JPS5817480B2 - コルチコステロイド ２１− エステルユウドウタイノ セイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規コルチコステロイド２１−エステル誘導体
の製造法に関する。

更に詳しくは、本発明は一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒは低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表
わすか、あるいは２つのＲが相伴なって−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ＝ＣＨ−を表わす。

Ｘは−ＣＨ２−ＣＲ（ＣＨ３）−又は−ＣＨ−Ｃ（Ｃ）
（３）−をを表わす〕で示される有機カルボン酸と２１
−ヒドロキシコルチコステロイドとを縮合させることを
特徴とする一般式（ＩＩ） 〔式中、ＲおよびＸは前記規定と同一゛。

Ｚは２１−−ヒドロキシコルチコステロイドからその２
１位水酸基を除去して形成される基を表わす〕で示され
るコルチコステロイド２１−エステル誘導体の製造法に
関する。

Ｒで示される低級アルキル基としては、具体的にはたと
えばメチル・エチル プロピル等が挙げられ、Ｒで示さ
れる低級アルコキシ基としては具体的にはたとえばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ等が挙げられる。

２１−ヒドロキシコリチコステロイド（以下単にコルチ
コステロイドとも略称する）が抗体産生抑制作用を有し
、種々免疫病に対する免疫抑制剤として有用であること
は公知である。

しかしながら、従来公知のコルチコステロイドは細胞性
免疫を抑制するのみならず、血中抗体の産生をも抑制す
るため、血中抗体産生にもとづいて、宿主の感染症など
に対する抵抗性を減少させることが知られている。

従って、細胞性免疫現象に由来する疾病を阻止するため
にコルチコステロイドを投与する場合、しばしば抗生物
質などの抗菌剤を併用することが必要とされた。

本願発明者等は、数多くの新規ステロイド化合物の合成
に成功し、その薬理作用について種々検討した結果、上
記一般式（”ＩＩ）で示される本発明方法の目的化合物
は、その血中抗体産生抑制作用が一般のコルチコステロ
イドに比較して極めて低く、細胞性抗体抑制作用がコル
チコステロイドに比較して数倍程度以上強力であり、従
って、この化合物を投与する場合、血中抗体産生抑制に
もとづく対病源性菌抵抗性の減少に対する配慮が実質的
に必要ないことを知見した。

従って、本発明は作用の分離に成功して完成されたもの
といえる。

又、従来、薬剤の免疫抑制作用あるいは抗炎症作用の作
用機構の一つとして、薬剤による組繊細胞のりソゾーム
膜安定化作用が知られているが、本発明者らは、本発明
方法の目的化合物のりソゾーム膜安定化作用が一般のコ
ルチコステロイドと比較して極めて強力であることも知
見した。

本願発明方法は一般式ＣＩ）で示される有機カルボン酸
のカルボキシル基とコルチコステロイドの２１位水酸基
とを縮合させてエステル結合を形成することにより行な
われる。

その際この様なコルチコステロイドは、具体的には、た
とえはコーチシン、ハイドコーチシン、デキサメサゾン
、プレドニソロン、メチルプレドニ゛ノロン、トリアム
シノロン、ベータメサゾン、パラメサゾン、フ／１グレ
ドニゾン、ベータメサゾン１７−バレレート。

トリアムシフロン１６．１フージアセチート６ト・ノア
ムシフロン１６．１フーアセトナイドなどいつゆる２１
−ヒドロキシコルチコスブロイドであう。

従来カルボキシル基と水酸基とを縮合させる手彫ま十分
に確立されており、本発明方法もそれに菫って、行なわ
れうる。

すなわち、本発明方法は一般式（Ｉ）のカルボン酸また
はそのカルボキシ！し基における反応性誘導体とコルチ
コステロイドまたはその２１位水酸基における反応性誘
導体とを反応させることにより行なわれる。

一般式ＣＩ）Ｄカルボン酸の反応性誘導体としては、酸
塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物、酸無水物たとえ
ば吐級脂胞酸（酢酸等）との混合酸無水物などが挙げら
れる。

