JPS5820930B2 - 生崩壊性眼用デバイスの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、眼に長期間に亘り薬剤を連続的かつコントロ
ールされた速度で投与するためのデバイス（ｄｅｖｉｃ
ｅ ） に関するものである。

更に詳しくは、本発明は、薬剤の供給と同時にまたは所
望量の薬剤を供給し終った後の適当時期において、眼の
周辺部で生崩壊可能な薬剤含有挿入物に関する。

現在、眼の疾患は、液体または軟膏剤型の眼薬剤の投与
によって治療されている。

多くの場合、適確な効果を得るには、眼薬剤はたえず使
用しなげればならない。

日夜ある間隙で投与したとしても、このような薬剤の連
続的供給は、液体または軟膏薬剤剤型では達成すること
は不可能である。

この種の薬剤の一定間隙での投与では、大量の予想でき
ない量の薬剤が投与時に一時に眼に与えられ、これは涙
で急速に流出して、次の投与時までは、眼は事実上投薬
を受けていない状態になっているのである。

通常の眼薬剤剤型を投与した場合の、眼球およびその周
辺組織における薬剤量と時間とをプロットすると、薬剤
の毒性閾値を超えた山と、所望の治療効果を達成するに
必要な限界濃度以下に落ちた谷とが交互に現われてくる
。

この山および谷の効果を回避できる連続的投与は、治療
上、特にたとえば緑内障のような常に劣化現象のみられ
るある種の眼疾患には、きわめて重要な利益をもたらす
ものである。

しかも、現在用いられている軟膏剤型は大部分、滅菌さ
れておらず、また一般に、視覚をさえぎることなしに使
用するのは難かしい。

前世紀末に、薄膜ないし盤状に成型したグリセリン化ゼ
ラチンの水溶性薬剤含有ゲルを使用することが提案され
ている。

この種の薄膜は眼に薬剤を供給するため眼に適用される
ものである。

しかし、使用した場合、グリセリン化ゼラチンの担体は
涙液によってきわめて急速に溶解してしまい、液体剤型
を使用した場合とほぼ同じ効果しか得られない。

すなわちこの種の板状物は薬剤の放出を長期間、連続的
に保持するには適当でない。

通常の剤型のもつ以上のような欠点から、眼の周辺に入
れた場合、長期間に亘り薬剤を徐々に眼の中に放出する
薬剤投与用眼挿入物が最近考案されている。

たとえば米国特許第３４１６５３０号（Ｎｅｓｓ ；
１９６８年１２月１７日登録、名称：「眼球投薬用錠
剤」）、米国特許第３６１８６０４号（Ｎｅｓｓ ；
１９７１年１１月９日登録、名称：「眼挿入物」）な
どである。

この特許に開示されている眼挿入物は、いずれも眼の周
囲に挿入され、涙液に不溶の材料で成型されている。

この種の挿入物は、眼の上または下盲嚢部に挿入されて
いる。

眼球強膜の表面と眼瞼結膜によってはさまれて、その位
置と形状を保持し、眼に一定速度で薬剤をたえず放出す
る貯蔵部として働くものである。

この種のデバイスは、薬剤のコントロールされかつ連続
的な放出を可能にし、多（の利益をもたらすものである
。

しかしながら、この挿入物は、眼内環境において不溶で
あるため、治療終了時には除去しなければならないとい
う問題がある、これは患者にとって難かしいしまた好ま
しくないことである場合が多い。

時には挿入物が、上部円蓋に思わぬ移動をして除去が困
難となり、全薬剤の眼への放出が終った後も、長くその
ままにしてしまうことになる。

更に、眼科においては、医者と患者の接触が十分でなく
、医薬の投薬指示が、患者によって正確に実行される保
証はない。

すなわち、不溶性挿入物が用いられた場合、患者がスケ
ジュールに従って挿入物を除去する可能性はきわめて薄
い。

特に老人の患者の場合、記憶または視力の低下のため挿
入物の除去を忘れる、また除去できないことがしばしば
あるのは事実である。

したがって、本発明の第一の目的は、長期間に亘り、眼
に、コントロールされかつ連続的な薬剤投与を行なうた
めの挿入物であって、治療プロゲラ去の終了後に眼から
除去する必要のない改良された薬剤供給眼挿入物の製造
方法を提供するにある。

すなわち、本発明は、あらかじめ定められた用量の薬剤
を眼にたえず投与するための生崩壊可能な眼用デバイス
を提供するものであり、上記デバイスは１または２個以
上の貯蔵部よりなり、この各貯蔵部は長期間に亘りコン
トロールされた速度での貯蔵部より眼への治療的に有効
な量の薬剤の流れをたえず調整する生崩壊可能な薬剤放
出速度調整物質内に処方薬剤を封入してなるものであり
、上記デバイスは治療上望ましい量の薬剤の供給と同時
にまたは供給終了後の適当な時期に生崩壊し、操作可能
な大きさかつ眼の盲嚢すなわち眼球強膜の球状結膜表面
と眼瞼結膜に囲まれた袋部に挿入、保持するに適した初
期形状を有する。

本発明によるデバイスの一態様としては、生崩壊可能か
つ薬剤放出速度調整物質より構成された薬剤を封入した
本体よりなり、この本体は眼の盲嚢部に挿入、保持する
に適した大きさおよび初期形状を有し、長時間に亘り調
整された速度での眼への治療上有効な量の薬剤の流れを
たえず調整し、あらかじめ定められた用量の薬剤の供給
と同時にまたは供給終了後の適当な時期において眼の周
辺部で生崩壊するところの長時間に亘り眼にあらかじめ
定められた用量の薬剤をコントロールされかつ連続的に
投与するための眼挿入物がある。

他の態様としては、複数個の貯蔵部よりなり、各貯蔵部
は生崩壊可能でかつ放出速度を調整する物質のマイクロ
カプセル中に薬剤を封入してなり、このマイクロカプセ
ルは生崩壊可能なマトリックス物質よりなる本体中に分
配され、マトリックス物質の薬剤透過速度は速度調整物
質よりなるマイクロカプセルよりの透過速度よりも大き
く、マイクロカプセルを作る速度調整物質は長期間に亘
りコントロールされた速度での眼への治療上有効な薬剤
の量を調整し、マトリックス物質よりなる本体は眼の盲
嚢内に挿入、保持するに適した初期形状を有し、マイク
ロカプセルおよびマトリックスは治療上所望量の薬剤の
供給と同時にまたは供給が終了した後の適当な時期にお
いて、眼内環境で生崩壊するところの眼挿入物がある。

