JPS5815977A

JPS5815977A - トリアジノ−（２，１−ａ）イソキノリン誘導体

Info

Publication number: JPS5815977A
Application number: JP57117052A
Authority: JP
Inventors: バンシ・ラル; アドルフ・ダサ; アリハツセイン・ノ−マンバイ・ドハドウオ−ラ; ノエル・ジヨン・デ・サウザ; ホルスト・ドルナウエル
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1981-07-08
Filing date: 1982-07-07
Publication date: 1983-01-29
Also published as: DE3126837A1; US4479948A; EP0069953A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なオ参印のトリアジノ−（２，１−ａ）−
イソキノリン誘導体およびそのような化合物の製法に関
する。本発明のトリアジノ−（２，１−ａ）−イソキノ
リン誘導体は価値ある薬理学的性質、例えば猫および犬
で証明さｎうる血圧降下性質１有ｊ　６　。

本発明は式Ｉの新規な複素環式環系を有するトリアジノ−（２，１−
ａ）−インキノリン誘導体ならびに七ｎらの酸付加塩に
関する。ここで上式中、　Ｒ１，Ｒ２およびＲ３に同一
また蝶異な夛て水素、低級アルコキシ、アシルオキシま
友はハロゲ／であるか、あるいはＲ１、Ｒ２またはＲ５
の隣接し友２個が共同して１個のアルキレ／ジオキシ基
好ましくはメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基
を意味し、Ｒ４け電子対、水素または低級アルキルであ
シ、Ｘはハロゲ／、酸素ま之は硫黄原子、イミノ基（こ
れは低級アルキルまたはアリールによって置換さｎてい
てよい）、アルキルチオ、アルコキシま几はＮＲ５Ｒ４
（式中Ｒ５およびＲ６はそｆぞｎ水素、低級アルコキシ
、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアｉ）
、アシルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、窒
素含有複索環式基、低級アルキル、　Ｃ５５−Ｏ６シク
ロアルキル、イル級ジアルキルアミノアルキル、アラル
キルまたは複素環式置換低級アルキルまたはアリールで
あるかまたは式中Ｒ５およびＲ６はそｆＬらが結合して
いる窒素原子と共に場合により置換さ扛ていてもよい窒
素含有複素法（こ′ｎはさらにもう１個の窒素原子ま光
は酸素原子を含有しうる）でありうる〕であり、Ｙは酸
素または硫黄原子、低級アルキルチオまたはＮＲ７１Ｒ
８（式中Ｒ７およびＲ８ＦｉＲ”およびＲ６について記
載さｎる意味を有する）を意味する。

本明細書における「低級」なる用語は炭素数１〜６個の
基を意味するものとする。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８にとっ
て好ましい低級アルコキシ基は例えば炭素数６個までの
ものである。

Ｒ１、Ｒ２またはＲ５に適当なアシルオキシ基は例えば
そのアシル基が炭票数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状
アルカノイル例えばアセチル基であるか、またはアロイ
ル基特に場合によりノ・ロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、
０１〜０３アルコキシおよびＣ１−０５アルキル基の１
〜６個によって置換さｆていてもよいフェニル核を弔す
るベンゾイル基である。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５またはＸがハロゲン原子を意味する場
合、好ましい基として例えば塩素がおばらｎる。

Ｘ、　Ｙ、　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ま７ｔ−ａＲ８（
７）フル＊ルｉとしては例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル。

イソプロピル、イノブチルマ几は第５ブチルのような最
高でも炭素数６個のものが適当である。

Ｒ５、Ｒ６，Ｒ７−またはＲ８のアルキルアミノＪｌ−
ａはジアルキルアミノ基としては特に最高でも炭素数５
個のアルキル基を有するもの、例えばメチルアミノまた
はジメチルアばノ基が適当である０ＲＦｉ、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８のアシルアミノ基トシて
＃−１ｔ％にエトキシ力ルポニルアばノ基が適当である
。

Ｒ５、Ｒ６％Ｒ７−またＦｉＨａの適当なシクロアルキ
ル基としては例えばシクロヘキシルのような最高でも炭
素数６個のものがおばらｎる＠Ｒ５，Ｒ６、Ｒ７またはＲ６の置換アルキル基としては
ジ（Ｃｌ−０４）アルキルアばノ基の１〜２個によって
置換さｎた炭素数６個までの基が適当である。

Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７またはＲ８のアラルキル基の％ｌトし
ては、そのアリール基がハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ
、０１〜ｃ３アルコキシまたハ０１へ０３アルキルの１
個ないし数個、％に１．２または３個によってｆＩｔ換
さｆたフェニル基であジうる最高でも炭素数８個のもの
があげらｆる。

