JPS58210100A - アントラサイクリングリコシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アントラサイクリングリコシドの製法、そｑ
、ようにして製造されたアントラサイクリングリコシド
および該グリコシドを含有する医薬組成物に関する。

本発明は、一般式（１）または一般式（Ｉｔ）Ｕ）４ （１＞　　　　　　　　　　　０１） （式中、Ｒｊは水素原子またはヒドロキシ基を示しそし
てＲ２は水素原子剪たはメトキシ基を示す）を有するア
ントラサイクリングリコシドを製造する方法を提供する
。この方法は、以下の一般式（ＩＩＩ）　（式中Ｒは水
素原子またはｔ、−ブチル−ジフェニル−シロキシ基を
示しそしてＲ２は前述した通りである）のアントラサイ
クリノンヲＪＪ下の式（ＩＶ）を有する３、４−ジー０
−アセチル−２，６−シデオキシーα−Ｌ−アラビノ−
へキンピラノシルクロライドと縮合せしめそしてアセチ
ル保護基を除去しぞしてもし必要なら（ｄ一般式（Ｖ）
お裏び倒）（式中ＲおよびＢ２は前述した通りである）
の得られたアントラサイクリングリコシドカラ↑、−ブ
チル−ジフェニル−シリル保膵基を除去することからな
る。この方法は次の反応図式によって説明される。

出発物質として使用されるアントラサイクリノン（ＩＩ
ＩＨ；！、既知化合物たるタウノーフィシノン〔釦、Ｒ
”Ｈｓ　Ｒ２＝ＣＨ３０、以−１”（Ｉｌｌａ）と称す
る〕および４−デメトキシ−ダウノマイシノンしω１）
、Ｒ＝Ｒ２＝）！　、以下（ｌｉｌ　ｂ　）と称する〕
および新規な化合物たる１４−Ｏ−（ｔ−ブチル−ジフ
ェニル−シリル）−アドリアマイシノン〔（２））、Ｒ
＝ｔ、−ブチル−ジフェニル−シロキシ、Ｒ２＝ＣＨ３
０、ＪＪ　下（Ｉｌｌｃ　）と称する〕および１４−Ｏ
−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シリル）−４−デメトキ
シ−アドリアマイシノン［＠）、Ｒ＝ｔ−ブチル−ジフ
ェニル−シロキシ、　　Ｒ２＝Ｈ，以下（ｌｄ）と称す
る〕である。化合物（ｌｌｌｃ）および（ｌｄ）は、イ
ミダゾールのような有機塩基の存在下において無水のジ
メチルホルムアミドのような浴剤中で既知化合物たるア
ドリアマイシノンおよび４−デメトキシ−アドリアマイ
シノンをｔ−ブチル−ジフェニル−クロロシランと縮合
せしめることによっテ製造することができる。ｔ−ブチ
ル−ジフェニル−シリル保護基は、縮合およびアセチル
保護基の除去−中影響を受けずに残留しイしてテトラ−
ｎ−プチルアンモニウムフルメライトによる処理によっ
て容易に開裂される利点を与える。

他の出発物質である保護されたクロロ糖ＧＶ）はまた既
知化合物ｒｃａ、ｒｂｏｈｙｄｒ、　Ｒ０日、Ｊ第５８
巻第２３０頁（１９７７年）〕である。

縮合は、アントラサイクリノン＠）をジクロロメタンの
ような溶剤に溶解しそしてそれを臭化第二水銀および酸
化第二水銀によって接触された不均個相中でかまたはト
リフルオロメタンスルホン酸銀によって接触された均質
相中でクロロ糖叡）と反応させる変形ケ一二ツヒスーク
ノール（Ｋｏｅｎｉ　ｇｅ　−Ｋｎｏｒｒ　）反応条件
下で行うことができる。アントラサイクリングリコシｌ
−”　（Ｖ）および（Ｖｆｌの混合物が得られる。特に
、アントラサイクリノン（１ｌｌａ　）の使用はアント
ラサイクリングリフシＦ’（Ｖ）　（Ｒ＝Ｈ，Ｒ２＝Ｃ
Ｈ３０）　［以Ｔ−’　（Ｖａ）と称する〕および（Ｖ
ｌ）　（Ｒ−Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ３０）　［以Ｔ”（Ｖｉａ
）と称する〕の混合物を与え、アントラサイクリノン（
ｍｂ）の使用はアントラサイクリングリフシト（Ｖ）　
（Ｒ＝Ｒ２＝Ｈ）（以下（Ｖｂ）と称する〕および（ロ
）（Ｒ＝Ｒ２＝Ｈ）　Ｃ以下（Ｖｂ）と称する〕の混合
物を与え、アントラサイクリノン（Ｉｌｌｃ）の使Ｊｒ
ｌはアントラサイクリノングリコシＦ’（Ｖ）　（Ｒ＝
ｔ　−ブチル−ジフェニル−シロキシ、Ｒ２−＝ＣＨｇ
０　）　Ｃ以下（Ｖｃ）と称する〕および（Ｖｌｌ（Ｒ
＝ｔ−ブチル−ジフェニル−シロキシ、Ｈ２＝ｃＨｇＯ
）　Ｃ以下（Ｍｃ）と称する〕の混合物を与え、そして
アントラサイクリノン（ｌｄ）の使用はアントラサイク
リングリフシト（Ｖ）　（Ｒ＝ｔ−ブチル−ジフェニル
−シロキシ、Ｒ２＝Ｈ）　［す、−’Ｆ　（Ｖｄ）　ト
称するＪおよびＣＶＯ＜、　Ｒ＝ｔ、−ブヂルージフェ
ニルーシロキシ、Ｒ２＝Ｈ）ｃｕ下（Ｖｄ）と称する〕
の混合物を与える。

