JPH1180027A - 向知性薬 - Google Patents

向知性薬

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JPH1180027A
JPH1180027A JP9249131A JP24913197A JPH1180027A JP H1180027 A JPH1180027 A JP H1180027A JP 9249131 A JP9249131 A JP 9249131A JP 24913197 A JP24913197 A JP 24913197A JP H1180027 A JPH1180027 A JP H1180027A
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Tomoyuki Nishizaki
知之 西崎
Mitsunobu Yoshii
光信 吉井
Shigeo Watabe
繁男 渡部
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 プロテインキナ−ゼＣの長期活性化と前シナ
プスニコチン性アセチルコリン（ｎＡＣｈ）受容体の長
期活性化との相互作用により、神経伝達を改善する物質
を有効成分とする向知性薬を提供することを目的とす
る。 【解決手段】プロテインキナ−ゼＣの活性化経路の長期
活性化と前シナプスニコチン性アセチルコリン受容体
（ｎＡＣｈ）の長期活性化との相互作用により、グルタ
ミン酸分泌を増大させ、脳の神経伝達を長期間に渡り活
性化させる薬剤を見いだした。本発明に係る物質は、優
れた向知性薬となりうる。特に、水頭症による痴呆症、
外傷による痴呆症の治療薬、及び慢性硬膜下血症の治療
薬として期待できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】脳機能代謝改善剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、神経系のニコチン性アセチルコリ
ン（ｎＡＣｈと略す。）受容体は、主としてシナプス前
部に限局して神経伝達物質遊離の制御に関与しており
（K.F. Funk 等、 Biomed. Biochem. Acta 11, 1301, 1
984: G. Spignoli 等、 Pharmacol. Biochem. Behav.
27, 491, 1987: M. Marchi 等、 Eur. J. Pharmacol. 1
85, 247, 1990.：S. Watabe 等、 J. Pharmacol. 238,
303, 1993) 、認知機能と直結する海馬の神経伝達を促
進することを示す多くの知見がある（5. M. Satohet a
l., Neurosci. Lett. 68, 216, 1986) 。
【０００３】しかし、痴呆症に対して臨床上有効な薬剤
は現在殆ど見いだされておらず、また、近年、数種の向
知性薬が開発されているが、それらのメカニズムの詳細
は不明である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】海馬神経伝達を長期間
促進する薬剤に基づく、水頭症による痴呆症、脳外傷に
よる痴呆症、アルツハイマ−病の痴呆症等、各種の痴呆
症の治療のために、脳神経伝達を長期間改善する薬剤を
見いだすことにより、これら痴呆症に対する有用な治療
薬を提供することである。
【０００５】
【課題を解決しようとする手段】ある種の向知性薬（脳
機能改善薬）が脳内における、ドーパミン作働系、コリ
ン作働系、グルタミン酸作働系およびＧＡＢＡ作働系な
ど、種々の神経伝達を改善し得ることは、これまでの多
数の研究により示されいる。
【０００６】また、ある種の向知性薬は テタヌス刺激
（電気刺激）により神経伝達が活性化するという、学習
・記憶のモデルにもなっている長期増強（ＬＴＰ）を促
進することが知られているが (M. Satoh等, Neurosci.
Lett. 68, 216, 1986)、実地医療の現場においては電気
刺激（テタヌス刺激）を併用することは、現実的ではな
く痴呆症の改善に臨床上役立つとは思えない。
【０００７】そこで、本発明者らは電気刺激（テタヌス
刺激）なしで、神経伝達が長期間活性化するような物質
を見いだすことに鋭意努力した。
【０００８】上記のような、海馬神経伝達の長期増強を
もたらす物質を探索するために、次のような手段を用い
た。
【０００９】［１］まず、標準手法によって動物、例え
ば、モルモットの脳から調製した海馬切片を用いて、チ
ャンバ−内で適切量の酸素及び炭酸ガスを飽和させた人
工髄液中で連続的に灌流させ、シエ−ファ−側枝／交連
線維に対して電気刺激を行い、ＣＡ１領域の錐体細胞層
より樹状突起のフィ−ルド興奮性シナプス後電位を記録
する方法を用いる。海馬領域の神経伝達を、このシナプ
ス後電位を測定することにより、海馬神経伝達の増強を
もたらす物質の評価をするという手法である。
【００１０】［２］また、別の手法としてインビトロ転
写技術を用いて行うことができる、即ち、アフリカツメ
ガエル卵母細胞へ、脳のｎＡＣｈ受容体として既に知ら
れている受容体ｍＲＮＡを入手して、それを同細胞内へ
注入し、これらの受容体を発現した細胞を用いることが
できる。例えば、ｎＡＣｈ受容体として、ラットα4β2
ｍＲＮＡおよびα7 ｍＲＮＡ、及びＰＫＣの抑制機能
を有するペプチドNP152 及び活性化していないＰＫＣを
抑制するペプチドNP153 のｍＲＮＡ等を，また、ＡＭＰ
Ａ受容体としてGluR 1,2,3受容体ｍＲＮＡを用い、それ
ぞれのｍＲＮＡを卵母細胞内に注入後、受容体又はペプ
チドを発現させ、この発現細胞を用いて各々の受容体電
流を測定するという手法である。
【００１１】［３］また、神経伝達物質である、分泌さ
れたグルタミン酸を定量することにより、神経伝達の経
路を検証する手法である。
【００１２】［４］本発明における評価の手法として
は、プロテインカイネ−スＣの阻害剤としてGF109203X
を、プロテインカイネ−スＡの阻害剤としてH89 を、α
7 受容体の阻害剤としてα−ブンガロトキシンを、α4
β2 受容体阻害剤としてメカミラミン(MCAM)を、NMDA型
グルタミン酸受容体阻害剤としてD-2-アミノ−5−ホス
ホバレリン酸（APV)を、非NMDA型グルタミン酸選択的阻
害剤として6,7-ジニトロキノザリン-2、3- ジオン（DNQ
X）を用いることができる。
【００１３】本発明に係る物質は、脳神経の伝達を長期
間の渡り、改善する薬剤となる物質であるが、上記のよ
うな手法を用いてそのような効果を有することの確認を
行った。以下は、上記手法を用いて行った場合に、本発
明に係る物質が脳神経の伝達を改善することを確認でき
る。
【００１４】［１］ 本発明の化合物によるシナプス後
電位の増強：一般に、神経伝達の長期改善剤であること
は、シナプス後電位の測定により、確認することができ
る。本発明に係る物質が、シナプス後電位の増強をもた
らしたことは、以下のような事実から確認することがで
きた。即ち、モルモット海馬スライスを用いて、人工髄
液中で、海馬錐体細胞層のＣＡ１領域から樹状突起のシ
ナプス後電位を記録すると、本発明の化合物の0.01μM
濃度から10μＭ濃度で処理すると用量依存的にシナプス
後電位を増強した（表１，表２）。また、本発明の化合
物の低濃度（ 0.1μM 以下）では短期的な抑制が起こ
り、高濃度（１μM 以上）ではＬＴＰに似た長期的な増
強の結果を得、また、その効果は用量依存性の二相性を
示した（表１８) 。
【００１５】また、脳ニコチン性アセチルコリン（以
下、ｎＡＣｈと略す。）受容体として既に知られている
α7 受容体及びα4 β2 受容体を発現させたアフリカツ
メガエル卵母細胞を用いた実験では、本発明に係る物質
の処理によるそのＡＣｈ誘発電流の増強は、α4 β2 受
容体では0.001 μＭ以上の濃度で( 最大値は0.1 μM
)、α7 受容体では 0.01 μＭ以上の濃度( 最大値は1
μM)で見られた（表７，表８）。
【００１６】［２］プロテインカイネ−スＣ（以下ＰＫ
Ｃと略す。）の活性化の確認：ＰＫＣとは、1977年に西
塚等により発見されたカルシウム及びリン脂質（ホスフ
ァチジルセリン；ＰＳ）の存在下で活性化されるセリン
・スレオニン酸化酵素である。種々の外界シグナルによ
って細胞膜のイノシト−ルリン脂質の代謝回転が亢進す
ると、ＤＳ（ジアシルグリセロ−ル）とイノシト−ル三
リン酸という２種類のセカンドメッセンジャ−が生産さ
れる。イノシト−ル三リン酸は細胞内のカルシウムスト
アからカルシウムを遊離させ、細胞内カルシウム濃度を
上昇させ、一方、ＤＧはカルシウムとリン脂質の存在下
でＰＫＣを活性化する。つまり、カルシウムとＰＫＣに
よるリン酸化反応が協力的に働いて、種々の細胞機能を
調節している（斉藤尚亮，代謝、28:189-222) 。
【００１７】本発明に係る物質が、上記によりシナプス
後電位の増大を示したが、このシナプス後電位の増大が
ＰＫＣの活性化に起因するものであることは、ＰＫＣの
阻害剤GF109203Xを用いた海馬スライスを用いた実験、
及び、アフリカツメガエル卵母細胞膜上にｎＡＣｈ受容
体を発現させた細胞におけるｎＡＣｈ受容体電流の測定
における実験から証明できる。
【００１８】本発明の物質によるシナプス後電位の増強
はＰＫＣの選択的阻害剤の投与により顕著に阻害される
が、プロテインカイネ−スＡ（以下、ＰＫＡと略す。）
の選択的阻害剤によっては阻害されないことから、本発
明に係る化合物によるシナプス後電位の増強はＰＫＣと
関連することが明らかとなった（実施例１ｅ）。
【００１９】また、アフリカツメガエル卵母細胞膜上に
発現させたｎＡＣｈ受容体であるα７受容体又はα4 β
2 受容体を用いた実験で、ＡＣｈ誘発電流はＰＫＣ阻害
剤で抑制され、更に、各々の受容体にＰＫＣ抑制ペプチ
ド(NP152; αPKC1： Peunova, N.等、 Nature 364, 450
-453, 1993 ) を同時発現させたとき、各々の受容体に
おいて、本発明に係る物質の処理によるＡＣｈ誘発電流
を増強は抑制され、不活性型ＰＫＣ抑制ペプチド(NP15
3;ipKPC) を同時発現させたとき、ＡＣｈ誘発電流の増
強の抑制が認められる（表１０）。
【００２０】これらのことは、本発明に係る物質の処理
によるＡＣｈ誘発電流の長期増強がＰＫＣの活性化によ
って制禦されることを示唆する。
【００２１】［３］ｎＡＣｈ受容体の活性化の確認：本
