JPH1192496A - １−〔ｎ２−（（ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−ｎ６−トリフルオロアセチル〕−ｌ−リシル−ｌ−プロリンの単離方法およびその単離生成物 - Google Patents
１−〔ｎ２−（（ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−ｎ６−トリフルオロアセチル〕−ｌ−リシル−ｌ−プロリンの単離方法およびその単離生成物Info
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- JPH1192496A JPH1192496A JP10212595A JP21259598A JPH1192496A JP H1192496 A JPH1192496 A JP H1192496A JP 10212595 A JP10212595 A JP 10212595A JP 21259598 A JP21259598 A JP 21259598A JP H1192496 A JPH1192496 A JP H1192496A
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- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 従来の方法で製造したＬＰＥ（Ｉ）の単離の
ための新規の方法、残留溶剤量が少ない改善されたＬＰ
Ｅ（Ｉ）。 【構成】 抽出に使用する溶剤と同じ溶剤を結晶化にも
使用する。 【効果】 得られた結晶中の溶剤含有量が低く、乾燥が
容易であり、製品品質が向上する。
ための新規の方法、残留溶剤量が少ない改善されたＬＰ
Ｅ（Ｉ）。 【構成】 抽出に使用する溶剤と同じ溶剤を結晶化にも
使用する。 【効果】 得られた結晶中の溶剤含有量が低く、乾燥が
容易であり、製品品質が向上する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、１−〔Ｎ2−（（Ｓ）
−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−Ｎ
6−トリフルオロアセチル〕−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリ
ン（ＬＰＥ、化合物Ｉ）の単離のための方法に関する。
−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−Ｎ
6−トリフルオロアセチル〕−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリ
ン（ＬＰＥ、化合物Ｉ）の単離のための方法に関する。
【０００２】
【化３】
【０００３】
【従来の技術】このタイプのＮ−置換アミノ酸は、血圧
調節剤として作用するアンギオテンシン転換酵素（ＡＣ
Ｅ）の抑制剤製造のための価値ある中間製品である。
（Ｉ）は、１−〔Ｎ2−（（Ｓ）−カルボキシ）−３−
フェニルプロピル）〕−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（リ
シノプリルＩＩ）の直接の前製品であり、これは血圧抑
制の際に優れた治療効果を有する（ゼストリル(R)、コ
ーリック(Coric) (R)、プリニビル(Prinivil)(R)）。
調節剤として作用するアンギオテンシン転換酵素（ＡＣ
Ｅ）の抑制剤製造のための価値ある中間製品である。
（Ｉ）は、１−〔Ｎ2−（（Ｓ）−カルボキシ）−３−
フェニルプロピル）〕−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（リ
シノプリルＩＩ）の直接の前製品であり、これは血圧抑
制の際に優れた治療効果を有する（ゼストリル(R)、コ
ーリック(Coric) (R)、プリニビル(Prinivil)(R)）。
【０００４】化合物（Ｉ）は、従来の技術によると、２
−オキソ−４−フェニル−酪酸エチルエステルのジペプ
チドＬｙｓ（Ｔｆａ）−Ｐｒｏを用いる還元性アミノ化
により得られる。
−オキソ−４−フェニル−酪酸エチルエステルのジペプ
チドＬｙｓ（Ｔｆａ）−Ｐｒｏを用いる還元性アミノ化
により得られる。
【０００５】
【化４】
【０００６】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８、５３、
８３６〜８４４には、次のような方法が記載されてい
る。これによると、（Ｉ）は、収率４２％で、反応原系
溶液の塩基性抽出、引き続く塩化メチレン中、ｐＨ４．
６における生成物の抽出、および引き続くメチル−ｔ−
ブチルエーテルからシクロヘキサンへの溶剤交換による
結晶化により得られる。
８３６〜８４４には、次のような方法が記載されてい
る。これによると、（Ｉ）は、収率４２％で、反応原系
溶液の塩基性抽出、引き続く塩化メチレン中、ｐＨ４．
６における生成物の抽出、および引き続くメチル−ｔ−
ブチルエーテルからシクロヘキサンへの溶剤交換による
結晶化により得られる。
【０００７】欧州特許（ＥＰ）第０５２３４４９号明細
書は、（Ｉ）の合成に関するものであり、実施例３によ
ると、これが収率６０％で得られている。この方法によ
り得られる反応原系溶液の操作には、塩基性および１，
１，１−トリクロロエタンを用いる酸性抽出工程の他
に、メチル−ｔ−ブチルエーテルからの結晶化が含まれ
る。
書は、（Ｉ）の合成に関するものであり、実施例３によ
ると、これが収率６０％で得られている。この方法によ
り得られる反応原系溶液の操作には、塩基性および１，
１，１−トリクロロエタンを用いる酸性抽出工程の他
に、メチル−ｔ−ブチルエーテルからの結晶化が含まれ
る。
【０００８】基本的に、別の還元性アミノ化に基づかな
いで、有利性が低い化合物（Ｉ）の製造法も公知である
〔欧州特許（ＥＰ）第０３３６３６８Ａ２号明細書〕。
この方法では、水性製品相を塩化メチレンを用いて抽出
する。しかし、硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させた
後、溶剤を結晶化のために再びメチル−ｔ−ブチルエー
テルに交換しなければならない。
いで、有利性が低い化合物（Ｉ）の製造法も公知である
〔欧州特許（ＥＰ）第０３３６３６８Ａ２号明細書〕。
この方法では、水性製品相を塩化メチレンを用いて抽出
する。しかし、硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させた
後、溶剤を結晶化のために再びメチル−ｔ−ブチルエー
テルに交換しなければならない。
【０００９】純粋のメチル−ｔ−ブチルエーテルからの
結晶化は、濾過が困難な結晶粒およびしばしば不利な収
率に導く〔欧州特許（ＥＰ）第０６４５３９８Ａ１号明
細書〕。（Ｉ）を高濃度の溶液から結晶化させると、追
加の再結晶が必要となる。結晶化の際の収率向上のため
に、シクロヘキサンの添加も記載されている（Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８、５３、８３６〜８４４）。こ
れでは、生成物の単離を工業的規模で著しく困難とする
油状物の分離の危険がある。
結晶化は、濾過が困難な結晶粒およびしばしば不利な収
率に導く〔欧州特許（ＥＰ）第０６４５３９８Ａ１号明
細書〕。（Ｉ）を高濃度の溶液から結晶化させると、追
加の再結晶が必要となる。結晶化の際の収率向上のため
に、シクロヘキサンの添加も記載されている（Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８、５３、８３６〜８４４）。こ
れでは、生成物の単離を工業的規模で著しく困難とする
油状物の分離の危険がある。
【００１０】欧州特許（ＥＰ）第０６４５３９８Ａ１号
明細書には、種々の溶剤または溶剤混合物からの化合物
（Ｉ）の結晶化の可能性を詳細に試験している。その