かかるデバイスは疎水性で生崩壊性の薬剤放出速度コン
トロール性物質の本体全体に眼に投与しようとする薬剤
の既定量を分散し、この分散物を眼球の強膜の球状結膜
の表面および眼瞼のまぷた結膜の表面によりとりまかれ
た眼の盲のう内に挿入し、そこに少なくとも８時間保持
するに適した形に成形することにより製造する。

本発明の特徴および利点は、以下の発明の詳細な説明お
よび図面によって更に正確なものとなろう。

本明細書において用いられる「生崩壊可能」なる語は、
単位構造または本質から、長期間に亘り、眼の周辺部に
応じｌまたは２種以上の物理的または化学的な減成工程
により、たとえば酵素作用、酸化もしくは還元、加水分
解（蛋白加水分解）、置換、たとえばイオン交換、また
は可溶化、乳化もしくはミセル形成による溶解により無
害的に崩壊または分裂して、ついで眼およびその周辺組
織によって吸収されるかまたはその他の経過たとえば涙
液と共に眼窩から流失し得るような生成物を形成する物
質の性状として定義できる。

本明細書において用いられる「長期間」なる語は、少（
とも８時間ないしほぼ３０日またはそれ以上までの時間
間隙を意味し、■ないし８日間が好ましい。

この期間は薬剤の放出期間に対してもまた挿入物が眼内
環境において生崩壊する期間に対しても同様に用いられ
るが、上記雨期間が常に同時にはじまり同時に終らなけ
ればならないものではない。

特に図１および２を参照して説明すれば、人の眼は、眼
球１並びに上および下眼瞼それぞれ２および３より構成
され、眼球１はその表面の大部分を強膜４で、その中心
部分を角膜５で覆われている。

眼瞼２および３は上皮膜または眼瞼結膜によって縁どら
れている。

強膜４もまた上皮膜または球状結膜によって縁どられ、
球状結膜は眼救の露出部分、角膜５を含めて覆い、角膜
を覆う部分においては透明である。

上眼瞼２を縁どる眼瞼結膜とその下に当る球状結膜との
間を上部盲嚢７、また下眼瞼３を縁どる眼瞼結膜とその
下に当る球状結膜との間を下部盲嚢１１と定義する。

上部および下部昧毛はそれぞれ８および９で示した。

眼球１のその他の部分は本発明の構造と直接関係がない
ので省略する。

眼挿入物１２は、眼の下部盲嚢１１に使用した位置で示
しである。

本発明の眼挿入物は上部盲嚢７または下部盲嚢１１のい
ずれの盲嚢に置いてもよいが、下部盲嚢に置（方が好ま
しい場合がある。

それは睡眠時Ｂｅ１ｌの現象として知られるように眼は
上方に動く傾向があるので患者によっては上部盲嚢７に
挿入物を置くと不快感を訴えるからである。

眼挿入物を挿入すると、長期間に亘り眼および周辺組織
に調整された量の薬剤が連続的に放出される。

薬剤は眼挿入物から放出された後、涙液の流れによりま
た眼瞼のまばたきにより、角膜上皮を含めて眼および周
辺組織に移動する。

この薬剤の放出は一義的には次の移動機構によって行な
われる。

すなわち、（１）滲出調整放出：すなわち挿入物からの
薬剤の放出速度は挿入物の速度調整物質によってきまる
薬剤の拡散速度によって調整される、および／または（
２）崩壊調整放出：すなわち挿入物からの薬剤の放出速
度は、調整物質が眼内環境の作用に応じて崩壊し内臓し
ていた薬剤を遊離させる速度によって調製される、であ
る。

上述の機構（１）、すなわち滲出調整放出に関しては、
速度調整物質は滲出孔のないものであっても、また微孔
性のものであってもよい。

すなわち、薬剤の流出は滲出孔のない速度調整物質の場
合は分子分散によってまた微孔性速度調整物質の場合は
眼内分泌液の滲透にしたがい粘性拡散流によって行なわ
れる。

薬剤の両移動形式とも、本発明において意図されている
ものである。

更に、はじめは滲出孔のない物質であるが眼内環境にお
いて膨潤して微孔性構造をとる親水性物質もまた微孔性
物質に包含される。

上記機構のいずれかにより、また上記機構の両者の組合
わせによって、長期間に亘り薬剤の放出速度を調整する
能力をもつ任意の物質が「薬剤放出速度調整物質」であ
る。

本発明の眼薬剤供給デバイスは、眼に薬剤を投与するた
めの従来公知の方法に比しきわめて重要な利点を有する
ものである。

本発明デバイスの重要な利点の一つは、長期間に亘って
連続的に薬剤を供給することができる点に加え、デバイ
スが生崩壊性であるので、治療プログラム終了後、患者
の眼からデバイスを除去する必要がないことである。

すなわち、本発明のデバイスによれば、使用後の眼挿入
物を眼から取り出さねばならないという欠点をもたずに
連続的投与を達成することができる。

更に、眼挿入物の除去に関する投薬指示を患者が守らな
いという危険も回避できる。

本発明デバイスの他の重要な利点は、ゼロオーダー（一
定）の薬剤放出速度を達成できることである。

すなわち、薬剤投与期の大部分を通じて、実質的に時間
には無関係に、薬剤放出速度は一定である。

薬剤が実質的に一定の用量速度で常に使用されるという
ことは、治療上の利点を著しく増大させるものである。

眼挿入物は、眼の盲嚢内に不快感を与えずに保持できる
形態に構成されねばならない。

すなわち、眼挿入物の輪郭は、楕円形、ドーナツ型、夏
型、バナナ型、円型等とすることができる。

するどい角をもつ形状は避けるべきである。

眼挿入物の断面は両凸、一方が凹状で一方が凸、矩形状
等とすることができる。

眼挿入物は撓動性であって使用時に眼の構造に合致して
変形するものであってもよいので、デバイスの初期断面
形状は重要な問題ではない。

本デバイスは手で取扱かい可能な大きさでなければなら
ない。

すなわち、眼の盲嚢内に手で挿入できるだけの大きさを
持っている必要がある。

デバイスの大きさの下限は、眼および周辺組織に供給し
て所望の薬理効果を達成させる特定薬剤の量的な問題に
よって支配され、デバイスの大きさの上限は眼挿入物を
不快感なく保持するために、眼の内部の幾何的空間とい
う限界によって支配される。