発明に係る物質は、また、前述の手法を用いて検討した
ところ、ｎＡＣｈ受容体を活性化するものであること
が、以下のように明らかになった。
【００２２】本発明に係る物質（１μM ) を海馬ＣＡ１
領域の神経細胞に処理すると、海馬ＣＡ１領域から誘発
されたシナプス後電位の増強は、α−ブンガロトキシン
（選択的α7 受容体阻害剤）により又メカミラミン（α
4 β2 受容体阻害剤）により抑制されることは、本発明
に係る物質がｎＡＣｈ受容体の活性化させたことを示唆
する（表３，表４）。
【００２３】脳内のｎＡＣｈ受容体として現在判明して
いるα7 受容体、及び、α4 β2 受容体を用いて検討し
たところ、本発明に係る物質はこれらの２種の受容体を
有する細胞でＡＣｈ誘発電流を増強を示した（表８）。
【００２４】以上のことは、本発明に係る物質によるシ
ナプス後電位の持続的な促進が神経系ｎＡＣｈ受容体を
介して起こることを示唆する。
【００２５】更に、αおよびδサブユニット上のＰＫＣ
燐酸化部位を欠いた変異型ＡＣｈ受容体（m α△PKC/Se
r333m δ△PKC/Ser377）(V.M. Gehle 等、 Mol. Brain
Res.5, 183, 1991)を発現させた細胞では、本発明に係
る物質（１μM ）は電流の増強を起こさなかった（表１
７）。以上の結果より、本発明に係る物質は、Ｃａ2+依
存性ＰＫＣの活性化と受容体のＰＫＣ燐酸化により、Ａ
Ｃｈ制禦チャンネル電流を増強することを示している。
【００２６】このように、本発明に係る物質による脳神
経伝達の長期促進（シナプス後電位増強）は、ＰＫＣの
長期活性化と、ｎＡＣｈ受容体の長期活性化による相互
作用に基づいていることを示唆する。
【００２７】［４］ 分泌グルタミン酸の増加：海馬ス
ライスを用いた実験では、電気刺激による脱分極で興奮
性伝達物質であるグルタミン酸が分泌する条件下で、本
発明に係る物質（１μM ）の処理により、グルタミン酸
の分泌を有意に増加させ、また、その増加がα−ブンガ
ロトキシンやメカミラミンの存在により抑制された（表
１１）。このことは本発明に係る物質がｎＡＣｈ受容体
を活性化させグルタミン酸分泌増加を引き起こし、シナ
プス後電位を長期増強することを示唆する。
【００２８】［５］ AMPA／カイニン酸受容体電流に対
する効果：シナプス後電位の主体は、α−アミノ-3- ハ
イドロキシ-5- メチル-4- イソキサゾロプロピオン酸(A
MPA 、と略す。)/カイニン酸受容体電流である。
【００２９】本発明に係る物質の処理による海馬神経伝
達の促進は、AMPA／カイニン酸型受容体（非NMDA型受容
体）の選択的阻害剤（DNQX）で抑制され、NMDA型受容体
の選択的阻害剤（APV; 6,7−ジホスホベレリン酸）によ
り抑制されないことは、本発明に係る物質による「シナ
プス後電位の増強」は／カイニン酸受容体電流を経由し
ていることを示唆する。しかし、非NMDA型受容体である
AMPA/ カイニン酸受容体(GluR1,2,3) を発現させたアフ
リカツメガエル卵母細胞を用いた検討では（図１）、本
発明に係る物質はAMPA／カイニン酸受容体電流を増強し
ないことから、この「シナプス後電位の増強」は、シナ
プス後膜に発現するAMPA／カイニン酸受容体の調節に起
因して生ずるものではないことを示唆する。
【００３０】［６］ＡＣｈによりゲ−ト制御されるチャ
ンネル電流に対する作用：アフリカツメガエル卵母細胞
膜発現系におけるＡＣｈ誘発電流は、ＡＣｈによりゲー
ト（開閉機構）が制禦されるチャンネル電流と、二次的
に活性化されるカルシウム依存性のクロライド電流の２
者から成ることが知られている(R. Miledi等, J. Physi
ol. 357, 173, 1984)が、本発明者らによる検討では、
本発明に係る物質は、内因性のムスカリン性ＡＣｈ受容
体の刺激によるカルシウム依存性クロライド電流や（図
２）、ｎＡＣｈ受容体チャンネルのカルシウム透過性に
影響を与えないことより（図２；表１５) 、本発明に係
る物質はＡＣｈによりゲート制禦されるチャンネル電流
を変えるが、カルシウム感受性クロライド（Cl- ）電流
には影響を与えないことを示唆した。
【００３１】［７］ 作用の２相性：海馬スライス切片
を用いたシナプス後電位の測定において、本発明に係る
物質の低濃度（0.1 μM 以下）処理により、一過性にシ
ナプス後電位の弱い抑制がみられた（表１３）。
【００３２】そのような抑制作用がｎＡＣｈ受容体のＰ
ＫＡ燐酸化によるものか否かを更に調べるために、γお
よびδサブユニット上のＰＫＡ燐酸化部位を欠いた変異
型ＡＣｈ受容体（ mγ△PKA/Ser353,354m δ△PKA/Ser3
61,362）をアフリカツメガエル卵母細胞膜上に発現させ
た細胞では、本発明に係る物質（0.01μM ）は変異型Ａ
Ｃｈ受容体におけるＡＣｈ誘発電流を滅少させず、逆に
増加させた（表１６)。この結果は、本発明に係る物質
はＰＫＡの活性化に起因するＡＣｈ受容体のＰＫＡの燐
酸化により電流を抑制することを示す。
【００３３】本発明に係る物質は、［２］で述べたよう
なカルシウム依存性ＰＫＣの活性化と受容体に対するＰ
ＫＣによる燐酸化により、ＡＣｈ制御チャンネル電流を
増強とＰＫＡの活性化という、２種類の情報伝達経路に
影響を与えることが明確に示された。
【００３４】以下に、本発明について順に説明する。
【００３５】（１）本発明は、ＰＫＣの活性化経路を長
期間活性化させる物質を有効成分とする向知性薬に関す
るものである。
【００３６】本発明者らは、ＰＫＣを長期間活性化薬剤
は向知性薬となりうることを見いだした。すなわち、Ｐ
ＫＣ、特に、シナプス前ニコチン性アセチルコリン（ｎ
ＡＣｈ）受容体と連関しているＰＫＣを長期活性化させ
ることにより、ｎＡＣｈ受容体を燐酸化により長期間活
性化させ、細胞内伝達系を介して、グルタミン酸の分泌
を促進させ、分泌されたグルタミン酸は、AMPA／カイネ
−ト型グルタミン酸受容体及びNMDA型グルタミン酸受容
体を活性化させ、これらの受容体が、カルシウムイオン
(Ca 2+) 及びナトリウムイオン( Na+)を細胞内に流入さ
せることにより神経伝達が促進するを見いだした。
【００３７】シナプス後電位は本発明に係る物質の存在
により増強されるシナプス後電位は、選択的ＰＫＣ阻害
剤の存在下ではその増強が認められなかったことからも
このことが示唆される（表５）。
【００３８】（２）本発明は、ＰＫＣの活性化経路を長
期間活性化させ、シナプス前ｎＡＣｈ受容体を長期間活
性化させることにより、海馬神経伝達を長期間改善させ
ることを特徴とする向知性薬に関するものである。
【００３９】本発明に係る物質による神経伝達の増強に
ｎＡＣｈ受容体が関与していることは、シナプス後電位
に対してα−ブンガロトキシン（α-BuTX)による後電位
の抑制により（表３）示され、また、ＰＫＣ活性化経路
の長期活性化とｎＡＣｈ受容体の長期活性化の相互作用
により、海馬神経伝達が長期間改善することが示され
た。このことより、本発明に係る物質は、ＰＫＣの活性
化経路の長期活性化とｎＡＣｈ受容体の長期活性化の相
互作用により海馬神経伝達を改善する、向知性薬である
ということができる。
【００４０】（３）本発明は、ＰＫＣの活性化経路を長
期間活性化させ、シナプス前ニコチン性アセチルコリン
（ｎＡＣｈ）受容体を長期間活性化し、グルタミン酸の
分泌を長期間増大させることにより、海馬神経伝達を長
期間改善させる物質を有効成分とする向知性薬に関する
ものである。
【００４１】本発明に係る物質による神経伝達の増強に
ｎＡＣｈ受容体が関与していることは、シナプス後電位
に対してα−ブンガロトキシン（α-BuTX）によるシナ
プス後電位を強く抑制したこと等（表３）より示唆さ
れ、また、ＰＫＣの長期間活性化とｎＡＣｈ受容体の長
期間活性化の相互作用により、グルタミン酸の分泌の長
期間の促進をもたらすことも明らかにされた（表１
１）。このことより、本発明は、上記の経路により、最
終的に海馬神経伝達を長期間改善させる物質を有効成分
とする向知性薬に関するものであるということができ
る。
【００４２】（４）本発明は、電気刺激を必要としない
ＬＴＰ様作用を誘発する物質を有効成分とする向知性薬
に関するものである。
【００４３】ここで、ＬＴＰとは、long term potentia
tionの略であり( 以下、ＬＴＰと略す。）、脳神経の伝
達が長期間活性化される状態をいい、より具体的には、
高頻度の電気刺激（テタヌス刺激）をシナプス前線維に
加えた後に、単一刺激を加えると、テタヌス刺激以前よ
りも大きなシナプス後電位が長時間（0.5 〜10時間）に
わたって観察される現象をいい、テタヌス刺激が長期に
わたりシナプス伝達の効率を促進することをいう（新−
脳のレセピタ−、小川紀雄著、世界通信社、第296-29
9)。
【００４４】また、ここでＬＴＰ様作用とは、本発明に
係る向知性薬により誘発されるＬＴＰに似たシナプス後
電位が長時間にわたって観察される現象をいい、この場
合、本発明の向知性薬単独で誘発することができ、テタ
ヌス刺激を与えることを必要としない点において顕著な
相違がある。また、その後に誘導されるシナプス後電位
の長期間にわたる活性化は同様に起こすのであるが、シ
ナプス後電位が誘発されるまでの生化学的な過程につい
ては、同一であるか否かは不明である。すなわち、ＬＴ
Ｐ作用とＬＴＰ様作用が、同一の反応であるか否かは明
らかではないが、本発明に係る物質はＬＴＰ作用と類似
したシナプス後電位の長期間の増強を、テタヌス刺激な
し（本発明に係る物質の単独処理）で起こす点に特徴が
ある。
【００４５】従って、ＬＴＰ作用は、記憶や学習等の中
枢神経系の可塑性形成過程のモデルである神経伝達の長
期増強と考えられており、てんかん、虚血性脳障害、ア
ルツハイマ−病等のさまざまな神経精神疾患の発症に関
与するとされていることから、ＬＴＰ様作用も同様のこ
とが想定される。従って、本発明に係るＬＴＰ様作用を
誘発する物質は、これらの神経、精神疾患の治療薬・予
防薬となる可能性がある。
【００４６】（５）本発明は、上記の本発明に係る向知
性薬が、脳の外傷による痴呆症又は脳の手術後の組織損
傷による痴呆症に対する治療薬に関するものである。
【００４７】脳の外傷とは、交通事故、又は、地震等の
災害、或は、不慮の事故、障害等により、頭部に外傷を
受けた場合、或は、脳外科の領域において、様々の原因
により脳の手術を受けたことによる脳の組織損傷を伴っ