際、メチル−ｔ−ブチルエーテルまたはメチル−ｔ−ブ
チルエーテル含有混合物を使用した場合に、結晶化の後
の結晶の残留溶剤含有量が著しく高く、あるいは残留溶
剤が結晶内に結合していることが認められる。このよう
にして得られたＬＰＥの粗製品は、乾燥が著しく困難で
ある。製品品質に影響を与えかねない長い乾燥時間（特
に高温におけるＤＫＰ形成）、ならびに生成物の粘着傾
向は、特にコストがかかる乾燥工程が必要となる。
明細書には、種々の溶剤または溶剤混合物からの化合物
（Ｉ）の結晶化の可能性を詳細に試験している。その
際、メチル−ｔ−ブチルエーテルまたはメチル−ｔ−ブ
チルエーテル含有混合物を使用した場合に、結晶化の後
の結晶の残留溶剤含有量が著しく高く、あるいは残留溶
剤が結晶内に結合していることが認められる。このよう
にして得られたＬＰＥの粗製品は、乾燥が著しく困難で
ある。製品品質に影響を与えかねない長い乾燥時間（特
に高温におけるＤＫＰ形成）、ならびに生成物の粘着傾
向は、特にコストがかかる乾燥工程が必要となる。
【００１１】ＷＯ９５／０７９２８明細書から、抽出と
引き続く結晶化による操作方法が公知になっている。こ
れによると、ｐＨ範囲０〜６．３において、ＬＰＥ製造
の原料を場合によれば数段の液体／液体抽出工程を用い
て予備精製し、次いでメチル−ｔ−ブチルエーテルとメ
チルシクロヘキサンとの混合物から低い温度において結
晶化する。この場合にも、抽出と結晶化の間に溶剤交換
が存在する。
引き続く結晶化による操作方法が公知になっている。こ
れによると、ｐＨ範囲０〜６．３において、ＬＰＥ製造
の原料を場合によれば数段の液体／液体抽出工程を用い
て予備精製し、次いでメチル−ｔ−ブチルエーテルとメ
チルシクロヘキサンとの混合物から低い温度において結
晶化する。この場合にも、抽出と結晶化の間に溶剤交換
が存在する。
【００１２】従来技術によるＬＰＥの加工のための方法
は、しばしば環境に危険な塩素化溶剤を使用し、かつ操
作の間に溶剤を交換しなければならず、これは工業規模
において完全な到達が困難であり、そのためにはっきり
しない溶剤組成で結晶化に使用できるだけであるという
欠点を有する。さらに、このような溶剤交換には、生成
物の感受性のために温和な温度でなければならず、これ
は長い蒸留時間をそれ自体に伴っている。その上、従来
技術の方法は、しばしば濾過が困難で、大量の残留溶剤
を含む結晶に導く。このような生成物は、長い乾燥手順
を要し、これは工業規模では焼きつきや粘着の制御が困
難である。
は、しばしば環境に危険な塩素化溶剤を使用し、かつ操
作の間に溶剤を交換しなければならず、これは工業規模
において完全な到達が困難であり、そのためにはっきり
しない溶剤組成で結晶化に使用できるだけであるという
欠点を有する。さらに、このような溶剤交換には、生成
物の感受性のために温和な温度でなければならず、これ
は長い蒸留時間をそれ自体に伴っている。その上、従来
技術の方法は、しばしば濾過が困難で、大量の残留溶剤
を含む結晶に導く。このような生成物は、長い乾燥手順
を要し、これは工業規模では焼きつきや粘着の制御が困
難である。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】上記に記載して考察し
た従来技術を考慮して、簡単かつ経済的な方法により、
ＬＰＥ製造プロセスから得られる粗原料を水性生成物相
からより良く単離でき、これは有利な沈殿物質の有利な
結晶特性により、通常長く、ＬＰＥにストレスを与える
乾燥時間の短縮に役立つような、ＬＰＥ（Ｉ）の単離た
めの新規の方法の発見が本発明の目的であった。
た従来技術を考慮して、簡単かつ経済的な方法により、
ＬＰＥ製造プロセスから得られる粗原料を水性生成物相
からより良く単離でき、これは有利な沈殿物質の有利な
結晶特性により、通常長く、ＬＰＥにストレスを与える
乾燥時間の短縮に役立つような、ＬＰＥ（Ｉ）の単離た
めの新規の方法の発見が本発明の目的であった。
【００１４】さらに本発明の課題は、この新規で簡単な
単離方法を用いて、同程度の乾燥時間において、残留溶
剤含有量が従来技術より殊に良好なＬＰＥ最終製品を生
成させることでもある。
単離方法を用いて、同程度の乾燥時間において、残留溶
剤含有量が従来技術より殊に良好なＬＰＥ最終製品を生
成させることでもある。
【００１５】本発明の課題は、改善されたＬＰＥ（Ｉ）
でもある。
でもある。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明の課題は、プロセ
ス工学的に請求項１記載の特徴項部分により解決され
た。本発明の有利な方法変更は、請求項１に関する従属
請求項の対象でもある。生成物に関しては、請求項１２
が解決方法を示す。
ス工学的に請求項１記載の特徴項部分により解決され
た。本発明の有利な方法変更は、請求項１に関する従属
請求項の対象でもある。生成物に関しては、請求項１２
が解決方法を示す。
【００１７】従来の技術で製造されたＬＰＥ製造プロセ
スの製品水溶液から、溶剤または溶剤混合物を用いてＬ
ＰＥ（Ｉ）を抽出し、引き続きこの溶剤または溶剤混合
物を溶剤または溶剤混合物の主要溶剤として使用し、こ
れからＬＰＥ（Ｉ）を結晶化させることにより、この方
法および多数の経済的な方法を用いて、ＬＰＥから結晶
化に達し、これは有利な結晶特性を特徴とする。このよ
うにして生成したＬＰＥは、結晶化の後に僅かな混入溶
剤を有するだけであり、かつその完全に構成された結晶
構造により、優れた濾過性を有する。混入した残留溶剤
の低い含有量は、そのために同じ乾燥原料に対して従来
の長い乾燥時間が著しく短縮できる原因となる。その
際、このようにして製造されたＬＰＥは、従来の技術と
同程度に低い副生成物含有量を有するだけである。その
ため、意外にも、ＬＰＥの簡単な抽出および結晶化の方
法にもかかわらず、従来技術に対して有利に製品を製造
でき、これはコスト的に有利なＬＰＥ製造法の提供の原
因である。
スの製品水溶液から、溶剤または溶剤混合物を用いてＬ
ＰＥ（Ｉ）を抽出し、引き続きこの溶剤または溶剤混合
物を溶剤または溶剤混合物の主要溶剤として使用し、こ
れからＬＰＥ（Ｉ）を結晶化させることにより、この方
法および多数の経済的な方法を用いて、ＬＰＥから結晶
化に達し、これは有利な結晶特性を特徴とする。このよ
うにして生成したＬＰＥは、結晶化の後に僅かな混入溶
剤を有するだけであり、かつその完全に構成された結晶
構造により、優れた濾過性を有する。混入した残留溶剤
の低い含有量は、そのために同じ乾燥原料に対して従来
の長い乾燥時間が著しく短縮できる原因となる。その
際、このようにして製造されたＬＰＥは、従来の技術と
同程度に低い副生成物含有量を有するだけである。その
ため、意外にも、ＬＰＥの簡単な抽出および結晶化の方
法にもかかわらず、従来技術に対して有利に製品を製造
でき、これはコスト的に有利なＬＰＥ製造法の提供の原
因である。
【００１８】一般式（ＩＩＩ）：
【００１９】
【化５】
【００２０】のエステルおよび／またはケトンから成る
溶剤または溶剤混合物を用いるＬＰＥ（Ｉ）の抽出およ
び結晶化のためのこの新規の方法を実施すると殊に有利
であり、その際、場合によればこの溶剤または溶剤混合
物は、開鎖状脂肪族または脂環式炭化水素を溶剤として
追加して混合する。
溶剤または溶剤混合物を用いるＬＰＥ（Ｉ）の抽出およ
び結晶化のためのこの新規の方法を実施すると殊に有利
であり、その際、場合によればこの溶剤または溶剤混合
物は、開鎖状脂肪族または脂環式炭化水素を溶剤として
追加して混合する。
【００２１】ここで、基Ｒ1およびＲ2は、有利には（Ｃ
1〜Ｃ6）−アルキル基の群を表す。その際、これらの基
は、線状でも分枝状でもよい。殊には、基は下記を含ん
でいてもよい。メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル。基Ｒ2