適塙な窒素含不複累壌式基としては例えはＣ１〜Ｃ３γ
ルキル、アラルキル％０１〜ｃ３アルコキシ、アリール
まｆｃは前記の１！′味を有する４窒素含不複素猿で置
換さｎてぃてもよいピペリジノ、モルホリノまｆｃハビ
ベラジノがあげらｎる。

適当なアリール基は未置換であるがまたはハロゲン、ヒ
ドロキシ、ニトロ、　　ａｌ−ｃ５アルコキシまたはｑ
〜Ｃ３アルキルの１．２または６個によって置換さｆし
たフェニル基である。

本発明によるトリアジノ−（２，１−ａ）−イソキノリ
ン誘導体の塩としては例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、燐酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩
、マレイン酸塩まｆｃはフマル酸塩のような無機または
有機酸との塩があげらｎる。

好ましい置換基として次のものがあげらｎる。

Ｒ１またはＲ２：　ｃ１〜Ｃ３アルコキシ。

Ｈ５Ｈ水素、ＢＡＨ電子対、水素または０１〜Ｃ６アルキル、Ｘ：酸
素、低級アルキルイミノまたはアリールイばノ基あるい
はＮＲ５Ｒ６基（式中Ｒ５およびＲ６は好ましく祉水累
、窒素含有複素環式基、低級アルキルまたはアリールを
表わすかまたは式中Ｒ５およびＲ６はそ扛らが結合して
いる窒素原子と共Ｉ／ｃ場合により置換さｎている窒素
含有複素環（こｎはさらＫも５１個のへテロ原子を含有
しうる）を意味する）。

Ｙ：酸素、硫黄、アルキルチオま次はＮＲ’Ｒ’　基〔
式中Ｒ７およびＨＵ＃：を好ましくは水素、窒素含有複
素環、低級アジルアξ）、低級アルキルまたはアリール
を意味するかまたは式中Ｒ７およびＲ８はそｎらが結合
している窒素原子と共に場合により置換さｎている窒素
含有複素環（こｎはさらにもう１個のへテロ原子を含有
しうる）を意味する〕。

本発明による特に好ましい化合物をあげｎば次のとおり
である。

９．１０−ジメトキシ−２−第５ブチルアミノ−６，７
−シヒドロー４Ｈ−トリアジノ−（２，１−ａ）　−イ
ソキノリン−４−オン塩酸塩、９．１０−ジメトキシ−２−（２，４−ジクロルアニリ
ノ）　−６，７−シヒドロー４Ｈ−トリアジノ−（２，
１−ａ）−イソキノリン−４−オン塩酸塩、９．１０−
ジメトキシ−２−メシルアミノ−６，７−シヒドロー４
Ｈ−トリアジノ−（２，１−ａ）−イソキノリン−４−
オン塩酸塩１水和物、９．１０−ジメトキシ−２−モルホリノ−６，７−ジヒ
ドロ−４Ｈ−トリアジノ−（２，１−ａ）−イソキノリ
ノ−４−オン塩酸塩、９．１０−ジメトキシ−２−メシチルイミノ−４−（４
−メチルアニリノ）　−６，７−シヒドロー２Ｈ−トリ
アジノ−（２，１−ａ）−イソキノリン沃化水軍酸塩、９．１０−ジメトキシ−２−メシチルイミノ−４−アミ
ノ−６，７−シヒドロー２Ｈ−トリアジノ−（２，１−
ａ）−イソキノリン沃化水素酸塩１水和物、９．１０−
ジメトキシ−２−メシチルイミノ−４−（２，４−ジメ
チルアニリノ）−６，７−シヒドロー２Ｈ−トリアジノ
−（２，１−ａ）−イソキノリン沃化水素酸塩１水和物
。

