JPS5810562A

JPS5810562A - Ｐｇａ型化合物の製法

Info

Publication number: JPS5810562A
Application number: JP57110900A
Authority: JP
Inventors: ウオルター・モロゾウイツチ
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1973-11-23
Filing date: 1982-06-29
Publication date: 1983-01-21
Also published as: JPS5839821B2; US3894062A; JPS5839822B2; JPS5810561A; ZA746785B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はプロスタグランジンＡ１（ＰＣ）Ａ□）、およ
びプロスタグランジンＡｓ　（ＰＧＡｓ　）の新規置換
フェニルエステル類、それらのラセミ型、およびそれら
の製法に関する。

ＰＣ）Ａユは次式で表わされる。

ＰＧＡユの系統的な名称は７−（２β−（（３Ｂ）−３
−ヒドロキシ−トランス−１−オクテニル〕−５−オキ
ソー１α−シクロ−３−ペンテニル）へブタン酸である
。

ＰＧＡ、は次式で表わされる。

ＰＣ九の系統的な名称は７−（２β−［（３Ｂ）−３−
ヒドロキシ−トランス−１−オクテニル〕−′５−オキ
ンー１α−シクロ−３−ペンテニル）−シスー５−ヘプ
テン酸である。

ＰＧＡ　１とＰＧＡ、は、種々の薬理学および医学目的
に対し、例えば過剰な胃液分泌の減少と調節、腎機能不
全の場合のように哺乳類の腎禰における血液流量の増加
、喘息症状におけるけいれんの調節と呼吸を楽にするこ
と、および人間を含めた哺乳類の面圧を下げる降圧剤と
１７で有用であることが知られている。上に引用したベ
ルクストロー五等を参照。ラセミ体ＰＧＡＩ　Ｋついて
は、例えばビー・〆ブリニー・ラムウェル（Ｐ、Ｗ、Ｒ
ａｍｗ・１１　）、ネイチャー２２１巻１２５１頁（１
９６９年）を参照。ラセき体ｐＧＡ＠　Ｋついては、例
えばレター・マーチル（Ｊ。

Ｍａｒｔｅｌ　）他、テトラヘドロン・レターｊｅ１４
９１（１９７２年）を参照。

上の化合物類のエステル類は知られている。この場合カ
ルがキシル基の水素原子はヒドロカルビル又は置換ヒド
ロカルビル基によって置換される。

これらの中にはＰＧＡ工とＰＧＡ１１のメチルエステル
き型の新規エステル誘導体を提供するとと即ち置換フェ
ノール類から誘導されるエステル類を提供することが本
発明の一つの目的である。

いまのべたエステル類は、次の一般式で表わされる化合
物類を包含する。

１ −　ＣＨ＝　ＣＨ−である。

ここで２はすぐ下に定義されている置換フェニルであり
、Ｙは　ｌ゛・ＨＯＨである。すなわちＰＧＡ１、ＰＧＡｓｌｌおよび各々の式とその煉儂によって表わさ
れるラセミ化合物、のエステル類である。２は次式によ
って表わされる。

０ラセミ化合物は接１ｌＩＷ＃の「ラセミ体」又はＩＴＡ
ＩＪで表示される。＊＊語がない時には、意図は光学活
性化合物を指すことにある。

本発明の新規な式℃光学活性グロスタグランジン類似体
および対応するラセミ化合物は、各々、ＰＧ％及びＰＧ
Ａｓに対して記載された同じ目的に対して有用であり、
これらの目的に対して、経口、舌下、口腔内、直腸内、
膣内、子宮内、又は局所投与を含めてこの技術に知られ
た同じ方法で使われる。

多くの応用で、ある特定されたフェノール類から得られ
るこれらの新規グロスタグランジンエステル類は、対応
する既知のプロスタグランジン化合物類よ抄利点をもっ
ている。このようにこれらの置換フェニルエステル類は
、著しい貯蔵寿命と熱安定性を４つ九驚くほど安定な化
合物類である。

これらのグロスタグランジン類の酸型とは対称的に、こ
れらのエステル類は水分除去又はエピマー化によっても
、酸を触媒とした分解を受けない。

このためこれらの化合物類は固体、液体、又は溶液型で
改良された安定性をもつ。経口投与においては、これら
のエステルは対応する遊離酸又は低級アル午ルエステル
類より驚くほど大きな効力を示し友。但しそれが生物学
的活性期間が長いためか、脂質親和性と吸収が改良され
たためかは確かでない。これらのエステル類は水と体液
への溶解度が低く、従って投与位置により長期間とどま
るという利点も与える。

