JPH1180174A - インスリン様作用を有するバナジル錯体 - Google Patents
インスリン様作用を有するバナジル錯体Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】安定性が高くて、程良い脂溶性のインスリン様
作用を有する錯体の提供を目的とする。 【解決手段】〔ＶIV＝Ｏ（アミノ酸−アルキレン基−ア
ミノ酸）〕で表されるインシュリン様作用を有するバナ
ジル（IV）錯体。
作用を有する錯体の提供を目的とする。 【解決手段】〔ＶIV＝Ｏ（アミノ酸−アルキレン基−ア
ミノ酸）〕で表されるインシュリン様作用を有するバナ
ジル（IV）錯体。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、バナジル（ＶIV＝
Ｏ）錯体に関し、詳しくはＮ，Ｎ’−アルキレンビスア
ミノ酸を配位子とするインスリン様作用を有するバナジ
ル（ＶIV＝Ｏ）錯体に関する。
Ｏ）錯体に関し、詳しくはＮ，Ｎ’−アルキレンビスア
ミノ酸を配位子とするインスリン様作用を有するバナジ
ル（ＶIV＝Ｏ）錯体に関する。
【０００２】
【従来の技術及びその課題】インスリン依存型糖尿病
は、インスリンの皮下注射に頼るしか治療方法がないの
が現状であり、インスリンに代わりうる経口投与可能な
治療薬の開発が望まれている。そのような治療薬の１つ
として、硫酸バナジルが既にアメリカなどで臨床検査に
用いられている。硫酸バナジルは無機塩であるため、生
体膜の通過が難しく、生体内へ取り込まれにくい。
は、インスリンの皮下注射に頼るしか治療方法がないの
が現状であり、インスリンに代わりうる経口投与可能な
治療薬の開発が望まれている。そのような治療薬の１つ
として、硫酸バナジルが既にアメリカなどで臨床検査に
用いられている。硫酸バナジルは無機塩であるため、生
体膜の通過が難しく、生体内へ取り込まれにくい。
【０００３】本発明は、安定性が高くて、程良い脂溶性
のインスリン様作用を有する錯体の提供を目的とする。
のインスリン様作用を有する錯体の提供を目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下のバナジ
ル（ＶIV＝Ｏ）錯体を提供するものである。
ル（ＶIV＝Ｏ）錯体を提供するものである。
【０００５】一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化４】〔ＶIV＝Ｏ（配位子）〕 （Ｉ） （式中、”配位子”は、一般式（Ａ）：
【０００７】
【化５】
【０００８】｛式中、Ｘ1及びＸ2は、同一又は異なって
直鎖又は分枝を有するＣ1〜Ｃ4のアルコキシ基、アミノ
基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基または水酸基を示す。Ｒ1およびＲ4は同一又は異なっ
てＨ、ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、
ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）
ＯＨ、（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、（ＣＨ2）2
ＳＣＨ3、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）2
ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、（ＣＨ2）4ＮＨ2、Ｃ
Ｈ2ＳＨ、ベンジル、４−ヒドロキシフェニルメチル、
３−インドリル、４−イミダゾリルを示すか、あるい
は、Ｒ1とＲ2が一緒にプロピレン基を示すか、Ｒ3とＲ4
が一緒にプロピレン基を示す。Ｒ2及びＲ3は、同一又は
異なって、水素原子、直鎖又は分枝を有するＣ1〜Ｃ4の
アルキル基又は下記式（Ｂ）
直鎖又は分枝を有するＣ1〜Ｃ4のアルコキシ基、アミノ
基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基または水酸基を示す。Ｒ1およびＲ4は同一又は異なっ
てＨ、ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、
ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）
ＯＨ、（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、（ＣＨ2）2
ＳＣＨ3、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）2
ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、（ＣＨ2）4ＮＨ2、Ｃ
Ｈ2ＳＨ、ベンジル、４−ヒドロキシフェニルメチル、
３−インドリル、４−イミダゾリルを示すか、あるい