眼の盲嚢内に挿入する眼用デバイスは長さ４ないし２０
ｍｍ１巾１ないし１２ｍｔｎ、厚さ０．１ないし２酊で
満足できる結果が得られる。

最良の結果は、長さ４ないし１０ｍｍ、巾２ないし８ｍ
ｍ、厚さ０．１ないし１．５龍で達成される。

この挿入物の実施態様は図３および４に例示した。

本発明の一実施態様としては、（１）薬剤を含有した内
部貯蔵部、および（２）薬剤放出速度調整崩壊物質から
構成され内部貯蔵部を囲んだ外膜よりなる眼挿入物があ
る。

この膜は薬剤に対して透過性であるが、その速度は内部
貯蔵部の透過速度より低く、挿入物のはじめの大きさお
よび形状は眼の盲嚢内に挿入、保持するに適し、外膜物
質は貯蔵部から眼への長期間に亘りコントロールされた
速度での治療上有効な量の薬剤の流出をたえず調整する
ものであり、挿入物は眼内環境において治療上所望量の
薬剤の供給と同時にまたは供給後の適当時期において生
崩壊するものである。

この挿入物において、内部貯蔵部は薬剤でも、また薬剤
処方物でも、また生崩壊性内部マトリックス中に封入し
た薬剤であってもよい。

内部貯蔵部の周囲は生崩壊性の薬剤放出速度調整外膜で
ある。

この種の挿入物は、ゼロオーダーの方式すなわち長期間
に亘って一定の速度での薬剤の放出に応用することがで
きる。

適当な物質を設計カリ選択することによって、デバイス
からの薬剤放出は、まず「滲出調整放出機構」によって
好ましく実現され、外膜を通してのコントロールされた
薬剤放出、ついで薬剤の涙液による溶解および眼瞼のま
ばたき作用が組み合わさった連続過程により、薬剤の外
膜外表面から眼および周辺組織への移送が行なわれる。

本発明の他の実施態様としては、薬剤を封入した生崩壊
性の薬剤放出速度調整物質により構成された本体よりな
り、本体の初期の大きさおよび形状は眼の盲嚢内に挿入
、保持されるに適しており、本体は長期間に亘りコント
ロールされた速度で治療上有効量の薬剤の眼への流れを
たえず調整し、またこの本体は眼内環境で、治療上所望
量の薬剤の供給と同時にまたは供給終了後の適当な時期
において生崩壊するところの、長期間に亘り眼にあらか
じめ定められた用量の薬剤をコントロールされた速度で
連続的に投与するための眼挿入物がある。

図３はこの種の眼挿入物の一態様を例示したものであり
、デバイス５０は微孔性の固体またゲル状の生崩壊性、
薬剤放出速度調整マトリックス物質５１よりなる本体を
もって構成され、薬剤２１はこの物質を通して分散され
る。

マトリックス物質５１は薬剤貯蔵部としての機能と同時
に、長期間に亘り調整された量の薬剤を眼および周辺組
織に、たえず、上述の機構、すなわち （１）滲出調整放出機構および／または （２）崩壊調整放出機構 によって放出する機能を果たす。

実際の調整機構は挿入物の設計、特に薬剤および放出速
度調整物質との選択による。

特に水溶性薬剤の投与の場合の眼挿入物の適切な設計に
際し、一般的に考慮すべき点を以下に述べる。

ここにいう「水溶性」なる語は約５０ｐｐｍ 以上の
割合で水に溶解する物質を意味するものである。

最も優れた結果は、放出されるべき薬剤が水溶性でない
場合および薬剤が水溶性であって薬剤放出速度調整物質
が実質的に水弁透過性（疎水性）である場合に得られる
。

満足できるデバイスはデバイスから眼への薬剤放出が前
記（１）または（２）の移送機構またはその両者の組み
合わせによって行なわれる。

実際の薬剤移送の方式は、薬剤が速度調整マトリックス
物質に可溶性であるか不溶性であるかといったような因
子、またマトリックス物質の崩壊形式たとえば表面崩壊
であるかどうか等によって決まってくる。

一方、水溶性の薬剤を提供するのに、高度に水透過性の
放出速度調整マトリックス物質たとえば親水性物質を用
いることは好ましくない。

この組み合わせにおける薬剤の放出速度は、薬剤の涙液
への単純な溶解速度によって支配され、速度をコントロ
ールすることも放出を持続させることもできない。

したがって、このような場合は薬剤を不溶性に変換する
ことが好ましい。

薬剤の不溶化は多くの方法で達成できる。たとえば薬剤
を、水に不溶性の医薬として許容し得る誘導体とする方
法がある。

この種の誘導体は公知技術によって調製することができ
、この公知方法が本発明の実施に際しても応用できる。

もちろん、この種の薬剤の誘導体は体内において、体内
酵素の作用、補助的変換、ｐＨ１特殊な臓器活性等によ
り活性薬剤に変換し得るものでなければならない。

また別法として、薬剤の不溶化は薬剤を、たとえば不溶
性物質でマイクロカプセル化する等の方法で被覆するこ
とによっても達成できる。

すなわち、図３に示したような種類めデバイスにおいて
、薬剤が水溶性で速度調整マトリックス物質が水透過性
である場合は薬剤をマイクロカプセル化によって不溶化
することも好ましい。

薬剤の溶解度を低下させるための薬剤のマイクロカプセ
ル化方法およびその際の使用物質は、図４における貯蔵
部に関連して後述する。

そこに述べるマイクロカプセル化法、構造および物質は
図３に例示した種類の態様において薬剤をカプセル化す
るのに適当であるが、この図３のデバイスにおけるマイ
クロカプセル物質は、図４に例示したデバイスにおける
ようにデバイスからの放出速度調整過程を提供するもの
ではない。

