JPS5810519A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 詳細には，プデレノルフィンを含有する組成物に関する
ものである。

ゾデレノルフィｙ　（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）　
（　Ｎ−シクロデロビルメチル−７α−（　／　−　（
８１−ヒドロキシ−／，コ，コートリメチルデロビル）
６，／クーエンドエタノ−６，り，ｇ，／ＩＩ−テトラ
ヒドロノロリノ量ビンの国際的な非独占的名称）（Ｎ−
ｃｙｅｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ−りα一（／−　
　ｆｓｌ　　−ｈｙｄｒｏｘｙ−　　／　　、　　コ　
。

、２　−　ｔｒｉｍｓｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）　　Ａ　
、　／　ＩＩ　−　ｅｎｄｏｅｔｈａｎｏ−６　＋　７
　＊　ｇ　＊　／　Ｑ　−　ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｌｎ
ｏｒｏｒｉｐａｖｉｎｅ）は、臨床試験において、他の
拮抗鎮痛剤にみられる精神異常惹起作用のない有力な拮
抗鎮痛剤であることが示されている。！ブレノルフィン
は、ｏ．７３■以上を非経口投与または舌下投与すると
、普通の痛みから激しい痛みまでこれを有効に緩和する
。

一回の最適治療投与量は、注射の場合０．３ｍ９〜ｏ、
ｂＭｏ、舌下鏝の場合θ、−〜Ｏ，ダ■である。この医
薬はまな、麻薬中毒の治療に有効であることも示されて
いる。難治性（癌）の苦痛のような慢性の容態に苦しむ
患者や麻薬中毒の治療を必要とする患者の場合には、投
与回数を多くすることおよび／または投与量を多くする
ことが必要である。

注射の回数が多過ぎて患者を不快にするのを避けるため
には、舌下投与が望ましい。というのはこの薬剤はあま
り経口吸収されないからである。錠剤投与の場合には、
一度に舌の下に保持し得る錠剤の数に物理的に、限界が
あり、その結果、薬剤の血中濃度について、したがって
その生化学的効果について相当な患者の可変性があり得
ることとなる。

本発明者は、舌下投与可能な！プレノルフィン含有液状
組成物を装造するために研究を行った。

本発明者の研究により、患者が飲み込んでしまうことな
く適切な時間だけ舌下に保持し得る最大の液体の量は／
ｒＩＬｔであること、および好ましくはたとえば０．５
鮎であることがわかつ念。

本発明者は、舌下投与用に適切な濃度の安定な水溶液を
調製することは極めて難しいことを見出した。本発明者
は、患者に、クエン酸／リン酸水素二す）　＋７ウム緩
衝液でそれぞれｐＨ＋、、ｔおよび乙に調整した溶液を
用い、！！レノルフィン壇酸塩１１００μｍ１１０．！
　ａｊを舌下投与すると、薬剤の摂取率はコつの高いｐ
Ｈの溶液において大きいことを見出した。

本発明者は次に、舌下投与に適する高濃度のプデレノル
フィンを含有する安定な液状組成物を開発した。

本発明によれば、クエン酸／リン酸水素二ナトリウム、
クエン酸ナトリウム／塩嘴、乳７’ｌ！／リン酸水素二
ナトリウム、乳酸／乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ
ム／クエン酸、および酢酸ナトリウム／酢酸から選ばれ
るＯ２０り〜０．２　モル濃度の緩衝剤でｐＨダ、１−
．１．．１に調整された。ブゾレノルフィンまたはその
非毒性塩の、２０〜３０％ｖ／ｖ水性エタノール溶液を
含む舌下投与用医薬組成物であって、ゾゾレノルフィン
濃度が、組成物に対してＯ０ｇ〜７０■／　ｙｓＬであ
る上記組成物が提供される。

好ましい塩は塩酸塩である。緩衝剤の好ましいモル濃度
は０．／〜０．　／！；　　である。クエン酸ナトリウ
ム／塩酸塩またはクエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝剤
中のクエン酸ナトリウムは、所望のｐＨによって三ナト
リウム塩でもニナトリウム塩でもよい。