若干の新規なトリアジノ−（２，１−ａ）−イソキノリ
ン誘導体、ならびＫそｎらの塩および融点を下記の表に
示す。

ＨＯＯ２９２−９５〃　冊、２　　　　　０　　　　　　　　　　　　　　
　　２８５−８４１１　ＮＨ＜）　　Ｏ’　　　　　Ｈ
Ｃｌ、Ｏ，ツ２ｏ　　２７５−７８１／　　ＨＮ（ＯＨ
２）５ａＦ１５　０　　　　　　　　ａｃｚ、ａ２ｏ　
　　　　　２４８−５０／／　　ＥＮＮ２Ｏ２ＨＣｌ、
Ｒ２０２２８−３１’　　ＨＮＣＥ２ｃＨＭ８２　０　
　　　　　　　　ＨＯｔ、Ｒ２０２１５−１８ｔｔ　　
ＨＮＯＭｅ３　　　　０　　　　　　　　　　ＨＱｔ　
　　　　　　　　２４５−４ｂｐｔ　ト００　　　　　
ＨＣｌ　　　　　２３８−３９／／　　ＨＮ（ＯＨ２）
３ＨＭｅ２　０　　　　　　　　ＺＨＯＬ、Ｒ２０２３
８−４１１ＯＨ３／／　Ｎ］　　　　ＯＨ（Ｊ−２５５−５６−１〃　υ−ＣＨ３０Ｈｃｚ、ｏ、５ａ２ｏ　　２７５−７
８〃　Ｎ即動２　　　　８　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２５３−５４／／　　　　ＮＣｍｋ２　　　
　　　　　　ＢＣ２Ｈ５ＨＩ　　　　　　　　　　　　
２０８−１１＃　　ＮＯＨＭｅ２　　　　１ＪＨ２ａａ
３ｓｏ５ＬＨ２ｏ　　２１１４−６〃　Ｎ即動２　　　
ＨＮＧ２Ｇ勤２　　　　　　　ＨＩ　　　　　　　２４
７−４９Ｉｆ　　ＮＯＨ局２　　　／”’ｏ　　　　　
　　ＨＩ　　　　２１４−１５＼−）Ｒ４Ｘ　　　　　　Ｙ　　　　　　　　　　　　墳・　
　　　一点呻本発明はさらにトリアジノ−（２，１−ａ
）−イソキノリン誘導体の製造方法に関するものであり
、而してその方法は下記すなわちａ）成層１（式中Ｒ１，Ｒ２およびＲ５は前記の意味を有しそして
Ｘはハロゲン原子、例えば塩素、臭素または沃素原子を
表わす）の化合物を例えば水素化ナトリウムのような塩
素および溶媒例えばベンゼンのような芳香族炭化水素の
存在下に蔓温ない（式中Ｒ６は例えばエトキシ基のよう
な解裂されうる保―基を意味する）の化合物と反応させ
ることにより式１ａによｐ表わさｎる式Ｉ（式中Ｒ４は水素でありそしてＸ
およびＹはそｆぞｎｔＲ素を意味する）の化合物となす
（ここで式■の化合物は例えば轡アフリカ特許第６，９
０１，５５２号（１９６９年）明細書、「Ｏ，Ａ、Ｊ第
７２巻第１１１３０９ｐ（１９７０年）および「ｃ、Ａ
、Ｊ第５８巻第５０６頁（１９６１年）における方法に
よりｖ＠製さｎうる〕か、またはｂ）式１ａの化合物を
場合により例えば式ような塩基または酸捕集剤、または
例えば水素化ナトリウムのような水素化アルカリまたは
例えばトリエチルアミンのような第５アミンまたは例え
ばジアゾビシクロノネンのような酸受容体の存在下に例
えけオキシ塩化燐のようなハロゲン化物および秋いて式
１ｖ（式中Ｒ５およびＲ６は＠記の意味を有する）の化合物
と反応させることにより式■ｂ１によＶ表わさｎる式■（式中Ｒ４は電子対、ＸはＮＲ５
Ｒ６基そしてＹ［酸素原子を意味する）の化合物となす
〔ζこでこの反応はジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ハロゲン化炭化水素例えばクロロホルムま
た鉱アルカノール例えはブタノールのよ、うな極性溶媒
、あるいは高沸点エーテル例えばジエチレングリコール
ジメチルエーテルのような非プロト７性溶媒の存在下に
実施でき、そしてそのときの溶媒の沸点まで加熱するこ
とにより完結または促進さｎうる〕か、ｔたはＣ）弐１ｂの化合物を溶媒例えばベンセンのような芳香
族炭化水素または例えばヘキサメチル燐酸トリアイドあ
るいはジフェニルのような非プロトン性極性溶媒の存在
下に５０〜１５０℃の温度で例えば五硫化燐または２．
４−ビス−（４−メトキシフェニル）　−１，３，２，
４−ジチアジホスフエタンー２．４−ジスルフイツド（
「Ｂｕｌｌ。