該カルボン酸の反応性誘導体とコルチコステロイドとを
反応させる場合には、溶媒としてたとえばピリジン中、
約−２０℃乃至６０℃程度で反応させるのがよい。

コルチコステロイドの反応性誘導体としては、２１位水
酸基におけるハロゲン化物（たとえば沃化物、臭化物、
塩化物）、トシレート、メシレートが挙げられ、これら
コルチコステロイドの反応性誘導体を使用する場合は、
一般式ＣＩ）の有機カルボン酸を例えばナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩などの
塩の形態で使用するのがよい。

この場合の溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド
、ジメチルホルムアミド、アセトンが例示される。

反応温度は上記と同程度でよい。コルチコステロイドは
２１位の水酸基以外に他の位置にも水酸基を有する場合
があるが、通常２１位の水酸基が優先的にエステル化さ
れるため、通常の反応条件に従えば、副生物の生成は実
質的に起らない。

反応終了後、自体公知の手段で目的物を採取することが
できる。

本発明目的化合物は、たとえばリュウマチ熱、リュウマ
チ性関接炎、汎発性紅班性狼倫等の免疫病に対して、プ
レドニソロンと同様に使用される。

もつとも本発明目的化合物の使用の場合には、病原菌に
対する抵抗性低下のための配慮は実質上必要ない。

下記の実施例において、原料化合物を以下のとおり略称
する。

２−メチル−３−、−（５−カルボキシ−３′−メチル
−２′−ペンテニル）−１，４−ナフトキノン略称
ＫＡｃｉｄ−１ ２，３，５−トリメチル−６−（５’−カルボキン−３
−メチル−２−ヘンテニル）−１，４−ベンゾキノン 略称 ＥＡｃｉｄ−■ ２．３，５−１−リメチル−６−，−（５’−力ルボキ
シ−３′＝メチルペンチル）−１，４−ペンツキノン 略称 ジヒドロＥＡｃｉｄ−■ ２．３−ジメトキシ−５−メチル−６−（５’−カルボ
キン−３′−メチル−２′−ペンテニル）−１，４−ベ
ンゾキノン 略称 ＱＡｃ ｉｄ−■ 実施例 Ｉ ＫＡｃｉｄ −−Ｉ （１ｇ ）のベンゼン（１０ｍｌ
）溶液にオキザリルクロリド（０，５ｍ１）を卯え３０
分間別熱する。

反応液を減圧不蒸発乾固し得られる残留物をプレドニソ
ロン（１，２ｇ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に氷冷下
かき混ぜながら滴下する。

滴下後反応液を氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、抽出
液を水、冷希塩酸、水で順次洗い乾燥する。

溶媒を留去し得られる残留物をクロロホルム少量に溶か
しケイ酸（３０ｇ）の塔に流しクロロホルム（４００ｍ
ｌ）で溶出するとＫＡｃｉｄ −１（０，４７ｇ゛が回
収される。

ついでクロロホルム−エタノール（９７：３）を流すと
プレドニソロン２１−２−メチル−３−（５’−カルボ
キシ−３仁メチル−２７−ヘンテニル）−１，４−ナフ
トキノンエステルが溶出する。

本市をアセトン−水から再結晶すると、ｍ ｒ １４９
−１６’５℃の淡黄色絹糸状晶（１ｇ）が得られる。

Ｂｒ 赤外部吸収スペクトル λ ｃｌ−１１＝”：３４５
０ａＸ （ＯＨ） １７３０（エステル） １７１０（２Ｃ
位ＣＯ） １６６０（３位ＣＯ，キノン）元素分析
Ｃ３９Ｃ５９ＦＩ４４０８ 計算値 Ｃ７１，１０Ｈ７，０４ 実測値 Ｃ７１，２４Ｈ７，０７ 実施例 ２ ＥＡｃｉｄ −−（（２ｇ ） トオキザＩＪ ル／）
ｏ ＩＪ ト（１，ｍｌ）から得られた酸塩化物を乾
燥クロロホルム（１５ｍｌ）に溶かし、プレドニソロン
（３，１１ｇ）の乾燥クロロホルム（４０ｔｎｌ）およ
びピリジン（２０ｍｌ）溶液中に一２０°−１０℃に冷
却しながら１時間かけて滴下する。

