JPH1192405A

JPH1192405A - 薬物複合体

Info

Publication number: JPH1192405A
Application number: JP9254780A
Authority: JP
Inventors: Kazuhiro Inoue; 和泓井上; Hiroshi Suzaki; 浩洲崎; Masahiro Ikeda; 政浩池田
Original assignee: DDS KENKYUSHO KK; Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: DDS KENKYUSHO KK; Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-09-19
Filing date: 1997-09-19
Publication date: 1999-04-06

Abstract

(57)【要約】【解決手段】例えば実質的に完全にポリアルコール化
可能な条件下でプルランを処理して得られたプルランポ
リアルコールと、例えばドキソルビシンなどの医薬化合
物の残基とが１個のアミノ酸からなるスペーサー又はペ
プチド結合した２ないし８個のアミノ酸からなるスペー
サーを介して結合していることを特徴とする薬物複合
体。【効果】腫瘍部位選択性に優れており、高い抗腫瘍作
用を発揮できるとともに毒性の発現も軽減されていると
いう特徴を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬として有用な薬
物複合体に関するものである。さらに具体的にいうと、
本発明は、多糖誘導体であるカルボキシC_1-4アルキルプ
ルランポリアルコールと抗腫瘍剤や抗炎症剤等の医薬化
合物とをスペーサーを介して結合させた薬物複合体に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】肺癌や消化器癌などの固形癌や白血病な
どの血液癌の治療に際して用いられる抗腫瘍剤は、静脈
内投与や経口投与などの投与経路により全身的に投与さ
れた後、特定の腫瘍部位に移行して癌細胞の増殖を阻害
ないし抑制することにより治療効果を発揮する。しかし
ながら、全身投与された抗腫瘍剤は、血中から肝臓・網
内系臓器に速やかに取り込まれたり、あるいは速やかに
尿中排泄されるために、血中濃度が低下して腫瘍部位へ
の移行が十分でない場合がある。また、通常の抗腫瘍剤
自体では腫瘍部位への移行選択性（腫瘍選択性）が低い
ために、抗腫瘍剤が全身の様々な細胞や組織に満遍なく
分布してしまい、正常な細胞や組織に対しても細胞毒と
して作用するので、嘔吐、発熱、あるいは脱毛などの副
作用を極めて高率に発生させるという問題がある。従っ
て、抗腫瘍剤を効率的かつ選択的に腫瘍部位に移行させ
る手段の開発が求められている。

【０００３】このような手段の一つとして、多糖高分子
に抗腫瘍剤を結合させて、抗腫瘍剤の血中からの消失を
遅延させ、かつ、癌組織への指向性を高める方法が提案
されている。例えば、特公平7-84481 号公報には、カル
ボキシメチル化されたマンノグルカン誘導体にシッフ塩
基や酸アミド結合を介してダウノルビシン、ドキソルビ
シン、マイトマイシンＣ、又はブレオマイシンなどを導
入した薬物複合体が開示されている。この発明における
マンノグルカン誘導体としては、カルボキシメチル化さ
れたマンノグルカン・ポリアルコールも用いられてい
る。しかしながら、マンノグルカン誘導体は枝分かれが
多いので構造が複雑であり、医薬品の製造に適する均一
な品質のものを入手することが困難であった。

【０００４】また、国際公開 WO94/19376 号には、カル
ボキシル基を有する多糖のカルボキシル基にペプチド鎖
（アミノ酸数 1〜8)が結合されており、さらにこのペプ
チド鎖を介してドキソルビシン、ダウノルビシン、マイ
トマイシンＣ、又はブレオマイシンなどを結合した薬物
複合体が開示されている。カルボキシル基を有する多糖
としては、本来的にその構造中にカルボキシル基を有す
る多糖（例えば、ヒアルロン酸等）のほか、本来的にそ
の構造中にカルボキシル基を有しない多糖（例えば、プ
ルラン、デキストラン、キチン等）の水酸基にカルボキ
シC_1-4アルキル基を導入するか、あるいはマロン酸やコ
ハク酸などの多塩基性酸をエステル結合させてカルボキ
シル基を導入した多糖類などが例示されている。この薬
物複合体は、ドキソルビシンなどの薬剤と上記多糖部分
とがスペーサーを介して結合していることを構造上の特
徴としており、ドキソルビシンより優れた抗腫瘍効果が
得られるとともに、毒性・副作用が軽減されている。

【０００５】その他、ポリアルコール化多糖誘導体を薬
物の送達キャリアーとして用いた薬物複合体に関する技
術について、「多糖−ペプチド−ドキソルビシン複合体
に関する研究・多糖キャリアーの血中安定性と抗腫瘍効
果の関係」（第10回日本ＤＤＳ学会講演要旨集, 279, 1
994)；「多糖−ペプチド−ドキソルビシン複合体に関す
る研究・体内動態と抗腫瘍効果」（第９回日本薬物動態
学会年会講演要旨集,292, 1994)；第19回研究開発動向
セミナー（医薬品機構主催）要旨集, D-9, 1995 ；及び
「多糖キャリアーによる腫瘍への薬物送達に関する研
究」（第12回コロイド・界面技術シンポジウム，日本化
学会，講演要旨集, 51, 1995) などの報告がある。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、抗腫
瘍剤や抗炎症剤などの有効成分を腫瘍部位などに対して
部位選択的に移行させることができる薬物複合体を提供
することにある。より具体的には、抗腫瘍剤や抗炎症剤
などの医薬化合物を部分構造として含む薬物複合体であ
って、血中に長時間滞留することができ、かつ、腫瘍部
位や炎症部位に対して部位選択的に該医薬化合物を送り
込むことができる薬物複合体を提供することが本発明の
課題である。また、本発明の別の課題は、上記の特徴を
有する薬物複合体の製造方法を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく国際公開 WO94/19376 号に開示された薬物
複合体の改良を試みた結果、カルボキシル基を有する多
糖類に替えて、デキストランをポリアルコール化したデ
キストラン誘導体をカルボキシC_1-4アルキル化したもの
を多糖部分として用いると、投与後の医薬が長時間にわ
たって高濃度で維持されるとともに、腫瘍部位や炎症部
位に対する部位選択性を大幅に改善できることを見い出
した。また、このような化合物では抗腫瘍効果などの主
薬効が顕著に増強されている一方、毒性は低減されてい
ることを見いだした（PCT/JP97/01914) 。本発明者はさ
らに研究を進めた結果、カルボキシアルキルプルランポ
リアルコールを多糖部分として含む薬物複合体が、カル
ボキシアルキルデキストランポリアルコールを含む上記
の薬物複合体と同様の性質を有していることを見出し
た。本発明はこれらの知見を基にして完成されたもので
ある。

