物質として９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１
０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
リジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720に記載されてい
る９位が水酸化された類似体から調製した）を使用し
て、実施例１３に記載された方法により、目的生成物を
得た。
（（４ａα，１０ｂβ）−９−シアノ−１，３，４，４
ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，
４−ｂ〕ピリダ−４−イル）ブチル〕ベンズアミド塩酸
塩 出発物質として９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１
０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
リジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720に記載されてい
る９位が水酸化された類似体から調製した）を使用し
て、実施例１３に記載された方法により、目的生成物を
得た。
【０１８９】実施例５８：Ｎ−〔４−（（４ａα，１０
ｂβ）−９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｂ〕ピリダ−
４−イル）ブチル〕−４−フェニルベンズアミド塩酸塩 出発物質として９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１
０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
リジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720に記載されてい
る９位が水酸化された類似体から調製した）を使用し
て、実施例１４に記載された方法により、目的生成物を
得た。
ｂβ）−９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｂ〕ピリダ−
４−イル）ブチル〕−４−フェニルベンズアミド塩酸塩 出発物質として９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１
０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
リジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720に記載されてい
る９位が水酸化された類似体から調製した）を使用し
て、実施例１４に記載された方法により、目的生成物を
得た。
【０１９０】実施例５９：４−ブロモ−Ｎ−〔４−
（（４ａα，１０ｂβ）−９−シアノ−１，３，４，４
ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，
４−ｂ〕ピリダ−４−イル）ブチル〕ベンゼンスルホン
アミド塩酸塩 出発物質として９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１
０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
リジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720に記載されてい
る９位が水酸化された類似体から調製した）を使用し
て、実施例３５に記載された方法により、目的生成物を
得た。
（（４ａα，１０ｂβ）−９−シアノ−１，３，４，４
ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，
４−ｂ〕ピリダ−４−イル）ブチル〕ベンゼンスルホン
アミド塩酸塩 出発物質として９−シアノ−１，３，４，４ａ，５，１
０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
リジン（J. Med. Chem., 1989, 32, 720に記載されてい
る９位が水酸化された類似体から調製した）を使用し
て、実施例３５に記載された方法により、目的生成物を
得た。
【０１９１】実施例６０：Ｄ2及びＤ3受容体に対する親
和性のインビトロ測定 Ｄ2及びＤ3受容体（ＣＨＯ細胞において個別に安定に発
現させた）に対する本発明の化合物の親和性を、〔1 2 5
Ｉ〕−ヨードスルピリドを放射性リガンドとして使用し
て膜調製物で測定した（Sokoloffら, 引用した文献）。
結果は、ｐＫｉとして表した。
和性のインビトロ測定 Ｄ2及びＤ3受容体（ＣＨＯ細胞において個別に安定に発
現させた）に対する本発明の化合物の親和性を、〔1 2 5
Ｉ〕−ヨードスルピリドを放射性リガンドとして使用し
て膜調製物で測定した（Sokoloffら, 引用した文献）。
結果は、ｐＫｉとして表した。
【０１９２】その結果、Ｄ2受容体に比較して、Ｄ3受容
体に対して、本発明化合物が選択性を有することが、イ
ンビトロで証明された。これは、実施例４の化合物には
特に認められ、この化合物に関して選択性は、ｌｏｇ
１．５を超えた。
体に対して、本発明化合物が選択性を有することが、イ
ンビトロで証明された。これは、実施例４の化合物には
特に認められ、この化合物に関して選択性は、ｌｏｇ
１．５を超えた。
【０１９３】実施例６１：Ｄ2受容体に比較したＤ3受容
体に対する選択性のインビボにおける証明 Ｄ2受容体に比較したＤ3受容体に対する本発明化合物の
インビボにおける選択性を、ラットにおいて、Ｄ3ドー
パミン作動性アゴニスト７−ＯＨ−ＤＰＡＴにより誘導
される低体温に対する本化合物の調節能（体温の制御
は、シナプス後部Ｄ3受容体に依存している）により証
明した（M. Millan, 引用した文献）。
体に対する選択性のインビボにおける証明 Ｄ2受容体に比較したＤ3受容体に対する本発明化合物の
インビボにおける選択性を、ラットにおいて、Ｄ3ドー
パミン作動性アゴニスト７−ＯＨ−ＤＰＡＴにより誘導