は、Ｒ1とＲ2が一緒にプロピレン基を示すか、Ｒ3とＲ4
が一緒にプロピレン基を示す。Ｒ2及びＲ3は、同一又は
異なって、水素原子、直鎖又は分枝を有するＣ1〜Ｃ4の
アルキル基又は下記式（Ｂ）
【０００９】
【化６】
【００１０】〔式中、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なっ
て、水素原子、直鎖又は分枝を有するＣ 1〜Ｃ4のアルキ
ル基、直鎖又は分枝を有するＣ1〜Ｃ4のアルコキシ基、
ニトロ基、ハロゲン原子を示す。〕で表される基を示
す。Ｃ*は、不斉炭素を表す。ＸはＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
Ｈ2、またはＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）を示
す。）で表されるインシュリン様作用を有するバナジル
（IV）錯体。
て、水素原子、直鎖又は分枝を有するＣ 1〜Ｃ4のアルキ
ル基、直鎖又は分枝を有するＣ1〜Ｃ4のアルコキシ基、
ニトロ基、ハロゲン原子を示す。〕で表される基を示
す。Ｃ*は、不斉炭素を表す。ＸはＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
Ｈ2、またはＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）を示
す。）で表されるインシュリン様作用を有するバナジル
（IV）錯体。
【００１１】本発明のバナジル（IV）錯体は、糖尿病治
療薬として有用である。
療薬として有用である。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明の錯体は、酸化バナジウム
（ＶIV＝Ｏ）に、Ｎ，Ｎ’−アルキレンビスアミノ酸が
配位した錯体である。
（ＶIV＝Ｏ）に、Ｎ，Ｎ’−アルキレンビスアミノ酸が
配位した錯体である。
【００１３】本発明の錯体において、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ5及
びＲ6で表される直鎖又は分枝を有するＣ1〜Ｃ4のアル
コキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−
ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシを包含する。
びＲ6で表される直鎖又は分枝を有するＣ1〜Ｃ4のアル
コキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−
ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシを包含する。
【００１４】Ｘ1及びＸ2で表されるモノ低級アルキルア
ミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プ
ロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミ
ノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミノなどのＣ1〜Ｃ4のアルキル基で置換さ
れたアミノ基が挙げられる。
ミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プ
ロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミ
ノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミノなどのＣ1〜Ｃ4のアルキル基で置換さ
れたアミノ基が挙げられる。
【００１５】Ｘ1及びＸ2で表されるジ低級アルキルアミ
ノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−
ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ−ｎ−
ブチルアミノ、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ、ジイソブチ
ルアミノ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノなどのＣ1〜Ｃ4
のアルキル基でジ置換されたアミノ基が挙げられる。
ノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−
ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ−ｎ−
ブチルアミノ、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ、ジイソブチ
ルアミノ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノなどのＣ1〜Ｃ4