これう置換フェニルエステル類の多くのものの、特に著
しい利点は、概して匍〜１８０℃の範囲の適度に高い融
点の、自由に流動する結晶型で得られることである。こ
の形は取扱すの客層さと投与、および′精製のため特に
望ましい。これらの結晶は非常に安定で、例えば槌℃の
加速変化された貯蔵試験において、ＰＧＡ類の対応する
液体アルキルエステル又は遊離酸類と比較して、事実上
分解をまったく示さない。この性質は、化合物がその効
力を失わず、分解生成物で汚染されないため有利である
。

これらの結晶性エステル類は、ＰＧＡ、及びＰＧＡＩＩ
を精製する手段をも提供する。これらはまずこれらのエ
ステル類の一つに転化されて純粋になるまで再結晶せし
められ、次いで遊離酸として回収される。遊離酸を回収
する一つの方法は、エステルを例えばリパーゼによって
酵素的に加水分解させることである。ドイツ特許第２，
２４２，７９２号、ダルウエンド・ファームドック第２
３０４７　Ｕを参照。

安定性、生物学活性期間、脂質親和性、溶解度、および
結晶性の最適組合せを得るには、弐℃の範囲内のある化
合物が好ましい。

一つの好ましいことは、Ｚを以下のいずれかに限定する
ことである。

もう−りの好重しいことは、Ｚを更に以下のものに＠迦
することである。

〔式中−唸次のものである。

−ＣＩ。

−ＮＨ２，３もう一つの好ましいことは、２を以下のものに限定する
ことである。

もう一つの好ましいことは、２を以下のものに限定する
ことである。

〔式中込はＣＨ５ −ＮＨ，である〕特に好ましいものは、自由に流動する結晶型のこれらの
化合物類、例えば以下のものである。

ＰＧＡ、のｐ〜ベンズアミドフェニルエステル、ＰＧＡ
、のｐ−ルイドフェニルエステル、ＰＧＡｓＯｐ　−ヘ
ｙ　Ｉア電ド７工品ルエステル。

２がエステル基Ａ−Ｈで定−される場合の式η内ＯＰＯ
２及びＰａ絢は以下にｍ＠され実施例に述べであるよう
な反応と手順によってつくられる。便宜上、上のプロス
タグランジン又はプロスタグラｌジン釧似体を（−ｐａ
化合物」と呼ぶととにする。

「フェノール」という用語は、一般的な意味に使われて
いる。

生成物の収率と１１４変については異なるが、これらの
エステル類をつくるのに種々の方法が利用できる。この
ように、ある方法によっては、ＰＧ化合物を第三級アミ
ン塩に転化し、ピパロイルハライドと反応させると酸塩
化物混合物を生じ、次にこれをフェノールと反応させる
。その代わりとして、ピパロイルハライドの代わりに、
塩化ｐ−）ル工／スルホニルのような、アルキル又ハフ
ェニルスルホニルハライドが使われる。例としてベルギ
ー特許第７７５　、１０６号と第７７６　、２９４号、
（ダルウニ／）−７７−Ａドック第３３７０５’ｒと３
９０１１Ｔ号）を参照。

１１え別の方法は、カップリング剤のジシクロヘキシル
カルボジイミドを使うものである。フイーザー（Ｆｉｅ
ｓｅｒ　）他「有機合成試薬」２３１〜２３６頁、ジｌ
ン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク（１９
６７年）を参照。溶媒としてピリジン中のジシクロへキ
シルカルボジイミド２〜１０モル当量の存在下に、ｐａ
化合吻をフェノールの１〜１０モル当量と接触させる。

しかしこれらのエステル類の製造に好ましい新規方法は
、（１）第三級アミンの存在下にＰＧ化合物およびクロ
ロホルメートエステル、例えばインブチルクロロホルメ
ートと混合無水物をつくり、かつ（２）無水物を適当な
フェノールと反応させることからなる。

光学活性ＰＧ化合物類に対する混合無水物は、次式で表
わされる。

式中り、Ａ、およびＹは上と同じ定義をもつ。

無水物は、反応速度が妥当に早く、しかも副作用が最少
限となるように、−４Ｑ°ないし＋６０℃、好ましくは
一１０°ないし＋１０℃の範囲の温度で容易に形成され
る。イソブチルクロロホルメート、試薬を過剰量で、例
えばｐａ化合物のモル当り１．２モル当量ないし４．０
までを使うのが好ましい。反応を溶媒中で行なうのが好
ましく、この目的に（伐アセトンが好ましいが、アセト
ニトリル、ジクロロメタン、およびクロロホルムのよう
な比較的極性でないその他の溶媒も使われる。反応は第
三級アミン例えばトリエチルアミンの存在下に行なわれ
、−緒に形成されるアミン塩酸塩は通常結晶となるが、
次段階のためｌ（除去する必要（ｄない。