たことによる、痴呆症の患者に対して、本発明の向知性
薬は有用である。このような痴呆症では、脳の神経伝達
の機能が損なわれていることから、それを本発明に係る
物質により、このような損傷を受けた脳の神経伝達を補
うことができると考えられるからである。
【００４８】（６）及び（７）本発明は、慢性硬膜下血
症による痴呆症に対する治療薬に関するものであり、ま
た、水頭症による痴呆症に対する治療薬に関するもので
ある。
【００４９】慢性慢性硬膜下血症による痴呆症や、正常
圧水頭症による痴呆症においても、脳の神経伝達が損な
われているか、或は、機能低下が起こっていると考えら
れるため、本発明の向知性薬は、神経伝達を長期間にわ
たり改善することが期待できることから、かかる疾病の
予防薬又は治療薬として十分に期待できる。
【００５０】（８）本発明は、次の式（１）物質が、次
の一般式（１）：
【００５１】
【化２】 ［式中、Ｒは水素原子または水酸基を示し、Ｒ1 は水素
原子またはメチル基を示し、Ｒ2 はピリジル基または１
〜３個の同一又は異なる置換基で置換された置換フェニ
ル基を示す。フェニル基上の置換基としては、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アセチル基、
１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル
基、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアル
コキシル基、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
鎖のアルキルメルカプト基、一般式-Ｓ-(ＣＨ2)n-ＣＨ
(Ｒ3)(Ｒ4)[ 式中のｎは１又は２を示し、Ｒ3は水素原
子又はメチル基を示し、Ｒ4は水酸基又は一般式−Ｎ(Ｒ
8)(Ｒ9) （式中のＲ8は水素原子又はメチル基を示
し、Ｒ9はメチル基、ベンジル基、又は置換ベンジル基
を示し、あるいはR8及びR9が一緒になって式中の窒 素
原子と共に置換ピロリジン環を示す。）で表されるアミ
ノ基を示す。］で表される置換アルキルメルカプト基、
次の一般式：−ＳＯ2Ｒ5 （式中のＲ5は、アミノ基又は
１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示す。）で表
されるスルフォニル基、及び次の一般式：-ＣＯＯ(ＣＨ
2)2-Ｎ(Ｒ6)(Ｒ7)（式中のＲ6及びＲ7はそれぞれ独立に
水素原子、メチル基、又はエチル基を示す。）で表され
る置換アミノエトキシカルボニル基からなる群から選定
する］で表される2-オキソ-1-ピロリジニルアルキルカ
ルボン酸アミド及びその製薬上許容できる耐付加塩を有
効成分とする、向知性薬、グルタミン酸分泌の長期増加
剤、外傷、脳手術後の脳組織損傷、水頭症、慢性硬膜下
血症等に起因する痴呆症の治療薬、電気刺激を必要とし
ないＬＴＰ様作用の誘発剤、プロテインカイネ−スＣの
長期増強剤、及び脳神経伝達の改善剤に関するものであ
る。
【００５２】（９）本発明は、物質が、以下に示す化合
物、 １．2-オキソ-1-ピロリジニル酢酸 2,6-ジメチルアニ
リド； ２．4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピロリジニル酢酸 2,6-
ジエチルアニリド； ３．4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピロリジニル酢酸 2,6-
ジメチルアニリド； ４．2-[2-オキソ-ピロリジニル]プロピオン酸 N-3-ピ
リジニルアミド； ５．2-オキソ-1-ピロリジニル酢酸 4-イソプロピルメ
ルカプトアニリド； ６．2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-1-プロピオン酸-4-
(2-ブチルメルカプト)-アニリド； ７．2-[2[オキソ-1-ピロリジニル]-プロピオン酸-4-イ
ソプロピルアニリド； ８．2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-プロピオン酸-2,4-
ジメチルアニリド； ９．2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-プロピオン酸-2,4,6
-メトキシ-5-メチルアニリド； 10. 2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-プロピオン酸-2-メ
トキシ-5-メチルアニリド； 11．2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-プロピオン酸-2,6-
ジコロロアニリド； 12. 2-ピロリドン-アセタミド； 13. 1-アニソイル-2-ピロリジノン；及び 14. 4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピロリジンアセタミド； から選ばれる化合物、又は、上記化合物のほか、特公平
3-46466 号公報の第10 19 頁の表３に開示された化合
物、を有効成分とする、１．向知性薬、２．グルタミン
酸分泌の長期増加剤、３．外傷、脳手術後の脳組織損
傷、水頭症、慢性硬膜下血症等に起因する痴呆症の治療
薬、４．電気刺激を必要としないＬＴＰ様作用の誘発
剤、５．プロテインカイネ−スＣの長期増強剤、６．脳
神経伝達改善剤、に関するものである。
【００５３】（１０）本発明は、１．2-オキソ-1-ピロ
リジニル酢酸 2,6-ジメチルアニリド［一般名ネフィラ
セタム］、２．2-ピロリドン-アセタミド；３．1-アニ
ソイル-2-ピロリジノン；及び４．4-ヒドロキシ-2-オキ
ソ-1-ピロリジンアセタミド、からなる群より選ばれる
物質を有効成分とする、向知性薬、外傷による痴呆症又
は脳の手術後の組織損傷による痴呆症に対する治療薬、
慢性硬膜下血症による痴呆症に対する治療薬、及び、水
頭症による痴呆症に対する治療薬、長期間脳神経伝達改
善剤に関する。
【００５４】式（１）で表される化合物群の中で、これ
らの４化合物は好ましい化合物である。
【００５５】（１１）本発明は、ネフィラセタムを有効
成分とする、向知性薬、プロテインカイネ−スＣの活性
化とｎＡＣｈ受容体活性化の相互作用による神経伝達改
善剤、グルタミン酸分泌増加剤、外傷による痴呆症又は
脳の手術後の組織損傷による痴呆症に対する治療薬、慢
性硬膜下血症による痴呆症に対する治療薬、及び、水頭
症による痴呆症に対する治療薬、長期間脳神経伝達改善
剤に関する。
【００５６】ここで、ネフィラセタムとは、2-オキソ-1
-ピロリジニル酢酸 2,6-ジメチルアニリド、2-ピロリド
ン-アセタミドをいい、本発明の代表的化合物である。
【００５７】（１２）本発明は、式（１）で表される化
合物を有効成分とする、脳の神経伝達の長期改善剤に関
するものでる。
【００５８】（１３）本発明は、次の１．から１４の群
から選ばれる１化合物を有効成分とする脳神経伝達改善
剤： １．2-オキソ-1-ピロリジニル酢酸 2,6-ジメチルアニ
リド； ２．4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピロリジニル酢酸 2,6-
ジエチルアニリド； ３．4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピロリジニル酢酸 2,6-
ジメチルアニリド； ４．2-[2-オキソ-ピロリジニル]プロピオン酸 N-3-ピ
リジニルアミド； ５．2-オキソ-1-ピロリジニル酢酸 4-イソプロピルメ
ルカプトアニリド； ６．2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-1-プロピオン酸-4-
(2-ブチルメルカプト)-アニリド； ７．2-[2[オキソ-1-ピロリジニル]-プロピオン酸-4-イ
ソプロピルアニリド； ８．2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-プロピオン酸-2,4-
ジメチルアニリド； ９．2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-プロピオン酸-2,4,6
-メトキシ-5-メチルアニリド； 10. 2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-プロピオン酸-2-メ
トキシ-5-メチルアニリド； 11. 2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-プロピオン酸-2,6-
ジコロロアニリド； 12．2-ピロリドン-アセタミド； 13. 1-アニソイル-2-ピロリジノン；及び 14. 4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピロリジンアセタミド； （１４）本発明は、ネフィラセタムを有効成分とするＰ
ＫＣ活性化経路の長期活性化剤に関するものである。
【００５９】前シナプスｎＡＣｈ受容体は、ＰＫＣによ
り長期燐酸化を受けて長期間活性化され、細胞内伝達系
により、グルタミン酸の長期遊離増大へと導き、ＡＭＰ
Ａ／カイネ−ト型グルタミン酸受容体、及び、ＮＭＤＡ
型グルタミン酸受容体を介して、海馬ＣＡ１領域の神経
伝達を促進することにより、痴呆症の治療薬となる。 （１５）本発明は、ネフィラセタムを有効成分とする電
気刺激を必要としないＬＴＰ様作用の誘発剤に関する。
本発明においては、代表化合物である、ネフィラセタム
がＬＴＰ様作用を示すことを見いだした。ＬＴＰ作用
が、向知性薬として有用であることから、ＬＴＰ様作用
も同様に有用な向知性薬となると期待される。
【００６０】（１６）本発明は、ネフィラセタムを有効
成分とする、ＰＫＣの活性化経路の長期間活性化と、シ
ナプス前ｎＡＣｈ受容体の長期活性化の相互作用によ
る、分泌グルタミン酸の長期間増加剤に関する。
【００６１】ネフィラセタムは、後述する例、１〜８等
でしめすように、ＰＫＣを長期間活性化し（表５，表
７）し、シナプス前ｎＡＣｈ受容体を長期間活性化し
（表５；表８；表９；表１７）、メッセンジャ−である
グルタミン酸の分泌を長期間増大させ（表１１）る化合
物であることを示した。
【００６２】（１７）本発明は、ネフィラセタムを有効
とする、プロテインケイネ−スＣの活性化経路の長期活