【０００８】すなわち本発明は、１個のアミノ酸からな
るスペーサー又はペプチド結合した２ないし８個のアミ
ノ酸からなるスペーサーを介してカルボキシC_1-4アルキ
ルプルランポリアルコールと医薬化合物の残基とが結合
していることを特徴とする薬物複合体を提供するもので
ある。また本発明の別の態様により、上記の薬物複合体
からなる医薬；及び上記の薬物複合体を有効成分として
含む医薬組成物、例えばバイアルに充填された凍結乾燥
品の形態の注射用若しくは点滴用の製剤などが提供され
る。さらに本発明の別の態様によれば、上記の薬物複合
体の製造方法が提供される。

【０００９】上記の発明の好ましい態様として、カルボ
キシC_1-4アルキルプルランポリアルコールを構成するプ
ルランポリアルコールが、実質的に完全にポリアルコー
ル化可能な条件下でプルランを処理して得られたプルラ
ンポリアルコールであることを特徴とする上記薬物複合
体；カルボキシC_1-4アルキルプルランポリアルコールが
カルボキシメチルプルランポリアルコールである上記薬
物複合体；医薬化合物が抗腫瘍剤又は抗炎症剤である上
記薬物複合体；医薬化合物が濃度に依存した抗腫瘍作用
を発現する抗腫瘍剤（より高い濃度でより強い抗腫瘍作
用を発現する抗腫瘍剤：本明細書において濃度依存型の
抗腫瘍剤という場合がある）である上記薬物複合体；医
薬化合物が時間に依存した抗腫瘍作用を発現する抗腫瘍
剤（より長い作用時間でより強い抗腫瘍作用を発現する
抗腫瘍剤：本明細書において時間依存型の抗腫瘍剤とい
う場合がある）である上記薬物複合体；並びに、抗腫瘍
剤がドキソルビシン又は (1S,9S)-1- アミノ-9- エチル
-5- フルオロ-2,3- ジヒドロ-9- ハイドロキシ-4- メチ
ル-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3',4':6,7] インドリジノ
[1,2-b] キノリン-10,13(9H,15H)- ジオンである上記薬
物複合体が提供される。

【００１０】また、同様に好ましい態様として、スペー
サーが -X-Z-で表されるジペプチド（-X-Z- は疎水性ア
ミノ酸(X) と親水性アミノ酸(Z) とがそれぞれＮ末端側
及びＣ末端側となってペプチド結合して形成されるジペ
プチドのＮ末端のアミノ基及びＣ末端のカルボキシル基
から、それぞれ１個の水素原子及び１個の水酸基を除い
た残基を意味する）であるか、又は該ジペプチドを部分
ペプチド配列として含むスペーサーである上記薬物複合
体；疎水性アミノ酸がフェニルアラニンであり、親水性
アミノ酸がグリシンである上記薬物複合体；スペーサー
が (N 末端)-Gly-Gly-Phe-Gly-である上記薬物複合体；
並びに、抗腫瘍剤の残基の導入量が 1〜15重量% 、好ま
しくは 3〜10重量% 、さらに好ましくは 4〜7 重量% の
範囲である上記薬物複合体が提供される。

【００１１】本発明の特に好ましい態様として、H₂N-Gl
y-Gly-Phe-Gly-COOHで示されるペプチドのＮ末端がカル
ボキシメチルプルランポリアルコールのカルボキシル基
に酸アミド結合しており、該ペプチドのＣ末端が (1S,9
S)-1- アミノ-9- エチル-5-フルオロ-2,3- ジヒドロ-9-
ハイドロキシ-4- メチル-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ
[3',4':6,7] インドリジノ[1,2-b] キノリン-10,13(9H,
15H)- ジオンの1-アミノ基と酸アミド結合した上記薬物
複合体； (1S,9S)-1- アミノ-9- エチル-5- フルオロ-
2,3- ジヒドロ-9- ハイドロキシ-4- メチル-1H,12H-ベ
ンゾ[de]ピラノ[3',4':6,7] インドリジノ[1,2-b] キノ
リン-10,13(9H,15H)- ジオン残基の導入量が2〜10重量%
の範囲である上記薬物複合体；並びに、カルボキシC
_1-4アルキルプルランポリアルコールが、分子量 5,000
〜500,000 の範囲、好ましくは 10,000〜350,000 の範
囲、より好ましくは 50,000 〜200,000 の範囲のカルボ
キシメチルプルランポリアルコールであり、カルボキシ
メチル化度が構成糖残基あたり0.01〜2.66の範囲、好ま
しくは 0.1〜1.0 の範囲、より好ましくは 0.3〜0.6 の
範囲である上記薬物複合体が提供される。

【００１２】本発明の別の態様によれば、カルボキシC
_1-4アルキルプルランポリアルコールからなる薬物送達
のキャリアーが提供される。この発明の好ましい態様で
は、カルボキシC_1-4アルキルプルランポリアルコールの
分子量が 5,000〜500,000 の範囲、好ましくは 10,000
〜350,000 の範囲、より好ましくは 50,000 〜200,000
の範囲であり、カルボキシC_1-4アルキル化度が構成糖残
基あたり0.01〜2.66の範囲、好ましくは 0.1〜1.0 の範
囲、より好ましくは 0.3〜0.6 の範囲である。カルボキ
シメチルプルランポリアルコールが最も好ましいキャリ
アーとして提供される。この発明の別の観点からは、医
薬化合物の残基と結合したカルボキシC_1-4アルキルプル
ランポリアルコールを含む薬物複合体の製造のためのカ
ルボキシC_1-4アルキルプルランポリアルコールの使用が
提供される。

【００１３】この発明の好ましい態様として、医薬化合
物の残基とカルボキシC_1-4アルキルプルランポリアルコ
ールとがスペーサーを介して結合した薬物複合体の製造
のためのカルボキシC_1-4アルキルプルランポリアルコー
ルの使用；並びに１個のアミノ酸からなるスペーサー又
はペプチド結合した 2〜8 個のアミノ酸からなるスペー
サーを介してカルボキシC_1-4アルキルプルランポリアル
コールと医薬化合物の残基とが結合していることを特徴
とする薬物複合体の製造のためのカルボキシC_1-4アルキ
ルプルランポリアルコールの使用が提供される。

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明の薬物複合体は、１個のア
ミノ酸からなるスペーサー又はペプチド結合した 2〜8
個のアミノ酸からなるスペーサーを介してカルボキシC
_1-4アルキルプルランポリアルコールと医薬化合物の残
基とが結合していることを特徴としている。

