JPH1171406A - キトサン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
キトサン誘導体及びその製造方法Info
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Landscapes
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 キトサンの基本的化学構造が大きく損なわれ
ておらず、高分子量であっても水溶性を有するキトサン
誘導体、並びに副生成物が少ない前記キトサン誘導体を
確実に合成することができる製造方法を提供すること。 【解決手段】Ｄ−グルコサミン及びその誘導体がβ−
１，４位置にてエーテル結合により結合して構成される
キトサン誘導体であって、式（化１）にて表され、ｎ1
＋ｎ2 ＋ｎ3 ≧５、ｎ1 ／（ｎ1 ＋ｎ2 ＋ｎ3 ）≦０．
２であり、窒素原子にポリオキシアルキレン基を結合さ
せる。片末端がアルデヒド基のポリオキシアルキレン化
合物をキトサンと反応させてシッフ塩基とし、これを還
元する工程により製造される。 【化１】
ておらず、高分子量であっても水溶性を有するキトサン
誘導体、並びに副生成物が少ない前記キトサン誘導体を
確実に合成することができる製造方法を提供すること。 【解決手段】Ｄ−グルコサミン及びその誘導体がβ−
１，４位置にてエーテル結合により結合して構成される
キトサン誘導体であって、式（化１）にて表され、ｎ1
＋ｎ2 ＋ｎ3 ≧５、ｎ1 ／（ｎ1 ＋ｎ2 ＋ｎ3 ）≦０．
２であり、窒素原子にポリオキシアルキレン基を結合さ
せる。片末端がアルデヒド基のポリオキシアルキレン化
合物をキトサンと反応させてシッフ塩基とし、これを還
元する工程により製造される。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、生体親和性並びに
安全性が高く、水溶性に優れたキトサン誘導体並びにそ
の製造方法を提供するものである。
安全性が高く、水溶性に優れたキトサン誘導体並びにそ
の製造方法を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】キトサンは主としてＤ−グルコサミンが
β−１，４位置にてエーテル結合により結合して構成さ
れる重合体であり、後記化３に示される化学式において
ｎ3 ＝０、ｎ1 ／（ｎ1 ＋ｎ2 ＋ｎ3 ）≦０．２、即ち
Ｄ−グルコサミンとそのＮ−アセチル誘導体のみからな
り、かつＮ−アセチル化度が２０％以下の重合体である
（広義にはＮ−アセチル化度が２０％以上のものはキチ
ンもしくはその誘導体と呼ばれている。）。
β−１，４位置にてエーテル結合により結合して構成さ
れる重合体であり、後記化３に示される化学式において
ｎ3 ＝０、ｎ1 ／（ｎ1 ＋ｎ2 ＋ｎ3 ）≦０．２、即ち
Ｄ−グルコサミンとそのＮ−アセチル誘導体のみからな
り、かつＮ−アセチル化度が２０％以下の重合体である
（広義にはＮ−アセチル化度が２０％以上のものはキチ
ンもしくはその誘導体と呼ばれている。）。
【０００３】キトサンはかに、えび等の甲羅、いかの骨
などを原料として得られたキチンを脱アセチル化するこ
とによって得られる物質で、天然物由来であり、抗菌性
等の生理活性等の有用な性質を有する化合物である。と
ころがキトサンは酸によってアミノ基が塩を形成すると
水に可溶となるが、中性、アルカリ性の水溶液には溶解
せず、有機溶剤には実質的に不溶である。このため、キ
トサンの用途は限られたものであった。
などを原料として得られたキチンを脱アセチル化するこ
とによって得られる物質で、天然物由来であり、抗菌性
等の生理活性等の有用な性質を有する化合物である。と
ころがキトサンは酸によってアミノ基が塩を形成すると
水に可溶となるが、中性、アルカリ性の水溶液には溶解
せず、有機溶剤には実質的に不溶である。このため、キ
トサンの用途は限られたものであった。
【０００４】上述のキトサンの欠点を改善したものであ
って、特にキトサンの親水性を向上して用途の拡大を図
る技術として、分子中にポリオキシエチレン基を導入し
た水溶性のキトサン、並びにキトサンの分子中にポリオ
キシエチレン基を導入する方法があり、以下の先行文献
に開示されている。
って、特にキトサンの親水性を向上して用途の拡大を図
る技術として、分子中にポリオキシエチレン基を導入し
た水溶性のキトサン、並びにキトサンの分子中にポリオ
キシエチレン基を導入する方法があり、以下の先行文献
に開示されている。
【０００５】（１）全てのグルコサミン単位のアミノ
基、水酸基の少なくとも一つに、アルカリの存在下で各
アミノ基、水酸基に１０以下のアルキレンオキサイドを
付加してポリオキシアルキレン基を導入する方法。（特
開昭６３−１４７１４号公報） （２）全てのグルコサミン単位のアミノ基、水酸基の少
なくとも一つに、各アミノ基、水酸基にそれぞれ５以下
のアルキレンオキサイドを付加したキトサン。（特開平
５−１３９９３９号公報） （３）キトサンとＰＥＧを結合した生体適合性であって
生物学的に不活性な結合体。（特開平７−２７８２０３
号公報） （４）キトサンと片末端をアルデヒド化したポリオキシ
エチレングリコールと水素化シアノホウ素ナトリウムを
同時に反応させてグルコサミン単位のアミノ基に１個の
ポリオキシアルキレン基を導入する方法並びにポリオキ
シアルキレン基を導入したキトサン。（Ｊ．Ｐｏｌｙｍ
ｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．，２
２，３４１−３５２（１９８４））
基、水酸基の少なくとも一つに、アルカリの存在下で各
アミノ基、水酸基に１０以下のアルキレンオキサイドを
付加してポリオキシアルキレン基を導入する方法。（特
開昭６３−１４７１４号公報） （２）全てのグルコサミン単位のアミノ基、水酸基の少
なくとも一つに、各アミノ基、水酸基にそれぞれ５以下
のアルキレンオキサイドを付加したキトサン。（特開平
５−１３９９３９号公報） （３）キトサンとＰＥＧを結合した生体適合性であって
生物学的に不活性な結合体。（特開平７−２７８２０３
号公報） （４）キトサンと片末端をアルデヒド化したポリオキシ
エチレングリコールと水素化シアノホウ素ナトリウムを
同時に反応させてグルコサミン単位のアミノ基に１個の
ポリオキシアルキレン基を導入する方法並びにポリオキ
シアルキレン基を導入したキトサン。（Ｊ．Ｐｏｌｙｍ
ｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．，２
２，３４１−３５２（１９８４））
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかし、上記の公知文
献（１）、（２）に開示された水溶性のキトサン誘導体
はグルコサミンの有する水酸基、アミノ基に基づく３個
の活性水素の全てとポリオキシアルキレン基が結合する
ものも含まれ、このような誘導体は親水性は確かに向上
するが変成の程度、即ち基本化学構造の変化の程度が大
きく、親水性の向上やそれに伴う保湿性等は良好なもの
となるが、キトサン特有の生理活性、生物活性が損なわ
れる程度が大きくなる。
献（１）、（２）に開示された水溶性のキトサン誘導体
はグルコサミンの有する水酸基、アミノ基に基づく３個
の活性水素の全てとポリオキシアルキレン基が結合する
ものも含まれ、このような誘導体は親水性は確かに向上
するが変成の程度、即ち基本化学構造の変化の程度が大
きく、親水性の向上やそれに伴う保湿性等は良好なもの
となるが、キトサン特有の生理活性、生物活性が損なわ
れる程度が大きくなる。
【０００７】即ち、アルカリを使用してアルキレンオキ
サイドを付加する反応においてもエチレンクロルヒドリ
ン等のハロヒドリンを反応させる場合においても、キト
サンのアミノ基において優先的に反応が起こると共に水
酸基へも付加が起こり、水酸基の変成も防止することが
できない。上述のキトサン特有の生理活性、生物活性に
関してはこのアミノ基を中心として水酸基も重要な役目
を果たしており、このアミノ基や水酸基の反応率が高く
なる程、これらの特性が損なわれる程度が高くなる。
サイドを付加する反応においてもエチレンクロルヒドリ
ン等のハロヒドリンを反応させる場合においても、キト
サンのアミノ基において優先的に反応が起こると共に水
酸基へも付加が起こり、水酸基の変成も防止することが