本発明によれば、０．４ｔ−夕、θ■の！ゾレノルフィ
ンを含む０，３酎の溶液を舌下投与することが可能であ
る。このような多量の投与を必要とする患者は、自己投
与が標準ではないような施設にいるのが普通である。本
発明の組成物は、たとえば適当なディスペンサーを使用
する医師または医学上の訓練をした者によって一般に投
与される。このディス４ンサーに目盛りがつけてあれば
、さらに少量を計量して投与することができる。少量投
与は、適切に苦痛を緩和するために初めは投与量を少な
くしておき、必４９な場合に投与量を多くすることが望
ましい、４治性の苦痛の治療Ｋ特に必要とされる。この
組成物は、名目容量Ｏ０Ｓ〜／、θ−のフオーム・フイ
／ｌ／−シール（Ｌｏｒｎｎ−ｆｌｌｌ−ｓｅｍｌ）プ
ラスチック、好ましくはポリエチレンまたはデＩ）プロ
ピレンの容器に入れた単位投与形態とすることもできる
。このようなプラスチック容器の一例としてミニムズ（
Ｍｉｎｉｍｓ　ニスミス・アンド・ネヒュー（Ｓｍｉｔ
ｈ　＆　Ｎｅｐｈ＠ｗ）の登録商標）がある。

以下の実施例により本発明を説明する。

実楕例／ １０ｍ９／ｒｎｔプデレノルフイン溶液の調製３０　％
　ｖ／ｖ水性エタノールとクエン酸／リン酸水素二す）
　ＩＪウム緩衝液のｐＨ３の混合物の、／θＴｎ９／　
Ｕブデレノルフィン浴液１０ｍを次のようにして調製し
た。

（Ｉ）０．７Ｍクエン酸（−水和物２／ｉ／ｌ）３、ざ
祷と０．２Ｍリン酸酸水素ナナトリウム二水和物３！；
、Ａ　１１／ｌ　）　３．２鳴を混合して緩衝液を調製
した。

（２）　　この緩衝液にｑり４　ｖ／ｖエタノールＪ、
Ｏｄを加えると、［）Ｉ′Ｉはｑ、ＡからＳ、０となっ
た。

（３）　　攪拌しながら、ブデレノルフィン＃ＩＬ酸塩
１０ｇ〜を加え、溶解させた。

実施例−〜／３ クエン酸とりン陵水素二ナトリウムの溶液の容量および
モル濃度を変え、ｑ５４マ／マエタノールの容量を変え
、場合によってはさらに水を添加してからプデレノルフ
ィン塩酸塩を溶解することにより、実施例１の配合を変
化させたー゛。表中、　ｐＨは緩衝液とエタノールとの
混合物のｐｌである。

クエン臂　　　　リン酸塩 実施例 体積　　＊電　　体積　　濃噛 蛎　　　Ｍ　　　　＠ｊ　　　　Ｍ ２４１、−　　　〇、ノ　　　　コ、ｔ　　　　　ｏ、
Ｊ３　　　　ダ、コｓ　　　　　ｏ、ｉ　　　　　　コ
、クタ　　　　。、コダ　　３．６　　　θ−／　　　
３．ｌＩ　　　。、コｊ−，７，グ　　θ、／　　　３
．４　　　θ、コＡ　　　　１．Ｊ　　　　　Ｏ，０！
；　　　　２．Ｉ　　　　　Ｏ，／り　　　　　　　３
．７　　　　　　　　０．０ｇ　　　　　　　　３．３
　　　　　　　　０．／ざ　　３．Ｋ　　　θ、０！　
　　、？、、２　　０．／９　３．５　０．０！；　　
　３．ｊ−θ、／１０　　　Ｉｌ、／　　　０．２　　
　Ｊ、？　　　０．’１／／　　　３．ｌｓ　　　Ｏ，
２３，４ｔ　　　。、ダ／２　　　３．りｊ　　　　θ
１．２　　　　．７．コ３　　　　θ、ｌ／３　　　３
．．７　　　　０．２　　　　３．り　　　　θ、ダ水
　　の　　　エタノール　　全エタノール添加量 体積　　ロ　　ｐＨ 嶋　　　ｙｙｒｔ　　　％マ／マ θ、？　　コ、／　　コθ、０　　グ、３−３．ｏ　　
　コｔｒ、ｚ　　　グ、３０．９　　　　　コ、ｌ　　
　コθ、０　　　タ、θ〜３．０　　　コｇ、！　　　
夕、Ｓ Ｏ，９コロ１　　　コθ、０　　グ、ｊＯ，デ　　　　
−、ｌ　　　コ□−ｏ　　　　ｓ、。