滴下後窒温で２時間かき混ぜた後氷水中に注ぎクロロホ
ルム（１００ｍｌ）で３回抽出する。

抽出液を希塩酸、２０％重炭酸すｌ−ＩＪウム、水で順
次洗い乾燥した後溶媒を留去する。

残留物をアセトン−水から再結晶するとｍｐ １３３−
１３９℃のプレドニソロン２１−２゜３゜５−トリメチ
ル−６−（５仁カルボキシ−３′−メチル−２−ペンテ
ニル）−１゜４−ベンゾキノンエステルの黄色針状晶（
２，８１ｇ）が得られる。

Ｂｒ 赤外部吸収スペクトルλ ｃ苗−１： ３４３０ａＸ （ＯＨ）、１．７３０ （エステル゛）、１７０８（Ｃ
２０位ＣＯ）、１６６５１，１６４３（Ｃ３位ＣＯキノ
ン） 元素分析 Ｃ３□Ｈ４６０８・Ｈ２Ｏ（６３６，７５，
）計算値 Ｃ６９，７９Ｈ７，６０ 実測値 Ｃ６９，７０Ｈ７，５４ 実施例 ３ ジヒドロＥ Ａｃ１ｄ −１（５３９ｍｇ）とオキザ
リルクロＩＪド（０，５ｍ１）から得られた酸塩化物を
プレドニソロン（０，６０１ｇ）と実施例２と同様に反
応し得られた残留物をクロロホルム少量に溶かしケイ酸
（２０ｇ）の塔に流しついでヘキサン−クロロホルム（
１：１）を流すとまずジヒドロＥ Ａｃ１ｄ −１が
回収されついでプレドニソロン２１−２゜３゜５−トリ
メチル−６−（５仁カルボキシ−３′−メチルペンチル
）−１゜４−ベンゾキノンエステルが溶出され減圧不蒸
発乾固すると黄色粉末ｉｏ、５５ｇ）が得られる。

Ｂｒ 赤外部吸収スペクトルλ ａｎ−”： ３４５０ｅｘ （ＯＨ’ｌ）、１７４５（エステル＞、１７２５（Ｃ２
０位ＣＯ） １６５５．１６４０（Ｃ３位ＣＯキノン
） マススペクトル Ｃ３□Ｈ４８０８（６２０，７５）：
ｍ／ｅ ＝ ６２０ （分子イオン）；実施例 ４ Ｅ Ａｃ１ｄ −■（０，１９２ｇ）とオキザリルク
ロＩＪド（０，３ｍ１）から得られた酸塩化物をデキサ
メサゾン（０，３３６ｇ）と実施例２と同様に反応し得
られた反応液を蒸発乾固し得られた残留物をクロロホル
ム少量に溶かし析出した未反応のデキサメサゾン（１９
０ｍｇ）を沢去しろ液をケイ酸（１０ｇ）の塔に流しつ
いでクロロホルムで溶出するとまず未反応のＥ Ａｃ
１ｄ −Ｉ （０，０９１ｇが回収され、ついでデキサ
メサゾン２１−２゜３５−トリメチル−６−（５’−力
ルボキシ−３７−メチル−２仁ペンテニル゛）−１゜４
−ベンツキノンエステルが溶出され減圧下蒸発乾固する
と黄色粉末（０，１２ｇ）が得られる。

Ｂｒ 光外部吸収スペクトルλ 、Ｃｍ ”： ３４５ Ｑ
ａｘ （ＯＨ）、１７４５（エステル）、１７２５（Ｃ２０位
ＣＯ）、１６５５．１６４０（Ｃ３位ＣＯキノン） マススペクトル Ｃ３８Ｈ４，０６Ｆ （６５０，７５
）： ｍ ／ ｅ ＝ ６５０ （分子イオン）実施例
５ プレドニソロン（０，３６ｇ）をクロロホルム（、’
５ ｍｌ ）とピリジン（２ｍｌ）との混液に溶かした
溶液に、氷水下かきまぜながら、Ｑ Ａｃ１ｄ −（
（０，４ｇ）から得られた酸塩化物のクロロホルム（１
０ｍｌ）溶液を滴下する。

