JPS5822040B2 - ホモピリイミダゾ−ル誘導体の製造法 - Google Patents
ホモピリイミダゾ−ル誘導体の製造法Info
- Publication number
- JPS5822040B2 JPS5822040B2 JP50122508A JP12250875A JPS5822040B2 JP S5822040 B2 JPS5822040 B2 JP S5822040B2 JP 50122508 A JP50122508 A JP 50122508A JP 12250875 A JP12250875 A JP 12250875A JP S5822040 B2 JPS5822040 B2 JP S5822040B2
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- Japan
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- formula
- oxo
- compound
- producing
- methyl
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- Expired
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はホモピリイミダゾール誘導体の製造法に関し、
更に詳しくは式（１） で示される３−カルバモイル−４−オキソ−６−メチル
−６，７，８，９−テトラヒドロホモピリイミダゾール
の新規製造法に関する。
更に詳しくは式（１） で示される３−カルバモイル−４−オキソ−６−メチル
−６，７，８，９−テトラヒドロホモピリイミダゾール
の新規製造法に関する。
本発明により製造される式（１）の化合物はそれ自体麻
酔増力作用、解熱作用および鎮痛作用を有し医薬品とし
て有用であると共に、類縁の医薬品製造のための中間体
としても有用である。
酔増力作用、解熱作用および鎮痛作用を有し医薬品とし
て有用であると共に、類縁の医薬品製造のための中間体
としても有用である。
従来（１）式化合物の製造法としては、α、α′−ピコ
リルアミノメチレンマロン酸ジエチルエステルを多量の
オキシ塩化リンと少量のポＩＪ ＩＪン酸共存下閉環さ
せて、３−カルボエトキシ−４−オキソ−６−メチルホ
モピリイミダゾールを得（特公昭４９−３９２７８号公
報参照）、次いでこの化合物を還元して３−カルボエト
キシ−４−オキソ−６−メチル−６，７，８，９−テト
ラヒドロホモピリイミダゾールを得（特公昭４６−４３
３９０号公報参照）、最後にこのカルボン酸エステルを
濃アンモニア水中に長時間放置してアミド化して式（１
）の３−カルバモイル−４−オキソ−６−メチルホモピ
リイミダゾールを得る方法（特公昭４９−３９２７８号
公報参照）が知られている。
リルアミノメチレンマロン酸ジエチルエステルを多量の
オキシ塩化リンと少量のポＩＪ ＩＪン酸共存下閉環さ
せて、３−カルボエトキシ−４−オキソ−６−メチルホ
モピリイミダゾールを得（特公昭４９−３９２７８号公
報参照）、次いでこの化合物を還元して３−カルボエト
キシ−４−オキソ−６−メチル−６，７，８，９−テト
ラヒドロホモピリイミダゾールを得（特公昭４６−４３
３９０号公報参照）、最後にこのカルボン酸エステルを
濃アンモニア水中に長時間放置してアミド化して式（１
）の３−カルバモイル−４−オキソ−６−メチルホモピ
リイミダゾールを得る方法（特公昭４９−３９２７８号
公報参照）が知られている。
本発明者等は式（１）化合物の工業的有利な製造法を開
発すべく、種々研究を重ねた結果、式（３）で示される
α、α′−ピコリルアミノメチレンマロンニド、 ＩＪ
ルをポＩＪ ＩＪン酸共存下加熱反応させれば、式（２
） で示される３−カルバモイル−４−オキソ−６一メチル
ホモピリイミダゾールを高収率で生成し、この化合物は
通常の接触還元で容易に式（１）で示される３−カルバ
モイル−４−オキソ−６−メチル−６，７，８，９−テ
トラヒドロホモピリイミダゾールに変換し得ることを発
明した。
発すべく、種々研究を重ねた結果、式（３）で示される
α、α′−ピコリルアミノメチレンマロンニド、 ＩＪ
ルをポＩＪ ＩＪン酸共存下加熱反応させれば、式（２
） で示される３−カルバモイル−４−オキソ−６一メチル
ホモピリイミダゾールを高収率で生成し、この化合物は
通常の接触還元で容易に式（１）で示される３−カルバ
モイル−４−オキソ−６−メチル−６，７，８，９−テ
トラヒドロホモピリイミダゾールに変換し得ることを発
明した。
本発明によれば、従来の閉環、還元２よびアミド化の３
工程よりなる方法を加熱および還元の２工程に短縮して
式（１）の目的化合物を有利に製造し得る。
工程よりなる方法を加熱および還元の２工程に短縮して
式（１）の目的化合物を有利に製造し得る。