【００１５】本発明の薬物複合体に含まれる医薬化合物
の残基は、例えば、抗腫瘍剤、抗炎症剤、抗菌剤などの
医薬としてヒトを含む哺乳類の病気の治療及び／又は予
防に用いられる医薬化合物に由来し、その部分構造によ
り構成される。もっとも、該残基が由来する医薬化合物
は上記のものに限定されることはない。また、医薬化合
物としてはスペーサーとの結合に関与できる１又は２以
上の反応性官能基（例えば、アミノ基、カルボキシル
基、水酸基、メルカプト基、エステル基など）を有する
ものであればいかなるものを用いてもよい。本明細書に
おいて医薬化合物という場合には、それ自体が医薬作用
を有する化合物の主要構造をその部分構造として含み生
体内で該化合物を再生することができるプロドラッグ化
合物も含まれる。

【００１６】より具体的には、本明細書において医薬化
合物の残基とは、スペーサーと医薬化合物残基との結合
が医薬化合物中の反応性官能基とスペーサー中の反応性
官能基との反応（例えば脱水縮合など）により形成され
たと仮定した場合において、結合後の化合物中に存在す
る医薬化合物に由来する部分構造を意味している。例え
ば、医薬化合物が D-NH₂, D-COOH, D-COOR, D-OH, D-S
H, D-CONH₂, D-NH-COOR(R は低級アルキル基等）で表さ
れる場合、医薬化合物の残基はそれぞれ D-NH-(D-NH-CO
-Q など), D-CO- (D-CO-NH-Q, D-CO-O-Q, D-CO-S-Q な
ど), D-CO- (D-CO-NH-Q, D-CO-O-Q, D-CO-S-Q など), D
-O- (D-O-CO-Q, D-O-Qなど), D-S- (D-S-CO-Q, D-S-Qな
ど), D-CONH- (D-CO-NH-CO-Qなど), D-NH-CO- (D-NH-CO
-O-Q, D-NH-CO-NH-Qなど) で表される（カッコ内はスペ
ーサーと医薬化合物残基との結合を示し、Q はスペーサ
ーから反応性官能基を除いた残りの部分構造を示す）。
もっとも、スペーサーと医薬化合物残基との結合の種類
は上記のものに限定されることはない。医薬化合物の残
基は、スペーサーのＮ末端アミノ基又はＣ末端カルボキ
シル基のほか、スペーサーを構成するアミノ酸に存在す
る反応性官能基に結合していてもよい。

【００１７】医薬化合物の残基としては、例えば、ドキ
ソルビシン、ダウノルビシン、マイトマイシンＣ、ブレ
オマイシン、シクロシチジン、ビンクリスチン、ビンブ
ラスチン、メトトレキセート、白金系抗腫瘍剤（シスプ
ラチン若しくはその誘導体）、タキソール若しくはその
誘導体、カンプトテシン若しくはその誘導体（特開平6-
87746 号公報に記載された抗腫瘍剤、好ましくは請求項
２に記載された (1S,9S)-1- アミノ-9- エチル-5- フル
オロ-2,3- ジヒドロ-9- ハイドロキシ-4- メチル-1H,12
H-ベンゾ[de]ピラノ[3',4':6,7] インドリジノ[1,2-b]
キノリン-10,13(9H,15H)- ジオン等）などの抗腫瘍剤の
残基を好適に用いることができる。また、例えば、コハ
ク酸ヒドロコルチゾン、コハク酸プレドニゾロンなどの
ステロイド系抗炎症剤、又はメフェナム酸、フルフェナ
ム酸、ジクロフェナク、イブプロフェン、チノリジンな
どの非ステロイド系抗炎症薬の残基も好適である。

【００１８】医薬化合物の残基と結合するスペーサーと
しては、１個のアミノ酸からなるスペーサー又はペプチ
ド結合した 2〜8 個のアミノ酸からなるスペーサーを用
いることができる。より具体的には、スペーサーは、１
個のアミノ酸の残基（アミノ酸のアミノ基及びカルボキ
シル基からそれぞれ１個の水素原子及び１個の水酸基を
除いた残基を意味する）、又はペプチド結合した２ない
し８個のアミノ酸からなるオリゴペプチドの残基（Ｎ末
端のアミノ基及びＣ末端のカルボキシル基からそれぞれ
１個の水素原子及び１個の水酸基を除いた残基を意味す
る）の形態を有している。

【００１９】好ましいスペーサーは２〜６個のアミノ酸
からなるオリゴペプチドの残基である。スペーサーを構
成するアミノ酸の種類は特に限定されないが、例えば、
L-又はD-アミノ酸、好ましくはL-アミノ酸を用いること
ができ、α−アミノ酸のほか、β−アラニン、ε−アミ
ノカプロン酸、γ−アミノ酪酸などを用いてもよい。こ
のようなα−アミノ酸以外のアミノ酸は、多糖誘導体に
近接した位置に配置されることが好ましい。

【００２０】スペーサーの結合方向は特に限定されない
が、一般的には、カルボキシC_1-4アルキルプルランポリ
アルコールのカルボキシル基にスペーサーのＮ末端を酸
アミド結合によって結合し、医薬化合物のアミノ基にス
ペーサーのＣ末端を結合することができる。また、例え
ば、ペプチドスペーサの構成単位としてリジン残基を含
めておき、リジン残基のα−アミノ基及びε−アミノ基
をそれぞれ他のアミノ酸のカルボキシル基と酸アミド結
合させると、ペプチドスペーサーの両末端がＮ末端にな
るので、医薬化合物のカルボキシル基を結合することが
可能になる。さらに、スペーサー中に１個又は２個以上
のジアミン化合物またはジカルボン酸化合物の残基（例
えばエチレンジアミンなどのジアミンの残基やコハク酸
などのジカルボン酸の残基）を構成単位として含めてお
き、それぞれ両末端がＮ末端のスペーサー及び両末端が
Ｃ末端のスペーサーを利用してもよい。

【００２１】スペーサーのアミノ酸配列は特に限定され
ないが、例えば、スペーサーが -X-Z-で表されるジペプ
チドの残基（X は疎水性アミノ酸の残基を示し、Z は親
水性アミノ酸の残基を示し、-X-Z- は疎水性アミノ酸
(X) と親水性アミノ酸(Z) とがそれぞれＮ末端側及びＣ
末端側となってペプチド結合したジペプチドのＮ末端の
アミノ基及びＣ末端のカルボキシル基からそれぞれ１個
の水素原子及び１個の水酸基を除いた残基を意味する）
であるか、又は該ジペプチドの残基を部分ペプチド配列
として含むスペーサーを好適に用いることができる。疎
水性アミノ酸としては、例えば、フェニルアラニン、チ
ロシン、ロイシンなどを用いることができ、親水性アミ
ノ酸としては、例えば、グリシン、アラニンなどを用い
ることができる。スペーサーがこのようなジペプチド残
基の繰り返し配列（例えば-X-Z-X-Z-, -X-Z-X-Z-X-Z-な
ど）を有していてもよい。