できない。上述のキトサン特有の生理活性、生物活性に
関してはこのアミノ基を中心として水酸基も重要な役目
を果たしており、このアミノ基や水酸基の反応率が高く
なる程、これらの特性が損なわれる程度が高くなる。
【０００８】さらに、（１）、（２）にはアミノ基に１
個のポリオキシアルキレン基が結合した変成の程度の小
さいキトサン誘導体も含まれる記載ではあるが、そのア
ルキレンオキサイドの繰り返し数は１０以下であるた
め、かかる誘導体は親水性改善効果が十分とはいえな
い。
個のポリオキシアルキレン基が結合した変成の程度の小
さいキトサン誘導体も含まれる記載ではあるが、そのア
ルキレンオキサイドの繰り返し数は１０以下であるた
め、かかる誘導体は親水性改善効果が十分とはいえな
い。
【０００９】上記公知文献（３）に開示された親水性の
キトサンは、ポリオキシエチレングリコールとキトサン
がポリオキシエチレングリコールの両末端において反応
したものが開示されている。かかる物質は、親水性は増
加するが、ゲル状となり、水溶性とはならない。この文
献の目的はゲル状物質を得ることにある。
キトサンは、ポリオキシエチレングリコールとキトサン
がポリオキシエチレングリコールの両末端において反応
したものが開示されている。かかる物質は、親水性は増
加するが、ゲル状となり、水溶性とはならない。この文
献の目的はゲル状物質を得ることにある。
【００１０】公知文献（４）に記載の技術はグルコサミ
ンのアミノ基に選択的にポリオキシエチレングリコール
を結合させることを目的とするものであるが、片末端を
アルデヒド基としたポリオキシエチレングリコールと水
素化シアノホウ素ナトリウムを同時に、水溶液中におい
てキトサンと反応させて作成するものであり、確実にア
ミノ基と反応せず、単なるポリオキシエチレングリコー
ルとの混合物となってしまう確率が高い。しかもＰＥＧ
とキトサンの結合の確認結果は全く報告がなされておら
ず、生成物が水溶性であるかどうか等の記載も全くされ
ていない。
ンのアミノ基に選択的にポリオキシエチレングリコール
を結合させることを目的とするものであるが、片末端を
アルデヒド基としたポリオキシエチレングリコールと水
素化シアノホウ素ナトリウムを同時に、水溶液中におい
てキトサンと反応させて作成するものであり、確実にア
ミノ基と反応せず、単なるポリオキシエチレングリコー
ルとの混合物となってしまう確率が高い。しかもＰＥＧ
とキトサンの結合の確認結果は全く報告がなされておら
ず、生成物が水溶性であるかどうか等の記載も全くされ
ていない。
【００１１】本発明の目的は、キトサンの基本的化学構
造が大きく損なわれておらず、キトサンが本来有する生
理活性、生体親和性等を保持し、しかも高分子量であっ
ても水溶性を有し、低分子量のキトサンにあってはより
親水性、安定性が改善されたキトサン誘導体、並びにか
かるキトサン誘導体をポリエチレングリコール等の不純
物の混入を少なく、確実に合成することができる製造方
法を提供するものである。
造が大きく損なわれておらず、キトサンが本来有する生
理活性、生体親和性等を保持し、しかも高分子量であっ
ても水溶性を有し、低分子量のキトサンにあってはより
親水性、安定性が改善されたキトサン誘導体、並びにか
かるキトサン誘導体をポリエチレングリコール等の不純
物の混入を少なく、確実に合成することができる製造方
法を提供するものである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明は、Ｄ−グルコサ
ミン及びその誘導体がβ−１，４位置にてエーテル結合
により結合して構成されるキトサン誘導体であって、式
（化３）にて表され、ｎ1 ＋ｎ2 ＋ｎ3 ≧５、ｎ1 ／
（ｎ1 ＋ｎ2 ＋ｎ3 ）≦０．２であり、Ｒ1 が平均重合
度１０以上３００以下のポリオキシアルキレン基を有す
るキトサン誘導体に関するものである。
ミン及びその誘導体がβ−１，４位置にてエーテル結合
により結合して構成されるキトサン誘導体であって、式
（化３）にて表され、ｎ1 ＋ｎ2 ＋ｎ3 ≧５、ｎ1 ／
（ｎ1 ＋ｎ2 ＋ｎ3 ）≦０．２であり、Ｒ1 が平均重合
度１０以上３００以下のポリオキシアルキレン基を有す
るキトサン誘導体に関するものである。
【００１３】
【化３】
【００１４】発明者は水酸基は全く変成することなくア
ミノ基の一部のみに平均重合度１０以上３００以下のポ
リオキシアルキレン基を結合させることにより、高分子
量のキトサンの水への溶解性を大きく向上させることが
できることを見いだし、本発明を完成した。
ミノ基の一部のみに平均重合度１０以上３００以下のポ
リオキシアルキレン基を結合させることにより、高分子
量のキトサンの水への溶解性を大きく向上させることが
できることを見いだし、本発明を完成した。
【００１５】式（化３）において、本発明のキトサンを
構成するＤ−グルコサミンとその誘導体の単位はブロッ
ク状に結合していてもランダムに結合したものであって
もよい。なお、ｎ3 は本発明の目的とする特性が得られ
れば特に限定されるものではなく、１より大きい数値で
ある。ただし、大きくなりすぎるとキトサンの変成の程
度が大きくなり、好ましくない。また、ｎ1 、ｎ2 、ｎ
3 はいずれも平均値である。
構成するＤ−グルコサミンとその誘導体の単位はブロッ
ク状に結合していてもランダムに結合したものであって
もよい。なお、ｎ3 は本発明の目的とする特性が得られ
れば特に限定されるものではなく、１より大きい数値で
ある。ただし、大きくなりすぎるとキトサンの変成の程
度が大きくなり、好ましくない。また、ｎ1 、ｎ2 、ｎ
3 はいずれも平均値である。
【００１６】本発明の親水性のキトサンを構成するＤ−
グルコサミン及びその誘導体の繰り返し単位の合計数
（ｎ1 ＋ｎ2 ＋ｎ3 ）は、５〜１０の比較的低分子量の
キトサンは本来水溶性であるが、本発明の誘導体構造と
することにより親水性が改善されて他の化合物との混合
安定性等が向上する。
グルコサミン及びその誘導体の繰り返し単位の合計数
（ｎ1 ＋ｎ2 ＋ｎ3 ）は、５〜１０の比較的低分子量の
キトサンは本来水溶性であるが、本発明の誘導体構造と
することにより親水性が改善されて他の化合物との混合
安定性等が向上する。
【００１７】この繰り返し単位の合計数（ｎ1 ＋ｎ2 ＋
ｎ3 ）が１０以上になるとキトサンは酸水溶液にしか溶
解しなくなるが、本発明によれば蒸留水や生理食塩水に
も溶解するようになり、用途が広くなる。またアセチル
化されたＤ−グルコサミン単位の存在比率（ｎ1 ／（ｎ
1 ＋ｎ2 ＋ｎ3 ））は合計数の２０％以下であることに
よってキトサンの基本化学構造が維持され、２０％を越
えるとキチンとしての特性を強く有するようになる。
ｎ3 ）が１０以上になるとキトサンは酸水溶液にしか溶
解しなくなるが、本発明によれば蒸留水や生理食塩水に
も溶解するようになり、用途が広くなる。またアセチル
化されたＤ−グルコサミン単位の存在比率（ｎ1 ／（ｎ
1 ＋ｎ2 ＋ｎ3 ））は合計数の２０％以下であることに
よってキトサンの基本化学構造が維持され、２０％を越
えるとキチンとしての特性を強く有するようになる。
【００１８】さらに、アミノ基に結合して親水性を付与
するポリオキシアルキレン基におけるアルキレンオキサ
イドの平均重合度は１０以上であり、かかる構成により
キトサン誘導体中のポリオキシアルキレン化合物（ＰＯ
Ａ）濃度を高くすることができ、その結果得られるキト
サン誘導体の親水性が高くなるように改良されたキトサ
ン誘導体が得られる。しかも、Ｄ−グルコサミン単位の
うち、アミノ基にポリオキシアルキレン基が結合する部
分が少なくても、即ちｎ3 が小さくても親水性が向上し
て高分子量のキトサンが水溶性となる。その結果キトサ
ンの基本化学構造が維持され、キトサン本来の性質であ
る生理活性や生体親和性を保持した高親水性のキトサン
誘導体が得られる。
するポリオキシアルキレン基におけるアルキレンオキサ
イドの平均重合度は１０以上であり、かかる構成により
キトサン誘導体中のポリオキシアルキレン化合物（ＰＯ
Ａ）濃度を高くすることができ、その結果得られるキト
サン誘導体の親水性が高くなるように改良されたキトサ
ン誘導体が得られる。しかも、Ｄ−グルコサミン単位の
うち、アミノ基にポリオキシアルキレン基が結合する部
分が少なくても、即ちｎ3 が小さくても親水性が向上し
て高分子量のキトサンが水溶性となる。その結果キトサ
ンの基本化学構造が維持され、キトサン本来の性質であ