される低体温に対する本化合物の調節能（体温の制御
は、シナプス後部Ｄ3受容体に依存している）により証
明した（M. Millan, 引用した文献）。
【０１９４】方法 試験は、餌と水を自由に摂らせながら個別のケージに入
れた、体重２００〜２５０ｇのオスのウィスター系ラッ
トで行った。化合物を蒸留水に溶解し、ここに乳酸を数
滴加えた。注射は、皮下経路により行った。
れた、体重２００〜２５０ｇのオスのウィスター系ラッ
トで行った。化合物を蒸留水に溶解し、ここに乳酸を数
滴加えた。注射は、皮下経路により行った。
【０１９５】第１期間では試験化合物又は担体を注射
し、次にラットを３０分間ケージに戻した。第２期間で
は、ラットに７−ＯＨ−ＤＰＡＴ又は担体の注射を行
い、ケージに戻した。３０分後、直腸内温度を測定（デ
ジタルのサーミストプローブ（thermistoprobe）を用い
る、Millanら, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264,
1364-76）し、基本値に対する差を求めた（ΔＴ℃）。
し、次にラットを３０分間ケージに戻した。第２期間で
は、ラットに７−ＯＨ−ＤＰＡＴ又は担体の注射を行
い、ケージに戻した。３０分後、直腸内温度を測定（デ
ジタルのサーミストプローブ（thermistoprobe）を用い
る、Millanら, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264,
1364-76）し、基本値に対する差を求めた（ΔＴ℃）。
【０１９６】結果 本発明化合物は、７−ＯＨ−ＤＰＡＴにより誘導された
低体温を顕著に調節することができることが判った（更
に活性な化合物の場合には、参照のＤ3リガンドの効果
は事実上無効になった）。
低体温を顕著に調節することができることが判った（更
に活性な化合物の場合には、参照のＤ3リガンドの効果
は事実上無効になった）。
【０１９７】実施例６２ ：医薬組成物 それぞれ活性成分１０mgを含有する１，０００錠の製剤の処方 実施例４の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ コムギデンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＡＮ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＡＮ // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｇ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 パトリック・オトゥフェイ フランス国、77170 セルヴォン・ブリ・ コント・ロベール、リュ・デュ・プレ・ オ・ムトン ９ (72)発明者 フランソワーズ・ルジュン フランス国、92210 サン・クルド、リ ュ・セヴァン・ヴァンサン 105 (72)発明者 マルク・ミラン フランス国、78230 ル・ペック、リュ・ デュ・プレジダン・ウィルソン 19
Claims (21)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 ｍは、０≦ｍ≦３の整数であり、 ｎは、０≦ｎ≦３かつ２≦ｍ＋ｎ≦３である整数であ
り、 ｐは、１≦ｐ≦６の整数であり、 Ｂ及びＣ環の間の結合は、ｔｒａｎｓ立体配置であり、 Ｘは、シアノ基又は−ＣＯ−ＮＲ4Ｒ5基（Ｒ4及びＲ
5は、水素、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び場合により置換され
ていてもよいアリールから選択される）を表し、 Ａは、σ結合、又は−ＮＲ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ−、
−ＮＲ−ＳＯ2−及び−ＳＯ2−ＮＲ−（ここで、Ｒは、
水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
ル基を表す）から選択される基を表し、 Ｒ1及びＲ2は、各々独立に、水素原子又は直鎖若しくは
分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基を表し、 Ｒ3は、 水素原子、又はフェニル、ナフチル若しくはヘテロアリ
ール基（それぞれ、場合により、１つ以上の、ハロゲン
原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、直
鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ヒドロキ
シ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、直鎖若しく
は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−ペルハロアルキル、スルホ、ア
シルアミノ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
ルスルホニル又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−ア
ルキルスルホニルアミノ基により置換されていてもよ
い）、 Ａ′−Ｃｙ基｛ここで、Ａ′は、σ結合、直鎖若しくは
分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン基（ここで、炭素原子
は、場合により、酸素又は硫黄原子により置換されてい
てもよい）、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルケ
ニレン基（ここで、炭素原子は、場合により、酸素又は
硫黄原子により置換されていてもよい）、又は−ＮＲ−
ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ−、−ＮＲ−ＳＯ2−若しくは−
ＳＯ2−ＮＲ−基（ここで、Ｒは、水素原子又は直鎖若
しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基を表す）を表