アントラサイクリングリコシド混合物（Ｖａ）　ｋよび
（Ｖｉａ）、（Ｖｂ）ｉ−よび（Ｖｂ）、（Ｖｃ）およ
び（■Ｃ）、および（Ｖｄ）および（Ｖｌｄ）は、分別
結晶によってかまたはクロマトグラフィー処理技術によ
ってそれぞれの成分に分離することができる。メタノー
ル中のナトリウムメトキシドの接触量による処理または
水酸化ナトリウム水溶液による処理による（Ｖａ）、（
ｖｂ）、ＣＶｌａ）および（Ｖｂ）からのアセチル保護
基の除去は、それぞれアントラサイクリングリフシト７
−０−（２，６−：）デオキシ−α−Ｌ−アラビノ−へ
キソビラノシル）−ダウノマイシノン〔（１）、　Ｒ１
＝Ｈ，ｐ、２＝ｃＨｓｏ、以下（Ｉａ）と称する〕、４
−デメトキシ−７−ｏ　−（２，６−シデオキシーα−
Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノシル）−ダウノマイシノン
〔（１）、Ｒ１＝Ｒ２−＝Ｈ。

り下（１ｂ）と称する〕、７−０−　（２，５，６−ト
リフ”　、ｔ　キシ−α−り一エリスローへジス−２−
エノビラノシル）−ダウノマイシノン［（ｎ）、　Ｒ１
＝Ｈ。

Ｒ２＝ＣＨ３０、以下（Ｈａ）と称する〕および４−デ
メトキシ−７−０−（２，５，６−）リゾオキシ−α−
Ｌ　−エリスｏ　−ヘクス−２−エノビラノシル）−ダ
ウノマイシン〔（■）、Ｒｊ＝Ｒ２＝Ｈ，り下（ｎｂ）
と称する〕を与える。

（Ｖｃ）、（Ｖｄ　）、　（Ｖｌｃ）および（ｖｉａ）
からの前述［７たよりなアセナル保穫基の除去次いでテ
トラヒドロフラン中におけるテトラ−ｎ−ブチル−アン
モニウムクロライドによる処理にょるｔ−ブチル−ジフ
ェニル−シリル保り基の除去は、それぞれアントラサイ
クリングリコシド７−０−（２，６−シデオキシーα−
Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノシル）−アトリアマイシッ
フ　［（１）、Ｒ４＝ＯＨ。

Ｒ２＝ＣＨ５０、以下（Ｉｃ）と称する〕、４−デメト
キシ−７−０−（２，６−ジデオキシーα−Ｌ−アラビ
ノ−ヘキソピラノシル）−アドリアマイシノンしくり、
Ｒ１＝ＯＨ％Ｒ２＝Ｈ，以下（Ｉｄ）と称する〕、７−
０−　（２，３，６−）リゾオキシ−α−Ｌ−エリスロ
ーヘクスー２−エノビラノシル）　−７）リアマイジノ
／［（ｎ）、Ｒ１＝ＯＨ％Ｒ２＝ＣＨ３０、以下（Ｉｌ
ｃ）と称する〕および４−デメトキシ−７−ｏ−（２，
３，６−）リゾオキシ−α−り一エリスローヘクスー２
−エノビラノシル）−アドリアマイシノン［（ＩＩ）、
Ｒ１＝＝ＯＨ，Ｒ２＝Ｈ１以下（ｎｄ）と称する〕を与
える。

化合物（Ｉａ）および（Ｉｃ）は、本発明者等の英国特
許第８１２８２５２号明細１．に記載されている既知化
合物である。残りのアントラサイクリングリコシドすな
わち化合物（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、　（Ｉｌａ）、（ｎｂ
λ（ｌｉｅ）および（ｈａ）は新規な化合物でろシそし
て本発明の範囲に包含される。化合物（Ｉａ）および（
ｌｃ）と同様に、これらの化合物は動物におけるある種
の腫瘍の治療に有用な性儒を有しておりそしてそれ故に
本発明は更に医薬的に許容し得る希釈剤または担体と混
合したアントラサイクリングリコシド（Ｉｂ）、（ｌｄ
）、（Ｉｌａ）、（ｌ１ｂ）、（Ｉｌｃ）または（ｕｄ
）を含有する医薬組成物を提供する。