る生理活性や生体親和性を保持した高親水性のキトサン
誘導体が得られる。
【００１９】また本発明のキトサン誘導体における前記
ポリアルキレン化合物は平均重合度が１０以上３００以
下である。平均重合度が１０未満のポリオキシアルキレ
ン化合物を使用してこれを結合したキトサン誘導体は水
溶性が十分でなく、３００を越えるポリオキシアルキレ
ン化合物を使用すると得られる水溶性キトサンの高濃度
溶液の粘度が高くなりすぎ、取り扱いにくくなるという
問題が生じる。なお、平均重合度が１３以上のポリオキ
シアルキレン化合物の使用がより好適であり、平均重合
度が１８以上のポリオキシアルキレン化合物を結合した
キトサン誘導体は、原料としたキトサンの種類によらず
確実に水溶性とすることができ、好ましい。
ポリアルキレン化合物は平均重合度が１０以上３００以
下である。平均重合度が１０未満のポリオキシアルキレ
ン化合物を使用してこれを結合したキトサン誘導体は水
溶性が十分でなく、３００を越えるポリオキシアルキレ
ン化合物を使用すると得られる水溶性キトサンの高濃度
溶液の粘度が高くなりすぎ、取り扱いにくくなるという
問題が生じる。なお、平均重合度が１３以上のポリオキ
シアルキレン化合物の使用がより好適であり、平均重合
度が１８以上のポリオキシアルキレン化合物を結合した
キトサン誘導体は、原料としたキトサンの種類によらず
確実に水溶性とすることができ、好ましい。
【００２０】ポリオキシアルキレン基を構成するアルキ
レンオキサイドとしてはエチレンオキサイド、プロピレ
ンオキサイドの一方又は双方が使用され、共重合体の場
合はブロック共重合体であってもランダム共重合体であ
ってもよい。ポリオキシアルキレン基のキトサンと結合
した末端の他の末端は水酸基又は炭素数が１〜４のアル
キルオキシ基であることが好ましい。
レンオキサイドとしてはエチレンオキサイド、プロピレ
ンオキサイドの一方又は双方が使用され、共重合体の場
合はブロック共重合体であってもランダム共重合体であ
ってもよい。ポリオキシアルキレン基のキトサンと結合
した末端の他の末端は水酸基又は炭素数が１〜４のアル
キルオキシ基であることが好ましい。
【００２１】本発明のキトサン誘導体においては、前記
ポリオキシアルキレン基の含有率がキサトン誘導体に対
して４０重量％以上であることが好ましい。４０重量％
以下では十分な親水性が得られず、高分子量キトサンに
あっては水溶性が得られない。ここにポリオキシアルキ
レン基の含有率は、キトサン誘導体全体に占めるポリオ
キシアルキレン基の比率である。ポリオキシアルキレン
基の含有率の上限は、本発明のキトサン誘導体が有する
特性を発揮すれば、特に限定されるものではないが、９
０重量％であればキトサンの特性が確認でき、８０重量
％になるとキトサンの特性が強く認められ、好ましい。
ポリオキシアルキレン基の含有率がキサトン誘導体に対
して４０重量％以上であることが好ましい。４０重量％
以下では十分な親水性が得られず、高分子量キトサンに
あっては水溶性が得られない。ここにポリオキシアルキ
レン基の含有率は、キトサン誘導体全体に占めるポリオ
キシアルキレン基の比率である。ポリオキシアルキレン
基の含有率の上限は、本発明のキトサン誘導体が有する
特性を発揮すれば、特に限定されるものではないが、９
０重量％であればキトサンの特性が確認でき、８０重量
％になるとキトサンの特性が強く認められ、好ましい。
【００２２】本発明のキトサン誘導体においては、前記
ポリオキシアルキレン基はポリオキシエチレン基である
ことが好ましい。ポリオキシプロピレン基と比較すると
ポリオキシエチレン基の親水性が高く、少ないポリオキ
シアルキレン基の含有率でも水溶性キトサン誘導体が得
られる。
ポリオキシアルキレン基はポリオキシエチレン基である
ことが好ましい。ポリオキシプロピレン基と比較すると
ポリオキシエチレン基の親水性が高く、少ないポリオキ
シアルキレン基の含有率でも水溶性キトサン誘導体が得
られる。
【００２３】本願請求項４に記載の発明は、Ｄ−グルコ
サミン及びその誘導体がβ−１，４位置にてエーテル結
合により結合して構成され、ポリオキシアルキレン基を
有するキトサン誘導体の製造方法であって、キトサンを
酸の水溶液に溶解する溶解工程、前記キトサンと分子中
に１個のアルデヒド基を有するＰＯＡを反応させてシッ
フ塩基を形成するシッフ塩基形成工程、及び前記シッフ
塩基を還元する還元工程を含むポリオキシアルキレン基
を有するキトサン誘導体の製造方法にも関するものであ
る。
サミン及びその誘導体がβ−１，４位置にてエーテル結
合により結合して構成され、ポリオキシアルキレン基を
有するキトサン誘導体の製造方法であって、キトサンを
酸の水溶液に溶解する溶解工程、前記キトサンと分子中
に１個のアルデヒド基を有するＰＯＡを反応させてシッ
フ塩基を形成するシッフ塩基形成工程、及び前記シッフ
塩基を還元する還元工程を含むポリオキシアルキレン基
を有するキトサン誘導体の製造方法にも関するものであ
る。
【００２４】本発明により確実にキトサンに対してポリ
オキシアルキレン基をアミノ基に導入することができ、
他の官能基、例えばイソシアネート基やカルボジイミド
基を使用した場合に比較して水酸基を保護する必要がな
く、保護されなかった水酸基の反応による化学構造の変
成もなく、アミノ基のみにポリオキシアルキレン化合物
を選択的に結合させることができる。
オキシアルキレン基をアミノ基に導入することができ、
他の官能基、例えばイソシアネート基やカルボジイミド
基を使用した場合に比較して水酸基を保護する必要がな
く、保護されなかった水酸基の反応による化学構造の変
成もなく、アミノ基のみにポリオキシアルキレン化合物
を選択的に結合させることができる。
【００２５】本発明が上述の（４）の先行技術と基本的
に異なる点はシッフ塩基を確実に形成するシッフ塩基形
成工程の存在であり、この工程がなければアルデヒド基
が還元工程にてシッフ塩基よりも早く還元され、元のＰ
ＯＡが生成して目的とするキトサン誘導体の収率が低下
するという大きな問題が生じる。さらに、還元工程にお
いて還元剤を使用する場合には、アルデヒド基の還元に
還元剤が消費されて反応効率が低下するという問題も生
じる。
に異なる点はシッフ塩基を確実に形成するシッフ塩基形
成工程の存在であり、この工程がなければアルデヒド基
が還元工程にてシッフ塩基よりも早く還元され、元のＰ
ＯＡが生成して目的とするキトサン誘導体の収率が低下
するという大きな問題が生じる。さらに、還元工程にお
いて還元剤を使用する場合には、アルデヒド基の還元に
還元剤が消費されて反応効率が低下するという問題も生
じる。
【００２６】本発明の製造方法においては、さらにシッ
フ塩基形成工程にて形成されたシッフ塩基を含む溶液を
中和する中和工程を設けることが好ましい態様である。
かかる中和工程の存在により、シッフ塩基形成反応の平
衡がよりシッフ塩基形成大なる方向に移動させることが
でき、また次の還元工程において還元剤を使用する場合
にその損失を低減することができ、好適である。即ち、
例えば還元剤として水素化シアノホウ素ナトリウムを使
用する場合には、この還元剤はシッフ塩基との反応性よ
りも水素イオンとの反応性が大きいために、中和工程を
設けなかった場合と比較すると、キトサンの溶解に使用
した酸と反応して多く消費される結果となる。
フ塩基形成工程にて形成されたシッフ塩基を含む溶液を
中和する中和工程を設けることが好ましい態様である。
かかる中和工程の存在により、シッフ塩基形成反応の平
衡がよりシッフ塩基形成大なる方向に移動させることが
でき、また次の還元工程において還元剤を使用する場合
にその損失を低減することができ、好適である。即ち、
例えば還元剤として水素化シアノホウ素ナトリウムを使
用する場合には、この還元剤はシッフ塩基との反応性よ
りも水素イオンとの反応性が大きいために、中和工程を
設けなかった場合と比較すると、キトサンの溶解に使用
した酸と反応して多く消費される結果となる。
【００２７】請求項４に記載の発明においては、前記キ
トサン誘導体が、上記の式（化３）にて表され、ｎ1 ＋
ｎ2 ＋ｎ3 ＞５、ｎ1 ／（ｎ1 ＋ｎ2 ＋ｎ3 ）≦０．２
であるポリオキシアルキレン基を有するキトサン誘導体
であることが望ましい。
トサン誘導体が、上記の式（化３）にて表され、ｎ1 ＋
ｎ2 ＋ｎ3 ＞５、ｎ1 ／（ｎ1 ＋ｎ2 ＋ｎ3 ）≦０．２
であるポリオキシアルキレン基を有するキトサン誘導体