し、そしてＣｙは、場合により置換されていてもよいア
リール基又は場合により置換されていてもよいヘテロア
リール基を表す｝により置換された、アリール又はヘテ
ロアリール基、 ２−インドリノン−５−イル基、あるいはアリールオキ
シ又はアリールチオ基（但し、この場合にＡは、σ結合
を表す）を表す（但し、 ｎが、０であるとき、ｍは、２以外であり、 ｎが、１であり、Ｒ1及びＲ2が、水素原子を表し、Ａ
が、σ結合を表し、そしてｐが、１であるとき、Ｒ
3は、フェニル又はピリジル以外であり、 ｎが、１であり、Ｒ1及びＲ2が、水素原子を表し、そし
てＡが、σ結合を表すとき、Ｒ3は、水素原子以外であ
り、 ｎが、１であり、Ｒ1及びＲ2が、水素原子を表し、そし
てＡが、−ＮＨ−ＣＯ−基を表すとき、Ｒ3は、水素原
子、又はフェニル、ナフチル、あるいはチエニル、フリ
ル、ピロリル及びピリジルから選択される複素環基（こ
れらの基は、それぞれ、場合により、１つ以上のハロゲ
ン原子又はトリハロメチル、アルコキシ若しくはヒドロ
キシ基により置換されていてもよい）以外である）〕で
示される化合物、そのエナンチオマー、又はジアステレ
オ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸若しくは塩基
とのそれらの付加塩。 - 【請求項２】 ｍ及びｎが、それぞれ１である、請求項
１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、又は
ジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸若
しくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項３】 ｍが、３であり、かつｎが、０である、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマ
ー、又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容し
うる酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項４】 Ｘが、シアノ基を表す、請求項１記載の
式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、又はジアステ
レオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸若しくは塩
基とのそれらの付加塩。 - 【請求項５】 Ａが、σ結合を表す、請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、又はジアステレ
オ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸若しくは塩基
とのそれらの付加塩。 - 【請求項６】 Ａが、−ＮＲ−ＣＯ−又は−ＮＲ−ＳＯ
2−基（ここで、Ｒは請求項１記載と同義である）を表
す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオ
マー、又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に許容
しうる酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項７】 Ｒ3が、場合により置換されていてもよ
いフェニル基又は場合により置換されていてもよいビフ
ェニル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そ
のエナンチオマー、又はジアステレオ異性体、あるいは
薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそれらの付加
塩。 - 【請求項８】 Ｒ3が、Ａ′−Ｃｙ基〔ここで、Ａ′
は、−ＮＲ−ＣＯ−又は−ＮＲ−ＳＯ2−基（ここで、
Ｒは、請求項１記載と同義である）を表し、Ｃｙは、請
求項１記載と同義である〕により置換されたアリール基
を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナン
チオマー、又はジアステレオ異性体、あるいは薬学的に
許容しうる酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項９】 Ｘが、シアノ基を表し、ｍ及びｎが、そ
れぞれ１であり、Ｒ1及びＲ2が、それぞれ水素原子を表
し、そしてｐが４である（Ａが、−ＮＨＣＯ−基を表
し、そしてＲ3が、場合により置換されていてもよいフ
ェニル基又は場合により置換されていてもよいビフェニ
ル基を表すとき）か、又はｐが１若しくは２である（Ａ
が、σ結合を表し、そしてＲ3が、場合により置換され
ていてもよいフェニル基又は場合により置換されていて
もよいビフェニル基を表すとき）、請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、又はジアステレ
オ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸若しくは塩基
とのそれらの付加塩。 - 【請求項１０】 （３ａα，９ｂβ）−２−〔２−（４
−アセチルアミノフェニル）エチル〕−８−シアノ−
１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ
〔３，４−ｃ〕ピロールである、請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、あるいは薬
学的に許容しうる酸とのそれらの付加塩。 - 【請求項１１】 Ｎ−〔４−（（３ａα，９ｂβ）−８
−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ
クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル）ブチル〕
−４−フェニルベンズアミドである、請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、あるいは薬