【００２２】このようなジペプチド構造を含むスペーサ
ーを用いると、スペーサーがペプチダーゼが豊富である
と考えられる腫瘍部位や炎症部位で加水分解され、当該
部位において医薬化合物が高濃度に遊離する。上記ジペ
プチドを含むスペーサーと医薬化合物とが結合して形成
される部分構造は本発明の薬物複合体の好ましい部分構
造である。医薬化合物の残基として、例えば、濃度依存
型の抗腫瘍剤（例えば、ドキソルビシン）などを用いる
場合には、-X-Z- で示される上記のジペプチド残基から
なるスペーサー又は該ジペプチド残基を部分ペプチド配
列として含むスペーサーを用いることが特に好ましい。

【００２３】また、医薬化合物の残基として、一定の濃
度以上で作用時間の持続を必要とする時間依存型の抗腫
瘍剤を用いる場合にも、上記のスペーサーを用いること
によって高い抗腫瘍効果を達成できる場合がある。この
ような抗腫瘍剤として、例えば、特開平6-87746号公報
に記載された抗腫瘍剤、好ましくは請求項２に記載され
た抗腫瘍剤が挙げられる。一般的には、上記のスペーサ
ーに限定されることなく、抗腫瘍剤の作用機作、体内動
態や毒性発現の特徴、体内での抗腫瘍剤の遊離性などの
観点から好ましいスペーサーを選択する必要がある。な
お、一般的に、増殖の速い癌種に対しては、短時間に高
濃度の医薬化合物を遊離することができる上記のスペー
サーを選択することが好ましい。

【００２４】スペーサーの具体例を以下の表に示すが、
本発明の薬物複合体に用いられるスペーサーは以下のも
のに限定されることはなく、医薬化合物の至適な遊離速
度を与えるように当業者が適宜選択可能であることはい
うまでもない。表中、ペプチド配列は左側がＮ末端であ
り、Ｃ末端側に医薬化合物の残基が結合する。D-PheはD
-フェニルアラニン残基を示し、その他のアミノ酸はL-
アミノ酸を示す。なお、遊離速度の大小はドキソルビシ
ンを結合した薬物複合体の Walker 256 担癌ラットに対
する薬効の発現の程度、または Walker 256 担癌ラット
の腫瘍部位における遊離ドキソルビシン濃度によって判
定したものである。これらのスペーサーのうち、ドキソ
ルビシンに対しては (N 末端)-Gly-Gly-Phe-Gly-等の短
時間に高濃度の医薬化合物を遊離することができるスペ
ーサーを用いることが好ましい。

【００２５】

【表１】───────────────────── (a) 遊離速度が大きいスペーサー -Leu-Gly- -Tyr-Gly- -Phe-Gly- -Gly-Phe-Gly- -Gly-Gly-Phe-Gly- -Gly-Phe-Gly-Gly- -Phe-Gly-Gly-Gly- -Phe-Phe-Gly-Gly- -Gly-Gly-Gly-Phe-Gly- (b) 遊離速度が比較的大きいスペーサー -Gly-Gly-Phe-Phe- -Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly- (c) 遊離速度が比較的小さいスペーサー -Phe-Phe- -Ala-Gly- -Pro-Gly- -Gly-Gly-Gly-Phe- (d) 遊離速度が小さいスペーサー -Gly- -D-Phe-Gly- -Gly-Phe- -Ser-Gly- -Gly-Gly- -Gly-Gly-Gly- -Gly-Gly-Gly-Gly- ─────────────────────

【００２６】プルランはマルトトリオース残基がα１→
６結合で連なった水溶性のα−グルカンであり、一般的
には Aureobasidium pullulansによってスクロースなど
から細胞外多糖として生産されたものを市販品として入
手することができるが、本発明の薬物複合体の製造に用
いるためのプルランの由来は上記のものに限定されるこ
とはない。プルランの分子量は特に限定されないが、例
えば、分子量が 10,000 程度から 2,000,000程度のも
の、好ましくは 100,000程度から1,000,000 程度のもの
を用いることができる。

【００２７】本発明の薬物複合体の多糖誘導体部分を構
成するカルボキシC_1-4アルキルプルランポリアルコール
のポリアルコール化度は特に限定されないが、カルボキ
シC_1-4アルキルプルランポリアルコールを構成するプル
ランポリアルコールが、実質的に完全にポリアルコール
化可能な条件下においてプルランを処理して得られたも
のであることが好ましい。例えば、プルランに大過剰の
過ヨウ素酸ナトリウムと水素化ホウ素ナトリウムとを順
次作用させてプルランを実質的に完全にポリアルコール
化したプルランポリアルコールは、本発明の薬物複合体
の原料化合物として好適である。もっとも、プルランの
ポリアルコール化の方法は上記のものに限定されること
はなく、当業者に利用可能なものであればいかなる方法
を採用してもよい。

【００２８】カルボキシC_1-4アルキル基を構成するC_1-4
アルキルとしては、直鎖又は分枝鎖のC_1-4アルキル、具
体的にはメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロ
ピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基などを用いることが
できるが、好ましくはメチル基を用いることができる。
カルボキシC_1-4アルキル化は、例えば、プルランポリア
ルコールの水酸基に対してクロル酢酸、ブロム酢酸、α
−クロルプロピオン酸、α−メチル−α−クロルプロピ
オン酸、β−クロルプロピオン酸、α−メチル−β−ク
ロルプロピオン酸、α−クロル酪酸、β−クロル酪酸、
γ−クロル酪酸などのハロゲン化C_1-4アルキルカルボン
酸、好ましくはクロル酢酸を反応させて水酸基を部分的
又は完全にカルボキシC_1-4アルキル化することにより行
うことができる。