本発明の他の実施態様を図４に例示する。

この態様の眼挿入物は複数個の貯蔵部からなり、各貯蔵
部は生崩壊性の薬剤放出速度調整物質のマイクロカプセ
ル中に封入された薬剤よりなる。

貯蔵部は、薬剤を上記薬剤放出速度調整物質を通してよ
りも高速度で通過させることができる生崩壊性のマトリ
ックス中に分散され、したがって上記放出速度調整物質
のみが、長期間に亘りコントロールされた速度での貯蔵
部から眼への、治療上有効な量の薬剤の移送を調整する
。

挿入物の初期形状は、眼の盲嚢内に挿入、保持するに適
している。

貯蔵部およびマトリックスは眼内環境において生崩壊さ
れて眼窩から盲点を通って除去される。

この除去過程は、治療的に所望量の薬剤が供給されると
同時にあるいは供給後の適当な時期に起こる。

図４は、本発明の挿入物６０、特に水溶性薬剤６４の投
与に適当な挿入物を例示するものである。

薬剤供給デバイス６０は、内部に複数個の貯蔵部６１が
分散した生崩壊性のマトリックス６２よりなる。

貯蔵部６１は薬剤を固体で、液体でまたは担体との混合
物として薬剤放出速度調整物質内に封入したマイクロカ
プセルである。

薬剤分子は、貯蔵部６１からマトリックス６２中に放出
され、ついでマトリックス６２を通って移動し、眼に薬
剤が投与される。

貯蔵部からの薬剤の放出が、デバイスから薬剤の放出の
速度調整過程となる。

構造上、このデバイスは眼に有効薬剤を投与するために
協力して働く二種の構造よりなる単一単位のデバイスと
考えることができる。

一つの構造は貯蔵部６１で、すなわち薬剤６４を封入し
た薬剤放出速度調整物質である微粒体よりなるマイクロ
カプセルであり、他の構造は貯蔵部を内蔵し、薬剤に対
し透過性のある物質から形成された生崩壊性マトリック
ス６２である。

貯蔵部６１は、その内部に薬剤を封入した中空の容器と
して形成される。

これは内部に薬剤が分配された固体粒子であってもよい
し、また多孔性構造をとっていてもよい。

本態様の貯蔵部の構造を調整することによって、ゼロオ
ーダーの放出を含む放出調整が可能となる。

中空、固体、多孔性また半多孔性構造のいずれの場合と
も、貯蔵部６１を形成するに適当な物質は、天然または
合成の物質であり、非毒性であって、かつ水に対して低
溶解性または低分散性のものが好ましい。

この性質は、一般に、疎水性の物質がもっているもので
ある。

貯蔵部６１を形成するのに用いられる速度調整物質は生
崩壊性でなければならない。

ある場合には、適当な大きさくたとえば１００ミクロン
またはそれ以下）のマイクロカプセルは眼窩から盲点を
通って流失させることもできるが、この除去方法は生崩
壊による方法に比して好ましいものではない。

盲点を通過し得る大きさのマイクロカプセルを作るに適
当な材料としてはポリビニルクロライドおよびシリコン
ゴムのような疎水性ポリマー、Ｃ１ｏないしＣ２０の脂
肪酸、ある種の親水性ポリマー等がある。

マイクロカプセルを調製するのに適当な生崩壊性物質に
ついては後述する。

実際には水溶性薬剤の放出速度を所望のレベルまで低下
させる物質が用いられる。

疎水性の物質が好ましい。

薬剤のマイクロカプセルからの放出速度を決定するに際
して考慮しなげればならない他の因子には、マイクロカ
プセルの大きさ、壁の厚さおよび薬剤濃度がある。

この点に関する定性的な指針としては、上記各パラメー
ターの値の増加に応じて薬剤の放出速度は低下するとい
える。

代表的な薬剤と被覆の組み合わせとしては、１００ミク
ロンのクロラムフェニコール粒子をポリ酢酸で３ミクロ
ンの厚さに被覆する例を挙げることができる。

この種のマイクロカプセルは架橋ゼラチンマトリックス
中に分散させるのが適当である。

所望により、マイクロカプセル中に薬剤担体粒子、たと
えば澱粉、アカシアゴム、木炭、トラガントゴム、炭酸
カルシウム、ポリビニルクロライド等を薬剤と組み合わ
せて用いることができる。

本発明によりマトリックス６２中に封入すべきマイクロ
カプセル６１を調製するには、公知の任意の標準的カプ
セル化法または含浸法が使用できる。

薬剤は粒子または液体としてカプセル化剤中に加えるこ
とができ、それが液体または粒子状である場合には混合
物を粉砕等の方法によって微小マイクロカプセルとする
。

別法として、薬剤の微小粒子または溶液を、たとえば薬
剤乾燥粒子を気流中に懸濁させ、この流動層をカプセル
化物質の流れと接触させて薬剤を透過性膜で被覆すると
いつた方法等によって薬剤被覆を施すこともできる。

その他の適当なマイクロカプセル化法としてはコアセル
ベーション技法力する。

コアセルベーション技法は主として３種の非混和性層す
なわち液体製造相、植物質相および液体被覆相よりなる
構成を用いる。

液体ポリマー被覆を核物質上に付着させ、通常は熱、架
橋またはデセルベーション法によって硬化させてマイク
ロカプセルを形成させる。

その他の代表的なマイクロカプセル製造法としては、た
とえばＢｕｎｇｅｎｂｅｒｇ、 ｄｅ Ｊｏｎｇ お
よびＫａａｓ法があり、詳細はＢｉｏｃｈｅｍ、 Ｚ、
２３２．３３８−３４．５ （１９３１）、Ｊ、Ｐｈ
ａｒｍ、Ｓｃｉ。

１上、＃１．０（１９７０）１３６７−１３７６（西独
特許ＤＴ−１９３９−０６６）およびＲｅｍｉｎｇｔｏ
ｎ６ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎ
ｃｅ ＸＩＶ巻（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
ＣｏｍｐａｎｙｌＥａｓｔｏｎ。