無水物は普通には単離されないが、溶液中で好ましくは
ピリジンのような第三級アミンの存在下にフェノールと
直接に反応させる。

フェノールは、混合無水物全部が確実にエステルに転化
されるように、当量又は過剰量で使用するのが好ましい
。過剰のフェノールは、本明細書中に記載の方法、又は
この技術に知られた方法、例えば結晶化によって、生成
物から分離される。

第三級アミンはエステル化にとって塩基性融媒であるば
かりでなく、便利な溶媒でもある。この目的に有用な第
三級アミンのその他の例は、Ｎ−メチルモルホリン、ト
リエチルアミン、ジイソｆａビルエチルアミン、および
ジメチルアニリ／を包含する。これらは使用されるが２
−メチル−リジンとキノリンは反応が遅くなる。２．６
−ツメチルビリジンのような高度に立体障害され九アミ
ンは、反応が遅いために有用でない。

無水物との反応は室温（約加ないし３０”Ｃ）で順調に
進み、慣用の方法で薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）に
よって追跡され、普通には１〜４時間以内に終了するこ
とがわかった。

反応混合物をこの技術に知られた次の方法によって仕上
げていくと、エステルを生じ、生成物を例えばシリカゲ
ルクロマトグラフィによって精製する。

溶媒中におけるエステルの飽和溶液を冷却又は蒸発させ
るか、まえはジエチルエーテル、ヘキサン、ないし水の
ような混ざる非溶媒を加えることＫよって、ｍ１体のエ
ステル類は酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノー
ルおよびアセトンを含め九種々の溶媒から結晶化によっ
て、自由流動性結晶型に転化される。次に結晶を慣用の
技術、例えばろ過又は遠心分離によって集め、少量の溶
媒で洗い、減圧下に乾燥する。これらを暖い窒素又はア
ルゴン流の中で、又は約π℃に暖めることＫよって乾燥
してもよい。結晶は通常、多くの応用に十分なほど純粋
であるが、各再結晶後に改良された純度に到達するため
に１同じ一般技術によって再結晶してよい。

本発明は以下の実施例によって更に十分に理解されよう
。

温度はすべて、せつ氏の度数である。

本明細書で使われるシリカゲルクロマトグラフィは、シ
リカゲルを詰め九カラム上でのクロマトグラフィ、溶離
、フラクションの収集、および薄層クロマトグラフィ（
ＴＬＣ）によって、所望の生成物を含有するが出発材料
と不純物を含まないことが示された７ラクシ田ンを一緒
にすることを含めている。

本明細書中のＴＬＣは薄層クロマトグラフィのことであ
る。

調製例１　　ｐ−ベンズアミドフェノールピリジン２０
〇−中のｐ−ヒドロキシアニリン（９）９の溶液を無水
安息香酸２Ｄ９で処理する。約５℃で４時間後、混合物
を減圧下に濃縮し、残留物を熱したメタノール２００　
ｄ中に取上げ、水３００ｓ＃’？再沈殿させる。生成物
を熱したアセトニトリルから白色結晶として再結晶させ
る。８．５　Ｉｌ、融点２１８．０〜２１８．５℃。

調製例２　　　ｐ−（ｐ−アセトアミドベンズアミド）
フェノールテトラヒドロフラン２５Ｏｉｌｌ中のｐ−アセドア建ド
安息香酸１２．５．Ｐの溶液をトリエチルアミン１１．
１−で処理する。次に温合物をイソブチルクロロホルメ
ー）　１０．４　ｍで処理し、約ｂ℃で５分後、乾燥ビ
リジｙ８０ｄ中のｐ−アミノフェノール１３．３Ｆで処
理する。切分後、粗生成物は水２ノの添加によって得ら
れる。生成物は熱したメタノール５００　ｍから、水３
００　ｄで希釈することにより、白色結晶として再結晶
される。５．９＃、融点２７５．０〜２７７．０℃。

実施例Ｉ　　　ＰＧＡ１のｐ−アセトアミドフェニルエ
ステル（弐ＸＩ−Ａ）アセトン２０ｄ中のＰＧＡ、　０．５０６＃とトリエチ
ルアミン０．２５０−の溶液を一１０℃でインブチルク
ロロホルメー）　０．２３６　ｄＫよって処理すると、
トリエチルアミン塩酸塩が沈殿する。５分後、混合物を
ピリジン５ｄ中のｐ−アセトアミドフェノール０．４５
３１１で約５℃で３時間処理する。溶媒を減圧下に除去
し一残留物を酢酸エチル中に溶解し、２−くえん酸水溶
液と水で洗う。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮し、シリカゲルクロマトグラフィにかけて、１チの水
を含有するクロロホルム−アセトニトリル（７：３）、
続いてクロロホルム−アセトニトリル（１：４）で溶離
する。