のアルキル基でジ置換されたアミノ基が挙げられる。
【００１６】本発明の錯体は、配位子として２つのアミ
ノ酸のアミノ基を炭素数２〜５のアルキレン基で連結し
た構造を有しており、Ｒ1およびＲ4は、各々通常の蛋白
質に見出される２０種のアミノ酸（Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｓ
ｅｒ，Ｔｈｒ，Ｖａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｐｈｅ，Ｔｙ
ｒ，Ｔｒｐ，Ｈｉｓ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｕ，Ｇｌ
ｎ，Ａｓｐ，Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ及びＰｒｏ）の側
鎖を表すが、アミノ酸がＰｒｏの場合には、Ｒ1とＲ2が
一緒にプロピレン基を示すか、Ｒ3とＲ4が一緒にプロピ
レン基を示す。
ノ酸のアミノ基を炭素数２〜５のアルキレン基で連結し
た構造を有しており、Ｒ1およびＲ4は、各々通常の蛋白
質に見出される２０種のアミノ酸（Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｓ
ｅｒ，Ｔｈｒ，Ｖａｌ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｐｈｅ，Ｔｙ
ｒ，Ｔｒｐ，Ｈｉｓ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｕ，Ｇｌ
ｎ，Ａｓｐ，Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ及びＰｒｏ）の側
鎖を表すが、アミノ酸がＰｒｏの場合には、Ｒ1とＲ2が
一緒にプロピレン基を示すか、Ｒ3とＲ4が一緒にプロピ
レン基を示す。
【００１７】Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6で表される直鎖又は
分枝を有するＣ1〜Ｃ4のアルキル基は、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを包含する。
分枝を有するＣ1〜Ｃ4のアルキル基は、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを包含する。
【００１８】Ｒ5及びＲ6で表されるハロゲン原子は、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を包含す
る。
ッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を包含す
る。
【００１９】好ましいＲ1およびＲ4は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ
Ｈ2ＳＨ、（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2
ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3または４−
イミダゾリルであり、より好ましくはＨ、Ｍｅ、ＣＨ2
ＳＨ、（ＣＨ2）2ＳＣＨ3または４−イミダゾリルであ
る。
Ｈ2ＳＨ、（ＣＨ2）2ＳＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2
ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3または４−
イミダゾリルであり、より好ましくはＨ、Ｍｅ、ＣＨ2
ＳＨ、（ＣＨ2）2ＳＣＨ3または４−イミダゾリルであ
る。
【００２０】好ましいＲ2およびＲ3は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ
Ｈ2ＣＨ3または一般式（Ｂ）で表される基である。
Ｈ2ＣＨ3または一般式（Ｂ）で表される基である。
【００２１】好ましいＲ5及びＲ6は、Ｈ、ＣＨ3または
ＣＨ2ＣＨ3である。
ＣＨ2ＣＨ3である。
【００２２】好ましいＸ1及びＸ2は、ＯＨ、ＮＨ2、メ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、
ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたは
ｔ−ブトキシである。
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、
ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたは
ｔ−ブトキシである。
【００２３】本発明錯体の好ましい配位子は、Ｇｌｙ、
Ａｌａ、Ｓａｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ及びＨｉｓからなる群