室温で１時間かきませたのち、反応液を氷水中に注ぎク
ロロホルムで抽出する。

クロロホルム層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る、溶媒を減圧下に留去し、残留物をケイ酸カラムクロ
マトグラフィーに付し精製し、黄色油状物として、プレ
ドニソロン２１−２．３−ジメトキシ−５−メチル−６
−（５−カルボキシ−３′−メチル−２′−ペンテニル
）−１゜４−ベンゾキノンエステル（ｏ、４ｇ）を得た
。

目的物の化学構造はプレドニソロン３位炭素原子のカル
ボニルとキノン核にもとづ（１６３６ｃｍ！ならびに１
６５０ｃｍＬプレドニソロン２０位のカルボニルにもと
づ＜１７２０ｃｍ”における赤外線吸収スペクトルで確
認した。

参考例 １ ラット肝うイソゾームの酵素に対する直接作用およびラ
イソゾーム膜に対する作用は渡辺ら（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａ
ｎｎ、 Ｂｕｌｌ、、’ ２２１８７ （１９７４）［
の方法に従った。

すなわちライソゾームから得たβ−グルクロニダーゼお
よび酸性ホスアターセに対する直接作用およびライソゾ
ームからこれら酵素の漏出に及ぼす作用から測定した。

その結果表１に示すとおり本発明の化合物はラインシー
ム酵素に対して阻害を示さず、また表２に示すとおり原
料コルチコステロイドであるプレドニソロンや一般の酸
エステルであるプレドニソロンアセテートと異なり酵素
の漏出を抑制し強力な膜安定化作用を示すことがわかっ
た。

参考例 ２ 羊赤血球を抗原とするマウス血中抗体産生に及ぼす作用
を常法（例、進藤寅二編ゞ免疫学、アレルギー学実験法
“文光堂。

東京、３０ 百、１９１９７１年）により、難性マウス
（ｄｄＹＳＬＣ６週へ１群１０匹）に抗原として羊赤血
球ｌＸ１０３個を腹腔内投与しついで検体のアラビアゴ
ム懸濁液を皮下に７日間連続投与し、抗原投与後１週目
、２週目、３週目の血中抗体価を血球凝集反応により測
定した。

その結果、表３に示すように原料のコルチコステロイド
（プレドニソロン）投与群に比し本発明化合物の等モル
投与群ではほとんど血中抗体価の抑制が認められなかっ
た。

参考例 ３ 移植片対宿主反応はシモンセン（Ｐｒｏｇｒ。

Ａｌｌｅｒｇｙｔ６巻、３４９頁。

１９７２年）およびダレイら（Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｐｈ
ａｒｍａｎｏｏｌ、、 １８巻、２１６３ ．１９６
９年）の方法にならい雌性Ｃ５７Ｂ Ｌ ／ ６マウス
の牌細胞を雌性（Ｃ，５７ＢＬ／６ＸＤＢ人／２ ）
Ｆ、マウス（ＢＤＦ、マウスと略）の静脈内に移入し１
０日あるいは１１日目にマウスを殺し牌重量を測定した
。

検体は牌細胞を移入したＢＤＦ１マウスに細胞移入４日
後より４日間アラビアゴム懸濁液として腹腔内に投与し
た。

その結果表４に示すように原料のコルチコステロイド（
プレドニソロン）に比し本発明化合物が移植片対宿主反
応を顕著に抑制することがわかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒは低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表
   わすか、あるいは２つのＲが相伴なって−ＣＨ＝ＣＨ−
   ＣＦＩ−ＣＨ−を表わす。 Ｋは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−又は−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ
   ３）−を表わす〕で示される有機カルボン酸と２１−ヒ
   ドロキシコルチコステロイドとを縮合させることを特徴
   とする一般式 〔式中、ＲおよびＸは前記規定と同一。 Ｚは２１−しドロキシコルチコステロイドからその２１
   位水酸基を除去して形成される基を表わす〕で示される
   コルチコステロイド２１−エステル誘導体の製造法。