選ばれた７ラクシヨンの濃縮によって得られる残留物の
油は表題化合物０．５３９　Ｎである。Ｒｆ値０．４（
クロロホルム−アセトニトリル（７：３）によるシリカ
ゲル上のＴＬＣ）を有している。

実施Ｎ２　　　ＰＧＡＩのｐ−ベンズアミドフェニルエ
ステル（弐ＸＩ−Ｂ　）実施例１の手順に従うが、ＰＧＡＩ　０．５１０ｆＪ、
トリエチルアミン０．２５４ｄ、イソブチルクロロホル
メ−）　０．２３８　ｍｕ、およびｐ−ベンズアミドフ
ェノール（調製例１　）　０．４８４　ＩＩを使用して
、粗残留物が得られる。この残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィにかけ、クロロホルム−アセトニトリル（８
５：１５）で溶離する。選ばれたフラクションの濃縮に
よって得られる残留物０．５０５　ＩＩを、ヘキサン２
．５容で希釈した酢酸エチルから、表題化合物の白い自
由流動性結晶として結晶化する。Ｒｆ（１０，６（クロ
ロホルム−アセトニトリル４：ＩＫよるシリカゲル上の
ＴＬＣ）を有している。

実１ｍ例３　　　ＰＧＡＩのｐ−ヒドロキシフェニルユ
リアニスチル（弐ｎ−ｇ）実施例１０手順に従うが、ＰＧＡ、　０．５０６９　、
　　トリエチルアミン０．２５０−、イソブチルクロロ
ホルメ−ト０．２３６　ｄ、およびｐ−ヒドロキシフェ
ニルユリア０．４５６９を使用して、粗残留物が得られ
る。

この残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸
エチル−アセトニトリル−水（Ｑ４：５：１）で溶離す
る。選ばれたフラクションの濃縮によって得られる残留
物０．６４６　Ｎを酢酸エチルから、表題化合物の白い
自由流動性結晶として結晶化する。

融点９６．３〜９８．３℃、Ｆｌｆ値０．４（酢酸エチ
ル−アセトニトリル９５：５によるシリカゲル上のＴＬ
Ｃ）を有している。

実施例４　　　ＰＧＡ工のｐ−アセチルフェニルエステ
ル（式可−Ｌ）実施例１の手順に従うが、ＰＧＡＩＱ、５０８＃　、　
）ジエチルアミン０．２５４ｄ１イソブチルクロロホル
メート０．２３８　ｍ、およびｐ−ヒドロキシアセトフ
ェノン０．３０９　Ｎを使用して、粗残留物が得られる
。

この残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ。

酢酸エチル−ヘキサン（２：３）とそれに続いて酢酸エ
チル−ヘキサン（７：３）で溶離する。選ばれたフラク
ションの濃縮によって得られる残留物の油０．５００　
＃は表題化合物で、Ｒｆ値帆４（酢酸エチル−ヘキサン
（１：１）によるシリカゲル上のクロマトグラフィ）を
有している。

実施例５　　　ＰＧＡ１のｐ−カルバモイルフェニルエ
ステル（弐ＸＩ−Ｎ）実施例６１の手順に従うが、ＰＧＡ、　０．５０６ｇ、
トリエチルアミン０．２５０−ｄ、イソブチルクロロホ
ルメ−）　０．２３６　ｍｇ、・およびｐ−ヒドロキシ
ベンズアミド０．４１２１１を使用しで、粗残留物が得
られる。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィこに
かけ、クロロホルム−アセトニトリル（６：　４）で溶
離する。選ばれたフラクションの濃縮によって得られる
残留物の油０．２６０１１を表題化合物として得る。