であることが望ましい。
【００２８】なお、キトサン誘導体の製造方法の発明に
おいても上記の理由により前記ポリオキシアルキレン基
の含有率が４０重量％以上であること、前記ポリオキシ
アルキレン基はポリオキシエチレン基であることが好ま
しい態様である。
おいても上記の理由により前記ポリオキシアルキレン基
の含有率が４０重量％以上であること、前記ポリオキシ
アルキレン基はポリオキシエチレン基であることが好ま
しい態様である。
【００２９】本発明のキトサン誘導体の製造方法におい
ては、さらに得られたキトサン誘導体を有機溶剤にて洗
浄する洗浄工程を設けることが好ましい態様である。キ
トサンの誘導体には原料として使用するＰＯＡが不純物
として含まれ、用途によってはこれを除去しなければな
らないこともある。かかる場合に、ＰＯＡを溶解するが
キトサン誘導体の溶解度が低い有機溶剤を使用して洗浄
することにより、不純物のＰＯＡを効果的かつ簡便に除
去することが可能であり、純度の高いキトサン誘導体を
得ることができる。
ては、さらに得られたキトサン誘導体を有機溶剤にて洗
浄する洗浄工程を設けることが好ましい態様である。キ
トサンの誘導体には原料として使用するＰＯＡが不純物
として含まれ、用途によってはこれを除去しなければな
らないこともある。かかる場合に、ＰＯＡを溶解するが
キトサン誘導体の溶解度が低い有機溶剤を使用して洗浄
することにより、不純物のＰＯＡを効果的かつ簡便に除
去することが可能であり、純度の高いキトサン誘導体を
得ることができる。
【００３０】
【発明の実施の形態】本発明に使用するキトサンはキチ
ンの脱アセチル化物であり、例えばキチンをアルカリ処
理することにより得ることができる。またキトサンの原
料であるキチンは節足動物、軟体動物等の有機骨格物質
等として天然に存在し、これから得ることができる。キ
チンを得る具体的な例としては、かに、えび、おきあみ
等の甲羅、いかの骨等を原料とし、これを粉砕して塩酸
で処理することによって炭酸カルシウムを除去する。次
いでカセイソーダにて処理をするとタンパク質やその他
の夾雑物が除去され、キチンを得ることができる。
ンの脱アセチル化物であり、例えばキチンをアルカリ処
理することにより得ることができる。またキトサンの原
料であるキチンは節足動物、軟体動物等の有機骨格物質
等として天然に存在し、これから得ることができる。キ
チンを得る具体的な例としては、かに、えび、おきあみ
等の甲羅、いかの骨等を原料とし、これを粉砕して塩酸
で処理することによって炭酸カルシウムを除去する。次
いでカセイソーダにて処理をするとタンパク質やその他
の夾雑物が除去され、キチンを得ることができる。
【００３１】キトサンより本発明のキトサン誘導体を合
成する工程は以下の通りである。 キトサンを酸の水溶液に溶解する溶解工程 市販品として入手できるキトサンを酸の水溶液に溶解す
る工程である。この工程において使用できる酸として
は、塩酸、リン酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、プロピオン
酸、酒石酸、リンゴ酸、フタル酸等の有機カルボン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸等が例示で
き、これらは単独で、若しくは１種以上を混合して使用
することができる。
成する工程は以下の通りである。 キトサンを酸の水溶液に溶解する溶解工程 市販品として入手できるキトサンを酸の水溶液に溶解す
る工程である。この工程において使用できる酸として
は、塩酸、リン酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、プロピオン
酸、酒石酸、リンゴ酸、フタル酸等の有機カルボン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸等が例示で
き、これらは単独で、若しくは１種以上を混合して使用
することができる。
【００３２】この工程においては、必要に応じて水溶性
の有機溶剤を使用することは可能であり、好ましい態様
でもある。かかる有機溶剤の使用によりキトサンの溶解
性、反応物の溶解性を調節すると共に溶液粘度を低下さ
せることができ、以下の反応を効率よく進めることが可
能となる。このような有機溶剤としては、メタノール、
エタノール等のアルコール類、アセトン、ＭＥＫ等のケ
トン類、セロソルブ類、テトラヒドロフランやジオキサ
ン等のエーテル類、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン等
の１種以上が使用可能である。特にメタノールの使用が
溶解性、粘度低下効果が大きい等の理由で好適である。
の有機溶剤を使用することは可能であり、好ましい態様
でもある。かかる有機溶剤の使用によりキトサンの溶解
性、反応物の溶解性を調節すると共に溶液粘度を低下さ
せることができ、以下の反応を効率よく進めることが可
能となる。このような有機溶剤としては、メタノール、
エタノール等のアルコール類、アセトン、ＭＥＫ等のケ
トン類、セロソルブ類、テトラヒドロフランやジオキサ
ン等のエーテル類、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン等
の１種以上が使用可能である。特にメタノールの使用が
溶解性、粘度低下効果が大きい等の理由で好適である。
【００３３】前記キトサンと分子中に１個のアルデヒ
ド基を有するＰＯＡを反応させてシッフ塩基を形成する
シッフ塩基形成工程 において得られたキトサンの水溶液に片末端をアルデ
ヒド化したＰＯＡを添加し、反応させる工程である。こ
の反応は、室温ないし加熱した条件で行われる。
ド基を有するＰＯＡを反応させてシッフ塩基を形成する
シッフ塩基形成工程 において得られたキトサンの水溶液に片末端をアルデ
ヒド化したＰＯＡを添加し、反応させる工程である。こ
の反応は、室温ないし加熱した条件で行われる。
【００３４】アルデヒド化ＰＯＡの合成方法としては、
当業者に周知の方法はいずれも使用可能であるが、特に
ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）−酢酸による酸化
法もしくはブロモアセトアルデヒドのジエチルアセター
ルの置換反応法等が市販のポリオキシアルキレングリコ
ールを原料として使用できるため簡便であり、好適であ
る。
当業者に周知の方法はいずれも使用可能であるが、特に
ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）−酢酸による酸化
法もしくはブロモアセトアルデヒドのジエチルアセター
ルの置換反応法等が市販のポリオキシアルキレングリコ
ールを原料として使用できるため簡便であり、好適であ
る。
【００３５】この工程において使用するＰＯＡは両末端
が水酸基でもよく、片末端のみが水酸基であってもよ
い。両末端が水酸基のものはポリオキシアルキレングリ
コールであり、水やエチレングリコール等の低分子量グ
リコールにアルキレンオキサイドを開環付加重合させる
ことにより得られ、片末端が水酸基のものは、メタノー
ル等のモノアルコールやフェノールにアルキレンオキサ
イドを開環付加重合させること等により得られる。な
お、ポリオキシアルキレングリコールは本来２官能性の
ものをいうが、ここでは３官能以上の多官能の化合物も
含む意味で使用する。２個以上の末端水酸基が残存して
も目的とする特性に何ら影響はない。
が水酸基でもよく、片末端のみが水酸基であってもよ
い。両末端が水酸基のものはポリオキシアルキレングリ
コールであり、水やエチレングリコール等の低分子量グ
リコールにアルキレンオキサイドを開環付加重合させる
ことにより得られ、片末端が水酸基のものは、メタノー
ル等のモノアルコールやフェノールにアルキレンオキサ
イドを開環付加重合させること等により得られる。な
お、ポリオキシアルキレングリコールは本来２官能性の
ものをいうが、ここでは３官能以上の多官能の化合物も
含む意味で使用する。２個以上の末端水酸基が残存して
も目的とする特性に何ら影響はない。
【００３６】前記シッフ塩基を還元する還元工程 本還元工程において使用する還元剤としては、水素化シ
アノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が使
用可能であり、Ｐｔ等の貴金属触媒、ラネーニッケル等
