JPH1192384A - 腫瘍治療に使用するための医薬組成物 - Google Patents
腫瘍治療に使用するための医薬組成物Info
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- JPH1192384A JPH1192384A JP10215430A JP21543098A JPH1192384A JP H1192384 A JPH1192384 A JP H1192384A JP 10215430 A JP10215430 A JP 10215430A JP 21543098 A JP21543098 A JP 21543098A JP H1192384 A JPH1192384 A JP H1192384A
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- Japan
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- carnitine
- ifosfamide
- pharmaceutical composition
- side effects
- combination
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cameras Adapted For Combination With Other Photographic Or Optical Apparatuses (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 腫瘍治療に使用するための副作用の低い医薬
組成物 【解決手段】 この課題は、低い副作用を有する腫瘍用
薬剤を製造するために、イホスファミドとカルニチン、
特にＬ−カルニチンとを組合せて使用することにより解
決する。 【効果】 イホスファミドが動物に惹起した副作用（腎
臓の近位尿細管の障害）に、Ｌ−カルニチンが拮抗する
ことが明らかなった。更に、イホスファミドの抗腫瘍作
用は、Ｌ−カルニチンとの組合せにおいて影響を受けな
いことが示された。この組合せは新規の副作用を動物に
おいて惹起しない。
組成物 【解決手段】 この課題は、低い副作用を有する腫瘍用
薬剤を製造するために、イホスファミドとカルニチン、
特にＬ−カルニチンとを組合せて使用することにより解
決する。 【効果】 イホスファミドが動物に惹起した副作用（腎
臓の近位尿細管の障害）に、Ｌ−カルニチンが拮抗する
ことが明らかなった。更に、イホスファミドの抗腫瘍作
用は、Ｌ−カルニチンとの組合せにおいて影響を受けな
いことが示された。この組合せは新規の副作用を動物に
おいて惹起しない。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、改良された認容
性、特により低い腎毒性を有する、イホスファミド（If
osfamid）及びカルニチン（Carnitin）もしくはその誘
導体を含有する癌治療のために使用する新規医薬組成物
に関する。
性、特により低い腎毒性を有する、イホスファミド（If
osfamid）及びカルニチン（Carnitin）もしくはその誘
導体を含有する癌治療のために使用する新規医薬組成物
に関する。
【０００２】
【従来の技術】イホスファミドが癌疾患の治療の際に患
者に副作用を惹起することは公知であり、かつ記載され
ている。このことはイホスファミドで治療された患者に
おいて、腎臓の近位尿細管の障害という形で現われる
（Pediatr.Nephrol.1994,8:157-163; Renal Physiol.Bi
ochem.1992 15:289-301 , 同文献 1993,16:285-298）。
者に副作用を惹起することは公知であり、かつ記載され
ている。このことはイホスファミドで治療された患者に
おいて、腎臓の近位尿細管の障害という形で現われる
（Pediatr.Nephrol.1994,8:157-163; Renal Physiol.Bi
ochem.1992 15:289-301 , 同文献 1993,16:285-298）。
【０００３】更に、種々の文献から癌治療のために、オ
キサフォスフォリナン（Oxaphosphorinane）例えばイホ
スファミドとメルカプトエタンスルホネート（メスナ；
Mesna）との組合せ投与が明らかにされており、この際
尿路毒性作用が低下する。
キサフォスフォリナン（Oxaphosphorinane）例えばイホ
スファミドとメルカプトエタンスルホネート（メスナ；
Mesna）との組合せ投与が明らかにされており、この際
尿路毒性作用が低下する。
【０００４】カルニチンは系統的なカルニチン欠損、脂
質堆積を伴う筋萎縮症において使用されることは公知で
ある。更に、このカルニチンは筋の負荷能力及び再生能
力を改善する（Muench.med.Wschr.138(1996)No.23 S.5
3）。
質堆積を伴う筋萎縮症において使用されることは公知で
ある。更に、このカルニチンは筋の負荷能力及び再生能
力を改善する（Muench.med.Wschr.138(1996)No.23 S.5
3）。
【０００５】世界的研究によれば、神経医学的欠落及び
脳機能の障害、例えば老人性痴呆及びアルツハイマー疾
患において、Ｌ−カルニチンにより改善を達成すること
ができた。
脳機能の障害、例えば老人性痴呆及びアルツハイマー疾
患において、Ｌ−カルニチンにより改善を達成すること
ができた。
【０００６】更に心臓血管の疾患の分野において、急性
及び慢性心筋阻血、狭心症並びに心臓不整脈及び機能不
全の治療の際に、並びに透析患者における慢性尿毒症の
際に、使用される。
及び慢性心筋阻血、狭心症並びに心臓不整脈及び機能不
全の治療の際に、並びに透析患者における慢性尿毒症の
際に、使用される。
【０００７】ＥＰ−０７２２７２４から、Ｌ−カルニチ
ン及びその誘導体をシクロスポリンＡ及びその他の免疫
抑制剤の毒性効果を減少させるために使用することは公
知である。
ン及びその誘導体をシクロスポリンＡ及びその他の免疫
抑制剤の毒性効果を減少させるために使用することは公
知である。
【０００８】最後に、シュレンツィッヒ等の研究（Schl
enzig 等,in Eur.J.Pediatr.(1995)154:686-690）か