【００２９】例えば、プルランポリアルコールを反応に
関与しない不活性溶媒（例えば、水、N,N-ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等）に溶解し、塩基
（例えば、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等）の存
在下にハロゲン化C_1-4アルキルカルボン酸またはその塩
を添加し、氷冷下ないし100 ℃程度の温度範囲で数分な
いし数日間反応させればよい。カルボキシC_1-4アルキル
基の導入の程度は、例えば、カルボキシC_1-4アルキル化
の反応温度や試薬として用いるハロゲン化C_1-4アルキル
カルボン酸及び塩基の量を適宜選択することにより容易
に調節可能であり、そのような手段は当業者に周知であ
る。プルランポリアルコールの水酸基に対するカルボキ
シC_1-4アルキル化の程度は特に限定されないが、例え
ば、構成糖残基あたり0.01〜2.66の範囲、好ましくは
0.1〜1.0 、より好ましくは 0.3〜0.6の範囲である。カ
ルボキシC_1-4アルキルプルランポリアルコールの分子量
は、ゲルろ過法で測定した場合に 5,000から 500,000程
度、好ましくは 10,000 〜350,000 程度、より好ましく
は 50,000 〜200,000 程度である。

【００３０】上記のカルボキシC_1-4アルキルプルランポ
リアルコールは、薬物送達のキャリアーとして有用であ
る。医薬化合物とカルボキシC_1-4アルキルプルランポリ
アルコールとを結合させた薬物複合体は、例えば、腫瘍
選択性などの優れた選択性を有しており、また高い血中
濃度を長時間維持できるという特徴がある。医薬化合物
とカルボキシC_1-4アルキルプルランポリアルコールとの
結合としては、例えば、エステル結合などで両者を直接
結合させる方法、上記に説明したスペーサーなどの適宜
のスペーサーを介して両者を結合させる方法などを採用
することができる。

【００３１】スペーサーを介して結合する薬物複合体に
関しては、上記のようにして得られるカルボキシC_1-4ア
ルキルプルランポリアルコールのカルボキシル基に対し
て、医薬化合物の残基と結合させたスペーサーを結合す
ることにより本発明の薬物複合体を製造することができ
る。スペーサーとカルボキシC_1-4アルキルプルランポリ
アルコールのカルボキシル基との結合は、一般的には、
スペーサーのＮ末端アミノ基とカルボキシC_1-4アルキル
プルランポリアルコールのカルボキシル基とを酸アミド
結合により結合させることにより形成できる。もっと
も、スペーサーとカルボキシC_1-4アルキルプルランポリ
アルコールのカルボキシル基との結合は上記のものに限
定されることはなく、他の化学結合や１又は２以上のス
ペーサーを利用した結合であってもよい。例えば、スペ
ーサーのＣ末端カルボキシル基とカルボキシC_1-4アルキ
ルプルランポリアルコールのカルボキシル基とにより酸
無水物を形成させてもよく、また、エチレンジアミン等
のジアミン化合物をスペーサーとして用いてそれぞれの
カルボキシル基をジアミンの各アミノ基に酸アミド結合
させてもよい。

【００３２】スペーサーのＮ末端アミノ基とカルボキシ
C_1-4アルキルプルランポリアルコールのカルボキシル基
とを酸アミド結合により結合させる場合には、ペプチド
鎖の合成に用いる通常の脱水縮合剤、例えば、 N,N'-ジ
シクロヘキシルカルボジイミド(DCC) のような N,N'-ジ
シクロアルキルカルボジイミド類、1-エチル-3-(3-ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド(EDAPC）等のカル
ボジイミド誘導体、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(H
OBT)のようなベンゾトリアゾール誘導体のほか、1-エト
キシカルボニル-2- エトキシ-1,2- ジヒドロキシキノリ
ン(EEDQ)などを用いることができる。また、活性エステ
ル法や酸ハライド法などにより反応を行ってもよい。

【００３３】カルボキシC_1-4アルキルプルランポリアル
コールに導入する医薬化合物残基の量は特に限定されな
いが、医薬化合物残基の物理化学的性質、並びに本発明
の薬物複合体の体内動態、薬効、及び毒性などの観点か
ら適宜選択すべきである。一般的には、0.1 〜30重量
％、好ましくは 1〜15重量％、さらに好ましくは 3〜10
重量％、特に好ましくは 4〜7 重量％程度の範囲を選択
することができる。カルボキシC_1-4アルキルプルランポ
リアルコールに導入された医薬化合物残基の割合は、例
えば、吸光度分析などにより容易に決定することが可能
である。

【００３４】本発明の薬物複合体の製造方法の一例とし
て、特開平6-87746 号公報の請求項２に記載された抗腫
瘍剤である医薬化合物の残基を導入する場合について、
製造方法を以下のスキームに示すが、本発明の薬物複合
体及びその製造方法はこのスキームに示されたものに限
定されることはない。下記スキームにおいて、医薬化合
物残基の導入量は、例えば 1〜15重量％、好ましくは 2
〜10重量％程度である。また、下記スキーム中には、ポ
リアルコール類の構成単位のうち１個又は２個のカルボ
キシメチル基が導入された構成単位のみを例示的に記載
したが、本発明の薬物複合体の多糖誘導体部分は上記構
成単位の繰り返しによって構成されるものではないこと
を理解すべきである。

【００３５】

【化１】

【００３６】

【化２】

【００３７】上記の医薬化合物は、酸性水性媒体中（例
えばpH 3程度）ではラクトン環を形成した化合物（閉環
体）に平衡が偏り、一方、塩基性水性媒体中（例えばpH
10程度）ではラクトン環が開環した化合物（開環体）
に平衡が偏ることが知られているが、このような閉環体
及び開環体に対応する残基を導入した薬物複合体は同等
の抗腫瘍効果を有しており、いずれも本発明の範囲に包
含されることはいうまでもない。なお、反応系中にラク
トン環の開環した反応種が存在すると、ラクトン環に由
来するカルボキシル基とスペーサー由来のアミノ基との
間で縮合反応が進行して著しく反応収率が低下するだけ
でなく、目的とする均一な薬物複合体が得られない場合
がある。このような副反応は反応種として選択的に閉環
体を用いることによって回避することができる。

【００３８】すなわち、カルボキシC_1-4アルキルプルラ
ンポリアルコールのナトリウム塩をトリエチルアンモニ
ウム塩に変換した後、非水系（水を含まない有機溶媒
中）でカルボキシC_1-4アルキルプルランポリアルコール
のカルボキシル基に対して、上記の医薬化合物の残基を
結合させたスペーサーのＮ末端アミノ基を縮合させるこ
とにより、副反応を抑制することができ、効率的に目的
物を製造することが可能になる。有機溶媒に溶解可能な
カルボキシC_1-4アルキルプルランポリアルコールの塩と
しては、例えば、トリエチルアンモニウム塩やトリメチ
ルアンモニウム塩などのトリアルキルアンモニウム塩の
ほか、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホリン、ジメ
チルアミノピリジン (DMAP) などの有機塩基の塩を用い
ることが可能である。有機溶媒としては、N,N-ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いること
ができる。