学的に許容しうる酸とのそれらの付加塩。 - 【請求項１２】 （３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２
−〔２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
ドール−５−イル）エチル〕−１，２，３，３ａ，４，
９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロールで
ある、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのエナ
ンチオマー、あるいは薬学的に許容しうる酸とのそれら
の付加塩。 - 【請求項１３】 （３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−４
−フルオロベンジル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘ
キサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロールである、請
求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマ
ー、あるいは薬学的に許容しうる酸とのそれらの付加
塩。 - 【請求項１４】 （３ａα，９ｂβ）−２−（４−アセ
チルアミノベンジル）−８−シアノ−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロールである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は
そのエナンチオマー、あるいは薬学的に許容しうる酸と
のそれらの付加塩。 - 【請求項１５】 式（Ｉ）の化合物の製造方法であっ
て、式（II）： 【化２】 （式中、Ｘ、ｍ及びｎは、請求項１記載と同義である）
で示される化合物を出発物質として使用し、これを式
（III）： 【化３】 （式中、Ｇは、ハロゲン原子又はＣＨＯ基を表し、ｑ
は、０≦ｑ≦６の整数であり、そしてＲ1、Ｒ2及びＲ3
は、請求項１記載と同義である）で示される化合物で処
理して、ＧがＣＨＯ基を表すときは還元後、式（Ｉ）の
化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）： 【化４】 （式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、及びｎは、上記と同
義であり、ｐは、請求項１記載と同義である）で示され
る化合物を得るか、又は式（II）の化合物を式（IV）： 【化５】 （式中、Ｙは、ハロゲン原子を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及
びｐは、上記と同義であり、Ｒは、請求項１記載と同義
であり、そしてＴは、ＣＯ又はＳＯ2基を表す）で示さ
れる化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合
である式（Ｉ／ｂ）： 【化６】 （式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ、ｐ、及びＴ
は、上記と同義である）で示される化合物を得るか、又
は式（II）の化合物を式（Ｖ）： 【化７】 （式中、Ｙは、ハロゲン原子を表し、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3及びｐは、上記と同義であり、そしてＴは、ＣＯ又は
ＳＯ2基を表す）で示される化合物で処理して、式
（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）： 【化８】 （式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ、ｐ、及びＴ
は、上記と同義である）で示される化合物を得るか、又
は式（II）の化合物を式（III′）： 【化９】 （式中、Ｇは、ハロゲン原子又はＣＨＯ基を表し、ｐ、
Ｒ1及びＲ2は、上記と同義であり、そしてＲ3 1は、ハロ
ゲン原子により、又はカルボキシ、ニトロ若しくはスル
ホ基により置換された、アリール又はヘテロアリール基
を表す）で示される化合物で処理して、式（Ｉ／ａ）の
化合物の特定の場合である式（Ｉ′／ａ）： 【化１０】 （式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 1、ｍ、ｎ及びｐは、上記と
同義である）で示される化合物を得て、 Ｒ3 1が、ハロゲン原子により置換された、アリール又は
ヘテロアリール基を表すとき、式（Ｉ′／ａ）の化合物
を、パラジウム触媒の存在下で、適切なビニル化合物、
スズ化合物又はボロン酸化合物で処理して、式（Ｉ）の
化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｄ）： 【化１１】 〔式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、ｎ及びｐは、上記と同義で
あり、Ｒ′3は、アリール又はヘテロアリール基を表
し、Ａ′1は、σ結合、アルキレン基（ここで、炭素原
子は、場合により、酸素又は硫黄原子により置換されて
いてもよい）又はアルケニレン基（ここで、炭素原子
は、場合により、酸素又は硫黄原子により置換されてい
てもよい）を表し、そしてＣｙは、請求項１記載と同義
である〕で示される化合物を得て、 Ｒ3 1が、ニトロ基により置換された、アリール又はヘテ
ロアリール基を表すとき、ニトロ基をアミノ基に還元
し、必要によりＲを導入してＮＨＲ基とした後、式
（Ｉ′／ａ）の化合物を、式：Ｃｌ−ＣＯ−Ｃｙ又はＣ
ｌ−ＳＯ2−Ｃｙの化合物で処理して、式（Ｉ）の化合
物の特定の場合である式（Ｉ／ｅ）： 【化１２】 〔式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、ｎ、ｐ及びＣｙは、上記と
同義であり、Ｒ′3は、アリール又はヘテロアリール基
を表し、そしてＡ′2は、−ＮＲ−ＣＯ−又は−ＮＲ−
ＳＯ2−基（Ｒは、上記と同義である）を表す〕で示さ