性化と、シナプス前ニコチン性アセチルコリン（ｎＡＣ
ｈ）受容体の長期活性化の相互作用による、脳神経伝達
の長期改善剤に関するものである。
【００６３】ネフィラセタムは、後述する例、１〜８等
でしめすように、ＰＫＣを長期間活性化し（表５，表
７）し、シナプス前ｎＡＣｈ受容体を長期間活性化し
（表５；表８；表９；表１７）、メッセンジャ−である
グルタミン酸の分泌を長期間増大させ（表１１）、神経
伝達を改善することを示した。従って、本発明に係る物
質は、脳の神経伝達を長期間にわたり改善する作用を有
する薬剤になり得る。
【００６４】また、この神経伝達長期改善は、ＬＴＰ作
用に類似することから、ＬＴＰ様の作用であると想定さ
れる。
【００６５】（１８）本発明は、ネフィラセタムを有効
成分とする、ＰＫＣの活性化経路を長期間活性化させ、
シナプス前ｎＡＣｈ受容体を長期間活性化させ、グルタ
ミン酸分泌を長期間促進させることに基づく、電気刺激
を必要としないＬＴＰ様作用の誘発に基づく脳の外傷又
は脳の手術後の組織損傷に起因する痴呆症、に対する治
療薬に関するものである。
【００６６】本発明の代表化合物であるネフィラセタム
を用いた場合、上述のごとく、ネフィラセタムは、ＰＫ
Ｃの長期活性化とシナプス前ｎＡＣｈ受容体の長期活性
化の相互作用により、グルタミン酸の分泌の長期増強、
これらいずれの過程をも長期間増強させることにより、
電気刺激なしにＬＴＰ様作用を誘発することに基づく、
脳の外傷又は脳手術後の組織損傷に起因する痴呆症の治
療薬又は予防薬となることができる。
【００６７】（１９）本発明は、ネフィラセタムを有効
成分とする薬剤は、ＰＫＣの活性化経路を長期間活性化
させることによる、電気刺激を必要としないＬＴＰ様作
用の誘発に基づく、脳の慢性硬膜下血症による痴呆症に
対する治療薬に関するものである。
【００６８】（２０）本発明は、ネフィラセタムを有効
成分とする、ＰＫＣの活性化経路を長期間活性化させる
ことによる、電気刺激を必要としないＬＴＰ様作用の誘
発に基づく、水頭症による痴呆症に対する治療薬に関す
るものである。
【００６９】水頭症においては、特に、正常圧水頭症に
対する痴呆症に対する治療薬として有用である。
【００７０】（２１）本発明は、ネフィラセタムを有効
成分とする、ＰＫＣ活性化経路の長期活性化と、シナプ
ス前ｎＡＣｈ受容体を長期活性化の相互作用により、グ
ルタミン酸分泌を長期間増大させ、海馬神経伝達を長期
間改善させることを特徴とする向知性薬に関するもので
ある。
【００７１】この場合の向知性薬とは、各種の痴呆症に
対する治療薬、アルツハイマ−病薬、脳代謝機能の促進
又は改善を必要としている患者の治療薬をいう。
【００７２】（２２）本発明は、ネフィラセタムを有効
成分とする、グルタミン酸分泌を長期間増加剤、に関す
るものである。
【００７３】本発明に係る物質は、神経伝達経路のメッ
センジャ−であるグルタミン酸の分泌を長期間にわたり
増加させることが明らかにされた。従って、本発明に係
る物質は、分泌グルタミン酸の長期間に渡る増加剤であ
るということができる。
【００７４】この分泌グルタミン酸の増加により、海馬
神経伝達を長期間改善させることができ、脳における神
経伝達が低下した症状を有する患者、脳における神経伝
達が一部欠損した患者、海馬における神経伝達の長期間
の改善を必要とする患者にとって、有用な治療薬・予防
薬となりうる。
【００７５】本発明の医薬の有効成分として好適な化合
物群の一例として、式（１）について説明する。式
（１）
【００７６】
【化３】 で表される2-オキソ-1-ピロリジニルアルキルカルボン
酸アミド化合物を上げることができる。
【００７７】式中、Ｒは水素原子または水酸基を示し、
Ｒ1 は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ2 はピリジル
基または１〜３個の同一又は異なる置換基で置換された
置換フェニル基を示す。フェニル基上の置換基として
は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、１〜４個の
ニトロ基、アセチル基、１〜４個の炭素原子を有する直
鎖又は分岐鎖のアルキル基、１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖または分岐鎖のアルキル基、１〜４個の炭素原子
を有する直鎖又は分岐鎖のアルコキシル基、１−７個の
炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖を有すのアルコキシメ
ルカプト基、一般式-Ｓ-(ＣＨ2)n-ＣＨ(Ｒ3)(Ｒ4)[ 式
中のｎは、１又は２を示し、Ｒ3 は水素原子又はメチル
基を示し、Ｒ4 は水酸基又は一般式−Ｎ( Ｒ8)( Ｒ9)
（式中のＲ8は、水素原子又はメチル基を示し、Ｒ9 は
メチル基、ベンジル基、又は置換ベンジル基を示し、あ
るいはＲ8 及びＲ9 が一緒になって式中の窒素原子と共
に置換ピロリジン環を示す。）で表されるアミノ基を示
す。］で表される置換メルカプト基、次の一般式：−Ｓ
Ｏ2 Ｒ5 （式中のＲ5 は、アミノ基又は１〜３個の炭素
原子を有するアルキル基を示す。）で表されるスルホニ
ル基、及び次の一般式：-ＣＯＯ(ＣＨ2)2-Ｎ(Ｒ6)(Ｒ7)
（式中のＲ6 及びＲ7 はそれぞれ独立に水素原子、メチ
ル基、又はエチル基を示す。）で表されるアミノエトキ
シカルボニル基からなる群から選ばれる。
【００７８】フェニル基の置換基の具体例としては、塩
素原子、又はフッ素原子等のハロゲン原子；メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、又はｎ
−ブチル基、などのアルキル基；メトキシ基又はイソプ
ロポキシ基などのアルコキシル基、メチルメルカプト
基、ｎ−プロピルメルカプト基、イソプロピルメルカプ
ト基、ｓｅｃ−ブチルメルカプト基、又はｎ−ヘプチル
メルカプト基などのアルキルメルカプト基；2-ヒドロキ
シプロピルメルカプト基、2-(Ｎ,Ｎ -ジメチルアミノ)-
プロピルメルカプト基、又は2-(Ｎ-メチル-Ｎ-ベンジル
アミノ)-エチルメルカプト基等の置換アルキルメルカプ
ト基；一般式：-Ｓ-(ＣＨ2)n-ＣＨ(Ｒ3)-Ｎ(Ｒ8)(Ｒ9)
において式中Ｒ9で表される置換ベンジル基がメトキシ
基で置換されたベンジル基である、例えば、2-N-メチル
-N-(3,4-ジメトキシベンジル)-アミノ)-エチルメルカプ
ト基などのＮ-メチル-Ｎ-ベンジルアミノアルキルメル
カプト基；一般式：-Ｓ-(ＣＨ2)n-ＣＨ(Ｒ3)-Ｎ(Ｒ8)
(Ｒ9)において式中Ｒ8及びＲ9が示す置換ピロリジン環
が２−オキソ基で置換されたものである、例えば、2-(2
-オキソ-1-ピロリジニル)-エチルメルカプト基などの１
−ピロリジニルアルキルメルカプト基；及び２−(Ｎ,Ｎ
-ジエチルアミノ)-エトキシカルボニル基等を挙げるこ
とができる。Ｒ2 で表されるピリジル基、又は4-ピリジ
ル基のいずれを用いてもよい。
【００７９】本発明の医薬の有効成分として好適な化合
物群の別の例として， １．2-オキソ-1-ピロリジニル酢酸 2,6-ジメチルアニ
リド； ２．4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピロリジニル酢酸 2,6-
ジエチルアニリド； ３．4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピロリジニル酢酸 2,6-
ジメチルアニリド； ４．2-[2-オキソ-ピロリジニル]プロピオン酸 Ｎ-3-ピ
リジニルアミド； ５．2-オキソ-1-ピロリジニル酢酸 4-イソプロピルメ
ルカプトアニリド； ６．2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-1-プロピオン酸-4-
(2-ブチルメルカプト)-アニリド； ７．2-[2[オキソ-1-ピロリジニル]-プロピオン酸-4-イ
ソプロピルアニリド； ８．2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-プロピオン酸-2,4-
ジメチルアニリド； ９．2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-プロピオン酸-2,4,6
-メトキシ-5-メチルアニリド； 10. 2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-プロピオン酸-2-メ
トキシ-5-メチルアニリド； 11．2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-プロピオン酸-2,6-
ジコロロアニリド； 12. 2-ピロリドン-アセタミド； 13. 1-アニソイル-2-ピロリジノン；及び 14. 4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピロリジンアセタミド； などを挙げることができる。上記化合物のほか、特公平
3-46466号公報の第1019頁の表３に開示された化合物も
代表的化合物である。
【００８０】上記に例示した第二の例の化合物群に属す
る化合物のうち特に好適な化合物は、2-オキソ-1-ピロ
リジニル酢酸-2,6-ジメチルアニリド［Ｎ-(2,6-ジメチ
ルフェニル)-2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)-アセタミ
ド、一般名ネフィラセタム］；2-ピロリドン-アセタミ
ド；1-アニソイル-2-ピロリジノン；及び4-ヒドロキシ-
2-オキソ-1-ピロリジンアセタミドである。
【００８１】上記に例示した二つの化合物群に含まれる
化合物はいずれも公知であり、特開昭56-2960号公報、
特開昭61-280470号公報、特開平4-160496号公報等に記
載されている方法に従って容易に製造可能である。な
お、特公平3-46466号公報に開示された上記ピロリジニ
ルアセトアミド誘導体については、脳機能改善作用（特
公昭62-5404号）、アルツハイマ−型痴呆改善作用（特
開平5-163144号公報）、脳血管性痴呆改善作用（特開平
5-163145号公報）、及びＥＬマウスでの抗ケイレン作用
（中本ら、第17回日本神経学会大会、1993年、12月7日
〜9日、名古屋市）プログラム抄録集第84頁、演題番号P
1A20)、ミトコンドリア膜安定化作用（特願平8-260649