−３，ｏ　　　　コｇ、Ｓ　　　　タ、０−３．θ　　
コｇ、！５．り ０．９　　２．／　　　２０．０　　　’１．！；Ｏ，
タ　　　　コ、ｌ　　　コ。、ｏ　　　　ｓ、。

−３，ｏ　　　コざ４　　　ｇ、Ｑ −３，ｏ　　　コｇ、タ　　タ、ｊ 実施例／ｌ〜／ｇ 次に示す緩衝液を同容量用いて実施例／の方法を変化さ
せ念。

実施例／グ クエン酸ナトリウム／塩酸：０．２Ｍクエン酸二ナトリ
ウム（ｌｌ中にクエン酸−水和物ｌＩコ、θｇと／Ｎ水
酸化ナトリウム１Ｉｏｏｒｒｔｌ、を含む）ｒ、ｘｙと
Ｏ，コＭ塩酸／、Ｑ−を混合した。エタノールを加える
とｐ１４はグ、６から左、θとなった。

実施例／Ｓ 乳酸／リン酸水素二ナトリウム：　０．、ｌ　Ｍ乳酸（
ｅｇｇｓ乳酸−〇、ｌＩＩ／ｌ　）ｌ！、Ｏｄ　と０．
２　Ｍリン酸水素二ナトリウム（二水和物、、？！、４
　！９／　ｌ　）　、３．０　蜆を混合した。エタノー
ルを加えるとｐｎはグ、５から５．０となった。

実施例／６ 乳酸／乳酸ナトリウム７０．２Ｍ乳酸（ｇざ壬乳酸ユ０
．１１．９　／ｌ　）　／、、３嶋と０．−Ｍ乳酸ナト
リウム（ｌｌ中に■］乳酸コθ、ｑｙ　とＩＮ水酸化ナ
トリウムコＯＯ嶋を含む）ｔ、７ｍを混合した。エタノ
ールを加えるとｐＨは＋、１からＳ、０となつ念。

実施例／７ クエン酸ナトリウム／クエン酸：０．２Ｍクエン酸ナト
リウム（クエン酸三ナトリウムニ水和物５ｇ、ざｌ／ｌ
　　）グ、／＆凝と００−Ｍ　クエン酸（クエン酸−水
和物ｌＩコ、０１／／ｌ　）　　２．ｇＡ；凝を混合し
た。

エタノールを加えるとｐ）ｌはダ、６から＞、ｏとなっ
た。

実権例ｉｇ 酢酸ナトリウム／酢酸二〇、−Ｍ酢酸ナトリウム（／６
．ダ９／ｌ）３．！；ｔｔｔｔと００．２Ｍ酢酸（／コ
、０９／ｅ　）　３．ｓｙａを混合した。エタノールを
加えるとｐｏはダ、乙から５．０となった。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　クエン酸／リン酸水素二ナトリウム、クエン
   酸ナトリウム／塩酸、乳酸／リン酸水素二ナトリウム、
   乳酸／乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム／クエン酸
   、および酢酸ナトリウム／酢酸から選ばれるｏ、ｏ！ｒ
   −ｏ、コモル濃度の緩衝剤でｐＨダ、Ｓ−、Ｓ−、りに
   調整された、プデレノルフィンまたはその非毒性塩の２
   θ〜３０係ｖ／ｖ水性エタノール溶液を含む舌下投与用
   医薬組成物であって、プデレノルフィン濃度が、組成物
   忙対して００ｇ〜ｌ０ｒａｌｌ／ｈ　である上記組成物
   。
2. （２）　　プデレノルフィンの塩が、塩酸塩である特許
   請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
3. （３）緩衝剤のモル濃度が、０．７〜０．／３　である
   特許請求の範囲第１項または第２項記載の医薬組成物。
4. （４）緩衝剤が、クエン酸／リン酸水素二ナトリウムで
   ある特許請求の範囲第一項記載の医薬組成物。