JPH1179985A - 喘息治療用の粉末吸入剤 - Google Patents
喘息治療用の粉末吸入剤Info
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- JPH1179985A JPH1179985A JP25128097A JP25128097A JPH1179985A JP H1179985 A JPH1179985 A JP H1179985A JP 25128097 A JP25128097 A JP 25128097A JP 25128097 A JP25128097 A JP 25128097A JP H1179985 A JPH1179985 A JP H1179985A
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- JP
- Japan
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- powder
- lubricant
- acetyl
- polymer
- dispersion
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 微細化されても、付着凝集性が小さく、吸入
時粉末分散装置への付着量を減じ、なおかつ気相中での
分散性が良好な粉末吸入剤及びその製造方法を提供する
ことを課題とするものである。 【解決手段】 有効成分として４−［６−アセチル−３
−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
ルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキ
シ］酪酸を有効成分とし、粒子径を６ミクロン以下とし
た粉末吸入剤。
時粉末分散装置への付着量を減じ、なおかつ気相中での
分散性が良好な粉末吸入剤及びその製造方法を提供する
ことを課題とするものである。 【解決手段】 有効成分として４−［６−アセチル−３
−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
ルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキ
シ］酪酸を有効成分とし、粒子径を６ミクロン以下とし
た粉末吸入剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下記式（Ｉ） で表される４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プ
ロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸（以下ＫＣ
Ａ−７５７と称す）を有効成分とする喘息治療用粉末吸
入剤に関するものである。
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プ
ロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸（以下ＫＣ
Ａ−７５７と称す）を有効成分とする喘息治療用粉末吸
入剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ＫＣＡ−７５７は、ロイコトリエン拮抗
作用、気道過敏症抑制作用を有し、喘息治療薬として有
用であることが知られている（特開平２−１４５９号公
報、特公平７−１１６１２５号公報、欧州特許公告ＥＰ
−Ｂ−０３３２１０９、米国特許ＵＳ４，９８５，５８
５）。ＫＣＡ−７５７の製剤としては錠剤及びカプセル
剤等の経口投与製剤が本出願人によって検討されてきた
が、臨床効果を高めるため、更なる製剤開発が望まれて
いた。
作用、気道過敏症抑制作用を有し、喘息治療薬として有
用であることが知られている（特開平２−１４５９号公
報、特公平７−１１６１２５号公報、欧州特許公告ＥＰ
−Ｂ−０３３２１０９、米国特許ＵＳ４，９８５，５８
５）。ＫＣＡ−７５７の製剤としては錠剤及びカプセル
剤等の経口投与製剤が本出願人によって検討されてきた
が、臨床効果を高めるため、更なる製剤開発が望まれて
いた。
【０００３】一般的に吸入製剤は微細化した薬物を直接
肺に投与するため、即効的であり、なおかつ経口より投
与量が少なくて済む。その結果として副作用の軽減など
のメリットが大きい。吸入用製剤には、粉末製剤と溶液