ら、Ｌ−カルニチンをイホスファミドと共にラットに投
与する実験は公知であり、この際臨床結果の改良（減少
した嗜眠病）が観察され、尿中でのトリカルボン酸サイ
クルの中間体の僅かな低下のみが観察された。このこと
は、イホスファミド治療においてＬ−カルニチンでの補
足が改良をもたらすことの可能性を示唆する。
enzig 等,in Eur.J.Pediatr.(1995)154:686-690）か
ら、Ｌ−カルニチンをイホスファミドと共にラットに投
与する実験は公知であり、この際臨床結果の改良（減少
した嗜眠病）が観察され、尿中でのトリカルボン酸サイ
クルの中間体の僅かな低下のみが観察された。このこと
は、イホスファミド治療においてＬ−カルニチンでの補
足が改良をもたらすことの可能性を示唆する。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、イホ
スファミドとの組合せにおいて公知副作用（腎臓の近位
尿細管の障害）に拮抗する物質を特徴付けることであっ
た。この際、イホスファミドの抗腫瘍作用がこの解毒剤
との組合せにより相殺されたり、又は低下したりしない
こと及び付加的な副作用がこの組合せの投与により現わ
れないことを、確実にしなければならなかった。
スファミドとの組合せにおいて公知副作用（腎臓の近位
尿細管の障害）に拮抗する物質を特徴付けることであっ
た。この際、イホスファミドの抗腫瘍作用がこの解毒剤
との組合せにより相殺されたり、又は低下したりしない
こと及び付加的な副作用がこの組合せの投与により現わ
れないことを、確実にしなければならなかった。
【００１０】
【課題を解決するための手段】この課題に相応して、イ
ホスファミドの単独投与とＬ−カルニチンとの組合せ投
与との比較実験を、健常なラット及び腫瘍を有するラッ
トへの腎毒性に対する影響に関して実験した。
ホスファミドの単独投与とＬ−カルニチンとの組合せ投
与との比較実験を、健常なラット及び腫瘍を有するラッ
トへの腎毒性に対する影響に関して実験した。
【００１１】Ｌ−カルニチンに関する投与量は、該化合
物自体が動物に全く副作用を惹起しないように選択し
た。
物自体が動物に全く副作用を惹起しないように選択し
た。
【００１２】イホスファミド単独投与においては、予期
されたように、両方の動物群において腎臓の近位尿細管
の明らかに投与量に依存する障害に導く。
されたように、両方の動物群において腎臓の近位尿細管
の明らかに投与量に依存する障害に導く。
【００１３】この特異的な障害は、意外にも本発明によ
りＬ−カルニチン（２×１００ｍｇ／ｋｇ（静脈内））
の同時投与により明らかに拮抗される（第１表）。
りＬ−カルニチン（２×１００ｍｇ／ｋｇ（静脈内））
の同時投与により明らかに拮抗される（第１表）。
【００１４】イホスファミドの抗腫瘍作用はＬ−カルニ
チンとの組合せにおいて全く影響を受けない（第１図及
び第２図）。
チンとの組合せにおいて全く影響を受けない（第１図及
び第２図）。
【００１５】従って、本発明の課題は、イホスファミド
含有細胞増殖抑制剤の製造のために、Ｌ−カルニチンを
遊離塩基の形で又は生理学的に認容性の塩、例えばＬ−
酒石酸塩、クエン酸マグネシウム塩として又はアセチル
−Ｌ−カルニチン ＨＣｌとして使用することである、
すなわち固定した組合せもしくはフリーの組合せでの使
用である。その際投与量は公知の範囲であり、すなわち
カルニチンもしくはその誘導体においては患者一人あた
り５ｇまでをイホスファミド投与量と共に投与する。し
かしながら、有利にはイホスファミド対カルニチンの割
合は１対１０〜１対２０である。
含有細胞増殖抑制剤の製造のために、Ｌ−カルニチンを
遊離塩基の形で又は生理学的に認容性の塩、例えばＬ−
酒石酸塩、クエン酸マグネシウム塩として又はアセチル
−Ｌ−カルニチン ＨＣｌとして使用することである、
すなわち固定した組合せもしくはフリーの組合せでの使
用である。その際投与量は公知の範囲であり、すなわち
カルニチンもしくはその誘導体においては患者一人あた
り５ｇまでをイホスファミド投与量と共に投与する。し
かしながら、有利にはイホスファミド対カルニチンの割
合は１対１０〜１対２０である。
【００１６】更に、膀胱に対するイホスファミドの公知
毒性を回避するために、付加的にメスナを同じ投与単位
中で、又は分離した投与単位として、自体公知の投与量
で使用することもできる（第２表）。
毒性を回避するために、付加的にメスナを同じ投与単位
中で、又は分離した投与単位として、自体公知の投与量
で使用することもできる（第２表）。
【００１７】こうして、イホスファミドでの腫瘍治療の
際に、腎臓及び膀胱の複合保護が達せられる。
際に、腎臓及び膀胱の複合保護が達せられる。
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】
【図１】イホスファミド、Ｌ−カルニチン、及びこれら
の組合せのそれぞれをマウスに用いた際の、抗腫瘍作用
（１４日間）を示すグラフ図である。
の組合せのそれぞれをマウスに用いた際の、抗腫瘍作用
（１４日間）を示すグラフ図である。
【図２】イホスファミド、Ｌ−カルニチン、及びこれら
の組合せのそれぞれをマウスに用いた際の、抗腫瘍作用
（２１日間）を示すグラフ図である。
の組合せのそれぞれをマウスに用いた際の、抗腫瘍作用
（２１日間）を示すグラフ図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イェルク ポール ドイツ連邦共和国 ディーツェンバッハ シェーファーガッセ 31 (72)発明者 トーマス ノルテ ドイツ連邦共和国 ボルクホルツハウゼン アム クルンメン アッカー 13 (72)発明者 ペーター ヒルガート ドイツ連邦共和国 フランクフルト ベー トーヴェンシュトラーセ 40 (72)発明者 ユルゲン エンゲル ドイツ連邦共和国 アルツェナウ エアレ ンヴェーク ３ (72)発明者 ヨット エス シュレンツィッヒ ドイツ連邦共和国 フランクフルト ネー ゼンシュトラーセ ９
Claims (5)
- 【請求項１】 イホスファミド及びカルニチンを含有す
る、腫瘍治療に使用するための医薬組成物。 - 【請求項２】 カルニチンがＬ−カルニチン塩基とし
て、又は生理学的に認容性の塩の形で、Ｌ−酒石酸塩、
クエン酸マグネシウム塩として、もしくはアセチル−カ