Ｓｏｃ、Ｏｈｅｍ、Ｂｅ１ｇ、Ｊ第８７巻第２２９負（
１９７８年）番照〕のようなスルフイツトと反応させる
ことによる式１ｃＴ？１により表わさ扛る式Ｉ（式中Ｒ４は電子対であり、Ｘは
弐ＮＲ５Ｒ６の基でありそしてＹは酸素原子を意味する
）の化合物となすか、ま次にｄ）式１ｃ（式中Ｒ６は水素を意味する）の化合物ｋ　
９１−ｌえはジメチルホルムアばド、ハロゲン化炭化水
素例えばクロロホルムのような極性溶媒ｆたは例１えば
テトラヒドロフランのよウナ非プｉトン性溶媒の存在下
に例えば沃化エチルのようなハロゲン化アルキルと反応
させることによる式？（Ｉ１５によ）表わさｆる式Ｉ〔式中Ｒ４は電子対であシ、ｘ　
Ｆｉｌｌ、　ＮＲ５Ｒ’　Ｃ式中Ｒ’ａｔ子対ｅ表ワｆ
　）　ｆ）ＭでありそしてＹｉＳＡｊｋでありそし７（
Ａｊｋはエチルのような０１〜Ｃ４アルキル基を意味す
る〕の化合物となす〔ここでこの反応は熱の使用、例え
ばその使用溶媒の沸点まで加熱することにより完結また
は促進さｎる〕か、ま友はｅ）式１ｄの化合物を場合により塩基または酸捕集剤ｆ
ｌＪ　、ｔ　ｉｆ式）ｉＨＲ７Ｒ８（コｆ’Ｌは過＊Ｊ
　Ｋ使用さｎる）の化合物、あるいは例えば水素化ナト
リウムのような水素化アルカリ、例えばトリエチルアミ
ンのような第３７く／または例えばジアゾビシクロノネ
ンのような酸受容体の存在下に式（式中Ｒ７およびＲ８
は前記の意味を有する）の化合物と反応させることによ
り式１ｅ、！、５により表わさ【る式Ｉ〔式中Ｒ４は電子対でちゃ、Ｘは
弐ＮＲ５Ｒ’　（式中Ｒ６は電子対を表わす）の基であ
シ、Ｙは式ＮＲ７Ｒ８（式中Ｒ７およびＲ８は前記のｉ
！味を有する）の基を意味する〕の化合物となす（ここ
で反応は例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ハロゲン化炭化水素例えばりｏｏホルム、アル
カノール例１えばブタノールのような極性溶媒または高
沸点エーテル例えばジエチレングリコールジメチルエー
テルのような非プロトン性溶媒の存在下に実施でき、そ
してその溶媒の沸点まで加熱することにより完結ま７’
（は促進さｎうることを特徴としている。

得らｎた本発明による式１の化合物は場合により先Ｋ　
ｆｌｊとしてあけら一：ｒＬ７を酸の１棟類とのその酸
付加塩に変換さｎうる。

本発明によるトリアジノ−（２，１−ａ）−イソキノリ
ン誘導体は、ネコおよびイヌでの動物実験により確認さ
ｎるように血圧降下作用を弔し、そして七ｎゆえヒトお
よび動物の医学における高血圧の治療に適する。

血圧降下作用のゆえにこの新規な作用物質は例えは本悪
性ならびに悪性高血圧、心不全、狭心症および末梢儂壊
障害の治療ならびに予防に適する。この作用物質はまた
他の桑理字的に有効な物質、例えば利尿剤、抗不整脈剤
、β−遮断剤、鎖靜剤、心臓血管拡張剤、血中脂肪減少
剤等と組み合せて使用さ扛うる。

本発明による作用物質は経口、非経口（筋肉内、静脈、
皮下）、直腸からかまたはエアロゾルとして投薬さｎる
かまたは局所使用さ扛うる。

人間を含む哺乳動物には以下の量が使用さｎる。血圧の
降下には１日量０．１〜２００１９．１同量α１〜２５
１ｇである。

この新規な化合物は単独でかま几は桑理字的に受容さｎ
うる担体と混合して使用さｎうる。

経口使用形態には活性化合物をそｎに慣用の物質と混合
しそして慣用の方法により錠剤、棒状カプセル、水性、
アルコール性または油性の懸濁液あるいは水性、アルコ
ール性または油性の溶液のような適当な投薬形態となさ
ｎる。不活性担体としては例えば炭酸マグネシウム、乳
５ｌｉｔたはとうもろこし殿粉が例えばステアリン酸マ
グネシウムのような他の物質を添加して使用さｎうる。

その際調設は乾式または湿式顆粒として遂行さｎうる。

油性担体ま友は溶媒としては例えばヒマワリ油または肝
油のような特に植物性および動物性の油があげらｎる。

例えば緊急治療に重要な使用形態は静脈投与である。こ
の目的には活性化合物またはその生理学的に受容さｎう
る塩をそｎらが充分な溶解度を有するならば例えば溶解
補助作用または緩衝化作用を有しうる慣用の助剤と共に
＃；液となすＣ生理学的に受容さｎう込塙は例えば以下の酸で形成さｎ
る。塩酸、臭化水素酸または沃化水素酸、燐酸、硫酸、
メチル硫酸、アばドスルホン酸、硝酸、酒石酸、乳酸、
マロン酸、フマル酸、蓚酸、クエン酸、りんご酸、粘液
酸、安息香酸、サリチル酸、アセツル酸、工／ボン酸、
ナフタリン−１，５−ジスルホン酸、アスコルビン酸、
フェニル酢酸、ｐ−アミノサリチル酸、ヒドロキシエタ
ノスルホン飯、Ｋノセンスルホン酸、または酸基を含有
する合成樹脂例えばイオン交換作用を有するものである
。

静脈投与のための溶媒としてあげらｎるのは例えば以下
のものである。すなわち水、生理食塩溶液ま次は希アル
コール例えばエタノール、プロパンジオールまたはグリ
セリン、そｎらと並んでまた糖溶液例えばグルコースま
たはマンニット溶液、あるいけまた上記種々の溶媒の混
合物である。