製剤があるが、難溶性薬物であるＫＣＡ−７５７を溶液
製剤とすることは困難であり、粉末吸入剤として製剤化
が可能か検討された。
肺に投与するため、即効的であり、なおかつ経口より投
与量が少なくて済む。その結果として副作用の軽減など
のメリットが大きい。吸入用製剤には、粉末製剤と溶液
製剤があるが、難溶性薬物であるＫＣＡ−７５７を溶液
製剤とすることは困難であり、粉末吸入剤として製剤化
が可能か検討された。
【０００４】ところで吸入に適した粉末吸入剤の物性で
重要なことは、薬物を細気管支まで到達させるため、薬
物の大きさを２〜６ミクロンまで微細化することが必要
である（筏義人監修，基礎生体工学講座，生体内薬物送
達学，橋田充，高倉喜信著）。また吸入時に使用する粉
末分散装置に、微細化した粒子が付着残留せず、気相中
で均一に分散することも同時に必要である。（ファーマ
テックジャパン，第１１巻，６月号（１９９５年），吸
入剤の設計開発の動向，芹ケ野孝則）。
重要なことは、薬物を細気管支まで到達させるため、薬
物の大きさを２〜６ミクロンまで微細化することが必要
である（筏義人監修，基礎生体工学講座，生体内薬物送
達学，橋田充，高倉喜信著）。また吸入時に使用する粉
末分散装置に、微細化した粒子が付着残留せず、気相中
で均一に分散することも同時に必要である。（ファーマ
テックジャパン，第１１巻，６月号（１９９５年），吸
入剤の設計開発の動向，芹ケ野孝則）。
【０００５】通常の製造方法によって得られるＫＣＡ−
７５７の原末粒子は１０〜２０ミクロンの粒子が付着凝
集した１００〜２００ミクロンの塊状物質であり、これ
を種々の粉砕装置を用いて微細化した。しかしかかる微
細化方法では、微細化した粒子同士の付着・凝集性が著
しく増大し、吸入に適した粒子を得ることができなかっ
た。
７５７の原末粒子は１０〜２０ミクロンの粒子が付着凝
集した１００〜２００ミクロンの塊状物質であり、これ
を種々の粉砕装置を用いて微細化した。しかしかかる微
細化方法では、微細化した粒子同士の付着・凝集性が著
しく増大し、吸入に適した粒子を得ることができなかっ
た。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＫＣＡ−７
５７の細気管支への到達率を高めるべく、微細化されて
も、付着凝集性が小さく、吸入時粉末分散装置への付着
量を減じ、なおかつ気相中での分散性が良好な粉末吸入
剤及びその製造方法を提供することを課題とするもので
ある。
５７の細気管支への到達率を高めるべく、微細化されて
も、付着凝集性が小さく、吸入時粉末分散装置への付着
量を減じ、なおかつ気相中での分散性が良好な粉末吸入
剤及びその製造方法を提供することを課題とするもので
ある。
【０００７】本発明は、種々の検討の結果、高分子水溶
液に滑沢剤を溶解又は分散させ、更にＫＣＡ−７５７を
分散した後、この分散液を粉砕機で微細化し、この微細
化した分散液を噴霧乾燥することにより得た、付着凝集
性が小さく、微粉末化されたＫＣＡ−７５７の粉末吸入
剤に関するものである。
液に滑沢剤を溶解又は分散させ、更にＫＣＡ−７５７を
分散した後、この分散液を粉砕機で微細化し、この微細
化した分散液を噴霧乾燥することにより得た、付着凝集
性が小さく、微粉末化されたＫＣＡ−７５７の粉末吸入
剤に関するものである。
【０００８】本発明において用いる水溶性高分子は、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール等から選択され、１種又は２
種以上を適宜用いることができる。これらの水溶性高分
子の中で特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好
ましい。これらの水溶性高分子は、水に対して０．５〜
２％重量で、また薬物に対して５〜１０％重量で添加す
るのが望ましい。
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール等から選択され、１種又は２
種以上を適宜用いることができる。これらの水溶性高分
子の中で特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好
ましい。これらの水溶性高分子は、水に対して０．５〜
２％重量で、また薬物に対して５〜１０％重量で添加す
るのが望ましい。
【０００９】本発明において用いる滑沢剤は、ショ糖脂