には、基Ｒ1の基の群ならびに（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキ
シ基の群が含まれる。これらは線状でも分枝状でもよ
い。殊にはＲ2には下記が許容される。メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ。その際、溶剤ま
たは溶剤混合物と炭化水素との混合は、抽出の前でも後
でも行ってよい。開鎖状脂肪族炭化水素として、炭素原
子５〜９個を有するものが該当する。これらは線状でも
任意に分枝状であってもよい。脂環式炭化水素では、環
は５〜７員環を意味し、これは分枝状であってもよい
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基により置換されていてもよ
い。特に有利な溶剤ならびに溶剤混合物としては、下記
が知られている。
1〜Ｃ6）−アルキル基の群を表す。その際、これらの基
は、線状でも分枝状でもよい。殊には、基は下記を含ん
でいてもよい。メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル。基Ｒ2
には、基Ｒ1の基の群ならびに（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキ
シ基の群が含まれる。これらは線状でも分枝状でもよ
い。殊にはＲ2には下記が許容される。メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ。その際、溶剤ま
たは溶剤混合物と炭化水素との混合は、抽出の前でも後
でも行ってよい。開鎖状脂肪族炭化水素として、炭素原
子５〜９個を有するものが該当する。これらは線状でも
任意に分枝状であってもよい。脂環式炭化水素では、環
は５〜７員環を意味し、これは分枝状であってもよい
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル基により置換されていてもよ
い。特に有利な溶剤ならびに溶剤混合物としては、下記
が知られている。
【００２２】エステル−酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピ
ル、酢酸ｎ−ブチル、プロピオン酸エチル、ケトン−メ
チルイソブチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソプ
ロピルケトン、脂肪族−ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、
シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン。
ル、酢酸ｎ−ブチル、プロピオン酸エチル、ケトン−メ
チルイソブチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソプ
ロピルケトン、脂肪族−ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、
シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン。
【００２３】同様に、上記の溶剤の高級同族体も好適で
あり、その際、沸点の上昇およびこれによる湿った結晶
体の乾燥特性の悪化に基づく当然の限界は存在する。殊
に有利な溶剤混合物は、上記の殊に有利な溶剤のいかな
る混合物であってもよい。
あり、その際、沸点の上昇およびこれによる湿った結晶
体の乾燥特性の悪化に基づく当然の限界は存在する。殊
に有利な溶剤混合物は、上記の殊に有利な溶剤のいかな
る混合物であってもよい。
【００２４】これらの溶剤および／または溶剤混合物
は、有利には同様に水性生成物相の予備精製のためにｐ
Ｈ０〜３．５で使用される。この予備精製は、有機相へ
のＬＰＥ（Ｉ）の本来の抽出の前に行う。これにより、
水性の生成物相に副生成物が少なくなる。抽出にも結晶
化にも使用できる同じ溶剤および／または溶剤混合物を
使用できることにより、有利なことには、溶剤および／
または溶剤混合物が異なる場合の溶剤および／または溶
剤混合物のための追加の貯蔵能力を準備する必要性が低
くなる。同様に、これにより溶剤の再利用の可能性も著
しく向上する。工業的プロセスにおいて、できるだけ少
ない種類の溶剤を使用することは殊に有利である。
は、有利には同様に水性生成物相の予備精製のためにｐ
Ｈ０〜３．５で使用される。この予備精製は、有機相へ
のＬＰＥ（Ｉ）の本来の抽出の前に行う。これにより、
水性の生成物相に副生成物が少なくなる。抽出にも結晶
化にも使用できる同じ溶剤および／または溶剤混合物を
使用できることにより、有利なことには、溶剤および／
または溶剤混合物が異なる場合の溶剤および／または溶
剤混合物のための追加の貯蔵能力を準備する必要性が低
くなる。同様に、これにより溶剤の再利用の可能性も著
しく向上する。工業的プロセスにおいて、できるだけ少
ない種類の溶剤を使用することは殊に有利である。
【００２５】さらに、上記の溶剤処理の後、かつＬＰＥ
（Ｉ）の本来の抽出の前に、有機溶剤または溶剤混合物
中に活性炭精製を０〜３．５の同じｐＨ範囲で実施する
ことも本方法の一つの有利な実施態様である。これによ
りＬＰＥ（Ｉ）の抽出があらためて著しく改善される。
（Ｉ）の本来の抽出の前に、有機溶剤または溶剤混合物
中に活性炭精製を０〜３．５の同じｐＨ範囲で実施する
ことも本方法の一つの有利な実施態様である。これによ
りＬＰＥ（Ｉ）の抽出があらためて著しく改善される。
【００２６】上記の水性の生成物相からのＬＰＥ（Ｉ）
の抽出は、引き続き３．５〜６．３の間のｐＨ範囲、殊
に有利には３．９〜４．８で実施する。特に有利には、
このようにして得られたＬＰＥ（Ｉ）の有機溶液を結晶
化の前に水を用いてｐＨ値４．８〜６．３、殊に有利に
は５．７〜６．０の範囲内で十分に洗浄し、次いで水相
を有機相から分離する。
の抽出は、引き続き３．５〜６．３の間のｐＨ範囲、殊
に有利には３．９〜４．８で実施する。特に有利には、
このようにして得られたＬＰＥ（Ｉ）の有機溶液を結晶
化の前に水を用いてｐＨ値４．８〜６．３、殊に有利に
は５．７〜６．０の範囲内で十分に洗浄し、次いで水相
を有機相から分離する。
【００２７】本発明によると、ＬＰＥ抽出溶液は、引き
続く結晶化の前に、場合によれば蒸留により共沸脱水し
てもよい。上記の溶剤ならびに溶剤混合物は、この際に
水同伴媒体として作用する。
続く結晶化の前に、場合によれば蒸留により共沸脱水し
てもよい。上記の溶剤ならびに溶剤混合物は、この際に
水同伴媒体として作用する。
【００２８】上記の抽出工程は、有利には温度０〜６０
℃、有利には２０〜５０℃、殊に有利には３５〜４５℃
で実施する。その際、溶剤混合物使用の場合には、エス
テルおよび／またはケトンと使用する脂肪族／脂環式炭
化水素の体積比は、１：０．０１〜１：１００、殊に有
利には１：０．５〜１：２の間の比を使用する。引き続
く結晶化は、本発明によると温度−４０℃〜＋５０℃の
間で行う。結晶化の後に、有利には再度脂肪族ならびに
脂環式炭化水素、例えば上記にすでに詳しく記載したも
のを母液の濃縮の後に、これに加えてもよい。これによ
り、再度の結晶化となり、その際、ＬＰＥ（Ｉ）７５％
以上とすでに高い収率をさらに約１０％上昇させること
ができる。
℃、有利には２０〜５０℃、殊に有利には３５〜４５℃
で実施する。その際、溶剤混合物使用の場合には、エス
テルおよび／またはケトンと使用する脂肪族／脂環式炭
化水素の体積比は、１：０．０１〜１：１００、殊に有
利には１：０．５〜１：２の間の比を使用する。引き続
く結晶化は、本発明によると温度−４０℃〜＋５０℃の
間で行う。結晶化の後に、有利には再度脂肪族ならびに
脂環式炭化水素、例えば上記にすでに詳しく記載したも
のを母液の濃縮の後に、これに加えてもよい。これによ
り、再度の結晶化となり、その際、ＬＰＥ（Ｉ）７５％