から選ばれるアミノ酸をエチレン、プロピレン、ＣＨ2
ＣＨ（ＣＨ3）またはＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）
で連結した化合物である。
Ａｌａ、Ｓａｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ及びＨｉｓからなる群
から選ばれるアミノ酸をエチレン、プロピレン、ＣＨ2
ＣＨ（ＣＨ3）またはＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）
で連結した化合物である。
【００２４】Ｃ*で表される不斉炭素の立体配置は、
Ｒ、Ｓ、あるいはＲＳ（ラセミ体）のいずれでもよい
が、好ましくは天然のアミノ酸の立体配置と同じであ
る。
Ｒ、Ｓ、あるいはＲＳ（ラセミ体）のいずれでもよい
が、好ましくは天然のアミノ酸の立体配置と同じであ
る。
【００２５】本発明の一般式（Ａ）の配位子は、（１）
必要に応じて側鎖及びカルボキシル基を保護した同種ま
たは異種のアミノ酸を、塩基の存在下または不存在下
に、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジブロモプロパ
ン、１，３−ジブロモプロパン、１，４−ジブロモプロ
パンなどのジハロゲン化メチレン化合物と反応させる
か、あるいは、（２）必要に応じて側鎖及びカルボキシ
ル基を保護した同種または異種のアミノ酸を酸の存在下
または不存在下に、ジホルミル（グリオキザール）ある
いはアセチルアセトンと還元剤（水素化シアノホウ素ナ
トリウム）と反応させ、必要に応じて保護基を除去する
ことにより得ることができる。反応（１）は、各アミノ
酸１モル（合計２モル）に対し、ジハロゲン化メチレン
化合物を１モル程度用い、室温から溶媒の還流する温度
下に１〜２４時間反応させることにより有利に進行し、
反応（２）は、各アミノ酸１モル（合計２モル）に対
し、約１モルのジホルミル（グリオキザール）あるいは
アセチルアセトンと過剰量の水素化シアノホウ素ナトリ
ウムを加え、氷冷から室温下に１〜２４時間反応させる
ことにより有利に進行する。
必要に応じて側鎖及びカルボキシル基を保護した同種ま
たは異種のアミノ酸を、塩基の存在下または不存在下
に、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジブロモプロパ
ン、１，３−ジブロモプロパン、１，４−ジブロモプロ
パンなどのジハロゲン化メチレン化合物と反応させる
か、あるいは、（２）必要に応じて側鎖及びカルボキシ
ル基を保護した同種または異種のアミノ酸を酸の存在下
または不存在下に、ジホルミル（グリオキザール）ある
いはアセチルアセトンと還元剤（水素化シアノホウ素ナ
トリウム）と反応させ、必要に応じて保護基を除去する
ことにより得ることができる。反応（１）は、各アミノ
酸１モル（合計２モル）に対し、ジハロゲン化メチレン
化合物を１モル程度用い、室温から溶媒の還流する温度
下に１〜２４時間反応させることにより有利に進行し、
反応（２）は、各アミノ酸１モル（合計２モル）に対
し、約１モルのジホルミル（グリオキザール）あるいは
アセチルアセトンと過剰量の水素化シアノホウ素ナトリ
ウムを加え、氷冷から室温下に１〜２４時間反応させる
ことにより有利に進行する。
【００２６】本発明の錯体は、一般式（Ａ）の配位子と
バナジウム化合物、例えば酸化硫酸バナジウム（ＶIV＝
Ｏ・ＳＯ4）を水溶液中で混合することにより容易に得
ることができる。
バナジウム化合物、例えば酸化硫酸バナジウム（ＶIV＝
Ｏ・ＳＯ4）を水溶液中で混合することにより容易に得
ることができる。
【００２７】
【発明の効果】本発明の錯体は、公知のビスアミノ酸バ
ナジル錯体よりもアルキル化により脂溶性が高くなって
おり、２座配位子を４〜６座配位子に代えたことによる
キレート効果のために、錯体の安定度が増加する。その
結果、経口剤としてより有効なインシュリン様化合物が
得られ、糖尿病治療薬として有用な錯体が得られる。本
発明の錯体は、降圧剤としても有用である。
ナジル錯体よりもアルキル化により脂溶性が高くなって
おり、２座配位子を４〜６座配位子に代えたことによる
キレート効果のために、錯体の安定度が増加する。その
結果、経口剤としてより有効なインシュリン様化合物が
得られ、糖尿病治療薬として有用な錯体が得られる。本
発明の錯体は、降圧剤としても有用である。
【００２８】
【実施例】以下、本発明を実施例に基づきより詳細に説
明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。
明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。
【００２９】実施例１ 臭化エチレンと(S)-バリンから既知の方法で合成した
Ｎ，Ｎ’−エチレンビス-(S)-バリン(10 mmol)を水に懸