次の実施例の中で例３〜６は本発明を説明しそして例１
および２はある出発物個の製造を説明する。

例　　１ １４−０−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シリル）−アド
リアマイシノン（Ｉｌｌｃ　）の製造無水のジメチルホ
ルムアミド２０　ｍ／！中のアドリアマイシノン０．４
１４　ｆの溶液をも一ブチルージフェニルークロロシラ
ン０．２８ｍ７１−よびイミダゾール０．１５９で処理
する。反応混合物を室温で一夜放置し、その抜水２００
−を加えそして溶液を二塩化メチレンで抽出する。有機
相を分離し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、炉遇し
そして真空蒸発乾個する。次に、残留物を、溶離系とし
て酢酸エチル／トルエン（容量比１：２）の溶剤混合物
を使用し７てシリカゾル上でクロマトグラフィー処理す
ることによって精製する。純粋な（ｌＴｌｃ）　（０，
４６Ｆ）　４１２０８〜２０９℃の融点を有す。ＦＤ−
ＭＳ：　ｍ／ｚ　６５２（Ｍ＋）。ＰＭＲ（ＣＩ）Ｃ／
−３）：なかんずく１１４δ（日、　（ｃＨｇ）ｇ−Ｃ
）、３９８δ（ｌ＝。

−〇）および４８９（θ、唾−８１−）。

例　　２ ４−デメトキシ−１４−０−（ｔ−ブチル−ジフェニル
−シリル）−アドリアマイシノン（Ｉ［ｌｄ）の製造 無水のジメチルホルムアミド１５ｍ／中の４−デメトキ
シアドリアマイシノン０．３８５Ｓ’の溶液をｔ−ブチ
ル−ジフェニル−クロロ−シラン０３ｒｎｔおよびイミ
ダゾール０．１５９で処理する。反応混合物を室温で４
時間放置し、その抜水２００−を加えそして溶液を二塩
化メチレンで抽出する。有機層を分離し、無水硫酸す）
　ＩＪウム上で乾燥し、濾過しそして真空蒸発乾個する
ゎ次に、残留物を溶離系としてトルエン／アセトン（容
量比９５：５）の溶剤混合物を使用してシリカゲル上で
クロマトグラフィー処理することによって精製する。純
粋な（ｌｌｌｄ）　（０，６Ｆ　）は１０１〜１０２℃
の融点を有する。ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｚ　６２２（Ｍ　）
。ＰＭＲ（ＣＤＣ！ｔｓ戸寿かんず（１，１３δ（θ、
（９遅、ｓ　）　３　）、ろ４１δ（ｄ、Ｏ）］−Ｃ−
７）、　４．８７δ　（ｅ、ＣＨ２−８ｉ−）、　５２
４δ　（”　＋Ｃ−）−１−７）。

例　　５ ７−０−　（２，６−シデオキシーα−Ｌ−アラビノへ
キンピラノシル）−ダウノマイシノン（Ｉａ）および７
−０−　（２，３，６−）リゾオキシ−α−り一エリス
ローーークスー２−エノ虻ラノシル）−ダウノマイシノ
ン（Ｉｌａ、）の製造無水二塩化メチレン２００　ｍｌ
中のダウノマイシノン（ｍａ）’　２９の溶液に、分イ
ふるい（４／１メルク）１２９の存在下で二塩化メチレ
ン３０ｒＮｐ。

に溶解したろ、４−ジーＯ−アセチルー２，６−シデオ
キシーα−Ｌ−アラビノーヘキソビ′ラノシルクロライ
ドＱＶ）　１．２５　ｆを加える。混合物を、無水のジ
エチルエーテル３０−に溶解したト１）フルオロメタン
スルホン酸銀ｉ、　２８　ｆで処理する。５分後に、反
ｌ、？８、混合物を無水のコリジン０．６５−で中和す
る。室温で３０分後に、有機溶液を重炭酸ナトリウムの
飽和水溶液、水、水性Ｑ、−ＩＮ塩酢そして最後に水で
洗浄する。有機相を分離しそして真空蒸発乾個する。得
られた残留物を、溶離系として酢酸エチル／シクロヘキ
サン（容量比１：１）を使用して珪醸カラム上でクロマ
トグラフィー処理することによって精製する。別個に、
生成物（Ｖａ）［融点１１７〜１１８ａ、ＰＭＲ（ＣＤ
Ｃ／　５　）　！なかんず（１，２５６（６，咀ｐ−Ｃ
−５’　）　。

１９５δ（’＋　明３Ｃ００Ｃ）、２０７δ（８，四３
ＣＯＤＣ）、　２．４３δ（ｅ、　ｃＨ３ｃｏ）、５．
２０６（ＯＨ−７）および５５３δ（ＣＨ−１’）　）
０．９ｔおよび生成物（Ｖｉａ）　（融点８３〜８４°
）０．９ｆが得られる、 化合物（Ｖａ）　（０，７９）をアセトン（４５ｍ／）
に溶解しそして室温で０．２Ｎ水性水酸化ナトリウム５
０ｍｇで処理する。１時間後に、溶液をｐＨ７に調整し
そしてクロロホルムで抽出する。有機溶剤を真空下で蒸
発して定量的な収率で純粋な（１＆）を得る。融点１６
１〜１６２℃、　ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋）。

同様に、前述した条件下で塩基処理した後の化合物（Ｖ
ｌａ）は純粋な（Ｄａ）を与える。融点１８１〜１８２
℃。　ＦＤ−ＭＳ：ｒｒＶ′ｚ　　５１０（Ｍ＋）。Ｄ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２）；なかんず（１，４［）δ（ｄ＋阻
３−Ｃ−５’）、２，４２δ（６゜ＣＨ３Ｃ０）、５Ａ
３ａ　（ＣＨ−７）、５．５８δ（ＯＨ−１’　）およ
び５．５〜６．０δ（ｓｎ、　ＣＨ−２’、亜−３’）
。