【００３９】本発明の薬物複合体は、医薬化合物の残基
の種類（例えば、抗腫瘍剤または抗炎症剤などの医薬化
合物の残基）に応じて、所望の医薬活性を腫瘍部位や炎
症部位などの局所において特異的に発現させることがで
き、かつ、医薬化合物自体の有する毒性を低減できると
いう特徴を有する。いかなる特定の理論に拘泥するわけ
ではないが、本発明の薬物複合体の多糖誘導体部分（例
えばカルボキシメチルプルランポリアルコール）は極め
て優れた血中滞留性及び腫瘍・炎症部位への集積性を有
するので薬物送達のキャリアーとして有用であり、本発
明の薬物複合体は腫瘍選択性及び炎症部位選択性を有し
ている。また、腫瘍部位や炎症部位ではプロテアーゼ
（ペプチダーゼ）が発現されていると考えられるので、
本発明の薬物複合体のスペーサーは容易に加水分解さ
れ、遊離した医薬化合物が薬効を発揮する。

【００４０】本発明の薬物複合体を含む医薬は、通常、
凍結乾燥品などの形態でバイアル等に充填することがで
き、用時溶解型の注射用または点滴用製剤等の非経口投
与用製剤として臨床に提供されるが、本発明の医薬の製
剤形態は上記態様に限定されることはない。上記製剤の
製造には、例えば、溶解補助剤、pH調節剤、安定化剤な
ど当業界で利用可能な製剤用添加物を用いることができ
る。本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、通常
は、医薬化合物残基を構成する医薬化合物の投与量、本
発明の薬物複合体中に導入された医薬化合物の残基の
量、患者の状態や疾患の種類などを勘案して決定すべき
である。例えば、特開平6-87746 号公報の請求項２に記
載された抗腫瘍剤の残基が約６重量% 程度の割合で導入
された本発明の薬物複合体を非経口投与する場合には、
一般に一日あたり体表面積 1 m²につき約 1〜500 mg程
度、好ましくは約10〜100 mgの範囲で一回投与し、 3〜
4 週毎に繰り返すことが好ましい。

【００４１】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。実施例中、「A-NH- 」は、特開平6-87746
号公報の請求項２に記載された医薬化合物 (実施例中、
「DX-8951 」という。）において、ラクトン環が閉環し
た医薬化合物を A-NH₂で表した場合の医薬化合物残基を
表す（上記のスキーム中にA-NH- で示した基：ラクトン
環を形成したもの）。A'-NH-は、A-NH- で表される医薬
化合物残基中のラクトン環が閉環型若しくは開環型のい
ずれか又はそれらの混合形態であることを示す。

【００４２】また、カルボキシメチルプルランポリアル
コールのカルボキシメチル化度（構成糖残基あたりのカ
ルボキシメチル基の置換度）は、カルボキシメチルプル
ランポリアルコールのナトリウム塩を遊離酸型に変換し
た後、 0.1N 水酸化ナトリウム水溶液に溶解して 0.1N
塩酸で滴定することにより求めた。カルボキシメチルプ
ルランポリアルコールのナトリウム塩の水溶液を Bio-R
ad AG50W-x 2(H⁺) カラムに付して通過液を凍結乾燥し
て試料として用いた。この試料を所定過剰量の0.1N 水
酸化ナトリウム水溶液に溶解し、フェノールフタレンを
指示薬として 0.1N 塩酸で滴定した。試料の採取量を s
(mg)、 0.1N 水酸化ナトリウム水溶液の所定過剰量を a
(ml)、 0.1N 塩酸の滴定量を b(ml)とし、カルボキシメ
チル化度を 15.4(a-b)/[s-5.8(a-b)] の式により求め
た。また、薬物の導入量（重量％）は、薬物の特性吸収
を利用した吸光度分析 (362 nm付近）から求めた。さら
に、ゲル濾過法は次の条件に従って行った（カラム：TS
K gel G4000 PW_XL、溶離液：0.1M NaCl、流速：0.8 ml/
min、カラム温度：40℃）。

【００４３】例１：3'-N-(Boc-Gly-Gly-Phe-Gly)-NH-A

【化３】 Boc-Gly-Gly-Phe-Gly (600 mg)および N- ヒドロキシス
クシンイミド (160 mg) を N,N- ジメチルホルムアミド
(20 ml)に溶解し、４℃に冷却した後、N,N'-ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド (280 mg) を添加した。この溶
液にDX-8951 のメタンスルホン酸塩 (600 mg: 特開平6-
87746 号公報の実施例50に記載された化合物) とトリエ
チルアミン (0.16 ml)を溶解したN,N-ジメチルホルムア
ミド (30ml)溶液を加えて、遮光下に室温で16時間撹拌
しながら反応させた。この反応液を減圧乾固し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液：0.5%酢
酸を含むジクロロメタン：メタノール = 10:1 溶液）で
精製して標記化合物 (1.0g)を得た。

【００４４】¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 8.40 (d,1H,J=8.3 H
z), 8.10-8.17 (m,2H), 7.91-8.01 (m,1H), 7.78 (d,1
H,J=10.75 Hz), 7.32 (s,1H), 6.94-6.96 (m,1H), 6.50
(s,1H), 5.57 (t,1H,J= 4.5Hz), 5.43 (s,2H), 5.23
(s,2H), 3.77 (dd,2H,J= 5.85Hz,J= 8.80Hz), 3.70 (d,
2H,J= 4.40Hz), 3.65 (d,2H,J= 5.35Hz), 3.56 (d,2H,J
=5.85), 3.15-3.25 (m,2H), 2.40 (s,3H), 2.05-2.25
(m,1H), 1.86 (m,2H), 1.35 (s,9H), 0.88 (t,3H,J= 7.
35). Mass (FAB); m/e 854 (M+1)

【００４５】例２：3'-N-(Gly-Gly-Phe-Gly)-NH-A トリ
フルオロ酢酸塩の合成例１で得た3'-N-(Boc-Gly-Gly-Phe-Gly)-NH-A (79 mg)
をトリフルオロ酢酸 (3 ml) に溶かし、１時間放置し
た。溶媒を留去し、メタノール (30 ml)で共沸を２回、
エタノール (30 ml)で共沸を２回行った後、残渣をエー
テルで洗浄して、標記化合物 (80 mg)を得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ: 8.53 (d,1H,J= 8.3Hz), 8.40-8.4
8 (m,2H), 8.28 (d,1H,J= 8.3Hz), 7.95-8.07 (br,3H),
7.81 (d,1H,J= 10.2Hz), 7.30-7.37 (m,2H), 7.15-7.3
0 (m,5H), 6.50-6.55 (br,1H), 5.50-5.57 (m,1H), 5.4
1 (d,2H,J= 7.82Hz), 5.25 (s,2H), 4.55-4.62 (m,1H),
3.55-3.92 (m,6H), 3.15-3.25 (br,2H),2.98-3.03 (m,
1H), 2.73-2.82 (m,1H), 2.40 (s,3H), 2.05-2.25 (m,1
H), 1.84-1.92 (m,2H), 0.88 (t,3H,J= 7.35Hz).