以下の実施例によシ本発明をさらに説明する。

実施例　１９．１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ
−２Ｈ−トリアジノ−（２，１−ａ）−イソキノリン−
２，４−ジオン乾燥ベンゼン２５〇−中の水素化ナトリウム９０Ｏｆの
懸濁液中に６，７−シメトキシー１−イばノー１．２，
３．４−テトラヒドロイソキノリン沃化水素酸塩４０ｆ
を加えそして還流下に３時間加熱する。ペンセン２００
−中のエトキシ力ルポニルイソシアナー）３０．０−を
添加し友後得られた混合物を１６時間還流下に加熱する
。

過剰の水素化ナトリウムにメタノールを加えそして反応
混合物を水５００ｍで希釈する。水相を分離しそして希
塩酸で酸性化すると固体物質が得らｎ、とｌｒＬを濾過
し、水洗し、乾燥しそしてメタノールから再結晶する。

収量２６．Ｏｆ。

融点２９２〜２９６℃。

実施例　２式Ｖの化合物からの式■の化合物の一般的製法式■の化
合物とオキシ塩化燐（１０〜２０モル）とからなる混合
物を還流下に３時間加熱する。

次に過剰のオキシ塩化燐を減圧下に留去しそして残留物
を過剰量（５〜１０モル）で使用さｎ好ましくは過剰に
用いらｎている試薬としてのアばン、ま之は酸捕集剤の
存在下に、そして好ましくは前記のような溶媒の存在下
に加熱する。

この反応混合物は２〜２０時間還流温度で加熱さｎうる
。減圧下に溶媒を蒸発させて得らｎ＊残留物に水を加え
そして有機溶媒で抽出する。

次に得らｎた抽出液を洗い、無水硫酸ナトリウム上に放
置しそして蒸発乾固させる。得らｎた残留物はクロマト
グラフィーにより精製さｎそして再結晶して所望の化合
物となさｎｌそしてこｎは場合によシその酸付加塩に変
換さｎうる。

実施９１１　５９．１０−ジメトキシ−２−第３ブチルアミノ−６，７
−シヒドロー４Ｈ−トリアジノ−（２，１−ａ）−イソ
キノリン−４−オン塩酸塩９．１０−ジメトキシ−５，４，６，，７−テトラヒド
ロ−２Ｈ−トリアジノ−（２，１−ａ）−イソキノリン
−２，４−ジオン１．Ｏｆおよびオキシ塩化燐１０ｍか
らなる混合物を還流下に６時間加熱しそして過剰のオキ
シ塩化燐を減圧下に留去する０次に残留物をクロロホル
ム３〇−中に溶解させ、第３ブチルアミン５ｄｌｒ加え
そして２０時間還流下に加熱する。過剰のアば／を減圧
下に留去する。残留物全クロロホルムで抽出する１得ら
ｗｅ抽出液を１０％水酸化ナトリウム溶液および水で順
次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧下に蒸
発させる。得ら１ｒＬ７’（残留物をエタノール中でエ
ーテル性塩酸と反応させることによりその塩酸塩Ｋｆ換
し、こｒ＋ｙｔ”次にメタノール／水から再結晶する。

収量０．８２、融点２４３〜２４５℃。

実施例　４９．１０−ジメトキシ−２−（２，４−ジクロルアニリ
ノ）　−６，７−シヒドロー４Ｈ−トリアジノ−（２，
１−ａ）−イソキノリン−４−オン塩酸塩実質上実施例
３に記載のようにして操作するが、第３ブチルアミンの
代りに２．４−ジクロルアニリ／を使用する。その塩＃
Ｒ塩に変換する前に生成物をシリカゲルカラムに通し、
溶離剤としてクロロホルムを使用して精製する。塩酸塩
収量４７％、融点２２２〜２２４℃。

実施例　５９．１０−ジメトキシ−２−メシチルアミノ−６，７−
シヒドロー４Ｈ−トリアジノ−（２，１−ａ）−イソキ
ノリン−４−オン塩哨塩実質上実施例５に記載のようにして操作するが、第３ブ
チルアミンの代シにメシチルアミンを使用する。塩酸塩
収ｆｉ５５％を融点２４０〜２４２　℃。

実施例　６９．１０−ジメトキシ−２−モルホリノ−６，７−シヒ
ドロー４Ｈ−トリアジノ−（２，１−ａ）−イソキノリ
ン−４−オン塩酸端実質１実＃４９＋＋３に記載のようにして操作するが、
第６プチルアば／の代ジにモルホリンを使用する。塩酸
塩収量７３％、融点２５２〜２５３℃。