例　　４ ４−デメトキシ−７−０−（２，６−シデオキシーα−
Ｌ−アラビノ−へキンピラノシル）−ダウノマイシノン
（Ｉｂ）および４−デメトキシ−７−０−（２，３，６
−）リゾオキシ−α−り一エリスローヘクスー２−エノ
ビラノシル）−ダウノマイシノン（ｎｂ）の製造 無水の二塩化メチレン（７０ｍ／り中の４−デメトキシ
−ダウノマイシノン（ｍｂ）　０．７４　ｆの溶液に、
分子ふるい（４久メルク）５ｔの存在下で二塩化メチレ
ン１０ｔｎｌ中のハロ糖（ＩＶ）　Ｌｌ、　６５　ｆを
加える。混合物を無水のジエチルエーテル１５ｍ／ニ溶
解したトリフルオロメタンスルホン酸鋼０、６４　ｆで
処理する。５分後に、反応混合物を無水のフリジン０．
４−で中オロする。室温で１時間抜に、有機溶液を、重
炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水、水性０．１Ｎ塩酸そ
して最後に水で洗浄する。有機相を分離しぞして真空蒸
発乾個する。得られた残留物を、溶離糸としてクロロホ
ルム／アセトン（容量比９６：４）を使用して珪酸カラ
ム上でクロマトグラフィー処理することによって精製す
る。生成物（ｕｂ）　［融点６５〜６６℃、ＦＤ−ＭＳ
！Ｉｎ／２５Ｂ２（Ｍ”））　０．４８９および生成物
（Ｍｂ）　０．４５　Ｅｌが得られる。化合物（ｖｂ）
をアセトン２０　ｔｎｉに溶解しぞして室温で０．２Ｎ
水性水酸化ナトリウム２０ｍ１で処理する。１時間後に
、溶液をｐＨ７に調整しそしてクロロホルムで抽出する
。有機溶剤を真空下で蒸発して定量的収率で純粋な（ｌ
ｂ）を得る、融点１６５〜１６６℃。ＦＤ　−ＭＳ：　
ｍｌｚ　４９８（Ｍ＋）。同様にして、前述した条件下
で塩基処理した後の化合物（ｗｂ）は純粋な（Ｉｌｂ）
を与える。ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２　）　：なかんず＜　１
．３９δ（ＣＨｇ−Ｃ−５’入２．４２δ（ｅ＋　ＣＨ
３−Ｃｏ）、５．５０〜４．００δ（ｍ、Ｃ一旦−４′
オよびＣ−リ、ｓ／）、　　４０８δ　（８，９見ちＯ
）、　　５３３δ　（ｂ日、　Ｃ一旦−７）、５．５８
δ　（ｂｓ、Ｃ一旦−１′）、　５６５δ　（ｄ、Ｃ一
旦−６′）、　５９３δ（ｄ、Ｃ一旦−２７）、。

例　　５ ７−０−（２，６−シデオキシーα−Ｌ−アラビノへキ
ンピラノシル）−アドリアマイシノン（Ｉｃ）および７
−　ｏ　−（２，３，６−）リゾオキシ−α−り一エリ
スローヘクスー２−エノヒラノシル）−アドリアマイシ
ノン（ｎ（りの製造無水の二酸化メチレン１００　ｍｌ
中の例１に記載したようにして製造した（ｌｌｌｃ）　
１．２５　ｉｆの溶液に、酸化第二水銀２４２、臭化第
二水銀０．７５ｆ、分子ふるい（４Ａメルク）８ｆおよ
びクロロ１？　０Ｖ）０、８５９を加える。混合物を室
温で一夜攪拌しそして次に濾過する。ｐ液を真空蒸発乾
個し７て残留物を得そしてこれを溶＃Ｉ系としてトルエ
ン／アセトン（容量比９：１）を使用して珪酸カラム上
でクロマトグラフィー処理することによって精製する。

生成物（Ｖｃ）　［融点５５〜５６℃、ＦＤ−ＭＳ：　
ｍｌｚ８６６（Ｍ　））　１．２　？および生成物（■
Ｃ）（融点８８〜８９℃）０．１５９が得られる、化合
物（Ｖｃ）　（０，８７２）を無水の二塩化メチレン（
１０ｍ）に溶解しそして無水のメタノール中のナトリウ
ムメトキシドの００１Ｎ溶液２００ｍ１で処理する。室
温で５時間後に、アセチル保護基が除去される。反応混
合物を酢酸で酸性にし子して真空蒸発する。

得られた油状物をデトラヒＦロフラン２００　ｍｌに溶
解しそしてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライ
ド０．７ｔで処理する。、１．５時間後に、ｔ−ブチル
−ジフェニルシリル基の加水分解が完ｒする、溶剤を真
空１で蒸発除去することによって得られた残留物を、溶
離糸としてトルエン／アセトン（容量比に１）を１吏用
してシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィー処理す
ることによシ精製して純粋な（ｌｃ）　（０，３５ｔ　
）を得る。融点１８９〜１９０℃、　ｐＭＲ（ｃｎｃｚ
ｇ）　！なかんずく１６４δ（ｄ＋四３−Ｃ−５′入　
４０８δ（ｓ、嬰３０）、４．７７δ（８，明２ｏＨ）
、５３０δ（ａ＋即−７）、５５０δ（ｄ＋ＣＨ−１’
）。