濁させた。該懸濁液に水酸化リチウム(20 mmol)を加
え、溶液が透明になるまで撹拌した。次に、酸化硫酸バ
ナジウム(IV)(10 mmol)水溶液を滴下した。一夜撹拌放
置後、水を留去した。残渣を熱水で洗い、青色のＮ，
Ｎ’−エチレンビス-(S)-バリンバナジル錯体（ＶＯ
（ＶｅＶ））を得た。
Ｎ，Ｎ’−エチレンビス-(S)-バリン(10 mmol)を水に懸
濁させた。該懸濁液に水酸化リチウム(20 mmol)を加
え、溶液が透明になるまで撹拌した。次に、酸化硫酸バ
ナジウム(IV)(10 mmol)水溶液を滴下した。一夜撹拌放
置後、水を留去した。残渣を熱水で洗い、青色のＮ，
Ｎ’−エチレンビス-(S)-バリンバナジル錯体（ＶＯ
（ＶｅＶ））を得た。
【００３０】実施例２ (S)-セリンメチルエステル塩酸塩(20 mmol)をメタノー
ル（200ml）に溶かし、０℃で40%グリオキザール水溶液
(20 mmol)を加えた。約４０分後に(S)-バリンメチルエ
ステル塩酸塩(20 mmol)を加え、さらに１５分後に水素
化シアノホウ素ナトリウム(40 mmol)を加えて一夜撹拌
放置した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル及びSephad
ex LH-20カラムクロマトグラフィーで分離精製し、Ｎ，
Ｎ’−エチレン-(S)-セリンメチルエステル-(S)-バリン
メチルエステル・1/4水和物を得た。このエステル化合
物(1.45 mmol)を水酸化リチウム(4.34 mmol)を用いてケ
ン化し、その水溶液に１Ｎ塩酸(1.45 mmol)を加えた
後、酸化硫酸バナジウム(IV)(10mmol)水溶液を滴下し、
一夜撹拌後水を留去した。残渣を少量の水に溶かし、そ
の溶液にエタノールを加え、青色の粉末結晶としてＮ，
Ｎ’−エチレン-(S)-セリン-(S)-バリンバナジル錯体
（ＶＯ（ＳｅＶ））を得た。
ル（200ml）に溶かし、０℃で40%グリオキザール水溶液
(20 mmol)を加えた。約４０分後に(S)-バリンメチルエ
ステル塩酸塩(20 mmol)を加え、さらに１５分後に水素
化シアノホウ素ナトリウム(40 mmol)を加えて一夜撹拌
放置した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル及びSephad
ex LH-20カラムクロマトグラフィーで分離精製し、Ｎ，
Ｎ’−エチレン-(S)-セリンメチルエステル-(S)-バリン
メチルエステル・1/4水和物を得た。このエステル化合
物(1.45 mmol)を水酸化リチウム(4.34 mmol)を用いてケ
ン化し、その水溶液に１Ｎ塩酸(1.45 mmol)を加えた
後、酸化硫酸バナジウム(IV)(10mmol)水溶液を滴下し、
一夜撹拌後水を留去した。残渣を少量の水に溶かし、そ
の溶液にエタノールを加え、青色の粉末結晶としてＮ，
Ｎ’−エチレン-(S)-セリン-(S)-バリンバナジル錯体
（ＶＯ（ＳｅＶ））を得た。
【００３１】実施例３ 既知の方法で合成したＮ，Ｎ’−エチレンビス-(S)-ア
ラニンメチルエステル・二塩酸塩(10 mmol)をメタノー
ル（180ml）に溶かし、０℃で２−ピリジンカルボキシ
アルデヒド(10 mmol)を滴下し、引き続き、その溶液に
水素化シアノホウ素ナトリウム(10 mmol)を加えて一夜
撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル及び
Sephadex LH-20カラムクロマトグラフィーで分離精製
し、Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ，Ｎ’−エチレン
ビス-(S)-アラニンメチルエステルを得た。得られた化
合物（1.2 mmol）を水酸化リチウム（2.4 mmol）でケン
化し、その水溶液に酸化硫酸バナジウム(IV)(1.2 mmol)
水溶液を滴下した。一夜撹拌後、水を留去した。残渣を
Sephadex LH-20 カラムクロマトグラフィーで精製し、
緑色のＮ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ，Ｎ’−エチレ
ンビス-(S)-アラニンバナジル錯体（ＶＯ（ｐｍＡｅ
Ａ））を得た。
ラニンメチルエステル・二塩酸塩(10 mmol)をメタノー
ル（180ml）に溶かし、０℃で２−ピリジンカルボキシ
アルデヒド(10 mmol)を滴下し、引き続き、その溶液に
水素化シアノホウ素ナトリウム(10 mmol)を加えて一夜
撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル及び
Sephadex LH-20カラムクロマトグラフィーで分離精製
し、Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ，Ｎ’−エチレン
ビス-(S)-アラニンメチルエステルを得た。得られた化