肪酸エステル（リョートーシュガーエステル：三菱化成
（株））、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウム、タルク、ポリエチレングリコール等から選択
され、１種又は２種以上を適宜用いることができる。こ
れらの滑沢剤の中で特にショ糖脂肪酸エステルが望まし
い。これらの滑沢剤の添加量は、薬物に対して１〜３％
重量で添加するのが望ましい。
肪酸エステル（リョートーシュガーエステル：三菱化成
（株））、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウム、タルク、ポリエチレングリコール等から選択
され、１種又は２種以上を適宜用いることができる。こ
れらの滑沢剤の中で特にショ糖脂肪酸エステルが望まし
い。これらの滑沢剤の添加量は、薬物に対して１〜３％
重量で添加するのが望ましい。
【００１０】本発明で用いる粉砕機としては、高圧ホモ
ジナイザー（例えばゴウリンホモジナイザー；ＡＰＶ社
製、マイクロフルイダイザー；マイクロティスク社
製）、石臼（マスコロイダー；増幸産業社製）、媒体ミ
ル（ボールミル、振動ミル、アトライター）等分散液中
の粒子を微細化できる装置であり、特に高圧ホモジナイ
ザーが望ましい。
ジナイザー（例えばゴウリンホモジナイザー；ＡＰＶ社
製、マイクロフルイダイザー；マイクロティスク社
製）、石臼（マスコロイダー；増幸産業社製）、媒体ミ
ル（ボールミル、振動ミル、アトライター）等分散液中
の粒子を微細化できる装置であり、特に高圧ホモジナイ
ザーが望ましい。
【００１１】本発明で用いる噴霧乾燥装置は、液体又は
分散液を圧力ノズル又は高速遠心装置で微細な霧状と
し、この噴霧液を加熱空気と接触させることにより、水
分を蒸発させ、粉末粒子を得るものである。
分散液を圧力ノズル又は高速遠心装置で微細な霧状と
し、この噴霧液を加熱空気と接触させることにより、水
分を蒸発させ、粉末粒子を得るものである。
【００１２】
【実施例】以下実施例により本発明を説明するが、本発
明はこれらの実施例に限定されるものではない。
明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１３】（実施例１）精製水３８０ｇにヒドロキシ
プロピルメチルセルロースを１．５ｇ加えて撹拌溶解し
た。この水溶液にショ糖脂肪酸エステル０．５ｇ加えて
分散させた後、ＫＣＡ−７５７を１８ｇ加えて、撹拌混
合し分散液を得た。この分散液を高圧ホモジナイザーを
用いて４２０kgf/cm2 で粉砕処理し、微細化したＫＣＡ
−７５７とショ糖脂肪酸の分散液を得た。この分散液を
約１２０℃に加熱した噴霧乾燥装置の層内に、噴霧圧７
kgf/cm2 の条件で噴霧し、粉末吸入剤を得た。
プロピルメチルセルロースを１．５ｇ加えて撹拌溶解し
た。この水溶液にショ糖脂肪酸エステル０．５ｇ加えて
分散させた後、ＫＣＡ−７５７を１８ｇ加えて、撹拌混
合し分散液を得た。この分散液を高圧ホモジナイザーを
用いて４２０kgf/cm2 で粉砕処理し、微細化したＫＣＡ
−７５７とショ糖脂肪酸の分散液を得た。この分散液を
約１２０℃に加熱した噴霧乾燥装置の層内に、噴霧圧７
kgf/cm2 の条件で噴霧し、粉末吸入剤を得た。
【００１４】（実施例２）精製水３７５．８ｇにヒドロ
キシプロピルセルロースを４ｇ加えて撹拌溶解した。こ
の水溶液にショ糖脂肪酸エステル０．２ｇ加えて分散さ
せた後、ＫＣＡ−７５７を２０ｇ加えて、撹拌混合し分
散液を得た。この分散液を高圧ホモジナイザーを用いて
４２０kgf/cm2 で粉砕処理し、微細化したＫＣＡ−７５
７とショ糖脂肪酸の分散液を得た。この分散液を約１２
０℃に加熱した噴霧乾燥装置の層内に、噴霧圧７kgf/cm
2 の条件で噴霧し、粉末吸入剤を得た。
キシプロピルセルロースを４ｇ加えて撹拌溶解した。こ
の水溶液にショ糖脂肪酸エステル０．２ｇ加えて分散さ
せた後、ＫＣＡ−７５７を２０ｇ加えて、撹拌混合し分
散液を得た。この分散液を高圧ホモジナイザーを用いて
４２０kgf/cm2 で粉砕処理し、微細化したＫＣＡ−７５
７とショ糖脂肪酸の分散液を得た。この分散液を約１２
０℃に加熱した噴霧乾燥装置の層内に、噴霧圧７kgf/cm
2 の条件で噴霧し、粉末吸入剤を得た。
【００１５】（実施例３）精製水５７０ｇにヒドロキシ
プロピルセルロースを２．２５ｇ加えて撹拌溶解した。
この水溶液にショ糖脂肪酸エステル０．７５ｇを加えて
分散させた後、ＫＣＡ−７５７を２７ｇ加えて、撹拌混