同様に、化合物（Ｖｌｃ）は保護基の加水分解によって
（［Ｉｃ）を与える。融点２０５〜２０７℃。ＰＭＲ（
ＣＤ０７Ｍ）：なかんずく１３８δ（ｄ、す３−Ｃ−５
’）、３２５〜４．００＃　（ｍ、　Ｃ−Ｈ−４’およ
びＣ一旦−５′）、４．０８６（Ｂ＋明３０）、４．７
６δ　（ｄ、　　ＣＨ２０Ｈ）、　５３６δ　（ブロー
ドＳ。

例　　６ ４−デメトキシ−７−０−（２，６−シデオキシーα−
Ｌ−アラビノーー＼キソビラノシル）−アドリアマイシ
ノン（ｂｌ）ｉ−よび４−デメトキシ−７−０−　（２
，５，６−トリデオキシ−α−り一エリスローヘクスー
２−エノビラノシル）−アドリアマイシノン（Ｉｌｄ）
の製造 無水の二塩化メチレン５０ｍ／中の例２に記載したよう
にして製造した（［［ｌｄ）　０．６３　Ｆの溶液に、
酸化第二水銀１２ｆ、臭化第二水銀０４２、分子ふるい
（４スメルク）８？およびクロｏｌｅ（Ｉｖ）ｏ、７ｓ
２を加える。混合物を室温で一夜攪拌しそして濾過する
、Ｐ液を真空蒸発して残留物を得そしてこれを溶Ｖｍ梁
としてトルエン／アセトン（容量比９６：４）を使用し
て珪酸カラム上でクロマトグラフィー処理することによ
って精製する。生成物（Ｖｄ）［融点２１２〜２１６℃
、ＦＤ−ＭＳ：ｍＨ２２３６（Ｍ＋））　０．５８５　
Ｆおよび生成物（■ｄ）　０．２０　ＯＳ’が得られる
。生成物（ｖａ）　（０，５ｙ　）を無水の二塩化メチ
レン（１ｏｗｅ）に溶Ｍ　Ｌそして無水メタノール中の
ナトリウムメトキシドの０．０１Ｎ溶液１５３ｍ！で処
理する。室温で３時間後に、アセチル保護基の除去が完
了する、反応混合物を酢酸で酸性にしそして真空蒸発乾
個する。残留物をテトラヒドロフラン１００ｍ／に溶解
しそしてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド
０．５ｔで処理する。２時間後に、ｔ−ブチル−ジフェ
ニルシリル基の加水分解が完了する。溶剤を真空下で蒸
発除去することによって得られた残留物を、溶離糸とし
てトルエン／アセトン（容量比１：１　）を使用してシ
リカゲルのカラム上でクロマトグラフィー処理すること
によって精製して純粋な（Ｉｄ）　０．２　ｆを得る。

融点２０４〜２０６℃、ＦＤ−Ｍｅ：ｍ／ｚ５１４（Ｍ
＋）。ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）　＋なかんずく１．３δ（
ｄ＋四５−Ｃ−５’　）、４．７８６（８，す２０Ｈ）
、５３４δ（ブロードｅ、　ＣＨ−７）、５５４δ（ｂ
ｅ、　　Ｃ一旦−１′）。同様に、化合物（Ｖｌｄ）は
保護基の加水分解によって（ｎｄ）を与える。融点１６
６〜１６７℃。ＰＭＲ（ＣＤＣ７３）　：なかんず＜　
１．３９δ（ｄ　、　ＣＨ３−Ｃ−５’　）、３．９６
δ（ｄ　、Ｃ一旦−４′）、４７７δ　（ｓ　＋　　Ｃ
Ｈ２０Ｈ）％　　５３５δ（ブロードｓ、Ｃ−Ｈ−７）
、５５５δ（ブロードｓ、Ｃ−８−１’入　５．７１δ
　（ｍ、　　Ｃ’Ｈ−３’）、　５．９５δ（ｄ、Ｃ−
且−２′）。

（Ｉｌａ）、（ｌｂ）、（Ｉｌｃ）および（ｌｄ）の生
物学的活性について以下に述べる。

細胞毒性および抗腫瘍活性を確めるために、試験管内お
よび生体内系において、化合物（Ｈ＆）および（ｎｃ）
をそれぞれダウノルヒシンＢｍＲ）ｂよびドキソルビシ
ン（ＤＸ）と比較して試験した。

第１表は試験管内におけるーラ細胞コロニー形成効率に
対する作用を要約するものである。

（Ｉｌａ）はＤＮＲより細胞毒性が約２５倍低くそして
（■Ｃ）はＤＸよ）細胞毒性が約５倍低い。

第　　１　　表 （２４時間処理） ＤＮＲ２５１２ １２，５７４〜　１６ ６．２　　１０６ 化合物（Ｉｌａ）　　　４００　　　１４６１００　　
　１３６　　　４００ ２５　　　１４３ ６．２　　１２７ １．５　　１２０ ＤＸ　　　　　　　　２５　　　　２４　　　〜１０１
２．５　　　４０ ６．２　　　６９ 化合物（Ｉｌｃ）　　　４００　　　　　４１００　　
　　３３　　　〜５０ ２５　　　６５ ６．２　　　６８ １．５　　　８６ （ａ）　　コロニーの数。未処理対照のチ試験管内にお
ける一次スクリーニングを腹水Ｐ３８８白血病（１０６
細胞／マウス）を有するＣＤＦ−１マウスにおいて実施
した。結果は第２表に示す通りである。（Ｉｌａ）およ
び（ＤＣ）のいずれも１０％ツウイーン８０に懸濁しそ
して腹腔内的に注射した。この２種の化合物はＤＮＲ％
−よびＤＸの薬剤よりも毒性が低くそして強力でない。