以上とすでに高い収率をさらに約１０％上昇させること
ができる。
【００２９】本発明は、新規かつ有利な結晶変性を特徴
とする新規のＬＰＥ（Ｉ）も含む。従来の技術で製造さ
れたＬＰＥ（Ｉ）は、本発明で得られたものとは全く異
なるＸ線回折性を示す。ＳＴＯＥ社／ダルムシュタット
の透過回折計によるＸ線回折における重要で新しく異な
る回折角を表１に示す。
とする新規のＬＰＥ（Ｉ）も含む。従来の技術で製造さ
れたＬＰＥ（Ｉ）は、本発明で得られたものとは全く異
なるＸ線回折性を示す。ＳＴＯＥ社／ダルムシュタット
の透過回折計によるＸ線回折における重要で新しく異な
る回折角を表１に示す。
【００３０】
【表１】
【００３１】回折計：透過式 モノクロメーター：わん曲Ｇｅ（ＩＩＩ） 波長：１．５４０５９８ Ｃｕ 検出器：わん曲ＰＳＤ スキャンモード：透過／固定ＰＳＤ／固定オメガ２シー
タスキャン 表１に記載した回折角は、ここで２１．２６６３におけ
る主回折角に対していずれも比強度３０％以上を有して
いる。２シータ値の許容限度は最大±１０％である。有
利には偏り±５％であり、殊に有利には不正確度±１％
である。通常、良く調整され、かつ良く校正された装置
では、±０．０２％単位以下の誤差が現れる。
タスキャン 表１に記載した回折角は、ここで２１．２６６３におけ
る主回折角に対していずれも比強度３０％以上を有して
いる。２シータ値の許容限度は最大±１０％である。有
利には偏り±５％であり、殊に有利には不正確度±１％
である。通常、良く調整され、かつ良く校正された装置
では、±０．０２％単位以下の誤差が現れる。
【００３２】図１および２には、２種のＬＰＥ試料のＸ
線図を対比している。図１は、従来の技術で製造〔欧州
特許（ＥＰ）第０７１９２７９号明細書、比較例１、完
全に乾燥した生成物〕したＬＰＥ（Ｉ）の回折角を示し
ている。図２は、本発明の実施例８により得られた試料
である。当然のことながら、実施例２〜１０のすべての
試料のＸ線図は同じ回折分布および同じ相対強度を示
す。
線図を対比している。図１は、従来の技術で製造〔欧州
特許（ＥＰ）第０７１９２７９号明細書、比較例１、完
全に乾燥した生成物〕したＬＰＥ（Ｉ）の回折角を示し
ている。図２は、本発明の実施例８により得られた試料
である。当然のことながら、実施例２〜１０のすべての
試料のＸ線図は同じ回折分布および同じ相対強度を示
す。
【００３３】この新規の結晶変性は、ＬＰＥ（Ｉ）に殊
に良好な濾過性を与える。
に良好な濾過性を与える。
【００３４】本発明により、このようにして得られたＬ
ＰＥ（Ｉ）の乾燥時間は、従来技術のものより著しく短
い。従って、新規の結晶変性の発見は、ＬＰＥ製造法を
経済的に有利に実施できる可能性の原因となることがで
きる。
ＰＥ（Ｉ）の乾燥時間は、従来技術のものより著しく短
い。従って、新規の結晶変性の発見は、ＬＰＥ製造法を
経済的に有利に実施できる可能性の原因となることがで
きる。
【００３５】以下の実施例は、本発明を明確にするが、
これを制限するものではない。
これを制限するものではない。
【００３６】
比較例１： １−〔Ｎ2−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フ
ェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル〕−Ｌ
−リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ） 操作：代表的な副生成物類の他に、合計して希望するＬ
ＰＥ−（ＳＳＳ）−ジアステレオマー（Ｉ）１５０ミリ
モルが存在するように、操作のための使用量を選定した
反応溶液を、真空中で浴温度４５℃において十分に蒸発
濃縮した。残留物を水１４００ｍｌ中に取込み、真空中
で短時間ストリッピングした。トルエン１２０ｍｌおよ
び酢酸エチル３０ｍｌを加えた後、濃塩酸を用いてｐＨ
値を１に調整した。さらに１０分間撹拌し、引き続き相
を分離した。５℃において、水相をｐＨ値４に調整し、
これを酢酸エチル４００ｍｌを用いて抽出した。相を分
離し、有機相を水１１０ｍｌと混合させ、カセイソーダ
（５０％）を用いてｐＨ値５．８に調整した。相分離の
後、有機相を真空中で最高３３℃のボトム温度で十分に
濃縮した。ボトムをトルエン１２５ｍｌと混合させ、さ
らに１２０ｇとなるまで濃縮した。その後、メチル−ｔ
−ブチルエーテル２４０ｍｌを加え、＋４℃まで冷却し
た。その際、結晶性沈殿が生成する。この結晶懸濁液に
メチルシクロヘキサン５０ｍｌを４℃において３時間以
内に滴下する。１時間さらに撹拌、濾過、後洗浄および
引き続き油ポンプ真空中、４時間、室温で乾燥させた。
ェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル〕−Ｌ
−リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ） 操作：代表的な副生成物類の他に、合計して希望するＬ
ＰＥ−（ＳＳＳ）−ジアステレオマー（Ｉ）１５０ミリ
モルが存在するように、操作のための使用量を選定した
反応溶液を、真空中で浴温度４５℃において十分に蒸発
濃縮した。残留物を水１４００ｍｌ中に取込み、真空中
で短時間ストリッピングした。トルエン１２０ｍｌおよ
び酢酸エチル３０ｍｌを加えた後、濃塩酸を用いてｐＨ
値を１に調整した。さらに１０分間撹拌し、引き続き相
を分離した。５℃において、水相をｐＨ値４に調整し、
これを酢酸エチル４００ｍｌを用いて抽出した。相を分
離し、有機相を水１１０ｍｌと混合させ、カセイソーダ
（５０％）を用いてｐＨ値５．８に調整した。相分離の
後、有機相を真空中で最高３３℃のボトム温度で十分に
濃縮した。ボトムをトルエン１２５ｍｌと混合させ、さ
らに１２０ｇとなるまで濃縮した。その後、メチル−ｔ
−ブチルエーテル２４０ｍｌを加え、＋４℃まで冷却し
た。その際、結晶性沈殿が生成する。この結晶懸濁液に
メチルシクロヘキサン５０ｍｌを４℃において３時間以
内に滴下する。１時間さらに撹拌、濾過、後洗浄および
引き続き油ポンプ真空中、４時間、室温で乾燥させた。
【００３７】収量：６７．７ｇ（理論量の８５．２％） 分析値
【００３８】
【表２】
【００３９】実施例２： １−〔Ｎ2−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フ
ェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル〕−Ｌ
−リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ） 欧州特許出願（ＥＰ）第０５２３４４９号明細書の１０
頁、実施例３による還元性アミノ化を実施した。
ェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル〕−Ｌ
−リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ） 欧州特許出願（ＥＰ）第０５２３４４９号明細書の１０
頁、実施例３による還元性アミノ化を実施した。
【００４０】操作：代表的な副生成物類の他に、合計し
て希望するＬＰＥ−（ＳＳＳ）−ジアステレオマー
（Ｉ）１５０ミリモルが存在するように、操作のための
使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度４５℃に
おいて十分に蒸発濃縮した。残留物を水１４００ｍｌ中
に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。トルエ
ン１２０ｍｌおよび酢酸エチル３０ｍｌを加えた後、濃
塩酸を用いてｐＨ値を１に調整した。さらに１０分間撹
拌し、引き続き相を分離した。４０℃において、水相を
ｐＨ値４に調整し、これを酢酸エチル４５０ｍｌを用い
て抽出した。相を分離し、有機相を水１１０ｍｌと混合
させ、カセイソーダ（５０％）を用いてｐＨ値５．８に