合し分散液を得た。この分散液を高圧ホモジナイザーを
用いて４２０kgf/cm2 で粉砕処理し、微細化したＫＣＡ
−７５７とショ糖脂肪酸の分散液を得た。この分散液を
約１２０℃に加熱した噴霧乾燥装置の層内に、噴霧圧７
kgf/cm2 の条件で噴霧し、粉末吸入剤を得た。
プロピルセルロースを２．２５ｇ加えて撹拌溶解した。
この水溶液にショ糖脂肪酸エステル０．７５ｇを加えて
分散させた後、ＫＣＡ−７５７を２７ｇ加えて、撹拌混
合し分散液を得た。この分散液を高圧ホモジナイザーを
用いて４２０kgf/cm2 で粉砕処理し、微細化したＫＣＡ
−７５７とショ糖脂肪酸の分散液を得た。この分散液を
約１２０℃に加熱した噴霧乾燥装置の層内に、噴霧圧７
kgf/cm2 の条件で噴霧し、粉末吸入剤を得た。
【００１６】（実施例４）精製水３８０ｇにヒドロキシ
プロピルメチルセルロースを１．７ｇ加えて撹拌溶解し
た。この水溶液にポリエチレングリコールを０．３ｇ加
えて分散させた後、ＫＣＡ−７５７を１８ｇ加えて、撹
拌混合し分散液を得た。この分散液を高圧ホモジナイザ
ーを用いて４２０kgf/cm2 で粉砕処理し、微細化したＫ
ＣＡ−７５７とショ糖脂肪酸の分散液を得た。この分散
液を約１２０℃に加熱した噴霧乾燥装置の層内に、噴霧
圧７kgf/cm2 の条件で噴霧し、粉末吸入剤を得た。
プロピルメチルセルロースを１．７ｇ加えて撹拌溶解し
た。この水溶液にポリエチレングリコールを０．３ｇ加
えて分散させた後、ＫＣＡ−７５７を１８ｇ加えて、撹
拌混合し分散液を得た。この分散液を高圧ホモジナイザ
ーを用いて４２０kgf/cm2 で粉砕処理し、微細化したＫ
ＣＡ−７５７とショ糖脂肪酸の分散液を得た。この分散
液を約１２０℃に加熱した噴霧乾燥装置の層内に、噴霧
圧７kgf/cm2 の条件で噴霧し、粉末吸入剤を得た。
【００１７】（実施例５）実施例１で製した微粉末１．
１１ｇに、乳糖（平均粒子径が約６０ミクロンの乳糖：
微粉末を乳糖に付着保持させるために用いる吸入製剤の
添加剤）８．８９ｇを加え良く混合し、ＫＣＡ−７５７
を１０％有する粉末吸入剤を得た。
１１ｇに、乳糖（平均粒子径が約６０ミクロンの乳糖：
微粉末を乳糖に付着保持させるために用いる吸入製剤の
添加剤）８．８９ｇを加え良く混合し、ＫＣＡ−７５７
を１０％有する粉末吸入剤を得た。
【００１８】（対照製剤Ｉ）ＫＣＡ−７５７原末粒子を
そのまま用いた。
そのまま用いた。
【００１９】（対照製剤II）滑沢剤を使用しなかった例 精製水２８２ｇにヒドロキシプロピルセルロースを３ｇ
加えて撹拌溶解した。この水溶液にＫＣＡ−７５７を１
５ｇ加えて、撹拌混合し分散液を得た。この分散液を高
圧ホモジナイザーを用いて４２０kgf/cm2 で粉砕処理
し、微細化したＫＣＡ−７５７の分散液を得た。この分
散液を約１２０℃に加熱した噴霧乾燥装置の層内に、噴
霧圧７kgf/cm2 の条件で噴霧し、粉末粒子を得た。
加えて撹拌溶解した。この水溶液にＫＣＡ−７５７を１
５ｇ加えて、撹拌混合し分散液を得た。この分散液を高
圧ホモジナイザーを用いて４２０kgf/cm2 で粉砕処理
し、微細化したＫＣＡ−７５７の分散液を得た。この分
散液を約１２０℃に加熱した噴霧乾燥装置の層内に、噴
霧圧７kgf/cm2 の条件で噴霧し、粉末粒子を得た。
【００２０】（対照製剤III)市販乳糖（ＨＭＳ社製）２
００メッシュを用いた。
００メッシュを用いた。
【００２１】（微粒子の分散性試験）微粉末試料約２５
mgを充填したゼラチンカプセル（日本薬局方２号カプセ
ル；日本エランコ社製）を、市販吸入装置（スピンヘラ
ー）に常法により装着した。吸入装置後部から１５０Ｌ
／分の圧縮空気を送風し、カプセル内の微粉末を分散さ
せた。分散した粒子の粒度をレーザー散乱式粒度分布測
定装置（ＬＤＳＡ−２３００Ａ型；東日コンピュータア
プリケーションズ社製）で測定し、５０％及び９０％粒
子径を求めた。ここで言う５０％及び９０％粒子径と
は、体積を基準とした粒子径表示における積算粒子径で
ある。
mgを充填したゼラチンカプセル（日本薬局方２号カプセ
ル；日本エランコ社製）を、市販吸入装置（スピンヘラ
ー）に常法により装着した。吸入装置後部から１５０Ｌ
／分の圧縮空気を送風し、カプセル内の微粉末を分散さ
せた。分散した粒子の粒度をレーザー散乱式粒度分布測
定装置（ＬＤＳＡ−２３００Ａ型；東日コンピュータア
プリケーションズ社製）で測定し、５０％及び９０％粒