合物（1.2 mmol）を水酸化リチウム（2.4 mmol）でケン
化し、その水溶液に酸化硫酸バナジウム(IV)(1.2 mmol)
水溶液を滴下した。一夜撹拌後、水を留去した。残渣を
Sephadex LH-20 カラムクロマトグラフィーで精製し、
緑色のＮ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ，Ｎ’−エチレ
ンビス-(S)-アラニンバナジル錯体（ＶＯ（ｐｍＡｅ
Ａ））を得た。
【００３２】実施例４ 市販のトリメチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸(3 mmo
l)の水溶液(30mL)にアセチルアセトンバナジル(3 mmol)
のアセトニトリル(100mL)溶液を加えた。約７０℃で２
時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を水に溶かして濾別
により不溶物を除いた。水を留去後、残渣をクロロホル
ムで洗浄した。得られた紫色粗結晶をSephadex LH-20カ
ラムクロマトグラフィーで分離精製し、Ｎ，Ｎ’−トリ
メチレンビスグリシンバナジル錯体（ＶＯ（ＧｔＧ））
を得た。
l)の水溶液(30mL)にアセチルアセトンバナジル(3 mmol)
のアセトニトリル(100mL)溶液を加えた。約７０℃で２
時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を水に溶かして濾別
により不溶物を除いた。水を留去後、残渣をクロロホル
ムで洗浄した。得られた紫色粗結晶をSephadex LH-20カ
ラムクロマトグラフィーで分離精製し、Ｎ，Ｎ’−トリ
メチレンビスグリシンバナジル錯体（ＶＯ（ＧｔＧ））
を得た。
【００３３】実施例５ アセチルアセトン(10 mmol)のメタノール溶液に、０℃
で(S)-フェニルアラニンメチルエステル(20 mmol)のメ
タノール溶液を滴下した。約１０分後に水素化シアノホ
ウ素ナトリウム(20 mmol)を加え、一夜撹拌放置した。
溶媒を留去後、残渣をシリカゲル及びSephadex LH-20
カラムクロマトグラフィーで分離精製した。得られたジ
エステル化合物(2 mmol)を水酸化リチウム(4 mmol)でケ
ン化した後、溶媒を留去した。得られた残渣を水に溶か
し、酸化硫酸バナジウム(IV)(2 mmol)水溶液を加え、一
夜撹拌放置した。溶媒を留去後、メタノール及びエタノ
ールで処理することにより、茶色のＮ，Ｎ’−２，４−
ペンタン−ビス−(S)−フェニルアラニンバナジル錯体
（ＶＯ（ＦｐｔＦ））を得た。
で(S)-フェニルアラニンメチルエステル(20 mmol)のメ
タノール溶液を滴下した。約１０分後に水素化シアノホ
ウ素ナトリウム(20 mmol)を加え、一夜撹拌放置した。
溶媒を留去後、残渣をシリカゲル及びSephadex LH-20
カラムクロマトグラフィーで分離精製した。得られたジ
エステル化合物(2 mmol)を水酸化リチウム(4 mmol)でケ
ン化した後、溶媒を留去した。得られた残渣を水に溶か
し、酸化硫酸バナジウム(IV)(2 mmol)水溶液を加え、一
夜撹拌放置した。溶媒を留去後、メタノール及びエタノ
ールで処理することにより、茶色のＮ，Ｎ’−２，４−
ペンタン−ビス−(S)−フェニルアラニンバナジル錯体
（ＶＯ（ＦｐｔＦ））を得た。
【００３４】実施例６ (S)−ヒスチジンアミド(10 mmol)の水溶液に、０℃で４
０％グリオキザール水溶液(5 mmol)を滴下した。約１０
分後に水素化シアノホウ素ナトリウム(20 mmol)を加
え、一夜撹拌放置した。溶媒を留去後、残渣をSephadex
LH-20 及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製した。得られたアミド化合物(1 mmol)の水溶液
に、酸化硫酸バナジウム(IV)(1 mmol)水溶液を滴下し、
一夜撹拌した。水を留去し、残渣をメタノールで洗浄す
ることにより、（ＶＯ）2−（ＮＨ2−ＨｅＨ−ＮＨ2）
・２ＳＯ4 2-を得た。
０％グリオキザール水溶液(5 mmol)を滴下した。約１０
分後に水素化シアノホウ素ナトリウム(20 mmol)を加
え、一夜撹拌放置した。溶媒を留去後、残渣をSephadex
LH-20 及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製した。得られたアミド化合物(1 mmol)の水溶液
に、酸化硫酸バナジウム(IV)(1 mmol)水溶液を滴下し、
一夜撹拌した。水を留去し、残渣をメタノールで洗浄す
ることにより、（ＶＯ）2−（ＮＨ2−ＨｅＨ−ＮＨ2）
・２ＳＯ4 2-を得た。
【００３５】実施例７ 実施例１、２、４または５と同様にして、ＶＯ（Ａｅ
Ａ）錯体、ＶＯ（ＦｅＦ）錯体、ＶＯ（ＧｅＧ）錯体、
ＶＯ（ＭｅＭ）錯体、ＶＯ（ｍＧｅＧｍ）錯体、ＶＯ
（ＰｅＰ）錯体、ＶＯ（ＦｔＦ）錯体、ＶＯ（Ｇｐｔ