の金属触媒を使用した接触還元によることも可能であ
る。還元剤を使用する場合には、水素化シアノホウ素ナ
トリウムが反応速度、収率等の観点より最も好ましい。
アノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が使
用可能であり、Ｐｔ等の貴金属触媒、ラネーニッケル等
の金属触媒を使用した接触還元によることも可能であ
る。還元剤を使用する場合には、水素化シアノホウ素ナ
トリウムが反応速度、収率等の観点より最も好ましい。
【００３７】なお、還元工程に先だってシッフ塩基を含
む溶液を中和する中和工程を設けることにより、シッフ
塩基生成反応の平衡を有利な方向に移動させることがで
き、又、次の還元工程において還元が効率よく行われ
る。平均重合度が１３未満のＰＯＡを使用する場合には
中和工程がなくともシッフ塩基形成反応は十分起こる
が、特に平均重合度が１３以上の高分子量のＰＯＡは、
この中和工程を設けることにより、確実にシッフ塩基形
成反応を経てキトサンに結合することができ、好適であ
る。中和工程において使用される塩基としては、アルカ
リ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、アミ
ン類、第４級アンモニウムハイドロキサイド等が例示さ
れ、単独でもしくは２種以上を混合して使用することが
でき、特に水溶液として使用することが好適である。
む溶液を中和する中和工程を設けることにより、シッフ
塩基生成反応の平衡を有利な方向に移動させることがで
き、又、次の還元工程において還元が効率よく行われ
る。平均重合度が１３未満のＰＯＡを使用する場合には
中和工程がなくともシッフ塩基形成反応は十分起こる
が、特に平均重合度が１３以上の高分子量のＰＯＡは、
この中和工程を設けることにより、確実にシッフ塩基形
成反応を経てキトサンに結合することができ、好適であ
る。中和工程において使用される塩基としては、アルカ
リ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、アミ
ン類、第４級アンモニウムハイドロキサイド等が例示さ
れ、単独でもしくは２種以上を混合して使用することが
でき、特に水溶液として使用することが好適である。
【００３８】本発明のキトサン誘導体を精製するために
使用することができる溶剤としては、低沸点であるか、
親水性の高い溶剤が好ましく、具体的にはアセトン、Ｍ
ＥＫ等のケトン類、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類、エチルセロソルブ等のセロソルブ類等が例示
される。これらはいずれもポリオキシエチレングリコー
ル（ＰＥＧ）等のＰＯＡは溶解するがキトサン誘導体の
溶解度は低いものである。
使用することができる溶剤としては、低沸点であるか、
親水性の高い溶剤が好ましく、具体的にはアセトン、Ｍ
ＥＫ等のケトン類、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類、エチルセロソルブ等のセロソルブ類等が例示
される。これらはいずれもポリオキシエチレングリコー
ル（ＰＥＧ）等のＰＯＡは溶解するがキトサン誘導体の
溶解度は低いものである。
【００３９】
【実施例】以下、本発明の実施例を説明する。以下の実
施例においてはＰＯＡとしてＰＥＧ、並びにポリオキシ
エチレングリコールモノメチルエーテル（Ｍｅ−ＰＥ
Ｇ）を使用した例を示す。使用したＰＥＧ及びＭｅ−Ｐ
ＥＧは、以下の通りである。 ＰＥＧ ＃４０００：Ｍｗ＝３０００（和光純薬社製） Ｍｅ−ＰＥＧ Ｍｎ＝５０００（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ社製） Ｍｅ−ＰＥＧ Ｍｎ＝２０００（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ社製） Ｍｅ−ＰＥＧ Ｍｎ＝５５０ （Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ社製）
施例においてはＰＯＡとしてＰＥＧ、並びにポリオキシ
エチレングリコールモノメチルエーテル（Ｍｅ−ＰＥ
Ｇ）を使用した例を示す。使用したＰＥＧ及びＭｅ−Ｐ
ＥＧは、以下の通りである。 ＰＥＧ ＃４０００：Ｍｗ＝３０００（和光純薬社製） Ｍｅ−ＰＥＧ Ｍｎ＝５０００（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ社製） Ｍｅ−ＰＥＧ Ｍｎ＝２０００（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ社製） Ｍｅ−ＰＥＧ Ｍｎ＝５５０ （Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ社製）
【００４０】（片末端アルデヒド基を有するＰＯＡの合
成）ＰＯＡ５．０ｇをＤＭＳＯ１５ｍｌと下記の表（表
１）に示したように使用するＰＯＡに応じた量のクロロ
ホルムを添加して反応させる。次いで、同じく（表１）
に示した量の無水酢酸を添加し、（表１）に示した条件
にて反応させるとアルデヒド基が形成される。以下にお
いて片末端アルデヒド基を有するＰＯＡはＰＥＧ−ＣＨ
Ｏと省略する場合がある。
成）ＰＯＡ５．０ｇをＤＭＳＯ１５ｍｌと下記の表（表
１）に示したように使用するＰＯＡに応じた量のクロロ
ホルムを添加して反応させる。次いで、同じく（表１）
に示した量の無水酢酸を添加し、（表１）に示した条件
にて反応させるとアルデヒド基が形成される。以下にお
いて片末端アルデヒド基を有するＰＯＡはＰＥＧ−ＣＨ
Ｏと省略する場合がある。
【００４１】反応混合物は１００ｍｌのジエチルエーテ
ルに注いで再沈し、Ｎｏ２フィルターを使用して濾過し
た。得られた沈殿物は、クロロホルムへの溶解、ジエチ
ルエーテル中への再沈、Ｎｏ２フィルターによる濾過、
のサイクルを２〜４回繰り返して精製した後、真空下に
て乾燥し、キトサンやキチンとの反応に供した。
ルに注いで再沈し、Ｎｏ２フィルターを使用して濾過し
た。得られた沈殿物は、クロロホルムへの溶解、ジエチ
ルエーテル中への再沈、Ｎｏ２フィルターによる濾過、
のサイクルを２〜４回繰り返して精製した後、真空下に
て乾燥し、キトサンやキチンとの反応に供した。
【００４２】なお、ＰＥＧ−ＣＨＯ中のアルデヒド基の
定量法は以下の通りである。約１μモルに相当するＰＥ
Ｇ−ＣＨＯを含む水溶液１．５ｍｌを試験管に採取す
る。Ｍｎ＝２０００のＭｅ−ＰＥＧ−ＣＨＯであって、
ＯＨのＣＨＯへの変換率が０．５であると想定すると、
１μモルは４ｍｇである。検量線作成のための標準試料
としてグルタルアルデヒドの０〜０．０７５ｍｇ／ｍｌ
（０〜１μｍｏｌ／ｍｌに相当する。）濃度の水溶液を
作成し、同じく１．５ｍｌを試験管に採取する。以上の
試験管に１．５２ｍＭフェリシアン化カリウムを含む
０．５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を２ｍｌずつ添加し、試
験管に栓をした後、沸騰水中に１５分浸漬する。室温ま
で冷却した後に分光光度計を使用して４２０ｎｍの吸光
度を測定する。検量線からＰＥＧ−ＣＨＯのモル数を求
め、採取した元のＰＥＧ−ＣＨＯのモル数よりＯＨのＣ
ＨＯへの変換率を計算した。この結果は表１に示した。
定量法は以下の通りである。約１μモルに相当するＰＥ
Ｇ−ＣＨＯを含む水溶液１．５ｍｌを試験管に採取す
る。Ｍｎ＝２０００のＭｅ−ＰＥＧ−ＣＨＯであって、
ＯＨのＣＨＯへの変換率が０．５であると想定すると、
１μモルは４ｍｇである。検量線作成のための標準試料
としてグルタルアルデヒドの０〜０．０７５ｍｇ／ｍｌ
（０〜１μｍｏｌ／ｍｌに相当する。）濃度の水溶液を
作成し、同じく１．５ｍｌを試験管に採取する。以上の
試験管に１．５２ｍＭフェリシアン化カリウムを含む
０．５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を２ｍｌずつ添加し、試
験管に栓をした後、沸騰水中に１５分浸漬する。室温ま
で冷却した後に分光光度計を使用して４２０ｎｍの吸光
度を測定する。検量線からＰＥＧ−ＣＨＯのモル数を求
め、採取した元のＰＥＧ−ＣＨＯのモル数よりＯＨのＣ
ＨＯへの変換率を計算した。この結果は表１に示した。
【００４３】
【表１】
【００４４】（キトサン誘導体の合成）Ｆｌｏｎａｃ