実施例　７９．１０−ジメトキシ−２−メシチルアミノ−６，７−
シヒドロー２Ｈ−トリアジノ−（２，１−ａ）−イソキ
ノリン−４−チオンジオキサ／３５〇ｄ中の９，１０−ジメトキシ−２−メ
シチルアミノ−６，７−シヒドロー４Ｈ−トリアジノ−
（２，１−ａ）−イソキノリン−４−オン１４、ｏｆお
よび２．４−ビス−（４−メトキシフェニル）　−１，
３，２，４−ジチアジホスフエタンー２．４−ジスルフ
イツ）、１２．　Ｏｆの混合物ｔ？９５〜１００℃に１
６時間加熱し、過剰の溶媒を減圧下に蒸発させそして残
留物に水を加えそしてクロロホルムで抽出する。

この抽出液を１０％水酸化ナトリウム溶液および水で順
次洗い％有機層を無水硫酸ナトリウム−ｉ＝に放置しそ
して蒸発乾固させる。得らｎた残留物をシリカゲルカラ
ムに通しそしてクロロホルムを用いて溶離して精製する
。溶媒を蒸発させた後に相当する４−チオンが得らｎる
。収１ｔ１０．　Ｏｆ　ｓ融点２５３〜２５４℃０実施
例　８９．１０−ジメトキシ−２−メシチルイぐノー４−ニチ
ルチオ−６，７−シヒドロー２Ｈ−トリアジノ−（２，
１−ａ）−イソキノリン沃化水素酸塩テトラヒドロフラ
ン３０〇−中の９，１０−ジメトキシ−２−メシチルア
ズノー６．７−シヒドロー４Ｈ−トリアジノ−（２，１
−ａ）−イソキノリン−４−チオンＩＱ、Ｏｆから実施
例７におけるようにして請製さｌｒした溶液に沃化エチ
ル２５ｍ’を加えそして得らｎ友反応混合物を２時間加
熱する。

得らｌｒ＋、た固体ｔ濾過すると９．１０−ジメトキシ
−２−メシチルイぐノー４−エチルチオ−６，７−シヒ
ドロー２Ｈ−トリアジノ−（２，１−ａ）−イソキノリ
ン沃化水素酸塩が１１．５Ｏｆの収量で得らｎる。融点
２０８〜２１１℃・実施例　９９．１０−ジメトキシ−２−メシチルイばノー４−（４
−メチルアニリノ）　−６，７−シヒドロー２Ｈ−トリ
アジノ−（２，１−ａ）−イソキノリン沃化水累酸壌実施例８で得らｎる化合物２．５ｔおよび４−メチルア
ニリン２．５ｆからなる混合物を１００℃で４時間加熱
する。得らｎる反応生成物を冷却しそして過剰のジエチ
ルエーテルと磨砕すると固体が得らｎ％こｎＴｈ濾過し
そしてメタノール／ジエチルエーテルから再結晶するこ
とによシ精製する。収量１．８　ｔ　、融点２５８〜２
６０℃０実施ｆｌ１１０９．１０−ジメトキシ−２−メシチルイミノ−４−アば
ノー６．７−シヒドロー２Ｈ−トリアジノ−（２，１−
ａ）−イソキノリ／−１水和物実施例８で得らｆる化合
物２，５ｔにエタノール中のアンモニアの飽和溶液２５
ｍを加えそして侍らｎる溶液全室温で２時間攪拌する。

この溶液を真空下に光分に蒸発させそしてジエチルエー
テルで希釈すると固体物質が侍らｎる。こｎをメタノー
ル／エーテル混合物から再結晶する◎収量２．　ｏ　ｔ
　ｓ融点２６１〜２６３℃。

実施例　１１９．１０−ジメトキシ−２−メシチルイミノ−４−（２
，４−ジメチルアニリノ）　−６，７−シヒドロー２Ｈ
−トリアジノ−（２，１−ａ）−イソキノリン沃化水素
酸塩実Ｉｓ、例８で得らｎる化合物２．０ｔおよび２．４−
ジメチルアニリン５−からなる混合物を１００℃で４時
間加熱する。得らｎる混合物を冷却しそしてジエチルエ
ーテルと磨砕すると固体が生じ、こｎをメタノール／ジ
エチルエーテル混合物から再結晶することにより精製す
る。収量１．７ｔ％融点２５２〜２５５℃。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト代
　埋　人　　弁理士　山　　下　　　　　向第１頁の続
き０発　明　者　ノニル・ジョン・デ・サウザインド国ボ
ンペイ４００　０５４サンタクルズ・アヴアンテイセントラルアベニュー７０２０発　明　者　ホルスト・ドルナラエルドイツ連邦共和
国デー−６２３３ケルクハイム／タウヌス・アム・キルヒプラツ１４

