JPS5815978A - ピリドピリミジン誘導体の製造法 - Google Patents
ピリドピリミジン誘導体の製造法Info
- Publication number
- JPS5815978A JPS5815978A JP56113014A JP11301481A JPS5815978A JP S5815978 A JPS5815978 A JP S5815978A JP 56113014 A JP56113014 A JP 56113014A JP 11301481 A JP11301481 A JP 11301481A JP S5815978 A JPS5815978 A JP S5815978A
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- JP
- Japan
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- water
- compound
- neutralization
- decomposition
- aryl
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- Pending
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
（式中、Ｒ４はアルキル基）で表わされるピリドピリミ
ジン誘導体の新規な製造方法に関する。
ジン誘導体の新規な製造方法に関する。
無水物あるいは６水和物のような形で医薬品として有用
な上式（１）で示されるピリドピリミジン誘導体を製造
する方法に関してはすでにいくつかの提案がある。その
代表的なものは、一般式（式中、Ｒ５は水素又はアルキ
ル基）で示される化合物を、有機溶媒中で水素化分解す
る方法である。
な上式（１）で示されるピリドピリミジン誘導体を製造
する方法に関してはすでにいくつかの提案がある。その
代表的なものは、一般式（式中、Ｒ５は水素又はアルキ
ル基）で示される化合物を、有機溶媒中で水素化分解す
る方法である。
しかしながらこの方法では、本発明者等の検討によれは
、市販の触媒を使用する限りにおいて、ピリドピリミジ
ン核の水素添加などの副反応が少なからず起こり、目的
物の選択率及び収率が悪い。
、市販の触媒を使用する限りにおいて、ピリドピリミジ
ン核の水素添加などの副反応が少なからず起こり、目的
物の選択率及び収率が悪い。
また触媒としてパラジウムや白金黒などが用いられるこ
とが多いが、反応混合物の後処理の段階で発火すること
があり危険である。
とが多いが、反応混合物の後処理の段階で発火すること
があり危険である。
本発明者らは、収率が高く、シがもこのような危険のな
い改善方法を検討した結果、水性媒体中で前記化合物〔
１〕を高収率で製造しうる方法を見出した。本発明によ
ればまた、原料として塩を使用するものであり、通常は
、特願昭５５−９２５号に示したような方法でアルカリ
塩やアンモニウム塩を合成し、そのまま単離精製操作を
施すことなく使用できるという利点もある。
い改善方法を検討した結果、水性媒体中で前記化合物〔
１〕を高収率で製造しうる方法を見出した。本発明によ
ればまた、原料として塩を使用するものであり、通常は
、特願昭５５−９２５号に示したような方法でアルカリ
塩やアンモニウム塩を合成し、そのまま単離精製操作を
施すことなく使用できるという利点もある。
本発明は、一般式
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれアリール基又は
水素であって、少なくとも−っはアリール基である。Ｍ
はアルカリ金属又はアンモニウムイオン）で示される化
合物を、水又は含水媒体中で水素化分解し、次いで中和
することによって前記（１）式％式％ 上記〔薯〕式のＲ、Ｒ、Ｈのアリール基は、アルコキシ
基、アミノ基、アルキル基などの置換基で１ 置換されていてもよい。Ｒ２−０−基の具体例として５ ＣＨ３０ＣＨ２−１ｃ２Ｈ５−／Ｘ）−ａ Ｒ２−１示
することかできる。またＲ４は、メチル、エチル、１８
０−プロピル、ｎ−プロピルなどのアルキル基である。
水素であって、少なくとも−っはアリール基である。Ｍ
はアルカリ金属又はアンモニウムイオン）で示される化
合物を、水又は含水媒体中で水素化分解し、次いで中和
することによって前記（１）式％式％ 上記〔薯〕式のＲ、Ｒ、Ｈのアリール基は、アルコキシ
基、アミノ基、アルキル基などの置換基で１ 置換されていてもよい。Ｒ２−０−基の具体例として５ ＣＨ３０ＣＨ２−１ｃ２Ｈ５−／Ｘ）−ａ Ｒ２−１示
することかできる。またＲ４は、メチル、エチル、１８
０−プロピル、ｎ−プロピルなどのアルキル基である。
さらにＭは、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのア
ルカリ金属又はアンモニウムイオンである。
ルカリ金属又はアンモニウムイオンである。
反応に際し、〔ｌ〕式化合物は、相当する遊離カルボン
酸とアルカリの反応によってその場で形成させて用いて
もよい。このようなアルカリとしては、水酸化リチウム
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物、
酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カリウムなどの酢