号）などの生物学的作用が知られているが、この化合物
のＬＴＰ様作用（テタヌス刺激なしでの作用）は、知ら
れていない。
【００８２】本発明の医薬の有効成分としては、遊離形
態の化合物又は生理学的に許容される塩の形態の化合物
のいずれを用いてもよい。また、その任意の水和物若し
くは溶媒和物を用いることもできる。生理学的に許容さ
れる塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩或はＭ
酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュ
ウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル
酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、10-カンファ−スルホン酸塩等の有機酸塩などの酸
付加塩を挙げることができる。
【００８３】本発明の医薬の有効成分として用いる化合
物が１又は２以上の不斉炭素の立体配置は特に限定され
ず、任意の光学活性体、光学異性体の任意の混合物、又
はラセミ体のいずれを用いてもよい。また、２個以上の
不斉炭素に基づくジアステレオ異性体の任意の混合物を
用いてもよい。
【００８４】本医薬の投与形態は特に制限されず、経口
的・非経口的に投与することができる。本発明の医薬と
しては、有効成分である化合物、例えば、上記式（Ｉ）
の化合物をそのまま用いてもよいが、有効成分の化合物
と薬理学的及び製剤学的に許容しうる製剤用添加物とを
含む医薬組成物の形態で提供されることが好ましい。薬
理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例え
ば、賦形剤。崩壊剤、ないし、崩壊補助剤、結合剤、滑
沢剤、コ−ティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤な
いし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調製剤、安定化剤、噴
射剤、及び粘着剤等を用いることができる。経口投与に
適する製剤の例としては、例えば、錠剤、カプセル剤、
散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロプ剤等を挙げる
ことができる。非経口投与に適する製剤としては、例え
ば、注射剤、点滴剤、座剤、吸入剤、又は貼付剤等を挙
げることができる。なお、本発明の医薬には、１種又は
２種以上の有効成分を配合することが可能である。
【００８５】本発明の医薬の投与量は特に限定されず、
治療又は予防の目的、疾患の種類、患者の年齢や症状、
投与経路などの種々の条件に応じて適宜の投与量を選択
することが可能である。一般的には、経口投与の場合に
成人一日当たり約19mg〜1,000mg 程度、好ましくは、約
60〜900 mg程度である。なお、本発明に特に好適に用い
られる2-オキソ-1-ピロリジニル酢酸2,6-ジメチルアニ
リド［一般名：ネフィラセタム］の急性毒性は2,005mg/
kg( 雄性マウス、経口）であり、安全性が高いことが証
明されている（特開平5-163144号公報）。
【００８６】
【発明の効果】本発明の医薬は、テタヌス刺激なしに、
海馬神経伝達を長期間亢進させる作用（ＬＴＰ様作用）
を有する。このような作用を有するために、本発明の医
薬は、脳の外傷に起因する痴呆症、特に、脳の外科的な
手術後の脳組織の損傷に起因する痴呆症に有効である。
また、正常圧水頭症による痴呆症の治療薬としても有用
である。また、本発明の医薬はアルツハイマ−病の治療
薬、予防薬としても有用である。ＰＫＣ経路の長期間活
性化と、シナプス前ニコチン性アセチルコリン受容体の
長期間活性化との相互作用により、グルタミン酸の分泌
を増大させ、電気刺激なしで、海馬神経伝達を持続的に
促進させる物質は、向知性薬となることが期待できる。
【００８７】また、本発明において見いだした、電気刺
激なしでいわゆるＬＴＰ様作用を有する物質は、向知性
薬となることが期待される。
【００８８】ＰＫＣの経路を長期間活性化とシナプス前
ｎＡＣｈ受容体を長期間活性化の相互作用による、グル
タミン酸の分泌の長期間増大させ、電気刺激なしで海馬
神経伝達を持続的に促進させる物質は、アルツハイマ−
病薬等の向知性薬、正常圧水頭症による痴呆症の治療
薬、脳の外傷の治療薬又は予防薬となることが期待され
る。
【００８９】
【実施例】
実施例１ １．［シナプス後電位の測定］（表１） 標準手法によってモルモットの脳から海馬切片（400 μ
ｍ）を調製した。得られた切片を記録チャンバ−に移
し、95％酸素及び5 ％炭酸ガスで飽和した34℃の人工脳
脊髄液（ｍＭ単位で、125 mM 塩化ナトリウム、5 mM塩
化カリウム、1.24mM燐酸二水素カリウム、1.3mM 塩化マ
グネシウム、2mM 塩化カルシウム、26 mM炭酸水素ナト
リウム、10mMグルコ−ス）を連続的に灌流させた。シェ
−ファ−側枝／交連線維に対して電気刺激(0.2Hz) を行
い、ＣＡ１領域の錐体細胞層により樹状突起のフィ−ル
ド興奮性シナプス後電位を記録した（表１）。
【００９０】（ａ）標準手法によってモルモットの脳か
ら海馬切片（ 400μｍ）を調製した。得られた切片を記
録チャンバ−に移し、所定量の酸素及び炭酸ガスで飽和
させた人工脳脊髄液で連続的に灌流させた。ネフィラセ
タムの0.01μM から10μM の濃度で処理すると、海馬Ｃ
Ａ１領域から誘発されたシナプス後電位を用量依存的に
促進させた（表２）。最大の促進は１μM 処理後60分に
見られ、約150%であった（表１，表２）。この効果は、
神経系のα7 ｎＡＣｈ受容体の選択的拮抗剤であるα-
ブンガロトキシン（α-BuTX ）で抑制された（表３）。
また、この効果は神経系ｎＡＣｈ受容体の非選択的拮抗
剤であるメカミラミンで抑制されたが、抑制の程度はα
−ブンガロトキシンの場合よりも少なかった（表４）。
従って、ネフイラセタムによるシナプス後電位の持続的
な促進が神経系nACh受容体を介して起こることが示唆さ
れた。
【００９１】ネフィラセタムは、ＰＫＣの選択的阻害剤
GF109203X の存在下では全くシナプス後電位を増強しな
かった（表５）。これに対して、ｃＡＭＰ依存型ＰＫＡ
の選択的阻害剤 H89にはこのような効果はなかった（表
５）。この結果より、ネフイラセタムによるシナプス後
電位の長期増強がＰＫＣの活性化によって制禦されるこ
とが示された。
【００９２】
【表１】
【００９３】
【表２】
【００９４】
【表３】
【００９５】
【表４】
【００９６】
【表５】
【００９７】
【表６】
【００９８】ネフィラセタム投与前と10分間の投与時
に、スライスに対して50〜150msec の様々な時間間隔の
ペアパルスを与えた。ネフィラセタム投与後のスライス
では、ペアパルスによる促進が見られた。即ち、最初の
パルスで得られた反応の約120％にまで次のパルスによ
る反応が増強した。ただし、ネフィラセタム処理前より
は一貫して低いパルスであり（表６）、おそらくネフィ
ラセタムが興奮性神経伝達物質のグルタミン酸有利を最
大限にまで高めていることによるものと思われる。
【００９９】実施例２ ［インビトロ転写及びアフリカ
ツメガエル卵母細胞への翻訳（表７〜１０；図１）］ ラットα4 β2 受容体およびα7 受容体、GluR 1,2,3受
容体、およびNP152 、NP153 に対するｍＲＮＡを既述の
とおり構築した。アフリカツメガエル卵母細胞を手技に
て卵巣から分離し、コラゲナ−ゼ（0.5mg/ml) で処理
後、バ−ス液［Barth Solution; 塩化ナトリウム(88m
M)、塩化カリウム(1mM) 、炭酸水素ナトリウム(2.4 m
M)、硫酸マグネシウム(0.82mM)、亜硝酸カルシウム(0.3
3mM)、塩化カルシウム(0.41mM)およびトリス(7.5mM; pH
7.6) ］中で一晩インキュ−ベ−トした。卵母細胞にα
4 β2 またはα7 のｍＲＮＡを注入し、18℃でインキュ
−ベ−トした。ある場合には、NP152 およびNP153 をα
4 β2 およびα7 受容体と一緒に発現させた。注入を終
えた卵母細胞をインキュベートし、２〜７日後に記録チ
ェンバーに移し、室温（20から22℃）で標準カエル用リ
ンゲル液［塩化ナトリウム(115 mM), 塩化カリウム(2 m
M), 塩化カルシウム(1.8 mM), HEPES (5 mM,pH 7.0) ］
で常時灌流した。内因性のムスカリン性ＡＣｈ受容体の
影響を取り除くために、細胞外液に1 μＭのアトロピン
を添加した。ＡＣｈで活性化された電流を２電極電位固
定法により増幅器(Gene Clamp-500、 Axon Instrument,
Inc. USA）で記録した。電流解析にはマイクロコンピュ
ーターとpClampソフトウェア（Axon Instrument, Inc.;
Version 6）を使用した。その結果、ネフィラセタムが
実際にｎＡＣｈ受容体に作用するかどうかの確認を試み
た。また、アフリカツメガエル卵母細胞にα7 およびα
4 β2 受容体を発現させ、ＡＣｈにより電流を誘発し
た。また、α−ブンガロトキシンはα7 受容体を強く抑
制し、メカミラミンは、α4 β2 受容体の電流を強く抑
制した。
【０１００】従って、これらの受容体が海馬に存在し、
ネフィラセタムによるシナプス後電位の促進に関与する
という見解が支持される。
【０１０１】更に、ネフィラセタム処理（1 μＭ）は時
間依存的にＡＣｈ誘発電流を増強し、処理後６０分の時
点でα4 β2 受容体で180 ％、α7 受容体で195 ％のレ
ベルまで達した（７) 。
【０１０２】
【表７】
【０１０３】ＡＣｈ誘発電流の増強は、α4 β2 受容体
ではネフィラセタムの0.0001μM 以上の濃度で見られ、
α7 受容体では 0.01 μM 以上の濃度で見られた。誘発
電流の最大値は、前者ではネフィラセタム0.1 μM 、後
者では1 μM の濃度で達した（表８) 。ネフィラセタム
は、卵母細胞のｎＡＣｈ受容体チャンネルから流入する
カルシウムにより誘発される塩素イオン（Cl- ）電流に
は影響を与えなかった（データを示さず）。このことは
ネフィラセタムがｎＡＣｈ受容体には作用するが、カル
シウムにより活性化される塩素イオンチャンネルには作
用しないことを示している。また、α4 β2 受容体およ
びα７受容体の両者で、ネフィラセタム投与後もＡＣｈ