Ｃ（キトサン（共和テクノス社製）；数平均分子量２８
０００、脱アセチル化度８６％）０．２５ｇを１０ｍｌ
の２％酢酸水溶液と５ｍｌのメタノールに添加し、攪拌
して溶解する。この溶液に、上記の（片末端アルデヒド
基を有するＰＯＡの合成）において得られたＰＥＧ−Ｃ
ＨＯの水溶液を加えて室温にて３０分間攪拌して反応さ
せるとシッフ塩基が形成される。この反応におけるＣＨ
Ｏ／ＮＨ2 （キトサン）当量比は、それぞれ０．１、
０．２、０．３、０．５、１．０であった。
Ｃ（キトサン（共和テクノス社製）；数平均分子量２８
０００、脱アセチル化度８６％）０．２５ｇを１０ｍｌ
の２％酢酸水溶液と５ｍｌのメタノールに添加し、攪拌
して溶解する。この溶液に、上記の（片末端アルデヒド
基を有するＰＯＡの合成）において得られたＰＥＧ−Ｃ
ＨＯの水溶液を加えて室温にて３０分間攪拌して反応さ
せるとシッフ塩基が形成される。この反応におけるＣＨ
Ｏ／ＮＨ2 （キトサン）当量比は、それぞれ０．１、
０．２、０．３、０．５、１．０であった。
【００４５】得られた溶液については１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液を用いて液のｐＨを６．５に調節し、さらに
室温にて６０分攪拌し、平衡反応であるシッフ塩基の生
成反応をよりシッフ塩基生成側に移動させて、シッフ塩
基の生成を十分に行った。
ウム水溶液を用いて液のｐＨを６．５に調節し、さらに
室温にて６０分攪拌し、平衡反応であるシッフ塩基の生
成反応をよりシッフ塩基生成側に移動させて、シッフ塩
基の生成を十分に行った。
【００４６】次いで、水素化シアノホウ素ナトリウム
（ＮａＣＮＢＨ3 ）の水溶液４ｍｌを２０分かけて滴下
した。水素化シアノホウ素ナトリウムの使用量は、Ｎａ
ＣＮＢＨ3 ／ＣＨＯ比が１０となるように設定した。滴
下終了後、反応混合物は室温にてさらに１８時間攪拌を
続けて反応を完結させ、ＰＯＡが窒素原子に結合したキ
トサンを含む溶液を得た。
（ＮａＣＮＢＨ3 ）の水溶液４ｍｌを２０分かけて滴下
した。水素化シアノホウ素ナトリウムの使用量は、Ｎａ
ＣＮＢＨ3 ／ＣＨＯ比が１０となるように設定した。滴
下終了後、反応混合物は室温にてさらに１８時間攪拌を
続けて反応を完結させ、ＰＯＡが窒素原子に結合したキ
トサンを含む溶液を得た。
【００４７】上記において得られたＰＯＡが窒素原子に
結合したキトサン誘導体を含む溶液を分子量１２０００
カットの透析膜（和光純薬社製）に収容し、０．０５Ｎ
水酸化ナトリウム溶液１ｌを用いて透析し、さらに脱イ
オン水１ｌを使用して外部の溶液のｐＨが８．５以下に
なるまで透析を行った。この時点で水溶性となったキト
サンは溶液側に含まれ、水溶性でないキトサンは沈殿と
なる。このキトサン誘導体を含む液を３７，０００Ｇに
て１５分遠心分離を行い沈殿と上清に分離し、沈殿は蒸
留水にて洗浄した。
結合したキトサン誘導体を含む溶液を分子量１２０００
カットの透析膜（和光純薬社製）に収容し、０．０５Ｎ
水酸化ナトリウム溶液１ｌを用いて透析し、さらに脱イ
オン水１ｌを使用して外部の溶液のｐＨが８．５以下に
なるまで透析を行った。この時点で水溶性となったキト
サンは溶液側に含まれ、水溶性でないキトサンは沈殿と
なる。このキトサン誘導体を含む液を３７，０００Ｇに
て１５分遠心分離を行い沈殿と上清に分離し、沈殿は蒸
留水にて洗浄した。
【００４８】上清は４０〜４５℃に維持しつつ１０ｍｌ
になるまでエバポレートして濃縮し、次いで凍結乾燥を
行った。得られた物質はアセトン１００ｍｌに浸漬し、
一夜放置した後室温で４時間攪拌を行い、その後ガラス
フィルターを使用して濾別する操作を２回繰り返して行
い、さらにアセトンとジエチルエーテルを使用して副生
物であるＰＥＧ等の不純物を除去して精製した後、減圧
乾燥を行った。
になるまでエバポレートして濃縮し、次いで凍結乾燥を
行った。得られた物質はアセトン１００ｍｌに浸漬し、
一夜放置した後室温で４時間攪拌を行い、その後ガラス
フィルターを使用して濾別する操作を２回繰り返して行
い、さらにアセトンとジエチルエーテルを使用して副生
物であるＰＥＧ等の不純物を除去して精製した後、減圧
乾燥を行った。
【００４９】沈殿がある場合にはこれを濾別し、上清よ
り得られた物質と同様にアセトン１００ｍｌに浸漬し、
一夜放置した後室温で４時間攪拌を行い、その後ガラス
フィルターを使用して濾別する操作を２回繰り返して行
い、さらにアセトンとジエチルエーテルを使用して副生
物であるＰＥＧ等の不純物を除去して精製した後、減圧
乾燥を行った。
り得られた物質と同様にアセトン１００ｍｌに浸漬し、
一夜放置した後室温で４時間攪拌を行い、その後ガラス
フィルターを使用して濾別する操作を２回繰り返して行
い、さらにアセトンとジエチルエーテルを使用して副生
物であるＰＥＧ等の不純物を除去して精製した後、減圧
乾燥を行った。
【００５０】上記の合成例のなかで、Ｍｅ−ＰＥＧ（Ｍ
ｎ＝５０００）を使用し、ＰＥＧ濃度が０．６０〜０．
６８のものを実施例１〜３、Ｍｅ−ＰＥＧ（Ｍｎ＝２０
００）を使用し、ＰＥＧ濃度が０．５２〜０．８２のも
のを実施例４〜８、Ｍｅ−ＰＥＧ（Ｍｎ＝５５０）を使
用し、ＰＥＧ濃度が０．４３のものを実施例９、ＰＥＧ
＃４０００を使用し、ＰＥＧ濃度が０．７２のものを実
施例１０とした。また、Ｍｅ−ＰＥＧ（Ｍｎ＝２００
０）を使用し、ＰＥＧ濃度が０．３７（２回繰り返し）
のものを比較例１、２、Ｍｅ−ＰＥＧ（Ｍｎ＝５５０）
を使用し、ＰＥＧ濃度が０．０９、０．１４のものを比
較例５、６とした。
ｎ＝５０００）を使用し、ＰＥＧ濃度が０．６０〜０．
６８のものを実施例１〜３、Ｍｅ−ＰＥＧ（Ｍｎ＝２０
００）を使用し、ＰＥＧ濃度が０．５２〜０．８２のも
のを実施例４〜８、Ｍｅ−ＰＥＧ（Ｍｎ＝５５０）を使
用し、ＰＥＧ濃度が０．４３のものを実施例９、ＰＥＧ
＃４０００を使用し、ＰＥＧ濃度が０．７２のものを実
施例１０とした。また、Ｍｅ−ＰＥＧ（Ｍｎ＝２００
０）を使用し、ＰＥＧ濃度が０．３７（２回繰り返し）
のものを比較例１、２、Ｍｅ−ＰＥＧ（Ｍｎ＝５５０）
を使用し、ＰＥＧ濃度が０．０９、０．１４のものを比
較例５、６とした。
【００５１】（比較例５、６）比較例５、６はエチレン
グリコールをアミノ基に結合した例である。実施例１〜
１０において使用したものと同じキトサン（Ｆｌｏｎａ
ｃ Ｃ）０．５ｇを２０ｍｌの２％酢酸水溶液に溶解
し、さらに１０ｍｌのメタノールを添加して粘度を低下
させた。エチレングリコールのモノアルデヒド誘導体と
してグリコールアルデヒドを比較例５においては０．０
４５ｇ、比較例６においては０．１５ｇを反応させた。
ＣＨＯ／ＮＨ2 の反応当量比はそれぞれ０．３、１．０
であった。他の操作は実施例１〜１０と同様に行なっ
て、アミノ基にエチレングリコールが結合した構造を有
するキトサン誘導体を得た。
グリコールをアミノ基に結合した例である。実施例１〜
１０において使用したものと同じキトサン（Ｆｌｏｎａ
ｃ Ｃ）０．５ｇを２０ｍｌの２％酢酸水溶液に溶解
し、さらに１０ｍｌのメタノールを添加して粘度を低下
させた。エチレングリコールのモノアルデヒド誘導体と
してグリコールアルデヒドを比較例５においては０．０
４５ｇ、比較例６においては０．１５ｇを反応させた。
ＣＨＯ／ＮＨ2 の反応当量比はそれぞれ０．３、１．０
であった。他の操作は実施例１〜１０と同様に行なっ
て、アミノ基にエチレングリコールが結合した構造を有
するキトサン誘導体を得た。
【００５２】（比較例７）実施例１〜１０において使用
したものと同じキトサン（Ｆｌｏｎａｃ Ｃ）０．１１
６ｇを１０ｍｌの２％酢酸水溶液に溶解し、さらに１０
ｍｌのメタノールを添加して粘度を低下させた。この溶
液に前述の（片末端アルデヒド基を有するＰＯＡの合
成）において記載したＭｅ−ＰＥＧ（Ｍｎ＝５０００）
を使用した片末端アルデヒド基を有するＰＯＡ（ＣＨＯ
／ＯＨ当量比＝０．６４）４．００３ｇ及びＮａＣＮＢ
Ｈ3 ０．２４３ｇを１０ｍｌの蒸留水に溶解した溶液を
徐々に滴下した。反応の化学当量比は、ＣＨＯ／ＮＨ2
（キトサン）＝０．９９、ＮａＣＮＢＨ3 ／ＣＨＯ＝
７．５である。滴下終了後、室温にて１８時間攪拌して
反応を完結させた後、反応混合物を分子量１２０００カ
ットの透析チューブに封入し、０．０５Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液１ｌを使用して４時間透析を行った。この時