ｐａｌ、１９７０）１６７６−１６７７頁に記載されて
いる。

マトリックス６２に適当な物質は生崩壊性であり、かつ
貯蔵部物質の薬剤透過速度よりも高い薬剤透過性をもつ
物質でなげればならない。

マトリックス物質６２は薬剤放出速度調整能をもつ必要
はない。

マトリックス物質６２の生崩壊速度は、貯蔵部６１から
の薬剤の供給と同時にまたは供給の後に生崩壊する程度
でなげればならない。

本発明を具象化するのに必須ではないが、マ） ＩＪソ
ックス２からの貯蔵部の放出および生崩壊または盲点の
通過に先立って、薬剤の貯蔵部からの放出は実質的に完
結していることが好ましい。

マトリックス物質は水透過性であっても水弁透過性であ
ってもよい。

薬剤が水溶性である場合には、非透過性物質であること
が好ましい。

図４に例示したデバイスは水溶性薬剤の投与に適しては
いるが、同様に水不溶性の薬剤の投与にも応用できる。

図３および４に示した種類のデバイスは、まず使用され
る薬剤、その用量および治療期間を選択して設計されな
ければならない。

これによって、必要な薬剤放出速度およびデバイス中に
封入すべき薬剤量が決定される。

適当な薬剤放出速度特性および崩壊速度をもった物質が
、ついでデバイスを形づくる有効表面放出面積と関連し
て決定でき、これによって、眼への所望の薬剤量が調整
される。

本発明の眼挿入物には、眼および周辺組織を処置するに
用いられる任意の薬剤を封入することができる。

また、全身用薬剤または抗原の導入点として眼またはそ
の周辺組織を用い、薬剤または抗原を最終的には血流中
にまたは鼻咽頭、食道または胃腸部分に入れ、眼挿入物
の適用部位からはなれて部位で薬理的応答を生じせしめ
ることも可能である。

本発明の眼挿入物を用い公知の用量および用法にしたが
って眼の治療に使用するに適した薬剤にＱ転特に制限は
ない。

抗生物質たとえばテトラサイクリン、クロルテトラサイ
クリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、
グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェ
ニコール、ゲンタマイシンおよびエリスロマイシン、抗
菌剤たとえばスルホンアミド類、スルフアセトアミド、
スルファメチゾールおよびスルフイソキサゾール、抗ビ
ールス剤たとえばイドキスリジン、およびその他の抗菌
剤たとえばニトロフラゾンおよびプロピオン酸ナトリウ
ム、抗アレルギー剤たとえばアンタゾリン、メタピリリ
ン、クロルフェニラミン、ピリラミンおよびプロフエン
ピリダミン、抗炎症剤たとえばハイドロコーチシン、ハ
イドロコーチシンアセテート、デキサメサゾン、デキサ
メサゾン２１−ホスフェート、フルオシノロン、メトリ
シン、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、プレド
ニソロン２１−ホスフェート、プレドニソロンアセテー
ト、フルオロメサロン、ベータメサゾンおよびトリアム
シノロン、充血除去剤たとえばフェニレフリン、ナファ
ゾリンおよびテトラヒドラゾリン、縮瞳剤および抗コリ
ンエステラーゼたとえばピロカルピン、エゼリンサリチ
レート、カルバコール、ジイソプロピルフルオロホスフ
ェート、ホスホリンヨーシトおよびデメカリウムブロミ
ド、散瞳剤たとえばアトロピンサルフェート、シクロペ
ントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカマ
イド、オイカトロピンおよびヒドロキシアンフェタミン
および交感神経興奮剤たとえばエピネフリンがある。

薬剤は種々の形で、たとえば非電荷分子、分子錯合体ま
たは非刺激性の薬理的に許容し得る塩たとえば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硼酸塩、酢
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩等として
使用することができる。

酸性薬剤は金属、アミンまたは有機カチオン（たとえば
四級アンモニウム）の塩として使用することができる。

更に薬剤の簡単な誘導体たとえばエーテル、エステル、
アミド等、所望の保持、放出または溶解特性をもってい
るが、体内のｐＨ１酵素等で容易に加水分解される誘導
体も使用できる。

眼挿入物中に加えられる薬剤の量は眼挿入物の使用時間
によって変化する。

無害の医薬担体を薬剤に加えることもできる。

適当な担体としては、たとえば滅菌水、食塩、デキスト
ロース、ヒマシ油１モルについてエチレンオキサイド約
３０ないし約３５モル結合したヒマシ油エチレンオキサ
イド縮合生成物、低分子量脂肪酸の液体グリセリルトリ
エステル、低級アルカノール、油脂たとえば穀物油、お
よび類似物と乳化剤たとえば脂肪酸のモノもしくはジ−
グリセライド、またはホスフェートたとえばレシチン等
、グリコール、ポリアルキレングリコール、懸濁剤たと
えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン
酸ナトリウム、ポリ（ビニルピロリドン）等のごとき懸
濁剤の存在下における水性媒体の単独また適当な分散剤
たとえばレシチン、ポリオキシエチレンステアレート等
との配合等がある。

担体はまた、補助剤たとえば防腐剤、安定剤、湿潤剤、
乳化剤等を含有してもよい。

眼に接触する眼挿入物の表面に、眼および周囲組織に対
する適合性を付与するため薄い層たとえば１ないし２ミ
クロンの厚さ程度の生崩壊性親水性物質たとえば米国特
許第３５７６７６０号に記載されているような非架橋ヒ
ドロキシアルキルアクリレートの水溶性親水ポリマー、
たとえばノ・イドロン−８（Ｈｙｄｒｏｎ−８）、ゼラ
チン、ポリサッカライド等を被覆することもできる。

眼挿入物は長期間に亘って用量を完全に管理するもので
ある。

したがって、処置期間の間、所望の用量レベルを維持で
きるだけの薬剤をデバイス中に封入する。

たとえば、成人の緑内障の治療におけるピロカルピンの
１日用量は２５μＶないし１０００μグである。

したがって７日間維持させるためのデバイスは、１日に
５００μグのピロカルピンを放出するとして、ピロカル
ピン３．５〜を含有しなければならない。

異なった期間使用しより高いもしくは低い速度で薬剤を
放出する薬剤含有量の異なるデバイスを調製することも
、もちろん可能である。

本発明のデバイスに用いられる用量の例としては、抗生
物質たとえばポリ：２５ｏイ／挿入物／。

ミキシン スルホンアミド類だと えばスルフアセトアミ：５００μｍ／挿入物／日ド イドクスリジンのよう： ５□７／挿入物／日な抗バ
クテリア剤 抗炎症剤たとえばバイ １゛”：’−ｆ７”：／７−？？°５００μグ／挿入物
／日−挿入物７プ−トニゾ。