【００４６】例３：カルボキシメチルプルランポリアル
コール−Gly-Gly-Phe-Gly-NH-A' の合成プルラン200 （20 g, 東京化成, 分子量 200K)を0.1 M
酢酸緩衝液 (pH5.5, 2000 ml) に溶解し、過ヨウ素酸ナ
トリウム(44 g)の水溶液(2000 ml) を加えた。遮光しな
がら４℃で10日間撹拌した後、エチレングリコール(14.
0 ml) を加え、一晩撹拌した。反応液を8 M 水酸化ナト
リウム水溶液を用いて pH 6.5 に調整した。水素化ホウ
素ナトリウム (19 g) を加えて溶解した後、一晩撹拌し
た。反応液を酢酸で pH 5.5 に調整して４℃で１時間撹
拌した後、8 M 水酸化ナトリウム水溶液を用いて pH 7.
5 に調整した。得られた水溶液をバイオマックス-30 膜
を用いた限外濾過に付して低分子画分の除去を行なっ
た。膜を通過しない残留溶液を限外濾過膜 1000K (フィ
ルトロン社製) を通過させた後、凍結乾燥してプルラン
ポリアルコール（7 g)を得た。この物質の分子量（ゲル
濾過、プルラン標準）は 35Kであった。

【００４７】このプルランポリアルコール(2 g) を、水
酸化ナトリウム (8.4 g)を水 (60 ml)に溶かして得られ
る水溶液に加え、室温で溶解させた。この溶液に氷冷下
でモノクロル酢酸 (12 g) を加えて溶解させた後、室温
で一晩反応させた。この反応液を酢酸でpH10に調整した
後、バイオマックス-50 膜を用いた限外濾過法により脱
塩した。膜を通過しない残留溶液を凍結乾燥してカルボ
キシメチルプルランポリアルコールのナトリウム塩(2.2
g) を得た。この物質の分子量（ゲル濾過、プルラン標
準）は 83Kであり、カルボキシメチル化度は0.5 であっ
た。このカルボキシメチルプルランポリアルコールのナ
トリウム塩(1.0 g) を水に溶解し、Bio-Rad AG 50W-X2
（200-400 メッシュ、 Et₃NH⁺型）カラムにのせ、水で
溶出した。この溶出液を凍結乾燥してカルボキシメチル
プルランポリアルコールのトリエチルアンモニウム塩
（1.0 g)を得た。

【００４８】このカルボキシメチルプルランポリアルコ
ールのトリエチルアンモニウム塩(200 mg)をN,N-ジメチ
ルホルムアミド(12 ml) に溶解させた。この溶液に、例
２で得た 3'-N-(Gly-Gly-Phe-Gly)-NH-Aのトリフルオロ
酢酸塩 (42 mg)とトリエチルアミン（0.014 ml) のN,N-
ジメチルホルムアミド(5 ml)溶液、1-エトキシカルボニ
ル-2- エトキシ-1,2- ジヒドロキシキノリン(200 mg)を
順次加え、遮光して室温で一晩撹拌しながら反応させ
た。この反応液に水(300 ml）を加え、限外濾過膜 10K
(フィルトロン社製) を用いて限外濾過した。膜を通過
しない残留溶液を0.1N 水酸化ナトリウム水溶液で pH10
とし、濾過膜（0.16μm, フィルトロン社製）を通過
させた。通過した溶液をバイオマックス-50 膜を用いた
限外濾過法により脱塩し、ついでミリポアフィルター
(0.22 μm)で濾過した後、凍結乾燥して標記化合物(210
mg)を得た。

【００４９】本化合物を 0.1M 塩化ナトリウム水溶液に
溶解後、GPC(カラム：東ソー TSK Gel PW-4000XL、溶
媒： 0.1M NaCl、流速：0.8 ml/min) で分析した結果、
及び本化合物の紫外線吸収スペクトル（0.1 M トリス緩
衝液、pH 9.0、0.1 mg/ml)をそれぞれ図１及び図２に示
す。本化合物の医薬化合物残基の含量を0.1 M トリス緩
衝液 (pH 9.0) 中での 362 nm における吸光度に基づい
て定量したところ 6.2%(W/W) であった。

【００５０】例４：本発明の薬物複合体の抗腫瘍作用マウス線維肉腫 Meth A 細胞 1×10⁶個を BALB/c 系の
雄マウス（7 週齢）の右鼠蹊部皮下に移植して Meth A
担癌マウスを作成した。7 日目に注射用蒸留水に溶解し
た例３の薬物複合体を Meth A 担癌マウスの尾静脈内に
単回投与した。移植後21日目に腫瘍を摘出して重量を測
定し、腫瘍増殖抑制率を次式：腫瘍増殖抑制率(%) ＝[1
-(検体投与群の平均腫瘍重量／コントロール群の平均腫
瘍重量)]×100 により算出した。その結果、例３の薬物
複合体は医薬化合物自体に比べて抗腫瘍効果の増強と有
効用量域の拡大を示した。

【００５１】

【表２】 ¹⁾医薬化合物換算量

【００５２】

【発明の効果】医薬化合物として抗腫瘍剤を導入した本
発明の薬物複合体は、腫瘍部位選択性に優れており、高
い抗腫瘍作用を発揮できるとともに、毒性の発現も軽減
されているという特徴を有している。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の薬物複合体（例３）のGPC チャート
を示す図である。