点で透析チューブ内には多量の沈殿物の発生が認められ
た。次いで外液を脱イオン水１ｌに交換して透析を行
い、外液のｐＨが６．７になった時点で透析チューブの
内容物を取り出し、３７，０００Ｇにて２０分遠心分離
することによって沈殿と上清を分離し、それぞれを凍結
乾燥した。上清を乾燥することによって得られた乾燥物
にアセトン５０ｍｌを投入すると全て溶解した。従っ
て、上清に含まれる物質はキトサンとＰＥＧが結合した
キトサン誘導体ではないものと考えられる。また沈殿の
乾燥物はアセトン５０ｍｌに浸漬して一夜放置し、これ
をガラスフィルターにより濾過する洗浄操作を２回繰り
返した。得られた皮膜状の物質を真空乾燥した後、以下
に記載の方法により 1Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、この
沈殿はキトサンであり、しかもこのキトサンへのＰＯＡ
の導入率（ＰＥＧ濃度）は０．２４以下であった。
したものと同じキトサン（Ｆｌｏｎａｃ Ｃ）０．１１
６ｇを１０ｍｌの２％酢酸水溶液に溶解し、さらに１０
ｍｌのメタノールを添加して粘度を低下させた。この溶
液に前述の（片末端アルデヒド基を有するＰＯＡの合
成）において記載したＭｅ−ＰＥＧ（Ｍｎ＝５０００）
を使用した片末端アルデヒド基を有するＰＯＡ（ＣＨＯ
／ＯＨ当量比＝０．６４）４．００３ｇ及びＮａＣＮＢ
Ｈ3 ０．２４３ｇを１０ｍｌの蒸留水に溶解した溶液を
徐々に滴下した。反応の化学当量比は、ＣＨＯ／ＮＨ2
（キトサン）＝０．９９、ＮａＣＮＢＨ3 ／ＣＨＯ＝
７．５である。滴下終了後、室温にて１８時間攪拌して
反応を完結させた後、反応混合物を分子量１２０００カ
ットの透析チューブに封入し、０．０５Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液１ｌを使用して４時間透析を行った。この時
点で透析チューブ内には多量の沈殿物の発生が認められ
た。次いで外液を脱イオン水１ｌに交換して透析を行
い、外液のｐＨが６．７になった時点で透析チューブの
内容物を取り出し、３７，０００Ｇにて２０分遠心分離
することによって沈殿と上清を分離し、それぞれを凍結
乾燥した。上清を乾燥することによって得られた乾燥物
にアセトン５０ｍｌを投入すると全て溶解した。従っ
て、上清に含まれる物質はキトサンとＰＥＧが結合した
キトサン誘導体ではないものと考えられる。また沈殿の
乾燥物はアセトン５０ｍｌに浸漬して一夜放置し、これ
をガラスフィルターにより濾過する洗浄操作を２回繰り
返した。得られた皮膜状の物質を真空乾燥した後、以下
に記載の方法により 1Ｈ−ＮＭＲを測定した結果、この
沈殿はキトサンであり、しかもこのキトサンへのＰＯＡ
の導入率（ＰＥＧ濃度）は０．２４以下であった。
【００５３】上記の実施例、比較例において得られたキ
トサン誘導体の水溶性は、単なる水に対する溶解性は、
上記の合成過程における０．０５Ｎ水酸化ナトリウム溶
液を用いた透析段階に於ける溶解性により評価し、リン
酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；ｐＨ＝７．２）に対する溶
解性は最終的に得られた乾燥キトサン誘導体をＰＢＳに
キトサン５ｍｇ／１ｍｌＰＢＳと成るような割合にて４
日間浸漬したときの溶解性により評価した。水溶性の評
価結果は表２に、以下の表示にて示した。 ○：溶解 △：膨潤ゲル状 ×：沈殿（不溶）
トサン誘導体の水溶性は、単なる水に対する溶解性は、
上記の合成過程における０．０５Ｎ水酸化ナトリウム溶
液を用いた透析段階に於ける溶解性により評価し、リン
酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；ｐＨ＝７．２）に対する溶
解性は最終的に得られた乾燥キトサン誘導体をＰＢＳに
キトサン５ｍｇ／１ｍｌＰＢＳと成るような割合にて４
日間浸漬したときの溶解性により評価した。水溶性の評
価結果は表２に、以下の表示にて示した。 ○：溶解 △：膨潤ゲル状 ×：沈殿（不溶）
【００５４】
【表２】
【００５５】この結果より、分子量の高いＰＯＡを使用
すると、キトサンのアミノ基の置換の程度が低くても水
溶性キトサン誘導体が得られること、ポリオキシアルキ
レン基の含有量が４０重量％以上になると水溶性キトサ
ン誘導体が得られること等が明らかである。また、比較
例７の結果より、アルデヒド基を有するＰＯＡと還元剤
を同時に投入してシッフ塩基を形成する工程と還元工程
を分離しない場合には、シッフ塩基が形成される前に還
元剤がアミノ基と反応すべきアルデヒド基、水、酢酸と
反応し、キトサンにＰＥＧが導入される率が著しく低下
してしまうことが分かる。さらに、アセトンを１例とし
て使用した有機溶剤の洗浄により未反応のＰＥＧ等のＰ
ＯＡがキトサン誘導体から効果的に除去可能であること
も明らかである。なお、ＰＯＡは透析によるのみでは除
去できない。
すると、キトサンのアミノ基の置換の程度が低くても水
溶性キトサン誘導体が得られること、ポリオキシアルキ
レン基の含有量が４０重量％以上になると水溶性キトサ
ン誘導体が得られること等が明らかである。また、比較
例７の結果より、アルデヒド基を有するＰＯＡと還元剤
を同時に投入してシッフ塩基を形成する工程と還元工程
を分離しない場合には、シッフ塩基が形成される前に還
元剤がアミノ基と反応すべきアルデヒド基、水、酢酸と
反応し、キトサンにＰＥＧが導入される率が著しく低下
してしまうことが分かる。さらに、アセトンを１例とし
て使用した有機溶剤の洗浄により未反応のＰＥＧ等のＰ
ＯＡがキトサン誘導体から効果的に除去可能であること
も明らかである。なお、ＰＯＡは透析によるのみでは除
去できない。
【００５６】キトサンのアミノ基にＰＥＧが結合してい
ることは上述の水に対する溶解性にても明らかである
が、ＮＭＲスペクトルの測定結果においても明らかであ
る。即ち、 1Ｈ−ＮＭＲ測定結果においては、下記表３
に記載のように原料であるＰＥＧのメチレンとキトサン
に結合したＰＥＧのメチレンのピークは異なった位置に
認められた。
ることは上述の水に対する溶解性にても明らかである
が、ＮＭＲスペクトルの測定結果においても明らかであ
る。即ち、 1Ｈ−ＮＭＲ測定結果においては、下記表３
に記載のように原料であるＰＥＧのメチレンとキトサン
に結合したＰＥＧのメチレンのピークは異なった位置に
認められた。
【００５７】（ 1Ｈ−ＮＭＲ測定用試料調整法）キトサ
ン誘導体８０ｍｇを０．８ｍｌのＤＣｌ／Ｄ2 Ｏ（２０
ｗｔ％溶液）に氷冷下にて溶解する。水溶性の高いキト
サン誘導体については０．８ｍｌのＤ2ＯもしくはＤＣ
ｌ／Ｄ2 Ｏ（２０ｗｔ％溶液）を１滴添加した０．８ｍ
ｌのＤ2Ｏに溶解してもよい。得られた試料溶液につい
て、室温又は８０℃にて 1Ｈ−ＮＭＲの測定を行った。
得られたピークのケミカルシフト（δ）とそのピークに
対応するプロトンの位置は（表３）と化学式（化４）に
示した。標準物質としては、３−（トリメチルシリル）
プロパンスルホン酸ナトリウムを使用した。
ン誘導体８０ｍｇを０．８ｍｌのＤＣｌ／Ｄ2 Ｏ（２０
ｗｔ％溶液）に氷冷下にて溶解する。水溶性の高いキト
サン誘導体については０．８ｍｌのＤ2ＯもしくはＤＣ
ｌ／Ｄ2 Ｏ（２０ｗｔ％溶液）を１滴添加した０．８ｍ
ｌのＤ2Ｏに溶解してもよい。得られた試料溶液につい
て、室温又は８０℃にて 1Ｈ−ＮＭＲの測定を行った。
得られたピークのケミカルシフト（δ）とそのピークに
対応するプロトンの位置は（表３）と化学式（化４）に
示した。標準物質としては、３−（トリメチルシリル）
プロパンスルホン酸ナトリウムを使用した。
【００５８】
【表３】 （注）１〜６はＨが結合しているＣの位置を示す。
【００５９】
【化４】
【００６０】1Ｈ−ＮＭＲ測定結果に基づくＰＥＧ濃度
の計算は以下の式により行なった。
の計算は以下の式により行なった。
【００６１】
【数１】
【００６２】ここに、各記号は以下の通りである。 Ｍｗ（ＮＡＧ）：Ｎ−アセチルグルコサミン単位の分子
量 Ｍｗ（Ｇ）：グルコサミン単位の分子量 Ｍｗ（ＰＥＧ）：結合したＰＥＧの分子量 ａ：キトサンのアセチル化率（Ｆｌｏｎａｃ Ｃにおい
ては０．１４） ｘ：ＰＥＧの導入率（数２）
量 Ｍｗ（Ｇ）：グルコサミン単位の分子量 Ｍｗ（ＰＥＧ）：結合したＰＥＧの分子量 ａ：キトサンのアセチル化率（Ｆｌｏｎａｃ Ｃにおい
ては０．１４） ｘ：ＰＥＧの導入率（数２）
【００６３】