調整した。相分離の後、有機相にメチルシクロヘキサン
２３５ｍｌを加え、真空中で最高４０℃のボトム温度で
２９０ｇとなるまで濃縮した。ボトムを−５℃に冷却し
た。その際生成した結晶性沈殿を濾過、後洗浄および引
き続き油ポンプ真空中、４時間、室温で乾燥させた。
て希望するＬＰＥ−（ＳＳＳ）−ジアステレオマー
（Ｉ）１５０ミリモルが存在するように、操作のための
使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度４５℃に
おいて十分に蒸発濃縮した。残留物を水１４００ｍｌ中
に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。トルエ
ン１２０ｍｌおよび酢酸エチル３０ｍｌを加えた後、濃
塩酸を用いてｐＨ値を１に調整した。さらに１０分間撹
拌し、引き続き相を分離した。４０℃において、水相を
ｐＨ値４に調整し、これを酢酸エチル４５０ｍｌを用い
て抽出した。相を分離し、有機相を水１１０ｍｌと混合
させ、カセイソーダ（５０％）を用いてｐＨ値５．８に
調整した。相分離の後、有機相にメチルシクロヘキサン
２３５ｍｌを加え、真空中で最高４０℃のボトム温度で
２９０ｇとなるまで濃縮した。ボトムを−５℃に冷却し
た。その際生成した結晶性沈殿を濾過、後洗浄および引
き続き油ポンプ真空中、４時間、室温で乾燥させた。
【００４１】収量：４８．０％（理論量の６０．５％） 分析値
【００４２】
【表３】
【００４３】実施例３： １−〔Ｎ2−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フ
ェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル〕−Ｌ
−リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ） 欧州特許出願（ＥＰ）第０５２３４４９号明細書の１０
頁、実施例３による還元性アミノ化を実施した。
ェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル〕−Ｌ
−リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ） 欧州特許出願（ＥＰ）第０５２３４４９号明細書の１０
頁、実施例３による還元性アミノ化を実施した。
【００４４】操作：代表的な副生成物類の他に、合計し
て希望するＬＰＥ−（ＳＳＳ）−ジアステレオマー
（Ｉ）１５０ミリモルが存在するように、操作のための
使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度４５℃に
おいて十分に蒸発濃縮した。残留物を水１４００ｍｌ中
に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。トルエ
ン１２０ｍｌおよび酢酸エチル３０ｍｌを加えた後、濃
塩酸を用いてｐＨ値を１に調整した。さらに１０分間撹
拌し、引き続き相を分離した。４０℃において、水相を
ｐＨ値４に調整し、これをプロピオン酸エチル４５０ｍ
ｌを用いて抽出した。相を分離し、有機相を水１１０ｍ
ｌと混合させ、カセイソーダ（５０％）を用いてｐＨ値
５．８に調整した。相分離の後、有機相にメチルシクロ
ヘキサン２２５ｍｌを加え、真空中で最高４０℃のボト
ム温度で２７０ｇとなるまで濃縮した。ボトムをメチル
シクロヘキサン２５０ｍｌと混合し、＋５℃に冷却し
た。その際生成した結晶性沈殿を濾過、後洗浄および引
き続き油ポンプ真空中、４時間、室温で乾燥させた。
て希望するＬＰＥ−（ＳＳＳ）−ジアステレオマー
（Ｉ）１５０ミリモルが存在するように、操作のための
使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度４５℃に
おいて十分に蒸発濃縮した。残留物を水１４００ｍｌ中
に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。トルエ
ン１２０ｍｌおよび酢酸エチル３０ｍｌを加えた後、濃
塩酸を用いてｐＨ値を１に調整した。さらに１０分間撹
拌し、引き続き相を分離した。４０℃において、水相を
ｐＨ値４に調整し、これをプロピオン酸エチル４５０ｍ
ｌを用いて抽出した。相を分離し、有機相を水１１０ｍ
ｌと混合させ、カセイソーダ（５０％）を用いてｐＨ値
５．８に調整した。相分離の後、有機相にメチルシクロ
ヘキサン２２５ｍｌを加え、真空中で最高４０℃のボト
ム温度で２７０ｇとなるまで濃縮した。ボトムをメチル
シクロヘキサン２５０ｍｌと混合し、＋５℃に冷却し
た。その際生成した結晶性沈殿を濾過、後洗浄および引
き続き油ポンプ真空中、４時間、室温で乾燥させた。
【００４５】収量：５９．９％（理論量の７５．４％） 分析値
【００４６】
【表４】
【００４７】実施例４： １−〔Ｎ2−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フ
ェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル〕−Ｌ
−リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ） 欧州特許出願（ＥＰ）第０５２３４４９号明細書の１０
頁、実施例３による還元性アミノ化を実施した。
ェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル〕−Ｌ
−リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ） 欧州特許出願（ＥＰ）第０５２３４４９号明細書の１０
頁、実施例３による還元性アミノ化を実施した。
【００４８】操作：代表的な副生成物類の他に、合計し
て希望するＬＰＥ−（ＳＳＳ）−ジアステレオマー
（Ｉ）１５０ミリモルが存在するように、操作のための
使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度４５℃に
おいて十分に蒸発濃縮した。残留物を水１４００ｍｌ中
に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。トルエ
ン１２０ｍｌおよび酢酸エチル３０ｍｌを加えた後、濃
塩酸を用いてｐＨ値を１に調整した。さらに１０分間撹
拌し、引き続き相を分離した。４０℃において、水相を
ｐＨ値４に調整し、これを酢酸ｎ−プロピル４５０ｍｌ
を用いて抽出した。相を分離し、有機相を水１１０ｍｌ
と混合させ、カセイソーダ（５０％）を用いてｐＨ値
５．８に調整した。相分離の後、有機相にｎ−ヘキサン
３００ｍｌを加え、真空中で最高４０℃のボトム温度で
２４０ｇとなるまで濃縮した。ボトムにｎ−ヘキサン２
０６ｍｌを加え、＋５℃まで冷却した。その際、結晶性
沈殿が生成し、濾過、後洗浄および引き続き油ポンプ真
空中、４時間、室温で乾燥させた。
て希望するＬＰＥ−（ＳＳＳ）−ジアステレオマー
（Ｉ）１５０ミリモルが存在するように、操作のための
使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度４５℃に
おいて十分に蒸発濃縮した。残留物を水１４００ｍｌ中
に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。トルエ
ン１２０ｍｌおよび酢酸エチル３０ｍｌを加えた後、濃
塩酸を用いてｐＨ値を１に調整した。さらに１０分間撹
拌し、引き続き相を分離した。４０℃において、水相を
ｐＨ値４に調整し、これを酢酸ｎ−プロピル４５０ｍｌ
を用いて抽出した。相を分離し、有機相を水１１０ｍｌ
と混合させ、カセイソーダ（５０％）を用いてｐＨ値
５．８に調整した。相分離の後、有機相にｎ−ヘキサン
３００ｍｌを加え、真空中で最高４０℃のボトム温度で
２４０ｇとなるまで濃縮した。ボトムにｎ−ヘキサン２