Claims

【特許請求の範囲】１）式Ｉ１を有する化合物ならびに七ｎらの酸付加塩〔ここで上式
中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は同一またけ異なりで水素、
低級アルコキシ、アシルオキシまたはハロゲ／であるか
、あるいはＲ１、Ｒ２またはＲ５の隣接した２個の基が
共同して１個のアルキレンジオキシ基好ましくはメチレ
ンジオキシｔａはエチレンジオキシ基管意味し、Ｒ４は
電子対、水Ｘまたは低級アルキルであり、Ｘは）・ロゲ
ン、酸Ｘまたは硫黄原子、イばノ基（こ′ｔ′ＬＦｉ低
級アルキルま交はアリールに、よって置換さ扛ていても
よい）、アル、キルチオ、アルコキシまたはＮＲ５Ｒ６
（式中Ｒ５およびＲ６はそｎぞｎ水素、低級アルコキシ
、アば）、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアずノ
、アジルアずノ、低級アルコキシ力ルポニルアばノ、窒
素含有複素環式基、低級アルキル、ｃ３−ｃ６シクロア
ルキル、低級ジアルキルアミノアルキル、アラルキルＩ
ｔは複素環式置換低級アルキルまたはアリールであるか
また線式中Ｒ５およびＲ４はそｎらが結合している窒素
原子と共に場合により置換さｎていてもよい窒素含有複
素環（こｎはさらにもう１個の窒素原子または酸素原子
を含有しうる）であシうる）であＪ）％Ｙは酸素または
硫黄原子、低級アルキルチオま次はＮＲ７Ｒ８（式中’
Ｈ７およびＲ＠はＲ５およびＲ６について記載さｒる意
味を有する）１ｒ：意味する〕。２）Ｒ１および／普たはＲ２がＣ１〜Ｃ３γルコキシで
あり、Ｒ５が水素でありそしてＲ４が電子対、水素また
はｃ　１−ａ　６アルキルであり、Ｘが酸素、イばノ基
（こｆｌは低級アルキルまたはアリールによって置換さ
れていてもよい）またはＮＲ５Ｒ６基〔式中Ｒ５および
Ｒ６は水素、窒素含有複索環式基、０１〜Ｃ６アルキル
またはアリールを表わすかまｆＣはＲ５およびＲ６はそ
扛らが結合している窒素原子と共に場合により置換さｒ
ている窒素含有複素環（こ壮はさらにもう１個のへテロ
原子を含有しうる）を意味する〕であシそしてＹが酸素
、硫黄％０１〜Ｃ６アルキルチオまたはＮＲＺＲ８基〔
式中Ｒ７および８８社水素、窒素含有複素環、　ｃｌ−
ａ６アシルアミノ、０１−０６アルキルまｆｃはアリー
ルを意味するかあるいは式中Ｒ７およびＲ８はそｎらが
結合している窒素原子と共に場合により置換さｆていて
もよい窒素含有複素環（こｆはさらにもう１個のへテロ
原子を含有しうる）を意味する」であることからなる前
記特許請求の範囲第１項記載の式Ｉｆｔ有する化合物０
３）　　Ｙが酸素でありそしてＸがＮＲ５Ｒ６基（式中
、Ｒ５が水素であってそしてＲ６が水素であるが、ｃ　
１−ｃ　６アルキルであるか、１〜３個のハロゲン、０
１〜Ｃ３アルキルまたは０１〜ｃ３アルコキシで置換さ
ｎたフェニルまたはビ、ベリジノであるか、またはＲ５
およびＲ６が共同して未置換であるかまたは置換さｎた
ピロリジノ、ピペラジノまたはモルホリノ基を表わ−ｊ
）であることからなる前記特許請求の範囲第１および第
２項記載の式Ｉｔ−有する化合物。４）　　Ｘがイミノ基（こｔはｃｌ−０６アルキルまた
はアリールによって置換さｒてぃてもよい）でありそし
てＹが硫黄、０１〜Ｃ６アルキルチオまたにＮＲ７Ｒ８
基（式中Ｒ７が水素であってそしてＲ８が水素であるか
自〜Ｃ６アルキルであるか０２〜Ｃ６アルコキシカルボ
ニルアば）であるかまたね１〜６個のハロゲ７４Ｃ１〜
Ｃ３アルキルまたは自−０３アルコキシで置換さｎたフ
ェニルを意味するか、′！］たはＲ７とＲ８とが共同し
て未置換ピロリジノ、ピペラジノまたはモルホリノ基を
表わす）であることからなる前記喘許詞求の範白第１項
記載の式Ｉを有する化合物。５）　　９．１０−ジメトキシ−２−第６ブチルアミノ
−６，７−シヒドロー４Ｈ−トリアジノ−（２，１−ａ
）−イソキノリン−４−オン塩酸塩である前記特許請求
の範囲第１項記載の化合物。６）　　９．１０−ジメトキシ−２−（２，４−ジクロ
ルアニリノ）　−６，７−ジヒＦロー４Ｈ−トリアジノ
−（２，１−ａ）−イソキノリン−４−オン塩酸基であ
る前記特許請求の範囲第１瑣記載の化合物。７）　　９．１０−ジメトキシ−２−メシチルアミノ−