子径を求めた。ここで言う５０％及び９０％粒子径と
は、体積を基準とした粒子径表示における積算粒子径で
ある。
【００２２】別に微粉末を走査型電子顕微鏡（明石製作
所ＡＬＰＨＡ−２５Ａで観察し、上記結果と比較し、以
下の基準で分散状態を判定した。 ○：走査型電子顕微鏡で観察された粒子の大きさ及び分
布が、分散性試験のレーザー散乱式粒度分布測定装置で
得られた結果と良く一致している。 ×：走査型電子顕微鏡で観察された粒子の大きさ及び粒
度と、分散性試験のレーザー散乱式粒度分布測定装置で
得られた粒度の結果とが異なる。
所ＡＬＰＨＡ−２５Ａで観察し、上記結果と比較し、以
下の基準で分散状態を判定した。 ○：走査型電子顕微鏡で観察された粒子の大きさ及び分
布が、分散性試験のレーザー散乱式粒度分布測定装置で
得られた結果と良く一致している。 ×：走査型電子顕微鏡で観察された粒子の大きさ及び粒
度と、分散性試験のレーザー散乱式粒度分布測定装置で
得られた粒度の結果とが異なる。
【００２３】（微粒子の付着性試験）分散試験前後の吸
入装置とカプセルとの重量変化から、吸入装置とカプセ
ルに付着する微粒子の割合を求めた。 （分散性及び付着性の効果）
入装置とカプセルとの重量変化から、吸入装置とカプセ
ルに付着する微粒子の割合を求めた。 （分散性及び付着性の効果）
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】走査型電子顕微鏡による観察結果では、Ｋ
ＣＡ−７５７の原末粒子からなる対照製剤Ｉの単一粒子
の粒子径は１０〜２０ミクロンであった。一方、分散試
験で得られた粒子径は５０％粒子径で１１２ミクロン、
９０％粒子径で２０２ミクロンであり、個々の粒子が付
着凝集状態で気流中に放出されていることが確認され
た。
ＣＡ−７５７の原末粒子からなる対照製剤Ｉの単一粒子
の粒子径は１０〜２０ミクロンであった。一方、分散試
験で得られた粒子径は５０％粒子径で１１２ミクロン、
９０％粒子径で２０２ミクロンであり、個々の粒子が付
着凝集状態で気流中に放出されていることが確認され
た。
【００２７】実施例で得られた微粉末は、走査型電子顕
微鏡により、２〜６ミクロンの微細な粒子であることが
観察され、対照製剤ＩであるＫＣＡ−７５７の原末粒子
が、製剤化工程により微細化されていることが確認され
た。
微鏡により、２〜６ミクロンの微細な粒子であることが
観察され、対照製剤ＩであるＫＣＡ−７５７の原末粒子
が、製剤化工程により微細化されていることが確認され
た。
【００２８】分散性試験の結果、実施例１で得られた微
粉末の粒子径は５０％粒子径で３ミクロン、９０％粒子
径で３〜４ミクロンであったことから、気流中に放出さ
れた微粉末は、個々の粒子が良好に分散した状態で存在
していることが確認された。また実施例で得られた微粉
末の付着率は３０〜４０％であり、対照製剤IIより良好
であった。
粉末の粒子径は５０％粒子径で３ミクロン、９０％粒子
径で３〜４ミクロンであったことから、気流中に放出さ
れた微粉末は、個々の粒子が良好に分散した状態で存在
していることが確認された。また実施例で得られた微粉
末の付着率は３０〜４０％であり、対照製剤IIより良好
であった。
【００２９】
（実験例１）ロイコトリエンＤ４による気道収縮に対す
る抑制作用 雄性ハートレー系モルモットをペントバルビタールで麻
酔し、気道吸入圧の変化を、圧力トランスジューサーを
装着したカニューレを気管に挿入して測定した。気道収
縮反応は、ロイコトリエンＤ４（３０μg/kg）を左外頚
静脈に挿入したカニューレより投与することにより惹起
した。なお、ロイコトリエンＤ４投与３０分前にインド
メタシンを静脈内投与した。
る抑制作用 雄性ハートレー系モルモットをペントバルビタールで麻
酔し、気道吸入圧の変化を、圧力トランスジューサーを
装着したカニューレを気管に挿入して測定した。気道収
縮反応は、ロイコトリエンＤ４（３０μg/kg）を左外頚
静脈に挿入したカニューレより投与することにより惹起
した。なお、ロイコトリエンＤ４投与３０分前にインド
メタシンを静脈内投与した。
【００３０】被験製剤は実施例１及び対照製剤 IIIを用
い、スピーカーの振動を利用した分散装置でチャンバー
内に試料を分散し、モルモットの自発呼吸下で、ロイコ
トリエンＤ４静脈内投与５〜４８０分前に１分間吸入さ
せた。一方、吸入と経口投与における効果を比較するた
めに、対照製剤Ｉを２５mg/kg 及び７０ mg/kgをロイコ