（ｎａ）は１ｏ　ｏ　ｍｙ／Ｋｇの最高許容使用ｆｆ４
（Ｍｘ　ＴＤ　）を包含する試験した２揮の使用路にお
いてＰ３８８腹水白血病に対して不活性であり、そして
他方（ｌｌｃ）　Ｉｔ　ＤＸの活性に比較して低い抗腫
瘍活性を有していることが判った。

第　　２　　表 腹水Ｐ３８８白血病に対する抗腫瘍活性（１日目腹腔内
的に処理） ＤＮＲ２，９１６００／１０　　０／１０４．４　　１
６５〜１７０　　０／１０　　　［Ｊ／２０６６　１５
０〜１６０　　０／１０　　７／２０化合物（Ｈａ）　
　　７５　　　　１２０　　　　０１５　　　０１５１
００　　　　　９０　　　　０／１０　　１／１０ＤＸ
　　　　　　　４．４　　２２０〜２２７　　２／１８
　　　Ｄ／１８６６°　２２７〜３０５　　２／２６　
　０／２６１０８　２６８〜＞６１０　７／２６　　５
／２６化合物（Ｉｌｃ）　　　１７．６　　　１１８　
　　　０／８　　　０／８２３　　　　１２７　　　　
０／７　　　０／７３０　　１２５〜１３６　０／１７
　　０／１７４５　　　　１３０　　　　０／１０　　
　Ｄ／１０６７．５　　　１４０　　　　０／１０　　
０／１０１（ＪＯ１５０Ｕ／７　　　０．’７ （注）（ａ）中央生存時間。未処理の対照以上のチ（ｂ
）　長期間生存動物（２６０日） （ＣＩ）　　死亡したマウスに対する解剖知見に基づく
評価（ｄ）２回の実験のデータ（範囲） （ｅ）３回の実験データ（範囲） 化合物（１ｂ）および（ｌｄ）を試験管内においてヘラ
細胞およびＤＸに対して感受性（Ｐ２Ｓ５）および抵抗
性（Ｐ３８８／ＤＸ）のＰ３８８白血病細胞に対してお
よび試験管内においてＰ２Ｓ５およびグロス白血病に対
して検討した。第３表に示したデータは化合物ＤＮＲお
よび４−デメトキシＤＮＲ（４−ｄｍＤＮＲ）に比較し
て試験管内においてヘラ細胞コロニー形成効率に対して
試験し友（Ｉｂ）がそれぞれＤＮＲおよび４−ｄｍ　Ｄ
ＮＲよりも細胞毒性が３および６倍低くそして他方にお
いて（ｌｃｌ）は同じ試験においてＤＸと細胞毒性が同
等であるということを示している。

第　　３　　表 （２４時間処理） １）ＮＲ２５９ １２，５５１〜１２ ６２　　　８３ ４−ｄｍ　ＤＮＲ２５０ １２，５１８〜６３ ６２　　　５３ ３１　　　　　８４ 化合物（ｌｂ）　　　　１００　　　　　　　（］２５
　　　　６７　　〜５５ ６２　　　８７ １．５　　　１０７ ＤＸ　　　　　　　　２５　　　　　０１２．５　　　
　２８　　　　〜１５ ６．２　　　　５９ 化合物（Ｉｄ）　　　　１００　　　　　０２５　　　
　０　　　〜７ ６．２　　　　５９ １．５　　　１０６ （ａ）　　コロニーの数。未処理対照に対するチ化合物
（１ｂ）を試験管においてＰ　３８８／ＤＸに対して検
討した。

Ｐ２Ｓ５およびＰ３８８／ＤＸ白抑病細胞をマウス腹水
液からとりそして試験管内において懸濁液中で生長させ
る。細胞をｆｉｈな薬剤濃度に４８時間さらすことによ
って細胞毒性試験を実施した。

この露出時間の終りに、細胞をクールターセルカウンタ
ーで計数しそしてＩＤ５０　（未処理の対照と比較した
細胞数の５０％減少を与える使用量）を計算する、 第４表は（Ｉｂ）が大体Ｐ３８８白血病細胞に対して細
胞毒性がＤＮＲと同等でありそしてＰ３８８／ＤＸ白血
病細胞に対して非常に活性であることを示す。ＤＮＲは
、感受性の細胞に対するよりも抵抗性の細１ｌａｔに対
して約５００倍活性が低いい第４表 試験管内における感受性およびドキンルビシンー抵抗性
Ｐ３８８白血病に対する作用 ＤＮＲ１，７８００４７０ 化合物（Ｉｂ）　　　　１．２　　　　　　３０　　　
　　２５（１）　　未処理対照に比較した細胞数の５０
％減少を与える使用量 （ｂ）　　ＤＸに対して感受性のＰ６８８白血病細胞（
ｃ）　　ＤＸに対して抵抗性のＰ３８８白血病細胞（ｄ
）Ｐ３８８／ＤＸに対するＩＤ５ＱとＰ２Ｓ５に対する
工１）ｓｏとの間の比 Ｐ３８８腹水白血病を有するＣＤＦ−１マウスにおいて
実施［７そして腫瘍移植後の日に腹腔内的に処理した生
体内における一層スクリーニングの結果を第５表に示す
。