の用量反応曲線はシフトしなかった（表９）。
【０１０４】
【表８】
【０１０５】このことは、ネフィラセタムによるＡＣｈ
誘発電流の増強が、ＡＣｈに対する親和性を変化させた
からではないことを意味する。この増強作用は、どちら
の受容体においてもGF109203X で完全に抑制された。こ
れはネフィラセタムがＰＫＣ活性化を介して電流を増強
したことを示唆する。
【０１０６】これに加えて、活性型のＰＫＣ抑制ペプチ
ド（NP152;αPKCI）を同時発現させたα4 β2 受容体や
α7 受容体では、ネフィラセタムによる電流の増強は見
られなかった（Peunova, N. 等、 Nature 364, 450-45
3, 1993）。
【０１０７】一方、不活性型のＰＫＣ抑制ペプチド（NP
153;iPKCI ）を同時発現させたα4β2 やα7 受容体で
は、前者で169.3%、後者で193.6%の増強が見られた（表
１０) 。この結果は、ネフィラセタムがＰＫＣ経路に作
用し、ＰＫＣの活性化によってＡＣｈ誘発電流の持続性
増強を引き起こす証拠となるものである。
【０１０８】これまでの研究により、神経系のｎＡＣｈ
受容体はシナプス前部に限局しており、神経伝達物質遊
離の制禦に機能的な役剖を果たしているとされてきた(
Wonnacott, S. 等、Biochem. Soc. Trans. 19, 121-12
4, 1991： Wilkie, G.I. 等、Biochem. Soc. Trans. 2
1, 429-431, 1993. ： McGehee, D.S.等、 Science 26
9, 1692-1696, 1995： Gray, R. 等、 Nature 383, 713
-716, 1996）。
【０１０９】
【表９】
【０１１０】
【表１０】
【０１１１】実施例３ ［ネフィラセタムによる海馬ス
ライスからのグルタミン酸遊離促進］ 海馬スライスを用いて、グルタミン酸の遊離をテトロド
トキシン（0.5 μM; TTX）の有無、電気刺激(ES)の有無
の条件下で行った。また、海馬スライスは、α−ブンガ
ロトキシン（50nM) 又はメカミアミン(mecamylamine;
MCA と略す; ３μM ) の存在下または非存在下で、ネフ
ィラセタム（1 μM)を含む標準液中で定量試験を行っ
た。各々のバ−は、独立した実験の平均値（±SD）を示
す。有意差はフィッシャ−の最少二乗法によるANNOVAに
よった。
【０１１２】海馬スライスを一対の銀電極（10 Hz, 5V,
0.1 msec in duration)１分間隔で10分間刺激した。あ
るスライスは、テトロドトキシンの存在下又は非存在下
で、標準ASCF( 人工髄液）95% 酸素、 ５％炭酸ガス３６
℃の条件下でインキュ−ベイトした。 他のスライス
は、α- ブンガロトキシン又はメカミラミンの存在下又
は非存在下で、ネフィラセタムを投与した。グルタミン
酸のメディウム中への分泌量は、ＨＰＬＣにより測定し
た。
【０１１３】
【表１１】
【０１１４】海馬スライスを用いた実験では、電気刺激
による脱分極で興奮性伝達物質のグルタミン酸が分泌さ
れた。ネフィラセタムの１μM の濃度の処理により、グ
ルタミン酸の分泌を有意に増加させた（表１１）。ネフ
ィラセタム処理による（グルタミン酸の分泌）増加は、
明らかにα−ブンガロトキシンやメカミラミンで抑制さ
れた（表１１）。この結果は、ネフィラセタムが神経系
のｎＡＣｈ受容体を活性化し、グルタミン酸の分泌を増
強することを示すものである。
【０１１５】実施例４ａ ［非NMDA受容体電流に及ぼす
ネフィラセタムの効果］ モルモット 海馬ＣＡ１領域を用いた後シナプス電位(PS)の記録の実
験手法は、前記と同様に行った。APV (100μM ）（n=
5）あるいはDNQX（5 μM)（n=5）の存在下で、ネフィラ
セタム（１μM ）の投与前後で記録した。
【０１１６】
【表１２】
【０１１７】ネフィラセタム投与による海馬神経伝達の
促進は、非N-メチル-D- アスパラキン酸（非NMDA）受容
体の選択的拮抗剤 6,7- ジニトロキノザリン-2,3- ジオ
ン（ＤＮＱＸ）で抑制された（表１２) 。しかし、NMDA
受容体の選択的拮抗剤 D-2-アミノ -5-ホスホバレリン
酸(APV) では抑制されなかった（表１２）。
【０１１８】この結果は、ネフイラセタムによるシナプ
ス後電位の増強を起こしているのはα- アミノ-3- ヒド
ロキシ-5- メチル -4-イソキサゾロプロピオン酸(AMPA)
/ カイニン酸受容体電流であることを示唆した。
【０１１９】実施例４ｂ ［アフリカツメガエル卵母細
胞に発現させたGluR1,2,3受容体におけるカイニン酸誘
発電流に及ぼすネフィラセタムの効果］ GluR1,2,3 受容体をアフリカツメガエル卵母細胞に発現
させた。カイニン酸（100 μＭ）により誘発された細胞
膜電流をネフィラセタム（1 μＭ）処理の前後で記録し
た（n =5）。保持電位は-30 mVに設定した。ネフィラセ
タムはAMPA（GluR1, 2,3）受容体電流を全く増強しなか
った（図１）。従って、ネフィラセタムによる後シナプ
ス電位の増強は、シナプス後のAMPA／カイニン酸受容体
の調節を介して生ずるものではないことが示された。
【０１２０】ここで述べた結果は、明らかに向知性薬の
標的としてｎＡＣｈ受容体があることを説明している。
【０１２１】実施例５ ［ＡＣｈ誘発電流に及ぼすネフ
ィラセタムの効果］ ２電極電位固定法で細胞の膜電流を記録した(T. Nishiz
aki 等、 Brain Res.687, 214,1995)正常型ＡＣｈ受容
体を発現している単一卵母細胞にネフィラセタムを10分
間投与し、その前後に10分間隔でアセチルコリン（100
μＭ）を投与した。保持電位は-30 mV。野生型アセチル
コリン（ｎＡＣｈ）受容体を従来のとおりアフリカツメ
ガエル卵母細胞に発現させ(K. Sumikawa等、 Mol. brai
n Res. 5, 183、1989) 、ＡＣｈ（100 μＭ）の適用によ
り内向き膜電流を誘発した（表１３）。電流の誘発記録
は10分毎に行われ、その際に生じた電流の自然減少は５
％以内であった（データを示さず）。本発明で用いた向
知性薬ネフィラセタムを低濃度（１マイクロモル濃度以
下）で10分間投与すると、 ＡＣｈ誘発電流の振幅は顕著
に減少したが、薬物の洗い出し後は徐々に回復した（表
１３）。電流減少の程度は、ネフィラセタム 0.01 μＭ
で７０％（n =7）、0.1 μM で６２％（n =7）であっ
た。
【０１２２】
【表１３】
【０１２３】これとは対照的に、より高濃度（マイクロ
モル濃度域）のネフイラセタムで10分間処理した場合、
電流は徐々に大きくなり、薬物の洗い出し後90分の時点
で２４３％（n= 7, 1 μM ）あるいは２５５％（n= 7,
10μM ）に達した（表１３）。低濃度のネフィラセタム
(0.1μM ）により電流が抑制されている状態で、マイク
ロモル濃度（1 μM 以上）のネフィラセタムを投与した
結果、薬物作用は抑制から増強に転じた（表１３及び表
１４）。
【０１２４】このことより、ネフィラセタムの二相性の
作用には少なくとも２種類の異なった情報伝達経路の関
与が示唆される。
【０１２５】
【表１４】
【０１２６】実施例６ａ ［カルシウム依存性クロライ
ド電流と正常型ｎＡＣｈ受容体を通過するカルシウム流
入に及ぼすネフィラセタムの効果］ シナプス後電位 (PS) の記録、及び、電圧クランプ記録
は、前述の方法によった。アフリカツメガエルの卵母細
胞における、ＡＣｈ受容体の発現は、前述の方法によっ
た。
【０１２７】アトロピンを含まないカエル用リンゲル液
中で、ＡＣｈ受容体を発現していない卵母細胞に対して
アセチルコリン（100 μM)を投与した。保持電位は -30
mV。アフリカツメガエル卵母細胞発現系におけるＡＣｈ
誘発電流は、ＡＣｈによりゲート（開閉機構）が制禦さ
れるチャンネル電流と、カルシウム依存性のクロライド
電流の２者から成ることが知られている(R. Miledi等,
J. Physiol. 357, 173,1984)。しかしながら、ネフィラ
セタムは、内因性のムスカリン性ＡＣｈ受容体の刺激に
よるカルシウム依存性クロライド電流に影響を与えなか
った（図２）。
【０１２８】実施例６ｂ 正常型ＡＣｈ受容体を発現している卵母細胞にカルシウ
ムグリ−ンを負荷した。カルシウムを含まない細胞外液
（extCa2+(-)）と通常の細胞外液中でＡＣｈ（100 μ
M ）を投与した際の、細胞内カルシウム（[Ca2+]i)と誘
発電流（IA）を記録した( 卵母細胞にカルシウムグリ−
ンTM-1（Molecular Probes, lnc.USA）を注入す
る。）。カルシウムの上昇は、螢光強度の増分（δI ）
を基線強度(Intensity) で除し、更にカルシウム含まな
い溶液で得た電流振幅（μＡ）で除して正規化したもの
である。
【０１２９】表１５では、各値は７個の卵母細胞より得
られた平均値（SD; 標準偏差）である。アフリカツメガ
エル卵母細胞発現系におけるＡＣｈ誘発電流は、アセチ
ルコリンによりゲート（開閉機構）が制禦されるチャン
ネル電流と、カルシウム依存性のクロライド電流の中
で、ネフィラセタムは、ｎＡＣｈ受容体チャンネルのカ
ルシウム透過性に影響を与えなかった（表１５) 。実施
例６ａ及び６ｂの結果は、ネフィラセタムはアセチルコ
リンでゲート制禦されるチャンネル電流を変えるが、カ
ルシウム感受性クロライド（Ｃｌ- ）電流には影響を与
えないことを示唆した。
【０１３０】
【表１５】
【０１３１】実施例７ａ ［ネフィラセタムが介在する
ＰＫＡ活性化によるＡＣｈ誘発電流の制禦］正常型ＡＣ
ｈ受容体を発現している卵母細胞、又はＰＫＡ燐酸化部
位を欠く変異型ＡＣｈ受容体（ mγ△PKA/Ser353,354m
δ△PKA/Ser361,362）を発現している卵母細胞に対し
て、ＡＣｈ（100 μM ）をネフィラセタム（0.01μM ）
処理前後に適用した。正常型ＡＣｈ受容体発現の卵母細
胞に対しては、記録15分前よりH-89（1 μM ）に投与す
るか、または実験の24時間前に百日咳毒素（0.1 μg/m
l）に投与した。表１６に示した電流は、ネフィラセタ
ム投与前および投与後30分の時点で記録したものであ
る。保持電位は-30 mV。この表では、各値は７個の卵母
細胞より得られた平均値である。
【０１３２】ネフィラセタムによる電流抑制と増強を介
在する細胞内情報系を明らかにすることを試みた。