ルニチン塩酸塩として存在していてよい請求項１記載の
医薬組成物。 - 【請求項３】 イホスファミド及びカルニチン共に、注
射液の形で存在し、かつ使用されることを特徴とする、
請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 成分イホスファミド対カルニチンの重量
比は１対１０〜１対２０である請求項１記載の医薬組成
物。 - 【請求項５】 イホスファミド及びＬ−カルニチンの他
にメルカプトエタンスルホネートを含有する請求項１か
ら４項までのいずれか１項記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19733305.2 | 1997-08-01 | ||
| DE19733305A DE19733305A1 (de) | 1997-08-01 | 1997-08-01 | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ifosfamid und Carnitin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1192384A true JPH1192384A (ja) | 1999-04-06 |
Family
ID=7837695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10215430A Pending JPH1192384A (ja) | 1997-08-01 | 1998-07-30 | 腫瘍治療に使用するための医薬組成物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030040507A1 (ja) |
| EP (1) | EP0895783B1 (ja) |
| JP (1) | JPH1192384A (ja) |
| AT (1) | ATE266411T1 (ja) |
| DE (2) | DE19733305A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1100589E (pt) * | 1998-07-30 | 2005-05-31 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Utilizacao de propionil-l-carnitina e acetil-l-carnitina na preparacao de medicamentos com actividade anticancerigena |
| MXPA05002453A (es) * | 2002-09-05 | 2005-05-27 | Bharat Serums & Vaccines Ltd | Composicion estable liquida de oxazafosforina con el 2-mercaptoetansulfonato de sodio. |
| US7235589B2 (en) * | 2004-09-21 | 2007-06-26 | Bio Numerik Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating patients undergoing kidney dialysis |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2063412T3 (es) * | 1990-07-16 | 1995-01-01 | Asta Medica Ag | Tableta y granulado que contienen como principio activo mesna. |
| RO113611B1 (ro) * | 1990-08-03 | 1998-09-30 | Asta Pharma Ag | Preparate solide de ifosfamida, administrate oral si procedeu de obtinere |
| US5227373A (en) * | 1991-10-23 | 1993-07-13 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lyophilized ifosfamide compositions |
-
1997
- 1997-08-01 DE DE19733305A patent/DE19733305A1/de not_active Ceased
-
1998
- 1998-07-15 AT AT98113170T patent/ATE266411T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 DE DE59811363T patent/DE59811363D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 EP EP98113170A patent/EP0895783B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-30 JP JP10215430A patent/JPH1192384A/ja active Pending
-
2002
- 2002-10-09 US US10/266,708 patent/US20030040507A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE266411T1 (de) | 2004-05-15 |
| EP0895783B1 (de) | 2004-05-12 |
| US20030040507A1 (en) | 2003-02-27 |
| DE19733305A1 (de) | 1999-02-04 |
| DE59811363D1 (de) | 2004-06-17 |
| EP0895783A2 (de) | 1999-02-10 |
| EP0895783A3 (de) | 1999-06-09 |
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