【数２】
【００６４】ここに、〔原料ＰＥＧ−Ｈ〕：原料として
使用したＰＥＧ１分子当たりのＨ数を示す。例えば、Ｍ
ｅ−ＰＥＧ（Ｍｎ＝２０００）の場合には、 〔（２０００−１５）／４４〕×４＋３＝１８３ となる。（１５：ＣＨ3 、４４：ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏの分子
量を示す。） また〔ＰＥＧ−Ｈ〕は 1Ｈ−ＮＭＲ測定により得られる
各ピークの積分値に基づき（数３）により求められる数
値である。なお〔Ｐ−１〕〜〔Ｐ−８〕は（表３）に帰
属を示したピークの積分値を示す。
使用したＰＥＧ１分子当たりのＨ数を示す。例えば、Ｍ
ｅ−ＰＥＧ（Ｍｎ＝２０００）の場合には、 〔（２０００−１５）／４４〕×４＋３＝１８３ となる。（１５：ＣＨ3 、４４：ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏの分子
量を示す。） また〔ＰＥＧ−Ｈ〕は 1Ｈ−ＮＭＲ測定により得られる
各ピークの積分値に基づき（数３）により求められる数
値である。なお〔Ｐ−１〕〜〔Ｐ−８〕は（表３）に帰
属を示したピークの積分値を示す。
【００６５】
【数３】
【００６６】本発明の親水性の高いキトサン誘導体は化
粧品、医薬品、医療用品等の人体に直接接触又は摂取す
るものの原料、シャンプー等の洗浄剤等の原料として使
用可能である。
粧品、医薬品、医療用品等の人体に直接接触又は摂取す
るものの原料、シャンプー等の洗浄剤等の原料として使
用可能である。
Claims (9)
- 【請求項１】 Ｄ−グルコサミン及びその誘導体がβ−
１，４位置にてエーテル結合により結合して構成される
キトサン誘導体であって、 式（化１）にて表され、ｎ1 ＋ｎ2 ＋ｎ3 ≧５、ｎ1 ／
（ｎ1 ＋ｎ2 ＋ｎ3 ）≦０．２であり、Ｒ1 が平均重合
度１０以上３００以下のポリオキシアルキレン基である
親水性のキトサン誘導体。 【化１】 - 【請求項２】 前記ポリオキシアルキレン基の含有率が
４０重量％以上である請求項１に記載のキトサン誘導体 - 【請求項３】 前記ポリオキシアルキレン基はポリオキ
シエチレン基である請求項１又は２に記載のキトサン誘
導体。 - 【請求項４】 Ｄ−グルコサミン及びその誘導体がβ−
１，４位置にてエーテル結合により結合して構成され、
窒素原子に結合したポリオキシアルキレン基を有するキ
トサン誘導体であって、 キトサンを酸の水溶液に溶解する溶解工程、前記キトサ
ンと分子中に１個のアルデヒド基を有するポリオキシア
ルキレン化合物を反応させてシッフ塩基を形成するシッ
フ塩基形成工程、及び前記シッフ塩基を還元剤により還
元する還元工程を含む製造方法によって製造されたキト
サン誘導体。 - 【請求項５】 Ｄ−グルコサミン及びその誘導体がβ−
１，４位置にてエーテル結合により結合して構成され、
窒素原子に結合したポリオキシアルキレン基を有するキ
トサン誘導体の製造方法であって、 キトサンを酸の水溶液に溶解する溶解工程、前記キトサ
ンと分子中に１個のアルデヒド基を有するポリオキシア
ルキレン化合物を反応させてシッフ塩基を形成するシッ
フ塩基形成工程、及び前記シッフ塩基を還元剤により還
元する還元工程を含むポリオキシアルキレン基を有する
キトサン誘導体の製造方法。 - 【請求項６】 前記キトサン誘導体が、式（化２）にて
表され、ｎ1 ＋ｎ2＋ｎ3 ≧５、ｎ1 ／（ｎ1 ＋ｎ2 ＋
ｎ3 ）≦０．２であり、Ｒ1 が平均重合度１０以上３０
０以下のポリオキシアルキレン基であるキトサン誘導体
である請求項５に記載のキトサン誘導体の製造方法。 【化２】 - 【請求項７】 前記ポリオキシアルキレン基の含有率が
４０重量％以上である請求項５又は６に記載のキトサン
誘導体の製造方法。 - 【請求項８】 前記ポリオキシアルキレン基はポリオキ
シエチレン基である請求項５又は６に記載のキトサン誘
導体の製造方法。 - 【請求項９】 さらに得られたキトサン誘導体を有機溶
剤にて洗浄する洗浄工程を含む請求項５〜８のいずれか
に記載のキトサン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18764598A JPH1171406A (ja) | 1997-07-03 | 1998-07-02 | キトサン誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9-178135 | 1997-07-03 | ||
| JP17813597 | 1997-07-03 | ||
| JP18764598A JPH1171406A (ja) | 1997-07-03 | 1998-07-02 | キトサン誘導体及びその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1171406A true JPH1171406A (ja) | 1999-03-16 |
Family
ID=26498417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18764598A Pending JPH1171406A (ja) | 1997-07-03 | 1998-07-02 | キトサン誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1171406A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004250543A (ja) * | 2003-02-19 | 2004-09-09 | Nippon Paint Co Ltd | キトサン誘導体の製造方法及びキトサン誘導体 |
| JP2005538947A (ja) * | 2002-05-08 | 2005-12-22 | メディカル エンザイムズ アクチエンゲゼルシャフト | 化学修飾のための活性糖質含有保護試薬、その製造及び使用 |
| JP2010539271A (ja) * | 2007-09-11 | 2010-12-16 | サントル、ナショナール、ド、ラ、ルシェルシュ、シアンティフィク、（セーエヌエルエス） | キトサンの官能化に使用できる感熱性（（ポリエチレンオキシド）ポリ（プロピレンオキシド））誘導体の製造方法 |
| JP2013514296A (ja) * | 2009-12-17 | 2013-04-25 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 高級エタノールアミンの製造方法 |
| CN115778845A (zh) * | 2023-02-07 | 2023-03-14 | 荷本世新(北京)生物科技有限公司 | 蛋白组合物及其制备方法和用途 |
-
1998
- 1998-07-02 JP JP18764598A patent/JPH1171406A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005538947A (ja) * | 2002-05-08 | 2005-12-22 | メディカル エンザイムズ アクチエンゲゼルシャフト | 化学修飾のための活性糖質含有保護試薬、その製造及び使用 |
| JP2004250543A (ja) * | 2003-02-19 | 2004-09-09 | Nippon Paint Co Ltd | キトサン誘導体の製造方法及びキトサン誘導体 |
| JP2010539271A (ja) * | 2007-09-11 | 2010-12-16 | サントル、ナショナール、ド、ラ、ルシェルシュ、シアンティフィク、（セーエヌエルエス） | キトサンの官能化に使用できる感熱性（（ポリエチレンオキシド）ポリ（プロピレンオキシド））誘導体の製造方法 |
| JP2013514296A (ja) * | 2009-12-17 | 2013-04-25 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 高級エタノールアミンの製造方法 |
| CN115778845A (zh) * | 2023-02-07 | 2023-03-14 | 荷本世新(北京)生物科技有限公司 | 蛋白组合物及其制备方法和用途 |
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