これはｑｆｉｏ、５（クロロホルム−アセトニトリル（
３：　２）によるシリカゲル上のＴＬＣ）を有している
。

実施例６　　　ＲＧＡｇのｐ−ペンズアミドフ、エニル
エステル（式ＸＩ−Ｂ）アセトン２０ｄ中のＰＧＡ２０，３１０．９とトリエチ
ルアミン０．２４４　ｙｄの溶液を一１０℃でイソブチ
ルクロロホルメート０．２３６　ｄによって処理すると
、トリエチルアミン塩酸塩が沈殿する。５分後、混合物
をピリジン５１中のｐ−ベンズアミドフェノール０．５
５８１１によって約５℃で０２５時間処理する。溶媒を
減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、２％＜
えん酸水溶液と水で洗う。有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィにかけ、
アセトニトリル−クロロホルム（１：４’）で溶離する
。選ばれたフラクションの濃縮によって得られる残留物
は冷却する固体となり、表題化合物０．２９３．９であ
り、Ｒｆ［０，６（アセトニトリル−クロロホルム１：
４Ｋｊるシリカゲル上のＴＬＣ）を有している。これを
酢酸エチル−ヘキサンから白い自由流動性結晶として再
結晶する。融点５６．５〜５７．５℃つ実施例７　　　
ＰＧＡ２のｐ−（ｐ−アセトアミドベンズアミド）フェ
ニルエステル（弐Ｘ［ −Ｃ）実施例６の手順に従うが、ＰＧＡｓ　０．３０８Ｎ、ト
リエチルアミン０．２４４　ｄ、インブチルクロロホル
メート０．２３６ｄ、およびｐ−（ｐ−アセトアミドベ
ンズアミド）フェノール０．７１４．９　（ＩＱ製例２
）を使用して、粗製固体残ｇｌ＃Ｊが得られる。この残
留物ヲシリカゲルクロマトグラフイＫかけて、酢酸エチ
ルで溶離する。選ばれたフラクションの濃縮〈よって得
られる残留物０．２６０９を再びシリカゲル上でクロマ
トグラフィにかけ、アセトニトリル−クロロホルム（］
：１）で溶離すると、（１，０４７，９ヲ生シ、これを
酢嗜エチルーメタノールーヘキナン（９７：３：１０）
から表題化合物０．０４４１の白い自由流動性結晶とし
て再結晶させる。融点Ｌ５９，５〜１６０．０℃、Ｒｆ
値０．４２　（１％’酸エチルによるシリカゲル上のＴ
ＬＣ）を有している。

実施例Ｓ　　　ＰＧＡ２の４−ビフェニリルエステル（
弐ＸＩ−Ｇ）実施例６の手順に従うが、ＰＧＡ２０．５６１．？、ト
リエチルアミン０．３０２　ｄ　、イソブチルクロロホ
ルメート０−２８６Ｍ１．およびｐ−フェニルフェノー
ル０．５７０　ＩＩｔ使用して、粗製油状残留物が得ら
れるっこの残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ
、水で飽和させた酢酸エチル−ヘキサン（２：３）で溶
離する。選ばれ九７ラクシヨンの濃縮によって得られる
残留物０．３８１　Ｎの油は表題化合物であり、Ｒｆ値
０．５（酢酸エチル−ヘキサン（２：３）Ｋよるシリカ
ゲル上のＴＬＣ）を有している。

実１１例９ＰＧＡＪのα−セミカルバシノー１）−）リ
ルエステル（弐ｎ−Ｋ　）実権例６の手順に従うが、ＰＧＡ４０．３１０ｊ；ｌ、
トリエチルアミン０．２４４ｄ、イソブチルクロロホル
メ−）　０．２３６　ｄ、およびｐ−ヒドロキシベンズ
アルデヒドセミカルバゾン０．４７０．９を使用して、
粗製固体残留物が得られる。仁の残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィにかけ、テトラヒドロフラン−酢酸エチ
ル（３：２）で溶離する。選ばれたフラクションの濃縮
によって得られる残留物０．６００　、！ｉ＋をア七ト
ンー水（１：２）から、表題化合物０．７３６９の白い
自由流動性結晶として結晶化する。アセトニトリルから
再結晶した分析試料は融点１２８．３〜１２９．０℃、
　Ｒｆ値０．５（酢酸エチル−メタノール（９５：５）
によるシリカゲル上の’１”ＬＣ）を有していた。

出願人　　ジ′アップジョン　カンノ４ニー代理人　弁
理士佐々井彌太部

Claims

【特許請求の範囲】

（１）。 ― 〔式中ムはづ−ｃｉ、−又はシス−ＣＨ＝ＣＩ（−であ
り、かりＹ紘！Ｉ／゛・。ヨである〕の光学活性化合物
、又はこの式とその傭僧とのラセｆ（ヒ合物から　ＩＩ
Ｅ：Ｅ級ア電ンの存在下にクロロホルメートエステルと
の反応によって混合無水物を形成させ、かり
（２）無水物を対応するフェノールと反応させることか
らなる、１〔式中Ａ１およびＹは上に守備されたとおりであり、ま
た２は又はこの式とその柳惰とのラセミ化合物の製法。