（ｌｂ）は、ＤＮＲより２倍以上強力でありそして４−
ｄｍ　ＤＮＲより約１５倍強力でない結果を与える。Ｍ
ｘ　ＴＤにおける比較は該化合物がＤＮＲおよび４ｄｍ
　ＤＮＲよりも活性でないということを示す。

化合物（１ｄ）は、ＤＸよりも釣５倍以十強力である。

Ｐ５８８白血病に対する抗白血病活性は良好であるが、
ＤＸのそれに比較して低い。

の抗腫瘍活性 （１日目に腹腔自処理） ＤＮＲ２，９ｄ１５９−１９４　　０／１８　　０／８
４．４ｄ　　　　１４０−１８４　　　［］／１８　　
７／１８４−ｄｍ　ＤＮＲＯ，７５１６３０／８　　　
０／８化合物（ｌｂ）　　　１．２５　　　　１４（，
１０／８　　　０／８２．５　　　　　１６３　　　　
０／９　　　３／９５　　　　　　６３　　　　０／１
０　　１０／１０ＤＸ　　　　　　　４．４　　　　　
２２０　　　　１／１０’Ｄ／１０６．６　　　　　３
０５　　　　０／１０　　０／１０１０　　　　　　＞
６１０　　　　５／１０　　０／１０化合物（ｌｄ）　
　１．１２　　　　１７０　　　０／１０　　０／１０
１．６８　　　　１８５　　　　０／１０　　０／１０
２．５３　　　　２３０　　　　１／１０　　２／１０
（ａ）、（ｂ）１　（”）＆　（ａ）”’第２表参照静
脈内移植したグロス白血病を有するＣ　、％’）Ｊｅマ
ウスにおいて遂行しそして腫瘍移植後の日に静脈内処理
した検討の結果を第６表に示す。（１ｂ）および（１ｄ
）のいずれも、もとの化合物よυも一層有毒でありそし
て一層強力である結果を与える６ＭＸＴＤの比較は、（
Ｉｂ）がＤＮ、Ｒ！リモ一層活性であシそして（１ｄ）
がＤＸの活性度と同じ大き恣の範凹にある良好な抗腫瘍
活性を有することを示す。化合物（ｌｂ）および（ｌｄ
）を更に静脈内的に与え７ｊ　ＤＮ、Ｒ％ＤＸおよび経
口的方法で与えた４−ａｍ　ＤＮＲと比較して静脈内的
に移植したグロス白血病に対する経口活性を調査した。

第　　６　　表 静脈内クロス白血病に対する抗腫瘍活性（１日目に静脈
内処理） ＤＮＦｌ、　　　　　　　１５　　　　　　１７１　　
　０／８２２．５　　　　　１７１　　　０／８化合物
（１リ　　　２．９　　　　　２１４　　　０／７４．
４　　　　　１００　　　７／８ ＤＸ　　　　　　　　１０　　　　　　１７１　　　０
／１０１３　　　　　　２００　　　０／１０１６．９
　　　　　２（＋７　　　３／１０化合物（＋６）　　
　　１．２　　　　　１７１　　　１／１０２．１６２
Ｌ］０　　　１／１０ ３．８　　　　　１１４　　　５／９ （ａ）、（ｂ）・・・第２表参照 第７表に示したデータは％　　（ｌｂ）が４−ｄｍ　Ｄ
ＮＲ（経口投与方法によって活性であることが既に証明
されている）および静脈内的に注射したＤＮＲの活性に
匹敵する良好な抗腫瘍活性（経口的に１日目に与えた場
合）を有していることを示す。

１日目または月虫瘍移植後１．２．５日目に経口投与に
よって与えた（１ｄ）の抗腫瘍活性に対するデータもま
た第７表に示す。

１日目に経口的に与えた場合、ＭｘＴＤにおける（ｔａ
）は静脈内投与されたＤＸよりも活性が低い。

しかしながら、処理の異なる１両（１，２，３）を使用
する場合は、この化合物の抗）匣瘍活性は静脈的に投与
されたＤＸの粘性より商い、第　　７　　＄＝ 静脈内＋１　　　１））ＪＲ１５２０００／１０２２．
５　　　　１２５　　　１ｓＡυ経　口＋１　　４−ｄ
ｍＤＮＲ３１５００／６５．６　　　　１５０　　　０
／６ ４．３　　　　２１６　　　　Ｇ１５ Ｎ　　口　　−１１化合物（Ｉｂ）　　　２．９　　　
１６７　　０／１０４．４　　　　２０８　　　０／１
０ ６．６　　　　１１６　　　４／９ 静脈内　　＋Ｉ　　　　ＤＩ　　　　　１０　　　１７
１〜１７１　１／２０１３　　　２００〜２００　１／
２０ １６．９ｄ２００〜２０７　３／１３ 軽　口　　＋１　　化合物（１６）　　　１．２　　　
１７１　　　０／９２．１　　　　１８５　　　０／８ ３．８　　　　２１４　　　３／８ 経　口１，２．５　　化合物（Ｉｄ）　　０．４８　　
１８３　　０／１００．６２　　　２０８　　　０／１
０ ０．８　　２３！１〜２５８　２／２０荘）　（ａ）　
　腫瘍移植後 （ｂ）〜（０）　　第２表参照 （ｄ）２回の実験データ（範囲） 特許出願人　　７アーミタリア・カル口・エルパ・ンシ
エタ＠はル侮アツイオ一二