ロン 等を示すことができる。

一般的には、本発明のデバイスには１μグないし０．１
７の薬剤を含有させる。

本発明の眼挿入物において、生崩壊性の薬剤放出速度調
整マイクロカプセル、膜およびマトリックスとして使用
するに適当な物質および速度調整用でない生崩壊性内部
貯蔵部および隔壁として使用するに適当な物質は、非毒
性で使用する薬剤と適合性のある物質であって、所望の
生崩壊および放出速度に関して前述したところに合致す
るものを特に選択しなげればならない。

この構造に使用できる物質の例としては以下のものがあ
る。

（１）ポリエステル 一般式 ％式％ にて表わされるポリエステルおよびその混合物。

式中、Ｗは式−ＣＨ２−または れる基で、ｙはポリマーの分子量が約４０００ないし１
ｏｏｏｏｏになるような数である。

この種のポリマーは式 ％式％ （式中、ｎは１または２の数で、特に乳酸およびグリコ
ール酸である）にて表わされる一塩基性ヒドロキシ酸の
重縮合生成物である。

この酸の混合物から得られるコポリマーでもよい。

式Ｉのポリマーの製造自体は本発明の範囲内に含まれる
ものではなく数種の方法が知られており、Ｆ １ｌａｃ
ｈｉｏｎｅ等： Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ａｎｄＥｎｇ
ｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６、＃３２
２３−２２８（１９６４）、Ｔ ５ｕｒｕｔａ等：Ｍａ
ｃｒｏｍｏ１．Ｃｈｅｍ、 ７５． ２１１−２１４（
１９６４）並びに米国特許第２７０３３１６号、２６６
８１６２号、３２９７０３３号および２６７６９４５号
に報告されている。

（２）架橋ゼラチン ゼラチンはよく知られているように、コラーゲンの選択
的加水分解によって得られるものであり、高分子量の水
溶性蛋白質の複雑な混合物よりなるものである。

本明細書において用いられる架橋ゼラチンなる語は、ゼ
ラチンまたはゼラチン誘導体と架橋剤すなわちゼラチン
分子のヒト冶キシ、カルボキシルまたはアミノ官能基の
いずれかと反応するがゼラチン分子のペプチド結合とは
実質的に反応しない試剤との反応生成物を意味する。

架橋反応生成物は架橋の間に平均分子量２０ないし５０
０００を有するものが好ましいが、もつと高い値のもの
も使用できる。

この反応生成物は眼内環境において長時間で生崩壊する
。

架橋ゼラチンおよびその製法はよく知られている。

ゼラチン架橋の程度は用いられた工程条件によって決ま
り、これはゼラチンの生崩壊能に著しく影響してくる。

ゼラチンの架橋速度（すなわち架橋程度）は、まず、（
１）存在する反応性基の有効濃度、（２）反応時間、（
３）反応を実施した温度および（４）反応媒体のｐＨに
よって決定される。

架橋剤の例としては、アルデヒドとしてモノアルデヒド
たとえばＣ１−Ｃ４アルデヒドたとえばプロパナール、
アセトアルデヒド、ホルムアルデヒド、アクロレイン、
クロトンアルデヒド、２−ヒドロキシーアジポアルデヒ
ド、ジアルデヒドとしてたとえばゲルタールアルデヒド
、グリオキザール、その他のアルデヒドとして澱粉ジア
ルデヒド、パラアルデヒド、フルフラール、およびアル
デヒド亜硫酸塩付加化合物としてたとえばホルムアルデ
ヒド亜硫酸付加物、アルデヒド糖としてたとえばグルコ
ース、ラクトース、マルトース等、ケトンとしてたとえ
ばアセトン、メチロール化化合物としてたとえばジメチ
ロール尿素、トリメチロールメラミン、置換メチロール
化化合物としてたとえばテトラ（メトキシ−メチル）尿
素、メラミン、その他の試薬としてＣ１−Ｃ４ジ置換カ
ルボジイミド、エピクロルヒドリン、エボナイト１００
（Ｅｐｏｎｉｔｅｌ ００．５ｈｅｌｌ）のごときエ
ポキサイド、バラベンゼンキノン、ジカルボン酸たとえ
ばシュウ酸、ジスルホン酸たとえばｍ−ベンゼンジスル
ホン酸、多価金属のイオンたとえばクロム、鉄、アルミ
ニウム、亜鉛、銅、アミンたとえばヘキサメチレンテト
ラミンおよび水性パーオキシジサルフエートを挙げるこ
とができる（ Ｈ，Ｌ、 Ｎｅｅｄｌｅｓ、Ｊ、Ｐｏｌ
ｙｍｅｒ ５ｃｉｅｎｃｅ、 Ｐａｒｔ Ａ−１，５
（１） １（１９６７）参照〕。

アルデヒドおよびケトン、特に炭素１ないし４個を有す
るアルデヒドおよびケトンが架橋剤として好ましく、特
にホルムアルデヒドが好ましい。

ゼラチンを架橋する他の適当な方法としては照射がある
〔たとえばＹ、ＴｏｍｏｄａおよびＭ。

Ｔｓｕｄａ、Ｊ、Ｐｏ１ｙ、Ｓｃｉ、５４，３２１（１
９６１）参照〕。

反応性のヒドロキシル、カルボキシルおよびアミン基は
ゼラチン１００５’中にそれぞれ約１００．７５および
５０ｍｅｑ の割合で存在する。

この量が使用する架橋剤の量を決定するのに一般的な目
安となる。

しかしながら実際の生崩壊速度に、実施例に示すように
実験的に求めることが好ましい。

たとえば、ホルムアルデヒドを架橋剤として用いた場合
、ゼラチンの重量に対して０．０１％ないし６０重量％
の架橋剤を用い、反応時間は０．１時間ないし５日間、
反応温度は４．０℃ないし３５℃とする。

正確な配合濃度、温度および時間は所望の溶解速度に応
じて決定される。

架橋ゼラチンに関する一般的な知識は、Ａｄｖａｎｃｅ
ｓ ｉｎ Ｐ ｒｏｔｅｉｎＣｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖ
ｏｌ、ＶＩ、Ａ ｃａｄｅｍ ｉｃ Ｐ ｒｅｓｓ
。