Ｇ）錯体、ＶＯ（ＶｐｔＶ）錯体を各々合成した。
Ａ）錯体、ＶＯ（ＦｅＦ）錯体、ＶＯ（ＧｅＧ）錯体、
ＶＯ（ＭｅＭ）錯体、ＶＯ（ｍＧｅＧｍ）錯体、ＶＯ
（ＰｅＰ）錯体、ＶＯ（ＦｔＦ）錯体、ＶＯ（Ｇｐｔ
Ｇ）錯体、ＶＯ（ＶｐｔＶ）錯体を各々合成した。
【００３６】なお、Ａ（アラニン）、Ｆ（フェニルアラ
ニン）、Ｇ（グリシン）、ｍＧ及びＧｍ（メチルグリシ
ン）、Ｍ（メチオニン）、Ｐ（プロリン）を示し、ＶＯ
は、酸化バナジウム(IV)を示す。
ニン）、Ｇ（グリシン）、ｍＧ及びＧｍ（メチルグリシ
ン）、Ｍ（メチオニン）、Ｐ（プロリン）を示し、ＶＯ
は、酸化バナジウム(IV)を示す。
【００３７】実施例１〜７で得たバナジル錯体の物性値
を表１に示す。
を表１に示す。
【００３８】
【表１】
【００３９】薬理試験例１ Biol.Pharm.Bull., 18(5) 719-725(1995)に記載の方法
に従い、以下の試験を行った。
に従い、以下の試験を行った。
【００４０】ラット脂肪細胞の分離 体重２００ｇの雄Wistarラットをエーテル麻酔下に断頭
により殺し、ロッドベルの方法(J.Biol.Chem., 239, 37
5(1964))に従い、副睾丸周辺の脂肪組織から脂肪細胞を
分離した。脂肪組織をはさみで切り、ｍｌ当たり２０ｍ
ｇ ＢＳＡ及び２ｍｇコラゲナーゼを含むＫＲＢバッフ
ァー(120mM NaCl, 1.27mM CaCl2, 1.2mMMgSO4, 4.75mM
KCl, 1.2mM KH2PO4及び24mM NaHCO3; pH=7.4)中、３７
℃で１時間消化した。脂肪細胞をナイロンメッシュ（２
５０μｍ）を通して濾過することにより未消化組織から
分離し、コラゲナーゼを含まない上記バッファーで３回
洗浄し、2.5×106細胞／ｍｌに調製した。
により殺し、ロッドベルの方法(J.Biol.Chem., 239, 37
5(1964))に従い、副睾丸周辺の脂肪組織から脂肪細胞を
分離した。脂肪組織をはさみで切り、ｍｌ当たり２０ｍ
ｇ ＢＳＡ及び２ｍｇコラゲナーゼを含むＫＲＢバッフ
ァー(120mM NaCl, 1.27mM CaCl2, 1.2mMMgSO4, 4.75mM
KCl, 1.2mM KH2PO4及び24mM NaHCO3; pH=7.4)中、３７
℃で１時間消化した。脂肪細胞をナイロンメッシュ（２
５０μｍ）を通して濾過することにより未消化組織から
分離し、コラゲナーゼを含まない上記バッファーで３回
洗浄し、2.5×106細胞／ｍｌに調製した。
【００４１】バナジル錯体のラット脂肪細胞に対する効
果 シリコン処理されたバイアル中の、上記で分離された脂
肪細胞（2.5×106細胞／ｍｌ）を、各種濃度（１０-4、
５×１０-4、１０-3）のＶＯＳＯ4、ＶＯ（ＧｅＧ）錯
体を２０ｍｇ ＢＳＡ／ｍｌを含む１ｍｌのＫＲＢバッ
ファー中で３７℃、０．５時間プレインキュベートし
た。次いで、１０-5Ｍのエピネフリンを反応混合物に加
え、得られた溶液を３７℃で３時間インキュベートし
た。反応を氷冷により停止し、混合物を１２００ｒｐｍ
で１０分間遠心分離した。細胞外溶液について、ＦＦＡ
レベルをＮＥＦＡキットを用いて測定し、ＩＣ50を測定
した。結果を表２に示す。
果 シリコン処理されたバイアル中の、上記で分離された脂
肪細胞（2.5×106細胞／ｍｌ）を、各種濃度（１０-4、
５×１０-4、１０-3）のＶＯＳＯ4、ＶＯ（ＧｅＧ）錯
体を２０ｍｇ ＢＳＡ／ｍｌを含む１ｍｌのＫＲＢバッ
ファー中で３７℃、０．５時間プレインキュベートし
た。次いで、１０-5Ｍのエピネフリンを反応混合物に加
え、得られた溶液を３７℃で３時間インキュベートし
た。反応を氷冷により停止し、混合物を１２００ｒｐｍ
で１０分間遠心分離した。細胞外溶液について、ＦＦＡ
レベルをＮＥＦＡキットを用いて測定し、ＩＣ50を測定
した。結果を表２に示す。
【００４２】
【表２】錯体 ＩＣ 50(mM) ＶＯＧｅＧ ０．４２ＶＯＳＯ 4 ６．００ 上記表２に示されるように、本発明の錯体は、ＶＯＳＯ
4と比較してラット脂肪細胞からの脂肪酸の遊離を顕著
に抑制することができ、糖尿病治療薬として優れている
ことが明らかになった。
4と比較してラット脂肪細胞からの脂肪酸の遊離を顕著
に抑制することができ、糖尿病治療薬として優れている
ことが明らかになった。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）： 【化１】〔ＶIV＝Ｏ（配位子）〕 （Ｉ） （式中、”配位子”は、一般式（Ａ）： 【化２】 ｛式中、Ｘ1及びＸ2は、同一又は異なって直鎖又は分枝
を有するＣ1〜Ｃ4のアルコキシ基、アミノ基、モノ低級
アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または水酸
基を示す。Ｒ1およびＲ4は同一又は異なってＨ、Ｃ
Ｈ3、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、