０６ｍｌを加え、＋５℃まで冷却した。その際、結晶性
沈殿が生成し、濾過、後洗浄および引き続き油ポンプ真
空中、４時間、室温で乾燥させた。
【００４９】収量：５４．８％（理論量の６９．０％） 分析値
【００５０】
【表５】
【００５１】実施例５： １−〔Ｎ2−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フ
ェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル〕−Ｌ
−リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ） 欧州特許出願（ＥＰ）第０５２３４４９号明細書の１０
頁、実施例３による還元性アミノ化を実施した。
ェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル〕−Ｌ
−リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ） 欧州特許出願（ＥＰ）第０５２３４４９号明細書の１０
頁、実施例３による還元性アミノ化を実施した。
【００５２】操作：代表的な副生成物類の他に、合計し
て希望するＬＰＥ−（ＳＳＳ）−ジアステレオマー
（Ｉ）１５０ミリモルが存在するように、操作のための
使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度４５℃に
おいて十分に蒸発濃縮した。残留物を水１４００ｍｌ中
に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。トルエ
ン１２０ｍｌおよび酢酸エチル３０ｍｌを加えた後、濃
塩酸を用いてｐＨ値を１に調整した。さらに１０分間撹
拌し、引き続き相を分離した。４０℃において、水相を
ｐＨ値４に調整し、これをプロピオン酸エチル４５０ｍ
ｌを用いて抽出した。相を分離し、有機相を水１１０ｍ
ｌと混合させ、カセイソーダ（５０％）を用いてｐＨ値
５．８に調整した。相分離の後、有機相を真空中で最高
４０℃のボトム温度で２３０ｇとなるまで濃縮した。ボ
トムにシクロヘキサン２７５ｍｌを加え、＋５℃まで冷
却した。その際、結晶性沈殿が生成し、濾過、後洗浄お
よび引き続き油ポンプ真空中、４時間、室温で乾燥させ
た。
て希望するＬＰＥ−（ＳＳＳ）−ジアステレオマー
（Ｉ）１５０ミリモルが存在するように、操作のための
使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度４５℃に
おいて十分に蒸発濃縮した。残留物を水１４００ｍｌ中
に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。トルエ
ン１２０ｍｌおよび酢酸エチル３０ｍｌを加えた後、濃
塩酸を用いてｐＨ値を１に調整した。さらに１０分間撹
拌し、引き続き相を分離した。４０℃において、水相を
ｐＨ値４に調整し、これをプロピオン酸エチル４５０ｍ
ｌを用いて抽出した。相を分離し、有機相を水１１０ｍ
ｌと混合させ、カセイソーダ（５０％）を用いてｐＨ値
５．８に調整した。相分離の後、有機相を真空中で最高
４０℃のボトム温度で２３０ｇとなるまで濃縮した。ボ
トムにシクロヘキサン２７５ｍｌを加え、＋５℃まで冷
却した。その際、結晶性沈殿が生成し、濾過、後洗浄お
よび引き続き油ポンプ真空中、４時間、室温で乾燥させ
た。
【００５３】収量：６０．０％（理論量の７５．６％） 分析値
【００５４】
【表６】
【００５５】実施例６： １−〔Ｎ2−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フ
ェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル〕−Ｌ
−リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ） 欧州特許出願（ＥＰ）第０５２３４４９号明細書の１０
頁、実施例３による還元性アミノ化を実施した。
ェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル〕−Ｌ
−リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ） 欧州特許出願（ＥＰ）第０５２３４４９号明細書の１０
頁、実施例３による還元性アミノ化を実施した。
【００５６】操作：代表的な副生成物類の他に、合計し
て希望するＬＰＥ−（ＳＳＳ）−ジアステレオマー
（Ｉ）１５０ミリモルが存在するように、操作のための
使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度４５℃に
おいて十分に蒸発濃縮した。残留物を水１４００ｍｌ中
に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。トルエ
ン１２０ｍｌおよび酢酸エチル３０ｍｌを加えた後、濃
塩酸を用いてｐＨ値を１に調整した。さらに１０分間撹
拌し、引き続き相を分離した。４０℃において、水相を
ｐＨ値４に調整し、これを酢酸ｎ−プロピル４５０ｍｌ
を用いて抽出した。相を分離し、有機相を水１１０ｍｌ
と混合させ、カセイソーダ（５０％）を用いてｐＨ値
５．８に調整した。相分離の後、有機相を真空中で最高
４０℃のボトム温度で２００ｇとなるまで濃縮した。ボ
トムにシクロヘキサン２７０ｍｌを加え、＋５℃まで冷
却した。その際、結晶性沈殿が生成し、濾過、後洗浄お
よび引き続き油ポンプ真空中、４時間、室温で乾燥させ
た。
て希望するＬＰＥ−（ＳＳＳ）−ジアステレオマー
（Ｉ）１５０ミリモルが存在するように、操作のための
使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度４５℃に
おいて十分に蒸発濃縮した。残留物を水１４００ｍｌ中
に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。トルエ
ン１２０ｍｌおよび酢酸エチル３０ｍｌを加えた後、濃
塩酸を用いてｐＨ値を１に調整した。さらに１０分間撹
拌し、引き続き相を分離した。４０℃において、水相を
ｐＨ値４に調整し、これを酢酸ｎ−プロピル４５０ｍｌ
を用いて抽出した。相を分離し、有機相を水１１０ｍｌ
と混合させ、カセイソーダ（５０％）を用いてｐＨ値
５．８に調整した。相分離の後、有機相を真空中で最高
４０℃のボトム温度で２００ｇとなるまで濃縮した。ボ
トムにシクロヘキサン２７０ｍｌを加え、＋５℃まで冷
却した。その際、結晶性沈殿が生成し、濾過、後洗浄お
よび引き続き油ポンプ真空中、４時間、室温で乾燥させ
た。
【００５７】収量：５６．５％（理論量の７１．２％） 分析値
【００５８】
【表７】
【００５９】実施例７： １−〔Ｎ2−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フ
ェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル〕−Ｌ
−リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ） 欧州特許出願（ＥＰ）第０５２３４４９号明細書の１０
頁、実施例３による還元性アミノ化を実施した。
ェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル〕−Ｌ
−リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ） 欧州特許出願（ＥＰ）第０５２３４４９号明細書の１０
頁、実施例３による還元性アミノ化を実施した。
【００６０】操作：代表的な副生成物類の他に、合計し
て希望するＬＰＥ−（ＳＳＳ）−ジアステレオマー
（Ｉ）１５０ミリモルが存在するように、操作のための