１９５１のＪｏｈｎ Ｂｊｏｒｋｓｔｅｎ ： ［Ｃｒ
ｏｓｓＬｉｎｋａｇｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｊに述べられている。

以上の物質は単に例示したに過ぎない。

薬剤と適合し、非毒性であり、所望の生崩壊と放出速度
を有する任意の生崩壊性物質がこの目的に使用できる。

しかしながら、上述のポリエステルおよび架橋ゼラチン
が崩壊性の放出速度調整物質として特に好ましい。

放出速度調整用でない内部核およびマトリックスを形成
するに適当な物質は、使用される薬剤に対して適合性を
有し高度に透過性のある物質であって、比較的速やかに
生崩壊されるものがよい。

その例としてはグリセリン化ゼラチン、コラーゲン、ア
カシアゴム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリ
ドン、アルギン酸およびアルギン酸の金属塩、澱粉ホス
フェート、澱粉およびゼラチン、線状ポリアクリルアミ
ドおよびポリメタクリルアミド等がある。

更に、放出速度調整物質として適当なものとして上述し
た物質も、実際に使用した放出速度調整物質よりも高い
薬剤透過性を有する限り放出速度調整用でない上記目的
の物質として使用することもできる。

薬剤を眼挿入物中に封入するには多くの方法を用いるこ
とができる。

たとえば、眼挿入物が容器の形状をしている場合は、本
技術分野において慣用されている任意のカプセル化、結
合および被覆技術またはその組み合わせを使用すること
ができる。

眼挿入物がマトリックスであって薬剤がその中に分散さ
れている場合は、重合の前のモノマー中に薬剤を加える
か、液状のポリマーに薬剤を加え、鋳造または塑造しつ
いで架橋するか、または眼挿入物の形状を成型する前ま
たは後のいずれかにおいて重合物質を薬剤に浸漬する方
法によって製造される。

積層方法を用いて挿入物を製造することもできる。

すなわち核物質のシートが２枚の外部物質にはさまれて
なるデバイスが得られる。

各層の接着性を増大させるために内部核は穿孔するか凹
凸をつげることもできる。

マトリックス物質が複数個のマイクロカプセル貯蔵部よ
りなる場合は、これを混合時に固体、半固体また液体の
いずれであってもよいマトリックス形成物質と混合する
ことができる。

貯蔵部が一般に、マトリックスを形成するに用いられる
モノマーまたはプレポリマーと適合性のある場合は貯蔵
部はこの形成の初期段階において加え、その場でマトリ
ックスを生成させることもできる。

内部に貯蔵部が分散したマ） ＩＪラックス質は、与え
られた薬剤設計に応じて塑造、圧延、押しまたはその他
の類似製造方法で成型することができる。

一定の組成特性をもった再現性の高いマトリックスが容
易に得られる。

生崩壊性の放出速度調整物質には、可塑剤、防腐剤また
用量剤型に通常用いられるその他の添加剤を加えること
ができる。

本発明の目的に使用するに適当な可塑剤は通常用いられ
る医薬的に許容し得る可塑剤であって、たとえばアジピ
ン酸ジエチル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジ
−ｎ−ヘキシル、アジピン酸ジイソオクチル、アゼライ
ン酸ジ−ｎ−ヘキシル、アゼライン酸ジー２−エチルヘ
キシル、エチレングリコールシヘンゾエート、クエン酸
アセチルトリーｎ−ブチル、エポキシ化大豆油、グリセ
ロールモノアセテート、ジエチレングリコールジペラル
ゴネート、プロピレングリコールジラウレート、イソオ
クチルパルミテート、トリフェニルホスフェート等であ
る。

更に、デバイスの生崩壊性を調整または補助するために
結合剤または崩壊剤を用いることもできるにの種の物質
の例としては、グリセリン、デキストロース、ソルビト
ール、マンニトール、スクロース、ポリ（エチレングリ
コール）、脂肪酸のモノグリセリルエステル、メチルセ
ルロース澱粉等がある。

使用されるこの種の添加剤の割合は所望の崩壊速度また
含有した薬剤の性質等によって広範囲に変ってくる。

一般的には薬剤１重量部に対し添加剤の種類により約０
．０１ないし約１０重量部の割合で加えられる。

所望により、デバイスの膜またはマトリックス物質の生
崩壊速度を更にコントロールするため、放出速度調整物
質にペプシン、トリプシン等のような酵素を添加するこ
ともできる。

既に述べたように、本発明のデバイスは、長期間に亘り
貯蔵部から眼へ調整された量の薬剤を、一義的には滲出
調整または崩壊調整機構によって供給するように設計さ
れたものである。

薬剤が物質または重合物質の選択された組み合わせを通
る透過速度は容易に測定することができる。

薬剤が薬剤透過性物質を通過する速度を測定する標準的
方法Ｌ Ｅｎｃｙｌ、Ｐｏｌｙｍｅｒ ５ｃｉｅｎｃｅ
ａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １Ｖｏｌ 、 ５お
よび９．６５−８５および７９５−８０７頁（１９６８
）、およびそこに引用された文献、米国特許第３２７９
９９６号、ＦｏｌｋｍａｎおよびＥｄｍｏｎｄｓ ：
Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ １０．’
６３２（１９６２）、ＦｏｌｋｍａｎおよびＬｏｎｇ
： Ｊ、 Ｓｕｒｇ、 Ｒｅｓ 、土１．１３９（１
９６４）、ｐｏｗｅｒｓ ： Ｊ。

Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ ５１．５３ （１９６５年
４月）、扁２．５ｅｃｔｉｏｎ ２ に例示されてい
る。

物質の崩壊速度は実施例に例示した方法で測定できるし
、また人工涙液を用い、米国局方Ｘ■に記載されている
錠剤の崩壊度測定装置と類似の装置を用いて実施するこ
ともできる。

本発明のデバイスは、長期間に亘りすなわち８時間ない
し３０日またはそれ以上の期間に亘り連続的に崩壊し、
またコントロールされた量の薬剤を眼に供給するもので
ある。