６，７−シヒドロー４Ｂ−トリアンノー（２，１−ａ）
−イソキノリ／−４−オ／塩酸塩１水和物である前記特
許請求の範囲第１項記載の化合物。８）　　？、ＩＣ＋−ジメトキシー２−モルホリノ−６
，７−シヒドロー４Ｈ−トリアジノ−（２，１−ａ）−
イソキノリノ−４−オン塩酸塩である前記時計請求の範
囲第１項記載の化合物。９）　　９．１０−ジメトキシ−２−メシチルイミノ−
４−（４−メチルアニリノ）　−６，７−シヒドロー２
Ｈ−トリアジノ−（２，１−ａ）−イソキノリン沃化水
素＠塩でちる前記特許請求の範囲第１項記載の化合物、
。１Ｑ）　　９．１０−ジメトキシ−２−メシテルイイノ
−４−アずノー６．７−シヒドロー２Ｈ−トリアジノ−
（２，１−ａ）−インキノリン沃化水素酸塩１水和物で
ある前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。１１）　　９．１０−ジメトキシ−２−メシチルイミノ
−４−（２，４−ジメチルアニリノ）　−６，７−シヒ
ドロー２Ｈ−トリアジノ−（２，１−ａ）−イソキノリ
ン沃化水素酸塩１水和物である前記特許請求の範囲第１
項記載の化合物。１２）式■ １〔上式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は同−ｉたは輿＆、？
て水素、低歎アルコキシ、アシルオキシまたはハロゲン
であるか、あるいＨｕ’、ｉ２ｔたはＲ３のＷＩ接した
２個の基が共同して１個のアルキレンジオキシ基好１し
くはメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を意味
し、Ｒ４は電子対、水素または低級アルキルであり、Ｘ
はハロゲン、酸素または硫黄原子、イミノ　基（こｎは
低級アルキルまたはアリールによって置換さｎていても
よい）、アルキルチオ、アルコキシまたはＮＲ５Ｒ６（
式中Ｒ５およびＲ６はそｔぞ扛水素、低級アルコキシ、
アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアξ）、
アシルアミノ、低私アルコキシ力ルポニルアぐノー望累
言有複素環式基、低級アルキル、０５〜０６シクロアル
キル、低級ジアルキルアくノアルキル、アラルキルまた
は複累環式置換低級アルキルまたはアリールであるかま
たは式中Ｒ５およびＲ６はそｎらが結合している窒素原
子と共に場合によりｆ換されていてもよい窒素含有複素
環、（こｎはさらにもう１個の窒素原子または酸素原子
を含有しうる）であシうる）であシ、Ｙは酸素または硫
黄原子、低級アルキルチオまたはＮＲ７Ｒ８（式中Ｒ７
およびＲ８はＲ５およびＲ６について記載さｎる意味を
有する）を意味する〕を有する化合物ｆｔ、＃造するに
あ、た９、弐■ １（式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記の意味を有しそして
Ｘはハロゲン原子を意味する）を有する化合物を弐■ ０■ＣコＮ−Ｃ−Ｒ６（抽（式中Ｒ６は屏裂しうる珠諌基を意味する。）を有する
化合物と反応させて式１ａ（式中Ｒ４は水素原子であり
くしてＸおよびＹはそｎぞｎ酸素原子ｔ−意味す７））
ｔ−有する１こ合物となし−そして場合によジ式１　ａ
ｆ有する化合物をハロゲン化剤続いて式■ （式中Ｒ５およびＲ６は式Ｉに記載さｆる意味を有する
）を有する化合物と反応させて弐１ｂ（式中Ｒ４は電子
対、ＸはＮＲ５Ｒ６基そしてＹは酸素原子を意味する）
を有する化合物となし、そして場合によジ弐１ｂをＭす
る化合物をスルフイツトと反応させて式１ｃ（式中Ｒ４
は電子対、又はｄＲ”Ｒ６基そしてＹは硫黄原子を表わ
す）を有する化合物となし、そして場合により式１ｃ（
式中Ｒ６は水素を意味する）を冶する化合物をハロゲン
化アルキルと反応させて式１ｄ（式中Ｒ４は電子対、Ｘ
は−ＮＲ５基そしてＹはチオアルキル基を表わす）全市
する化合物となし１七して場合によ９式１ｄｔ−有ブる
化合物を式■ を不する化付物と反Ｗさせて式１ｅ（式中Ｒ４／Ｒ７は電子対、Ｘは−ＮＵＳγそしてＹはＮ　　基＼Ｒ８を意味する）を肩する化合物となすことを特徴とする方
法。１５）前記％許評］求の範印第１項記載の式Ｉを有する
化合物を含有することを特徴とする医薬。