れる化合物を得て、 Ｒ3 1が、スルホ又はカルボキシ基により置換された、ア
リール又はヘテロアリール基を表すとき、式（Ｉ′／
ａ）の化合物を、式：ＨＮＲ−Ｃｙの化合物で処理し
て、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／
ｆ）： 【化１３】 〔式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、ｎ、ｐ及びＣｙは、上記と
同義であり、Ｒ′3は、アリール又はヘテロアリール基
を表し、そしてＡ′3は、−ＣＯ−ＮＲ−又は−ＳＯ2−
ＮＲ−基（Ｒは、上記と同義である）を表す〕で示され
る化合物を得て、 式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｆ）の化合物を、 必要であれば、常法により精製し、 適切な常法により、エナンチオマーを分離し、 必要ならば、薬学的に許容しうる酸若しくは塩基との付
加塩に変換する（ただし、Ｘが、ＣＮ基を表すならば、
この基は合成の任意の段階でアミノアルキル基に変換す
ることができる）ことを特徴とする方法。 - 【請求項１６】 式（Ｉ）の化合物の製造方法であっ
て、式（VI）： 【化１４】 （式中、ｍ及びｎは、請求項１記載と同義であり、そし
てＲ6は、直鎖又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基を
表す）で示される化合物を出発物質として使用し、これ
をトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して、式
（VII）： 【化１５】 （式中、Ｒ6、ｍ及びｎは、上記と同義である）で示さ
れる化合物を得て、 この式（VII）の化合物を、塩化リチウム及びパラジウ
ム（０）触媒の存在下で、シアン化トリブチルスズと反
応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ
／ｇ）： 【化１６】 （式中、Ｒ6、ｍ及びｎは、上記と同義である）で示さ
れる化合物を得て、 この式（Ｉ／ｇ）の化合物を、必要であれば、常法によ
り精製し、適切な常法により、エナンチオマーを分離
し、そして必要ならば、薬学的に許容しうる酸若しくは
塩基との付加塩に変換する、ことを特徴とする方法。 - 【請求項１７】 Ｄ3受容体リガンドを必要とする疾患
の治療のための、式（VIII）： 【化１７】 〔式中、 ｑは、１又は２を表し、 Ｚは、シアノ又はアミノカルボニル基を表し、 Ｒ7は、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル
基、ベンジル基又はアシルアミノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アル
キル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐鎖であ
り、アシル基は、ベンゾイル、ナフチルカルボニル、チ
エニルカルボニル、フリルカルボニル、ピロリルカルボ
ニル又はピリジニルカルボニル基（それぞれ、場合によ
り、１つ以上のハロゲン原子、又はトリハロメチル、ア
ルコキシ若しくはヒドロキシ基により置換されていても
よい）を表す）を表し、 環Ｂ及びＣの間の結合は、ｔｒａｎｓ立体配置である〕
で示される化合物、そのエナンチオマー、又はジアステ
レオ異性体、あるいは薬学的に許容しうる酸若しくは塩
基とのそれらの付加塩を含有する医薬組成物。 - 【請求項１８】 （３ａα，９ｂβ）−２−ベンジル−
８−シアノ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒド
ロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロールである式（VIII）の
化合物、又はそのエナンチオマー、あるいは薬学的に許
容しうる酸とのそれらの付加塩を含有する、Ｄ3受容体
リガンドを必要とする疾患の治療のための請求項１７記
載の医薬組成物。 - 【請求項１９】 （３ａα，９ｂβ）−８−シアノ−２
−プロピル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒド
ロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロールである式（VIII）の
化合物、又はそのエナンチオマー、あるいは薬学的に許
容しうる酸とのそれらの付加塩を含有する、Ｄ3受容体
リガンドを必要とする疾患の治療のための請求項１７記
載の医薬組成物。 - 【請求項２０】 活性成分として請求項１〜１４のいず
れか１項記載の少なくとも１つの化合物を、単独で、又
は１つ以上の薬学的に許容しうる、不活性で非毒性の賦
形剤若しくは担体と組合せて含有する、医薬組成物。 - 【請求項２１】 活性成分として請求項１〜１４のいず
れか１項記載の少なくとも１つの化合物を含有する、う
つ病、精神分裂症、精神病、パーキンソン病、記憶障
害、及び薬物濫用に関連する障害のような、Ｄ3受容体
リガンドを必要とする疾患の治療のための請求項２０記
載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9707839A FR2764890B1 (fr) | 1997-06-24 | 1997-06-24 | Nouveaux derives chromeniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR9707839 | 1997-06-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1171376A true JPH1171376A (ja) | 1999-03-16 |
| JP4065604B2 JP4065604B2 (ja) | 2008-03-26 |
Family
ID=9508333
Family Applications (1)
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