【０１３３】ｃＡＭＰ依存性蛋白キナーゼ（ＰＫＡ）の
選択的抑制剤であるH89 は、0.01μＭのネフィラセタム
が示すＡＣｈ誘発電流の抑制作用を抑制し、逆に、ネフ
ィラセタム処理後30分で７２％（ｎは７）の増強があっ
た（表１６) 。このことは、低濃度域のネフィラセタム
による電流抑制が ＰＫＡの活性化を介することを示唆
している。
【０１３４】同様に、ネフィラセタム（0.01μM ）は、
Ｇ蛋白質（Gi/o）阻害剤の百日咳毒素(PTX) を投与した
卵母細胞を用いた実験においても、H89 で投与した時と
と同程度にＡＣｈ誘発電流抑制作用を抑制し、逆に、増
強した（表１６）。
【０１３５】このことは、ネフィラセタムの抑制作用が
百日咳毒素感受性Ｇ蛋白質を介したＰＫＡ活性化による
ものであることを示唆している。
【０１３６】これに加えて、マイクロモル濃度域のネフ
ィラセタムによる電流の促進効果は、H89 で一層増強し
た（データを示さず）。H89 存在下で1 μＭのネフィラ
セタムの処理を行った結果、３０分後の増強の程度は13
6 ％（n= 5）（デ−タ−は示さず。）であった。この結
果より１μM 以上の高濃度のネフィラセタムでもＰＫＡ
を活性化し、電流抑制作用を保持することが強く示唆さ
れた。
【０１３７】但し、電流の増強作用が前面に出るため、
抑制作用はマスクされてしまうことになろう。
【０１３８】ネフィラセタムによる電流抑制が受容体の
ＰＫＡ燐酸化によるものか否かを更に調べるために、γ
およびδサブユニット上のＰＫＡ燐酸化部位を欠いた変
異型ＡＣｈ受容体（ mγ△PKA/Ser353,354m δ△PKA/Se
r361,362）をアフリカツメガエル卵母細胞膜に発現させ
た。
【０１３９】この系では、ネフィラセタム（0.01μM ）
は変異型ＡＣｈ受容体におけるＡＣｈ誘発電流を滅少さ
せず、逆に増加させた。この増加の程度は、投与後30分
で 159％（n= 7）であった（表１６) 。この結果は、ネ
フイラセタムはＰＫＡの活性化に起因するＡＣｈ受容体
のＰＫＡ燐酸化により電流を抑制することを示してい
る。
【０１４０】
【表１６】
【０１４１】実施例７ｂ ［正常型ＡＣｈ受容体を発現
している卵母細胞、又はＰＫＣ燐酸化部位欠損変異型Ａ
Ｃｈ受容体に対するネフィラセタムの効果］ 正常型ＡＣｈ受容体を発現している卵母細胞、またはＰ
ＫＣ燐酸化部位を欠く変異型ＡＣｈ受容体（ mγ△PKA/
Ser353,354m δ△PKA/Ser361,362）を発現している細胞
に対して、GF109203X (100ｎM ）の存在および非存在下
で、あるいはカルシウムを含まない細胞外液中で、ＡＣ
ｈ（100 μM ）を投与した。
【０１４２】各値は７個の卵母細胞より得られた平均値
である。マイクロモル濃度域（１〜１０μM ）のネフィ
ラセタムにより増強されるＡＣｈ誘発電流は、選択的Ｐ
ＫＣ阻害剤である GF109203Xの存在下では逆に抑制さ
れ、その値はネフィラセタム投与後３０分の時点で６０
％（n =7）になった（表１７）。これは、ネフィラセタ
ムがＰＫＣの活性化を介してＡＣｈ受容体電流を増強す
ることを示している。カルシウムを含有しない溶液中で
はこの増強は全く起こらず、GF109203X 投与時と同程度
のレベルまで低下した（表１７）。
【０１４３】更に、αおよびδサブユニット上のＰＫＣ
燐酸化部位を欠いた変異型ＡＣｈ受容体（m α△PKC/Se
r333m δ△PKC/Ser377）( V.M. Gehle 等、 Mol. Brai
n Res. 5, 183, 1991)では、ネフィラセタム（１μM ）
は電流の増強を起こさなかった（表１７）。以上の結果
より、ネフィラセタムは、カルシウム依存性ＰＫＣの活
性化と受容体のＰＫＣ燐酸化により、ＡＣｈ制禦チャン
ネル電流を増強することを示している。このように、ネ
フィラセタムは２種類の異なる情報伝達経路に作用して
いるようである。即ち、一方は百日咳毒素感受性Ｇ蛋白
質の制禦を受けるＰＫＡ活性化であり、他方はカルシウ
ム依存性のＰＫＣの活性化である。
【０１４４】
【表１７】
【０１４５】実施例８Ａ ［シナプス後電位(PS)に及
ぼすネフィラセタムの効果］ 海馬の錐体細胞層のＣＡ１領域からのシナプス後電位の
記録は前述と同様の方法で行った。モルモットの脳より
海馬のスライスを切り出し、錐体細胞層のＣＡ１領域よ
りフィールドシナプス後電位を記録した。スライスは図
に示した濃度のネフィラセタムで処理したものである。
表１８は、ネフィラセタムの各濃度における効果の時間
経過をまとめたものである。各値は、-10 分（基線）の
時点で記録されたシナプス後電位に対する比率（％）で
ある（ n=6）。ネフィラセタムが介在する信号伝達の機
能面での役割を評価する目的で、海馬の錐体細胞層のＣ
Ａ１領域から樹状突起のフィールドシナプス後電位を記
録した。
【０１４６】興味深いことに、ここでもネフィラセタム
は、シナプス後電位に対して用量依存性の二相性効果を
示した。即ち、低濃度（ 0.1μM 以下）では短期的な抑
制が起こり、高濃度（１μM 以上）ではＬＴＰに似た長
期的な増強が見られた（表１８) 。
【０１４７】
【表１８】
【０１４８】ＬＴＰは記憶の細胞レベルのモデルとして
最も集中的に研究されており(T.V.P. Bliss 等、 Natur
e 361, 31, 1993)、今回観られたようなＬＴＰ様効果
は、向知性薬が記憶や学習を改善する際の共通メカニズ
ム(M. Sarter等 Trends Pharmacol. Sci. 12, 456, 199
1) であろう。
【０１４９】実施例８ｂ ［α−ブンガロトキシン及び
メカミラミンの存在下における、ネフィラセタムのシナ
プス後電位に及ぼす効果］ α−ブンガロトキシン（100nM ）（ｎは５）、あるいは
メカミラミン（3 μM）（ｎは５）の存在下で、ネフィ
ラセタム（１μM ）を海馬切片に投与した。ネフィラセ
タムによるシナプス後電位の持続的上昇は、α7 ｎ受容
体の選択的拮抗剤α- ブンガロトキシンや、神経系のｎ
ＡＣｈ受容体の非選択的拮抗剤メカミラミンの存在下で
抑制された（表１９）。
【０１５０】
【表１９】
【０１５１】実施例８ｃ ［ＰＫＣ阻害剤又はＰＫＡ阻
害剤存在下でのシナプス後電位に対するネフィラセタム
の効果］ H-89（1 μM ）またはGF109203X（100nM）の存在および
非存在下で、ネフィラセタム（0.01および1 μＭ）投与
前後のシナプス後電位を測定した。各値は、基線の時点
でのシナプス後電位に対するネフィラセタム処理後10分
の時点でのシナプス後電位の比率（% ）である（n=
5）。卵母細胞発現系の場合と同様に、ネフィラセタム
低濃度（0.1 μM)での減少は、H89 の処理により抑制さ
れ、また、ネフィラセタム高濃度での増強はGF109203X
投与により抑制された（表２０）。
【０１５２】これは、ネフィラセタムがＰＫＡとＰＫＣ
の活性化を介して海馬の神経伝達を別々に調節している
ことを示している。
【０１５３】
【表２０】
【０１５４】ＡＣｈ誘発電流の研究で示した結果はシビ
レエイのｎＡＣｈ受容体から得られたものであったが、
神経系のｎＡＣｈ受容体として最も豊富なα7 やα4 β
2 受容体（ P.B.S. Clarke等、 J. Neurosci. 5, 1307,
1985: E. Wadabe等、 J. Comp. Neurol. 284, 314, 198
9: C. M. Flores等、 Mol. Pharmacol. 41, 31, 1992:
E. Dominguez del Toro 等，J. Comp. Neurol. 349, 32
5, 1994）を発現させた細胞でも、マイクロモル濃度域
のネフィラセタムはＰＫＣ活性化を介して持続性の電流
増強を引き起こした。よって、シビレエイのｎＡＣｈ受
容体での作用に一般化できることが示唆される。
【０１５５】今回の結果より、向知性薬ネフィラセタム
がＰＫＡとＰＫＣの活性化に連携し２０た２種類の情報
伝達経路に影響を与えることが明確に示され、向知性薬
の細胞レベルでの作用機序の解明に手がかりを与えたと
云える。
【図面の簡単な説明】
【図１】 非NMDA受容体電流に及ぼすネフィラセタムの
効果。 （b）ＡＭＰＡ受容体であるGluR1,2,3受容体を卵母細胞
に発現させた。カイニン酸（100 μM）により誘発され
た細胞膜電流をネフィラセタム（1 μM）投与前後で記
録した（n=5）。保持電位は-30 mVに設定した。
【図２】 カルシウム依存性クロライド電流と正常型ｎ
ＡＣｈ受容体を通過するカルシウム流入に及ぼすネフィ
ラセタムの効果。 （A)アトロピンを含まないカエル用リンゲル液中で、Ａ
Ｃｈ受容体を発現していない卵母細胞に対してアセチル
コリン（100 μM)を投与した。保持電位は -30mVに設定
した。 （B）正常型ＡＣｈ受容体を発現している卵母細胞にカ
ルシウムグリ−ンを負荷した。カルシウムを含まない細
胞外液（ext Ca2+(-) ）と通常の細胞外液中でアセチル
コリン（100 μM）を投与した際の、細胞内カルシウム
（[Ca2+]i)と誘発電流（IA）を記録した。カルシウム上
昇は、螢光強度の増分（DI）を基線強度（I)で除し、更
にカルシウム含まない溶液（2）で得た電流振幅（μA）
で除して正規化したものである。（1）はカルシウムを
含む溶液から得た電流である。図では各値は７個の卵母
細胞より得られた平均値であり、誤差線は標準偏差（S
D）を示す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 207/273 Ｃ０７Ｄ 207/273 401/12 ２０７ 401/12 ２０７

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 プロテインカイネ−スＣの活性化経路を
    長期間活性化させる物質を有効成分とする向知性薬。
  2. 【請求項２】 プロテインカイネ−スＣの長期活性化と
    ニコチン性アセチルコリン受容体の長期活性化の相互作
    用をもたらす物質を有効成分とする向知性薬。
  3. 【請求項３】 プロテインカイネ−スＣの活性化経路を
    長期間活性化させ、プロテインカイネ−スＣとの相互作
    用によりシナプス前ニコチン性アセチルコリン受容体を
    長期間活性化し、グルタミン酸の分泌を長期間増大させ
    ることにより、海馬神経伝達を長期間改善させる物質を
    有効成分とする向知性薬。