使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度４５℃に
おいて十分に蒸発濃縮した。残留物を水１４００ｍｌ中
に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。トルエ
ン１２０ｍｌおよび酢酸エチル３０ｍｌを加えた後、濃
塩酸を用いてｐＨ値を１に調整した。さらに１０分間撹
拌し、引き続き相を分離した。４０℃において、水相を
ｐＨ値４に調整し、これをメチルイソブチルケトン４５
０ｍｌを用いて抽出した。相を分離し、有機相を水１１
０ｍｌと混合させ、カセイソーダ（５０％）を用いてｐ
Ｈ値５．８に調整した。相分離の後、有機相を真空中で
最高４０℃のボトム温度で２３０ｇとなるまで濃縮し
た。ボトムにメチルシクロヘキサン１８５ｍｌを加え、
＋５℃まで冷却した。その際、結晶性沈殿が生成し、濾
過、後洗浄および引き続き油ポンプ真空中、４時間、室
温で乾燥させた。
て希望するＬＰＥ−（ＳＳＳ）−ジアステレオマー
（Ｉ）１５０ミリモルが存在するように、操作のための
使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度４５℃に
おいて十分に蒸発濃縮した。残留物を水１４００ｍｌ中
に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。トルエ
ン１２０ｍｌおよび酢酸エチル３０ｍｌを加えた後、濃
塩酸を用いてｐＨ値を１に調整した。さらに１０分間撹
拌し、引き続き相を分離した。４０℃において、水相を
ｐＨ値４に調整し、これをメチルイソブチルケトン４５
０ｍｌを用いて抽出した。相を分離し、有機相を水１１
０ｍｌと混合させ、カセイソーダ（５０％）を用いてｐ
Ｈ値５．８に調整した。相分離の後、有機相を真空中で
最高４０℃のボトム温度で２３０ｇとなるまで濃縮し
た。ボトムにメチルシクロヘキサン１８５ｍｌを加え、
＋５℃まで冷却した。その際、結晶性沈殿が生成し、濾
過、後洗浄および引き続き油ポンプ真空中、４時間、室
温で乾燥させた。
【００６１】収量：５６．１％（理論量の７０．６％） 分析値
【００６２】
【表８】
【００６３】実施例８： １−〔Ｎ2−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フ
ェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル〕−Ｌ
−リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ） 欧州特許出願（ＥＰ）第０５２３４４９号明細書の１０
頁、実施例３による還元性アミノ化を実施した。
ェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル〕−Ｌ
−リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ） 欧州特許出願（ＥＰ）第０５２３４４９号明細書の１０
頁、実施例３による還元性アミノ化を実施した。
【００６４】操作：代表的な副生成物類の他に、合計し
て希望するＬＰＥ−（ＳＳＳ）−ジアステレオマー
（Ｉ）１５０ミリモルが存在するように、操作のための
使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度４５℃に
おいて十分に蒸発濃縮した。残留物を水１４００ｍｌ中
に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。トルエ
ン１２０ｍｌおよび酢酸エチル３０ｍｌを加えた後、濃
塩酸を用いてｐＨ値を１に調整した。さらに１０分間撹
拌し、引き続き相を分離した。４０℃において、水相を
ｐＨ値４に調整し、これをメチルイソブチルケトン４５
０ｍｌを用いて抽出した。相を分離し、有機相を水１１
０ｍｌと混合させ、カセイソーダ（５０％）を用いてｐ
Ｈ値５．８に調整した。相分離の後、有機相を真空中で
最高４０℃のボトム温度で１８５ｇとなるまで濃縮し
た。ボトムにシクロヘキサン２３５ｍｌを加え、＋５℃
まで冷却した。その際、結晶性沈殿が生成し、濾過、後
洗浄および引き続き油ポンプ真空中、４時間、室温で乾
燥させた。
て希望するＬＰＥ−（ＳＳＳ）−ジアステレオマー
（Ｉ）１５０ミリモルが存在するように、操作のための
使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度４５℃に
おいて十分に蒸発濃縮した。残留物を水１４００ｍｌ中
に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。トルエ
ン１２０ｍｌおよび酢酸エチル３０ｍｌを加えた後、濃
塩酸を用いてｐＨ値を１に調整した。さらに１０分間撹
拌し、引き続き相を分離した。４０℃において、水相を
ｐＨ値４に調整し、これをメチルイソブチルケトン４５
０ｍｌを用いて抽出した。相を分離し、有機相を水１１
０ｍｌと混合させ、カセイソーダ（５０％）を用いてｐ
Ｈ値５．８に調整した。相分離の後、有機相を真空中で
最高４０℃のボトム温度で１８５ｇとなるまで濃縮し
た。ボトムにシクロヘキサン２３５ｍｌを加え、＋５℃
まで冷却した。その際、結晶性沈殿が生成し、濾過、後
洗浄および引き続き油ポンプ真空中、４時間、室温で乾
燥させた。
【００６５】収量：６０．５％（理論量の７６．２％） 分析値
【００６６】
【表９】
【００６７】実施例９： １−〔Ｎ2−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フ
ェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル〕−Ｌ
−リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ） 欧州特許出願（ＥＰ）第０５２３４４９号明細書の１０
頁、実施例３による還元性アミノ化を実施した。
ェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル〕−Ｌ
−リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ） 欧州特許出願（ＥＰ）第０５２３４４９号明細書の１０
頁、実施例３による還元性アミノ化を実施した。
【００６８】操作：代表的な副生成物類の他に、合計し
て希望するＬＰＥ−（ＳＳＳ）−ジアステレオマー
（Ｉ）１５０ミリモルが存在するように、操作のための
使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度４５℃に
おいて十分に蒸発濃縮した。残留物を水１４００ｍｌ中
に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。メチル
イソブチルケトン４５ｍｌおよびシクロヘキサン４５ｍ
ｌを加えた後、濃塩酸を用いてｐＨ値を１に調整した。
さらに１０分間撹拌し、引き続き相を分離した。４０℃
において、水相をｐＨ値４に調整し、これをメチルイソ
ブチルケトン４５０ｍｌを用いて抽出した。相を分離
し、有機相を水１１０ｍｌと混合させ、カセイソーダ
（５０％）を用いてｐＨ値５．８に調整した。相分離の
後、有機相を真空中で最高４０℃のボトム温度で１８５
ｇとなるまで濃縮した。ボトムにシクロヘキサン２３５
ｍｌを混合させ、＋５℃まで冷却した。その際、結晶性
沈殿が生成し、濾過、後洗浄および引き続き油ポンプ真
空中、４時間、室温で乾燥させた。
て希望するＬＰＥ−（ＳＳＳ）−ジアステレオマー
（Ｉ）１５０ミリモルが存在するように、操作のための
使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度４５℃に
おいて十分に蒸発濃縮した。残留物を水１４００ｍｌ中
に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。メチル