【図２】本発明の薬物複合体（例３）の紫外線吸収ス
ペクトルを示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者池田政浩東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号第一製薬株式会社東京研究開発センター内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】１個のアミノ酸からなるスペーサー又は
ペプチド結合した２ないし８個のアミノ酸からなるスペ
ーサーを介してカルボキシC_1-4アルキルプルランポリア
ルコールと医薬化合物の残基とが結合していることを特
徴とする薬物複合体。
【請求項２】カルボキシC_1-4アルキルプルランポリア
ルコールを構成するプルランポリアルコールが、実質的
に完全にポリアルコール化可能な条件下でプルランを処
理して得られたプルランポリアルコールであることを特
徴とする請求項１に記載の薬物複合体。
【請求項３】カルボキシC_1-4アルキルプルランポリア
ルコールがカルボキシメチルプルランポリアルコールで
ある請求項１または２に記載の薬物複合体。
【請求項４】医薬化合物が抗腫瘍剤又は抗炎症剤であ
る請求項１ないし３のいずれか１項に記載の薬物複合
体。
【請求項５】医薬化合物が濃度依存型の抗腫瘍作用を
発現する抗腫瘍剤である請求項４に記載の薬物複合体。
【請求項６】医薬化合物が時間に依存した抗腫瘍作用
を発現する抗腫瘍剤である請求項４に記載の薬物複合
体。
【請求項７】抗腫瘍剤がドキソルビシン又は (1S,9S)
-1- アミノ-9- エチル-5- フルオロ-2,3- ジヒドロ-9-
ハイドロキシ-4- メチル-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3',
4':6,7] インドリジノ[1,2-b] キノリン-10,13(9H,15H)
- ジオンである請求項４に記載の薬物複合体。
【請求項８】スペーサーが -X-Z-で表されるジペプチ
ド（-X-Z- は疎水性アミノ酸(X) と親水性アミノ酸(Z)
とがそれぞれＮ末端側及びＣ末端側となってペプチド結
合して形成されるジペプチドのＮ末端のアミノ基及びＣ
末端のカルボキシル基から、それぞれ１個の水素原子及
び１個の水酸基を除いた残基を示す）であるか、又は該
ジペプチドを部分ペプチド配列として含むスペーサーで
ある請求項５ないし７のいずれか１項に記載の薬物複合
体。
【請求項９】疎水性アミノ酸がフェニルアラニンであ
り、親水性アミノ酸がグリシンである請求項８に記載の
薬物複合体。
【請求項１０】スペーサーが (N 末端)-Gly-Gly-Phe-
Gly-である請求項９に記載の薬物複合体。
【請求項１１】抗腫瘍剤の残基の導入量が 1〜15重量
% の範囲である請求項５ないし10のいずれか１項に記載
の薬物複合体。
【請求項１２】抗腫瘍剤の残基の導入量が 3〜10重量
% の範囲である請求項５ないし10のいずれか１項に記載
の薬物複合体。
【請求項１３】抗腫瘍剤の残基の導入量が 4〜7 重量
% の範囲である請求項５ないし10のいずれか１項に記載
の薬物複合体。
【請求項１４】 H₂N-Gly-Gly-Phe-Gly-COOHで示される
ペプチドのＮ末端がカルボキシメチルプルランポリアル
コールのカルボキシル基に酸アミド結合しており、該ペ
プチドのＣ末端が (1S,9S)-1- アミノ-9- エチル-5- フ
ルオロ-2,3- ジヒドロ-9- ハイドロキシ-4- メチル-1H,
12H-ベンゾ[de]ピラノ[3',4':6,7] インドリジノ[1,2-
b] キノリン-10,13(9H,15H)- ジオンの1-アミノ基と酸
アミド結合した請求項１に記載の薬物複合体。
【請求項１５】 (1S,9S)-1- アミノ-9- エチル-5- フ
ルオロ-2,3- ジヒドロ-9- ハイドロキシ-4- メチル-1H,
12H-ベンゾ[de]ピラノ[3',4':6,7] インドリジノ[1,2-
b] キノリン-10,13(9H,15H)- ジオン残基の導入量が 2
〜10重量% の範囲である請求項14に記載の薬物複合体。
【請求項１６】カルボキシC_1-4アルキルプルランポリ
アルコールが分子量 5,000ないし 500,000の範囲のカル
ボキシメチルプルランポリアルコールであり、カルボキ
シメチル化度が 0.01 〜2.66の範囲である請求項14又は
15に記載の薬物複合体。
【請求項１７】カルボキシC_1-4アルキルプルランポリ
アルコールが分子量 10,000 〜350,000 の範囲のカルボ
キシメチルプルランポリアルコールであり、カルボキシ
メチル化度が 0.1〜1.0 の範囲である請求項14又は15に
記載の薬物複合体。
【請求項１８】カルボキシC_1-4アルキルプルランポリ
アルコールが分子量 50,000 〜200,000 の範囲のカルボ
キシメチルプルランポリアルコールであり、カルボキシ
メチル化度が 0.3〜0.6 の範囲である請求項14又は15に
記載の薬物複合体。
【請求項１９】 (1S,9S)-1- アミノ-9- エチル-5- フ
ルオロ-2,3- ジヒドロ-9- ハイドロキシ-4- メチル-1H,
12H-ベンゾ[de]ピラノ[3',4':6,7] インドリジノ[1,2-
b] キノリン-10,13(9H,15H)- ジオン残基の導入量が 5
〜7 重量% の範囲であり、カルボキシC_1-4アルキルプル
ランポリアルコールの分子量が約 83,000 であり、カル
ボキシメチル化度が約 0.5である請求項14に記載の薬物
複合体。
【請求項２０】医薬化合物を結合するための薬物送達
のキャリアーであって、カルボキシC_1-4アルキルプルラ
ンポリアルコールからなる薬物送達のキャリアー。
【請求項２１】カルボキシC_1-4アルキルプルランポリ
アルコールの分子量が 5,000〜500,000 の範囲であり、
カルボキシC_1-4アルキル化度が0.01〜2.66の範囲である
請求項20に記載の薬物送達のキャリアー。
【請求項２２】カルボキシC_1-4アルキルプルランポリ
アルコールの分子量が 10,000 〜350,000 の範囲であ
り、カルボキシC_1-4アルキル化度が 0.1〜1.0 の範囲で
ある請求項20に記載の薬物送達のキャリアー。
【請求項２３】カルボキシC_1-4アルキルプルランポリ
アルコールの分子量が 50,000 〜200,000 の範囲であ
り、カルボキシC_1-4アルキル化度が 0.3〜0.6 の範囲で
ある請求項20に記載の薬物送達のキャリアー。
【請求項２４】カルボキシC_1-4アルキルプルランポリ
アルコールがカルボキシメチルプルランポリアルコール
である請求項20ないし23のいずれか１項に記載の薬物送
達のキャリアー。
【請求項２５】医薬化合物の残基と結合したカルボキ
シC_1-4アルキルプルランポリアルコールを含む薬物複合
体の製造のためのカルボキシC_1-4アルキルプルランポリ
アルコールの使用。
【請求項２６】医薬化合物の残基とカルボキシC_1-4ア
ルキルプルランポリアルコールとがスペーサーを介し
て、又はスペーサーを介さずに結合した薬物複合体の製
造のためのカルボキシC_1-4アルキルプルランポリアルコ
ールの使用。