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（１） （式中、　Ｒ１は水素またはヒドロキシであシそしてＲ
   ２は水素である）のアントラサイクリングリコシド化合
   物。 ２）一般式（ＩＩ） （式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシであシそしてＲ２
   は水素またはメトキシである）のアントラサイクリング
   リコシド化合物。 ５）４−デメトキシ−７−０−（２，６−シデオキシー
   α−Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノシル）−ダウノマイシ
   ノンである前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）４−テメトキシー７−０−　（２，６−シデオキシ
   ーα−Ｌ−アラビノ−へキンピラノシル）−アドリアマ
   イシノンである前記特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ５）　　７−　ｏ　−（２，３，６−ドリデオキシーα
   −Ｌ−ｘ　ＩＪ　スローへジス−２−エノビラノシル）
   −ダウノマイシノンである前記特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 ６）４−デメトキシ−７−ｏ　−（２，３，６−）リチ
   オキシ−α−Ｌ−エリスローヘクス−２−エノピラノシ
   ル）−ダウノマイシノンである前記特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 ７）　　７−　ｏ　−（２，３，６−）リゾオキシ−ａ
   −Ｌ−エリスローヘクス−２−エノピラノシル）−アド
   リアマイシノンである前記特許請求の範囲第２項記載の
   化合物。 ８）４−デメトキシ−７−ｏ　−（２，３，６−ドリデ
   オキシーα−Ｌ−エリスローヘクス−２−エノビラノシ
   ル）−アドリアマイシノンである前記特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物。 ９）無水のジメチルホルムアミドに溶解した一般式佃） （式中ＲはヒドロキシであシそしてＢ２は水素およびメ
   トキシからなる群から選択されたものである）のアント
   ラサイクリノンをはじめにイミダゾールの存在下におい
   て室温で１−ブチルクロロジフェニルシランと反応せし
   めて和尚する１４−第３級ブチルジフェニルシリルエー
   テルを得、次にこの化合物を臭化第二水銀／酸化第二水
   鏝の混合物および分子ふるいの存在下において無水の塩
   化メチレン中で式収） の５．４−ジーＯ−アセチルー２．６−シデオキシーα
   −Ｌ−アラビノ−へキンピラノシルクロライドと縮合せ
   しめて式（Ｖ）および（如（式中Ｒはｔ−ブチル−ジフ
   ェニル−シロキシでありそしてＲ２は水素またはメトキ
   シである）の保障されたグリコシドの混合物を得、この
   混合物を溶離剤としてトルエン／アセトン（１：　１　
   ｖ／ｖ　）　４を使用してシリカゲルカラム上のクロマ
   トグラフィー処理によって分離および精製し、メタノー
   ル中のナトリウムメトキシドの接触量による処理によっ
   てそれぞれの糖部分から０−アセデル保腸基を除去しそ
   して次にテトラヒドロフラン中におけるテトラ−ｎ−ブ
   チルアンモニウムフルオライドによる処理によってそれ
   ぞれのアグリコン部分上の１４−ｔ−ブチルジフェニル
   シリル保論基を除去して式（１）および（Ｉｌｌのグリ
   コシドを純粋な形態で得ることを特徴とする、一般式（
   １）および一般式（ｎ） ０月 （１）　　　　　　　　　　　　　　　（ｎ）（式中、
   Ｒ１はヒドロキシでありそしてＢ１２は水素およびメト
   キシからなる群から選択されたものである）を有するア
   ントラサイクリングリコシドの製法。 １０）塩化メチレンに溶解した一般式＠）（式中、Ｒは
   水素でありそしてＲ２は水素およびメトキシからなる群
   から選択されたものである）のアントラサイクリノンを
   トリフルオロメタンスルホン酸銀および分子ふるいの存
   在下において式（転） の５，４−ジー０−アセチル−２，６−シデオキシーα
   −Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノシル−クロライドと反応
   せしめて式（■）および（９）（式中、Ｒは水素であり
   そしてＲ２は水素およびメトキシからなる群から選択さ
   れたものである）の保護されたグリコシドの混合物を得
   、次にこの混合物を溶離剤として酢酸エチル／シクロヘ
   キサン（に１ｖ／ｖ）糸を使用してシリカゲルカラム上
   のクロマトグラフィー処理によって分離およびｌ＃４製
   し、室温における０、２Ｎ水性水酸化ナトリウムによる
   処理によってそれぞれの糖部分からＯ−アセチル保静基
   を除去して式（１）および（ｌｌ）の純粋なグリコシド
   を得ることを特徴とする、一般式（＋＞および一般式（
   ＩＩ） （１）　　　　　　　　　　　（ＩＩ）（式中、　Ｒ１
   は水素でありそしてＲ２は水素原子およびメトキシから
   なる群から選択されたものである）を有するアントラサ
   イクリングリコシドの製法。