イソブチルケトン４５ｍｌおよびシクロヘキサン４５ｍ
ｌを加えた後、濃塩酸を用いてｐＨ値を１に調整した。
さらに１０分間撹拌し、引き続き相を分離した。４０℃
において、水相をｐＨ値４に調整し、これをメチルイソ
ブチルケトン４５０ｍｌを用いて抽出した。相を分離
し、有機相を水１１０ｍｌと混合させ、カセイソーダ
（５０％）を用いてｐＨ値５．８に調整した。相分離の
後、有機相を真空中で最高４０℃のボトム温度で１８５
ｇとなるまで濃縮した。ボトムにシクロヘキサン２３５
ｍｌを混合させ、＋５℃まで冷却した。その際、結晶性
沈殿が生成し、濾過、後洗浄および引き続き油ポンプ真
空中、４時間、室温で乾燥させた。
【００６９】収量：６１％（理論量の７６．８％） 分析値
【００７０】
【表１０】
【００７１】実施例１０： １−〔Ｎ2−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フ
ェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル〕−Ｌ
−リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ） 欧州特許出願（ＥＰ）第０５２３４４９号明細書の１０
頁、実施例３による還元性アミノ化を実施した。
ェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル〕−Ｌ
−リシル−Ｌ−プロリン（化合物Ｉ） 欧州特許出願（ＥＰ）第０５２３４４９号明細書の１０
頁、実施例３による還元性アミノ化を実施した。
【００７２】操作：代表的な副生成物類の他に、合計し
て希望するＬＰＥ−（ＳＳＳ）−ジアステレオマー
（Ｉ）１５０ミリモルが存在するように、操作のための
使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度４５℃に
おいて十分に蒸発濃縮した。残留物を水１４００ｍｌ中
に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。メチル
イソブチルケトン４５ｍｌおよびシクロヘキサン４５ｍ
ｌを加えた後、濃塩酸を用いてｐＨ値を１に調整した。
さらに１０分間撹拌し、引き続き相を分離した。４０℃
において、水相をｐＨ値４に調整し、これをメチルイソ
ブチルケトン４５０ｍｌを用いて抽出した。相を分離
し、有機相を水１１０ｍｌと混合させ、カセイソーダ
（５０％）を用いてｐＨ値５．８に調整した。相分離の
後、有機相を真空中で最高４０℃のボトム温度で１６０
ｇとなるまで濃縮した。ボトムにシクロヘキサン１７５
ｍｌを混合させ、＋５℃まで冷却した。その際、結晶性
沈殿が生成した。その際、結晶性沈殿が生成した。この
結晶懸濁液にシクロヘキサン１０３ｍｌを５℃におい
て、１．５時間以内に滴下した。１時間さらに攪拌し、
濾過、後洗浄および引き続き油ポンプ真空中、４時間、
室温で乾燥させた。
て希望するＬＰＥ−（ＳＳＳ）−ジアステレオマー
（Ｉ）１５０ミリモルが存在するように、操作のための
使用量を選定した反応溶液を、真空中で浴温度４５℃に
おいて十分に蒸発濃縮した。残留物を水１４００ｍｌ中
に取込み、真空中で短時間ストリッピングした。メチル
イソブチルケトン４５ｍｌおよびシクロヘキサン４５ｍ
ｌを加えた後、濃塩酸を用いてｐＨ値を１に調整した。
さらに１０分間撹拌し、引き続き相を分離した。４０℃
において、水相をｐＨ値４に調整し、これをメチルイソ
ブチルケトン４５０ｍｌを用いて抽出した。相を分離
し、有機相を水１１０ｍｌと混合させ、カセイソーダ
（５０％）を用いてｐＨ値５．８に調整した。相分離の
後、有機相を真空中で最高４０℃のボトム温度で１６０
ｇとなるまで濃縮した。ボトムにシクロヘキサン１７５
ｍｌを混合させ、＋５℃まで冷却した。その際、結晶性
沈殿が生成した。その際、結晶性沈殿が生成した。この
結晶懸濁液にシクロヘキサン１０３ｍｌを５℃におい
て、１．５時間以内に滴下した。１時間さらに攪拌し、
濾過、後洗浄および引き続き油ポンプ真空中、４時間、
室温で乾燥させた。
【００７３】収量：６６．０％（理論量の８３．１％） 分析値
【００７４】
【表１１】
【図１】従来の技術で製造したＬＰＥ（Ｉ）の回折角を
表す図
表す図
【図２】本発明の実施例８で製造したＬＰＥ（Ｉ）の回
折角を表す図
折角を表す図
フロントページの続き (72)発明者 ミヒャエル クラフト ドイツ連邦共和国 ローデンバッハ アカ ーツィエンヴェーク 13 (72)発明者 カールハインツ ドラウツ ドイツ連邦共和国 フライゲリヒト ツア マリーエンルーエ 13 (72)発明者 クラウス シュティングル ドイツ連邦共和国 アルツェナウ ブーヘ ンヴェーク ２
Claims (12)
- 【請求項１】 ＬＰＥ製造プロセスの水溶液から、抽出
および引き続く結晶化により式Ｉ： 【化１】 のＬＰＥを単離するための方法において、ＬＰＥ（Ｉ）
の抽出に使用した溶剤または溶剤混合物が、結晶化に使
用される溶剤または溶剤混合物の主要部分でもあること
を特徴とする、ＬＰＥ製造プロセスの水溶液から、抽出
および引き続く結晶化による式ＩのＬＰＥの単離方法。 - 【請求項２】 一般式ＩＩＩ： 【化２】 〔式中、Ｒ1＝（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、かつＲ2＝（Ｃ
1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ〕のエ
ステルおよび／またはケトンから成る溶剤または溶剤混
合物を、場合によれば溶剤として開鎖状脂肪族または脂
環式炭化水素と一緒に混合して使用し、その際、炭化水
素を抽出の前または後に溶剤または溶剤混合物に加え
る、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 抽出の前に、水性の生成物相を０から
３．５までのｐＨにおいて一種の溶剤または溶剤混合物
を用いて処理し、引き続き水性の生成物相を分離する、
請求項１または２に記載の方法。 - 【請求項４】 有機相中へのＬＰＥ（Ｉ）の抽出の前
に、かつ一種の溶剤または溶剤混合物を用いる水性の生
成物相の処理の後に、０から３．５のｐＨ範囲において
活性炭精製を行う、請求項１から３までのいずれか１項
に記載の方法。 - 【請求項５】 水溶液からのＬＰＥ（Ｉ）の抽出を３．
９から４．８までのｐＨ値において行う、請求項１から
４までのいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項６】 有機ＬＰＥ抽出溶液を結晶化の前に水を
用いて４．８から６．３のｐＨにおいて十分に洗浄し、
水相を分離する、請求項１から５までのいずれか１項に
記載の方法。 - 【請求項７】 ＬＰＥ抽出溶液を結晶化の前に共沸蒸留
により脱水する、請求項１から６までのいずれか１項に
記載の方法。 - 【請求項８】 抽出工程を０℃から６０℃の間の温度に
おいて行う、請求項５または６に記載の方法。 - 【請求項９】 溶剤混合物中における使用したエステル
および／またはケトンと使用した脂肪族／脂環式炭化水
素の間の体積比率が、１：０．０１と１：１００の間に
ある、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方
法。 - 【請求項１０】 結晶化の際の温度が−４０℃と＋５０
℃の間にある、請求項１または２に記載の方法。 - 【請求項１１】 結晶化の後に、あらためて母液に対し
て、場合によればその濃縮の後に、脂肪族または脂環式
炭化水素を結晶化の完結のために加える、請求項８に記
載の方法。 - 【請求項１２】 ６．７２４１ ９．４８５１ １１．９０３４ １６．３０７４ １７．８７２２ （２シータ） における回折角を有するＬＰＥ。
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