デバイスは薬剤を放出すると同時にそれ自身も崩壊する
。

一般には、以下の物質の崩壊速度が満足できるものであ
る。

正確な速度の選定は前述の考慮に基いて設計される。

崩壊速度の例 ｍｙ１日 放出速度調整用でない ０．５−２０ マトリツクス物質 放出速度調整用膜また ０．１−１５ はマトリックス物質 本発明挿入物の眼の盲嚢内への挿入は、デバイスを指先
に載せるかまたは指先でつまんでも満足に達成できるし
、また角膜用コンタクトレンズ、義眼等を挿入または取
り出す際に通常用いられている数種の中の適当なホルダ
ーを用いてもよい。

本発明はまた、眼の中において、デバイス中の薬剤の供
給またはデバイス自身のを目で確認できるように挿入物
中に指示染色を用いることも包含する。

メチレンブルーまたその他の任意の適当な染料物質が使
用できる。

眼挿入物は、薬剤および湿気に対して不透過性の包装材
料たとえばフォイル−ポリラミネート、たとえばアルミ
ニウムフォイル−ポリエチレンラミネートを用いて適当
に包装する。

挿入物は湿潤包装をしてもよいし乾燥包装をしてもよい
が、生崩壊過程が溶解または加水分解によって行なわれ
る場合は乾燥包装が必須である。

このような場合は乾燥包装たとえば真空包装が要求され
る。

眼用デバイスは眼に挿入する前に滅菌されていることが
好ましい。

照射またはエチレンオキサイド処理が有利に使用できる
。

この方法およびその他の方法の詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃ
ｅｓ、 Ｖｏｌ、 ＸＩＶ（１９７０）１５０１−１５
１８頁に記載されている。

本発明の性質を更に完全に理解できるように以下の実施
例を参照されたい。

しかし以下の実施例は単に本発明を詳細に例示するもの
セあって、本発明を限定するものではない。

特に記載のない限り、部はすべて重量部を表わす。

例１ クロラムフェニコールを含有する生崩壊性眼挿入物を以
下の方法により製造する。

（１）環状ラクタイドより、Ｒ，Ｋ、Ｋｕｌｋａｒｎｉ
等：Ｊ、 ｏｆ ＢｉｏｍｅｄｌＭａｔｅｒ、Ｒｅｓ
、５．１６９−１９１（１９７１）の記載にしたがって
ポリ（乳酸）を製造する。

（２）ポリマー１（ｌをメチレンクロライド１００ｒＩ
ｌｌに溶解する。

（３）クロラムフェニコール２．０１を攪拌下に加える
。

（４）ポリマーおよび薬剤組成物をガラス板上に延ばす
。

被覆した板をはじめ室温でついで４０℃で乾燥する。

（５）得られたフィルムを径６龍、厚さ０．５ ｍｍの
円型挿入物に打ち抜く。

各挿入物は１ｃｒＡにつき２．３１ｎｇのクロラムフェ
ニコールを含有する。

これを猿の眼に挿入したところ、長期に亘りコントロー
ルされた速度で薬剤が連続的に放出され、しかる後眼内
で完全に生崩壊する。

例２ ピロカルピンを含有する生崩壊性眼挿入物を以下の方法
により製造する。

（１） ヒドロキシ酢酸より、Ｎ、 Ａ、Ｈｉｇｇｉ
ｎｓ ：米国特許第２６７６９４５号（１９５’４年４
月２７日）の記載にしたがってポリ（グリコール酸）を
製造し、Ｃａｒｖｅｒプレスにより、２４０℃、１４０
６ｋｇ／ｃｒｙ（２００００ｐｓｉ ）において０．０
７６２ｍｍ（３ミル）のフィルムに圧縮成型する。

（２） 薬剤含有核のフィルムは次のようにして製造
する。

（ａ） ポリ（ビニルア／１／ニア−／１／ ） １
０ ？ （ｄｕｐｏｎｔＥ１ｖａｎｏ１５２−２２ ）
１０ ｆｌを蒸留水９０ｍ７に７０℃で溶解し くｂ） この溶液を冷却して攪拌下にピロカルピン遊
離塩基２０グを加え （ｃ）ガラス板上にこの溶液を延ばして厚さ０．１５２
４ｍｍ（６ミル）のフィルムとし、このフィルムを室温
で２４時間乾燥し くｄ） ピロカルピン含有フィルムを４．５ｍｍのデ
ィスクに切り取る。

（３）この円型核を先に製造したポリ（グリコール酸）
の２枚のシートの間に置き、径６ｍｒｎの円形の型で２
５０℃、１秒間ヒートシールする。

この挿入物を猿の眼に挿入すると長期間に亘って薬性を
放出し、しかる後眼内で完全に生崩壊する。

本発明の基本的な新規性および好ましい実施態様につい
ては以上の述べた通りである。

これより本発明技術分野においては本発明の精神から逸
脱することなく本発明の眼挿入物に各種の改変を加える
ことが可能であろう。

しかしながら、この種の改変はすべて本発明に包含され
るものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は眼球および上下眼瞼を一部は正面より一部は図
式的に表わし、眼に挿入直後の本発明眼挿入物を挿入位
置に示したもめであり、第２図は眼球およびそれに接し
た上下眼瞼を一部は断面で一部は図式的に表わし、本発
明眼挿入物を挿入位置に示したものであり、第３および
第４図はそれぞれ本発明の眼挿入物の一実施態様の断面
図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｗは式−ＣＨ２−または れる基であり、Ｙはポリマーの分子量が約４０００ない
   し１０００００になるような数である）で示されるポリ
   エステルであり、疎水性で生崩壊性の薬剤放出速度コン
   トロール性物質の本体全体に眼に投与する薬剤の既定量
   を分散し、次いでこの分散物を眼球の強膜の球状結膜の
   表面および眼瞼のまぷた結膜の表面によりとりまかれた
   眼の盲のり内に挿入して、この眼の盲の５内に少なくと
   も８時間保持するに適した形に成形することを特徴とす
   る、治療的に有効量の薬剤を眼にコントロールされた速
   度で少なくとも８時間、連続的に投与するデバイスであ
   って、該デバイスが薬剤の投与と同時にまたは投与終了
   後の適当時期に眼内環境において生崩壊するものである
   生崩壊性服用デバイスの製造方法。