化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな
どの炭酸塩１アンモニア水などが使用できる。
酸とアルカリの反応によってその場で形成させて用いて
もよい。このようなアルカリとしては、水酸化リチウム
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物、
酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カリウムなどの酢
化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな
どの炭酸塩１アンモニア水などが使用できる。
〔厘〕式化合物の水素化分解は、水又は含水媒体中、中
性又はアルカリ性で行われる。含水媒体は、水と他の溶
媒、例えばメタノール、エタノール、エチレングリコー
ルなどのアルコール類、ジメチルホルムアミドのような
非プロトン性極性溶媒、アセトンなどとの混合物であり
、通常は水を２０重量％以上程度含有するものを使用す
るのが好ましい。
性又はアルカリ性で行われる。含水媒体は、水と他の溶
媒、例えばメタノール、エタノール、エチレングリコー
ルなどのアルコール類、ジメチルホルムアミドのような
非プロトン性極性溶媒、アセトンなどとの混合物であり
、通常は水を２０重量％以上程度含有するものを使用す
るのが好ましい。
そして〔厘〕式化合物の２ないし１０重量％程度の濃度
の溶液を用いるのがよい。
の溶液を用いるのがよい。
水素化分解は、水素化触媒、例えばパラジウム、パラジ
ウム・カーボン、白金・カーボン、ラネーニッケル等の
触媒を用いることによって好適に行われる。
ウム・カーボン、白金・カーボン、ラネーニッケル等の
触媒を用いることによって好適に行われる。
水素化分解反応は、好適には反応温度を１０ないし１０
０℃捏度、とくに２０ないし６０°Ｃ程度が好ましい。
０℃捏度、とくに２０ないし６０°Ｃ程度が好ましい。
また水素の使用量は、副反応を防止するため大過剰とす
ることは好ましくなく、例えば〔璽〕式化合物１モルに
対し、１．０ないし１．５モル程度、とくに１．０ない
し１．１モルのように理論ハに近い量で１ 用い６ （７） ｆ）ｓ好ましい。。。反応０．よっ、
□２−八−″５ 基がＨと置換し、目的化合物〔１〕のアルカリ金属塩又
はアンモニウム塩が生成するので、これを中和すれば目
的化合物が得られる。
ることは好ましくなく、例えば〔璽〕式化合物１モルに
対し、１．０ないし１．５モル程度、とくに１．０ない
し１．１モルのように理論ハに近い量で１ 用い６ （７） ｆ）ｓ好ましい。。。反応０．よっ、
□２−八−″５ 基がＨと置換し、目的化合物〔１〕のアルカリ金属塩又
はアンモニウム塩が生成するので、これを中和すれば目
的化合物が得られる。
水素化反応混合物の中和に際しては適当な酸を用いれば
よく、例えば塩化水素、酢酸、プロピオン酸の如き酸を
用いてｐＨ６〜７程度にすれば、目的化合物（１）を三
水和物として得ることができる。
よく、例えば塩化水素、酢酸、プロピオン酸の如き酸を
用いてｐＨ６〜７程度にすれば、目的化合物（１）を三
水和物として得ることができる。
また目的化合物（１）のアルカリ金属塩又はアンモニウ
ム塩を中和する前に糸から水を除去し、無水の有機溶媒
、例えばエタノール、ジメチルホルムアミド、クロロホ
ルムなどを用いて原塩を溶解後、適当な酸、例えば塩化
水素、酢酸、プロピオン酸などを用いて中和すれば、目
的化合物（１）Ｅ無水物として得ることができる。
ム塩を中和する前に糸から水を除去し、無水の有機溶媒
、例えばエタノール、ジメチルホルムアミド、クロロホ
ルムなどを用いて原塩を溶解後、適当な酸、例えば塩化
水素、酢酸、プロピオン酸などを用いて中和すれば、目
的化合物（１）Ｅ無水物として得ることができる。
以下に具体例を示す。
実施例１
２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−８−エチル
−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド（２，３−ｄ）
ピリミジン−ローカルホン醜３．００ｇ（７，６ｍｍｃ
ｌ）−水酸化ナトリウム０−５３ ｇ （８，２ｍｍｏ
ｌ）、１０％Ｐｄ−０１、Ｏｇ、および水１０．０ｍＡ
’を反応器に入れ、室温で攪拌しながら水素を導入した
。計算量の水素が吸収した後、触媒を戸別し、ｐ液を酢
酸にてｐ）ｌ＝６．７にすると淡黄色の結晶が析出した
。これを集め、水およびメタノールで洗浄すると、２−
（１−ピペラジニル）−８−エチル−５，８−ジビドロ
ー５−オキソピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−カ
ルボン酸３水和物２−２０ ｇ （収率８１％）が得ら
れた。このものをＤＭＦより再結晶すると融点は２５３
〜２５６℃（２６３℃分解）であった。
−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド（２，３−ｄ）
ピリミジン−ローカルホン醜３．００ｇ（７，６ｍｍｃ
ｌ）−水酸化ナトリウム０−５３ ｇ （８，２ｍｍｏ
ｌ）、１０％Ｐｄ−０１、Ｏｇ、および水１０．０ｍＡ
’を反応器に入れ、室温で攪拌しながら水素を導入した