  4. 【請求項４】 電気刺激を必要としないＬＴＰ様作用を
    誘発する物質を有効成分とする向知性薬。
  5. 【請求項５】 向知性薬が、外傷による痴呆症又は脳の
    手術後の組織損傷による痴呆症に対する治療薬である、
    請求項１乃至３のいずれか１項に記載の向知性薬。
  6. 【請求項６】 向知性薬が、慢性硬膜下血症による痴呆
    症に対する治療薬である、請求項１乃至３のいずれか１
    項に記載の向知性薬。
  7. 【請求項７】 向知性薬が、水頭症による痴呆症に対す
    る治療薬である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載
    の向知性薬。
  8. 【請求項８】 物質が、次の一般式（１）： 【化１】 ［式中、Ｒは水素原子または水酸基を示し、 Ｒ1は水素原子またはメチル基を示し、 Ｒ2はピリジル基または１〜３個の同一又は異なる置換
    基で置換された置換フェニル基を示す。フェニル基上の
    置換基としては、 ハロゲン原子、 トリフルオロメチル基、 ニトロ基、 アセチル基、 １〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル
    基、 １〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルコキ
    シル基、 １〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル
    メルカプト基、 一般式-Ｓ-(ＣＨ2)ｎ-ＣＨ(Ｒ3)(Ｒ4)［式中のｎは１又
    は２を示し、Ｒ3は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ4は
    水酸基又は一般式-Ｎ(Ｒ8)(Ｒ9)（式中のＲ8は水素原子
    又はメチル基を示し、Ｒ9はメチル基、ベンジル基、又
    は置換ベンジル基を示し、あるいはＲ8及びＲ9が一緒に
    なって式中の窒 素原子と共に置換ピロリジン環を示
    す。）で表されるアミノ基を示す。］で表される置換ア
    ルキルメルカプト基、 次の一般式：-ＳＯ2Ｒ5（式中のＲ5は、アミノ基又は１
    〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示す。）で表さ
    れるスルフォニル基、及び 次の一般式：-ＣＯＯ(ＣＨ2)2-Ｎ(Ｒ6)(Ｒ7)（式中のＲ
    6及びＲ7はそれぞれ独立に水素原子、メチル基、又はエ
    チル基を示す。）で表される置換アミノエトキシカルボ
    ニル基からなる群から選定する］で表される2-オキソ-1
    -ピロリジニルアルキルカルボン酸アミド及びその製薬
    上許容できる耐付加塩、である請求項１乃至６のいずれ
    か１項に記載の向知性薬。
  9. 【請求項９】 物質が、下記の化合物： １． 2-オキソ-1-ピロリジニル酢酸 2,6-ジメチルアニ
    リド； ２． 4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピロリジニル酢酸 2,6-
    ジエチルアニリド； ３． 4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピロリジニル酢酸 2,6-
    ジメチルアニリド； ４． 2-[2-オキソ-ピロリジニル］プロピオン酸 N-3-
    ピリジニルアミド； ５． 2-オキソ-1-ピロリジニル酢酸 4-イソプロピルメ
    ルカプトアニリド； ６． 2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-1-プロピオン酸-4-
    (2-ブチルメルカプト)-アニリド； ７． 2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-プロピオン酸-4-イ
    ソプロピルアニリド； ８． 2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-プロピオン酸-2,4-
    ジメチルアニリド； ９． 2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-プロピオン酸-2,4,
    6-トリメチルアニリド； 10. 2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-プロピオン酸-2-メ
    トキシ-5-メチルアニリド； 11. 2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-プロピオン酸-2,6-
    ジクロロアニリド； 12. 2-ピロリドン-アセタミド； 13. 1-アニソイル-2-ピロリジノン；及び 14. 4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピロリジンアセタミ
    ド； からなる群から選ばれる化合物である、請求項１乃至７
    のいずれか１項に記載の向知性薬。
  10. 【請求項１０】 物質が、2-オキソ-1-ピロリジニル酢
    酸 2,6-ジメチルアニリド、2-ピロリドン-アセタミド、
    1-アニソイル-2-ピロリジノン、及び4-ヒドロキシ-2-
    オキソ-1-ピロリジンアセタミドからなる群より選ばれ
    る化合物である、請求項１乃至６のいずれか１項に記載
    の向知性薬。
  11. 【請求項１１】 物質が、ネフィラセタムである、請求
    項１乃至６のいずれ１項に記載の向知性薬。
  12. 【請求項１２】 式（１）で表される化合物を有効成分
    とする、脳の神経伝達の長期改善剤。
  13. 【請求項１３】 次の、１．から１４の群の中から選ば
    れる１化合物を有効成分とする脳神経伝達改善剤。 １． 2-オキソ-1-ピロリジニル酢酸 2,6-ジメチルアニ
    リド； ２． 4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピロリジニル酢酸 2,6-
    ジエチルアニリド； ３． 4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-ピロリジニル酢酸 2,6-
    ジメチルアニリド； ４． 2-[2-オキソ-ピロリジニル］プロピオン酸 N-3-
    ピリジニルアミド； ５． 2-オキソ-1-ピロリジニル酢酸 4-イソプロピルメ
    ルカプトアニリド； ６． 2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-1-プロピオン酸-4-
    (2-ブチルメルカプト)-アニリド； ７． 2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-プロピオン酸-4-イ
    ソプロピルアニリド； ８． 2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-プロピオン酸-2,4-
    ジメチルアニリド； ９． 2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-プロピオン酸-2,4,
    6-トリメチルアニリド； 10. 2-[2-オキソ-1-ピロリジニル]-プロピオン酸-2-メ
    トキシ-5-メチルアニリド； 11. 2-[2-オキソ-1- ピロリジニル］−プロピオン酸-
    2,6- ジクロロアニリド； 12. 2-ピロリドン-アセタミド； 13. 1-アニソイル-2- ピロリジノン、又は、 14. 4-ヒドロキシ-2- オキソ-1- ピロリジンアセタミ
    ド；
  14. 【請求項１４】 ネフィラセタムを有効成分とするプロ
    テインカイネ−スＣの活性化経路の長期活性化剤。
  15. 【請求項１５】 ネフィラセタムを有効成分とする電気
    刺激を必要としないＬＴＰ様作用の誘発剤。
  16. 【請求項１６】 ネフィラセタムを有効成分とする、プ
    ロテインカイネ−スＣの活性化経路の長期間活性化と、
    シナプス前ニコチン性アセチルコリン受容体を長期間活
    性化の相互作用による、分泌グルタミン酸の長期増加
    剤。
  17. 【請求項１７】 ネフィラセタムを有効成分とする、プ
    ロテインカイネ−スＣの活性化経路の長期活性化と、シ
    ナプス前ニコチン性アセチルコリン受容体の長期活性化
    に基づく、脳神経の伝達の長期改善剤。
  18. 【請求項１８】 ネフィラセタムを有効成分とする、プ
    ロテインカイネ−スＣの活性化経路を長期間活性化とシ
    ナプス前ニコチン性アセチルコリン受容体の長期間活性
    化による、分泌グルタミン酸量を長期間増大させること
    に基づく、脳の外傷又は脳の手術後の組織損傷に起因す
    る痴呆症に対する治療薬。
  19. 【請求項１９】 ネフィラセタムを有効成分とする、プ
    ロテインカイネ−スＣの活性化経路を活性化させること
    による、電気刺激を必要としないＬＴＰ様作用の誘発に
    基づく、脳の慢性硬膜下血症による痴呆症に対する治療
    薬。
  20. 【請求項２０】 ネフィラセタムを有効成分とする、プ
    ロテインカイネ−スＣの活性化経路を活性化させること
    による、電気刺激を必要としないＬＴＰ様作用の誘発に
    基づく、水頭症による痴呆症に対する治療薬。
  21. 【請求項２１】 ネフィラセタムを有効成分とする、プ
    ロテインカイネ−スＣ活性化経路の活性化とシナプス前
    ニコチン性アセチルコリン受容体の長期活性化の相互作
    用により、分泌グルタミン酸を長期間増大させ、海馬神
    経伝達を長期間改善させることを特徴とする向知性薬。
  22. 【請求項２２】 ネフィラセタムを有効成分とする、プ
    ロテインカイネ−スＣ活性化経路、シナプス前ニコチン
    性アセチルコリン受容体を活性化し、グルタミン酸分泌
    を長期間増大させる海馬神経伝達の長期改善剤。
  23. 【請求項２３】 ネフィラセタムを有効成分とする分泌
    グルタミン酸の長期増加剤。
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