トリエンＤ４静脈内投与３０〜４８０分前に経口投与し
た。実験結果を図１及び図２に示した。なお、チャンバ
ー内濃度は、チャンバー内に分散させた粉末を一定量採
取し、アセトニトリル及び蒸留水の混液で抽出し、吸光
度法によりＫＣＡ−７５７の濃度を求めた。
い、スピーカーの振動を利用した分散装置でチャンバー
内に試料を分散し、モルモットの自発呼吸下で、ロイコ
トリエンＤ４静脈内投与５〜４８０分前に１分間吸入さ
せた。一方、吸入と経口投与における効果を比較するた
めに、対照製剤Ｉを２５mg/kg 及び７０ mg/kgをロイコ
トリエンＤ４静脈内投与３０〜４８０分前に経口投与し
た。実験結果を図１及び図２に示した。なお、チャンバ
ー内濃度は、チャンバー内に分散させた粉末を一定量採
取し、アセトニトリル及び蒸留水の混液で抽出し、吸光
度法によりＫＣＡ−７５７の濃度を求めた。
【００３１】（実験例２）アセチルコリンによる気道収
縮に対する抑制効果 被験製剤は実施例１及び対照製剤 IIIを用い、実験例１
と同様にモルモットに吸入させた。次にガラミン（５ m
g/kg）を静脈内投与して不動化し、更に被験製剤投与後
５分後から１０分毎に１２５分までアセチルコリン（２
０μg/kg）を静脈内投与した。一方、吸入と経口投与に
おける効果を比較するために、対照製剤Ｉを７０mg/kg
を経口投与し、吸入と同様にアセチルコリンを投与し
た。実験結果を図３及び図４に示した。
縮に対する抑制効果 被験製剤は実施例１及び対照製剤 IIIを用い、実験例１
と同様にモルモットに吸入させた。次にガラミン（５ m
g/kg）を静脈内投与して不動化し、更に被験製剤投与後
５分後から１０分毎に１２５分までアセチルコリン（２
０μg/kg）を静脈内投与した。一方、吸入と経口投与に
おける効果を比較するために、対照製剤Ｉを７０mg/kg
を経口投与し、吸入と同様にアセチルコリンを投与し
た。実験結果を図３及び図４に示した。
【００３２】（実験例３）ヒスタミンによる気道収縮に
対する抑制効果 実験例２のアセチルコリンのかわりに、ヒスタミン（８
μg/kg）を用いて同様に操作した。結果を図５及び図６
に示した。
対する抑制効果 実験例２のアセチルコリンのかわりに、ヒスタミン（８
μg/kg）を用いて同様に操作した。結果を図５及び図６
に示した。
【００３３】本発明は、ロイコトリエンＤ４、アセチル
コリン、ヒスタミンなどによる気管支収縮に対して抑制
作用を示した。特にアセチルコリンやヒスタミンに対し
ては経口投与と比較して、より強い効果が認められた。
コリン、ヒスタミンなどによる気管支収縮に対して抑制
作用を示した。特にアセチルコリンやヒスタミンに対し
ては経口投与と比較して、より強い効果が認められた。
【００３４】以上より、付着凝集性が強い原末粒子を、
９０％粒子径を６ミクロン以下に微細化し、なおかつ付
着性が小さく分散性の粉末吸入剤とすることで、即効的
であり、なおかつ経口より少ない投与量で済むため、気
管支拡張効果の発現、副作用の軽減などの大きなメリッ
トをもたらす。
９０％粒子径を６ミクロン以下に微細化し、なおかつ付
着性が小さく分散性の粉末吸入剤とすることで、即効的
であり、なおかつ経口より少ない投与量で済むため、気
管支拡張効果の発現、副作用の軽減などの大きなメリッ
トをもたらす。
【図１】ロイコトリエンＤ４による気道収縮に対する抑
制効果を示す実験例１の結果のグラフである。
制効果を示す実験例１の結果のグラフである。
【図２】同上の他のグラフである。
【図３】アセチルコリンによる気道収縮に対する抑制効
果を示す実験例２の結果のグラフである。
果を示す実験例２の結果のグラフである。
【図４】同上の他のグラフである。
【図５】ヒスタミンによる気道収縮に対する抑制効果を
示す実験例３の結果のグラフである。
示す実験例３の結果のグラフである。
【図６】同上の他のグラフである。
Claims (4)
- 【請求項１】 有効成分として４−［６−アセチル−３
−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
ルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキ
シ］酪酸を有効成分とし、粒子径を６ミクロン以下とし
た粉末吸入剤。 - 【請求項２】 ４−［６−アセチル−３−［３−（４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチ
オ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸を滑
沢剤とともに高分子水溶液中に懸濁させた状態で微細化
し、続いて噴霧乾燥し、高分子及び滑沢剤とともに微粉
末化することによって得られる請求項１記載の粉末吸入
剤。 - 【請求項３】 請求項２に記載の高分子が、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ
ビニルアルコールより選ばれる１種以上であることを特
徴とする粉末吸入剤。 - 【請求項４】 請求項２に記載の滑沢剤が、ショ糖脂肪
酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
カルシウム、タルク、ポリエチレングリコールより選ば
れる１種以上であることを特徴とする粉末吸入剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25128097A JPH1179985A (ja) | 1997-09-01 | 1997-09-01 | 喘息治療用の粉末吸入剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25128097A JPH1179985A (ja) | 1997-09-01 | 1997-09-01 | 喘息治療用の粉末吸入剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1179985A true JPH1179985A (ja) | 1999-03-23 |
Family
ID=17220460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25128097A Pending JPH1179985A (ja) | 1997-09-01 | 1997-09-01 | 喘息治療用の粉末吸入剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1179985A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007524624A (ja) | 2003-06-24 | 2007-08-30 | メディシノバ，インコーポレーテッド | ４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸の多形形態ａ |
| US8623405B2 (en) | 2005-01-28 | 2014-01-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Finely divided composition containing poorly water soluble substance |
| US9763965B2 (en) | 2012-04-13 | 2017-09-19 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Aggregate particles |
-
1997
- 1997-09-01 JP JP25128097A patent/JPH1179985A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007524624A (ja) | 2003-06-24 | 2007-08-30 | メディシノバ，インコーポレーテッド | ４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸の多形形態ａ |
| US8623405B2 (en) | 2005-01-28 | 2014-01-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Finely divided composition containing poorly water soluble substance |
| US9763965B2 (en) | 2012-04-13 | 2017-09-19 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Aggregate particles |
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