（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ2）＝ＮＨ、（ＣＨ2）2ＳＣ
Ｈ3、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）2ＣＯ
ＮＨ2、（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、（ＣＨ2）4ＮＨ2、ＣＨ2
ＳＨ、ベンジル、４−ヒドロキシフェニルメチル、３−
インドリル、４−イミダゾリルを示すか、あるいは、Ｒ
1とＲ2が一緒にプロピレン基を示すか、Ｒ3とＲ4が一緒
にプロピレン基を示す。Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なっ
て、水素原子、直鎖又は分枝を有するＣ1〜Ｃ4のアルキ
ル基又は下記式（Ｂ） 【化３】 〔式中、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、
直鎖又は分枝を有するＣ1〜Ｃ4のアルキル基、直鎖又は
分枝を有するＣ1〜Ｃ4のアルコキシ基、ニトロ基、ハロ
ゲン原子を示す。〕で表される基を示す。Ｃ*は、不斉
炭素を表す。ＸはＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2
ＣＨ（ＣＨ3）、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、またはＣＨ
（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）を示す。）で表されるイ
ンシュリン様作用を有するバナジル（IV）錯体。 - 【請求項２】請求項１に記載のバナジル（IV）錯体を有
効成分とする糖尿病治療薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24500497A JPH1180174A (ja) | 1997-09-10 | 1997-09-10 | インスリン様作用を有するバナジル錯体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24500497A JPH1180174A (ja) | 1997-09-10 | 1997-09-10 | インスリン様作用を有するバナジル錯体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1180174A true JPH1180174A (ja) | 1999-03-26 |
Family
ID=17127156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24500497A Pending JPH1180174A (ja) | 1997-09-10 | 1997-09-10 | インスリン様作用を有するバナジル錯体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1180174A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0530722A3 (en) * | 1991-09-06 | 1993-09-01 | Eeh Elektronische Geraete Gmbh | Method and circuit arrangement for suppression of the first ring of telephone sets connected to additional equipment |
| WO2007043606A1 (ja) * | 2005-10-12 | 2007-04-19 | Genolac Bl Corporation | アニオン性ポリアミノ酸／金属複合体からなる抗糖尿病薬剤 |
-
1997
- 1997-09-10 JP JP24500497A patent/JPH1180174A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0530722A3 (en) * | 1991-09-06 | 1993-09-01 | Eeh Elektronische Geraete Gmbh | Method and circuit arrangement for suppression of the first ring of telephone sets connected to additional equipment |
| WO2007043606A1 (ja) * | 2005-10-12 | 2007-04-19 | Genolac Bl Corporation | アニオン性ポリアミノ酸／金属複合体からなる抗糖尿病薬剤 |
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