。計算量の水素が吸収した後、触媒を戸別し、ｐ液を酢
酸にてｐ）ｌ＝６．７にすると淡黄色の結晶が析出した
。これを集め、水およびメタノールで洗浄すると、２−
（１−ピペラジニル）−８−エチル−５，８−ジビドロ
ー５−オキソピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−カ
ルボン酸３水和物２−２０ ｇ （収率８１％）が得ら
れた。このものをＤＭＦより再結晶すると融点は２５３
〜２５６℃（２６３℃分解）であった。
実施例２
実施例１で１０％Ｐｄ−０を用いる代りに５％Ｐｄ−Ｃ
を用いたとき所望の脱ベンジル化物が収率６５％で得ら
れた。
を用いたとき所望の脱ベンジル化物が収率６５％で得ら
れた。
実施例３
２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−８−エチル
−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド〔２，３−ｄ〕
ピリミジン−６−カルボン酸ナトリウム塩０．４’１ｇ
（Ｉｍｍｏｌ）、５％ｐｄ−ｃ Ｏ，１５ｇｓおよびＨ
２Ｏ２０ｍ＃の混合物を用い、実施例１と同様にして加
水素分解すると、所望の脱ベンジル化物が収率５８％で
得られた。
−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド〔２，３−ｄ〕
ピリミジン−６−カルボン酸ナトリウム塩０．４’１ｇ
（Ｉｍｍｏｌ）、５％ｐｄ−ｃ Ｏ，１５ｇｓおよびＨ
２Ｏ２０ｍ＃の混合物を用い、実施例１と同様にして加
水素分解すると、所望の脱ベンジル化物が収率５８％で
得られた。
実施例４
実施例５でＮａ塩のかわりにに塩を用いた場合、所望の
脱ベンジル化物が収率６７％で得られた。
脱ベンジル化物が収率６７％で得られた。
出願人 三井石油化学工業株式会社
代理人 山 口 和
Claims (1)
- （１）一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれアリ一ル基又は
水素であって、少なくとも一つはアリール基である。Ｍ
はアルカリ金属又はアンモニウムイオン）で示される化
合物を、水又は含水媒体中で水素化分解し、次いで中和
することを特徴とする一般式 で示されるピリドピリミジン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56113014A JPS5815978A (ja) | 1981-07-21 | 1981-07-21 | ピリドピリミジン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56113014A JPS5815978A (ja) | 1981-07-21 | 1981-07-21 | ピリドピリミジン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5815978A true JPS5815978A (ja) | 1983-01-29 |
Family
ID=14601268
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56113014A Pending JPS5815978A (ja) | 1981-07-21 | 1981-07-21 | ピリドピリミジン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5815978A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61268683A (ja) * | 1985-05-20 | 1986-11-28 | ウニビオス・エツセ・ピ・ア | ８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキシ−２−（１−ピペラジニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕−ピリジン−６−カルボン酸三水和物の製法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4982696A (ja) * | 1972-12-19 | 1974-08-08 |
-
1981
- 1981-07-21 JP JP56113014A patent/JPS5815978A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4982696A (ja) * | 1972-12-19 | 1974-08-08 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61268683A (ja) * | 1985-05-20 | 1986-11-28 | ウニビオス・エツセ・ピ・ア | ８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキシ−２−（１−ピペラジニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕−ピリジン−６−カルボン酸三水和物の製法 |
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