次に本発明実施の態様を以下に詳細に説明する。
本発明に於いて出発原料として使用する式（３）のα−
α′−ヒコリルアミノメチレンマロンニトリルは文献未
載の新規化合物であるが、２−アミノピコリント低級ア
ルコキシメチレンマロンニトリルとを無溶媒又は不活性
溶媒中で反応させて好収率で高純度品を得ることが出来
る。
α′−ヒコリルアミノメチレンマロンニトリルは文献未
載の新規化合物であるが、２−アミノピコリント低級ア
ルコキシメチレンマロンニトリルとを無溶媒又は不活性
溶媒中で反応させて好収率で高純度品を得ることが出来
る。
式（３）の出発原料化合物をポＩＪ ＩＪン酸中に加え
、約１００℃乃至１４０℃程度の温度で溶解する迄攪拌
すれば反応はほぼ完結して、式（２）の３−カルバモイ
ル−４−オキソ−６−メチルホモポリイミダゾールが高
収率で生成する。
、約１００℃乃至１４０℃程度の温度で溶解する迄攪拌
すれば反応はほぼ完結して、式（２）の３−カルバモイ
ル−４−オキソ−６−メチルホモポリイミダゾールが高
収率で生成する。
なお、この加熱反応で直ちに前記（２）式化合物が生成
することを説明するための反応メカニズムは正確には不
明であるが、多分３−シアノ−４−イミノ−６−メチル
ホモピリイミダゾールが始めに生成し、これが同一反応
系に共存するポＩＪ ＩＪン酸により直ちに加水分解さ
れることによるものと推定される。
することを説明するための反応メカニズムは正確には不
明であるが、多分３−シアノ−４−イミノ−６−メチル
ホモピリイミダゾールが始めに生成し、これが同一反応
系に共存するポＩＪ ＩＪン酸により直ちに加水分解さ
れることによるものと推定される。
反応物を室温迄冷却し、約１０乃至４０倍量の水に移し
、不溶物をＰ別後アルカリを加えてＦ液を弱アルカリ性
にし析出する結晶を戸数水洗し、適当な溶媒例えばメタ
ノール、エタノール等で再。
、不溶物をＰ別後アルカリを加えてＦ液を弱アルカリ性
にし析出する結晶を戸数水洗し、適当な溶媒例えばメタ
ノール、エタノール等で再。
結晶することにより高純度の式（２）の化合物を得る。
式（２）の化合物より式け）の３−カルバモイル−４−
オキソ−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロホ
モピリイミダゾールを得るための還元工程は通常の接触
水添法で行なうことが出来る。
オキソ−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロホ
モピリイミダゾールを得るための還元工程は通常の接触
水添法で行なうことが出来る。
・例えば、低級アルコール溶媒中無機または有機の
酸の存在下パラジウム活性炭を用いて常圧上室温で好適
に目的の式けＹヒ合物を得ることが出来る。
酸の存在下パラジウム活性炭を用いて常圧上室温で好適
に目的の式けＹヒ合物を得ることが出来る。
なお、式（１）の化合物は無機酸の存在下加水分解して
相当するカルボン酸にするこさが出来所望によりこれを
エステル化することも出来る。
相当するカルボン酸にするこさが出来所望によりこれを
エステル化することも出来る。
以下、参考例および実施例を示して本発明を更に詳細に
説明する。
説明する。
参考例 １
２−アミノピコリン１０．８ｇとエトキシメチレンマロ
ンニトリル１２．２．９とを油浴上１００℃で１５分間
加熱攪拌する。
ンニトリル１２．２．９とを油浴上１００℃で１５分間
加熱攪拌する。
反応物を冷却後エタノールと水から再結晶するとα、α
′−・ピコリルアミノメチレンマロンニトリル１７．２
ｇをｉる。
′−・ピコリルアミノメチレンマロンニトリル１７．２
ｇをｉる。
収率 ９４．５％
融点 １８６．０〜１８６．５℃
Ｃｌ０Ｈ３Ｎ４としての元素分析値
Ｃ％ Ｎ％ Ｎ／１６
計算値 ６５．２０ ４．３８ ３０．４２実測値
６５．３６ ４．６７ ３０．３２実施例 １ ポＩＪ ＩＪン酸（和光紬薬工業会社製品）１０ｇを油
浴上１４０℃に加熱し、これにα、α′−ピコリルアミ
ノメチレンマロンニトリル４６０〜を添加し４０分間攪
拌する。
６５．３６ ４．６７ ３０．３２実施例 １ ポＩＪ ＩＪン酸（和光紬薬工業会社製品）１０ｇを油
浴上１４０℃に加熱し、これにα、α′−ピコリルアミ
ノメチレンマロンニトリル４６０〜を添加し４０分間攪
拌する。
反応後冷却し、水５０ＴＬｌに溶解して不溶物を沢去後
、炭酸水素ナトリウムを添加してｒ液をアルカリ性にし
、水２０ｍ１を追加して冷所に一夜放置する。
、炭酸水素ナトリウムを添加してｒ液をアルカリ性にし
、水２０ｍ１を追加して冷所に一夜放置する。
析出した結晶を戸数水洗後メタノールと水から再結晶す
ると３−カルバモイル−４−オキソ−６−メチルホモピ
リイミダゾール２８８ｙｎ＆を得る。
ると３−カルバモイル−４−オキソ−６−メチルホモピ
リイミダゾール２８８ｙｎ＆を得る。
収率 ５６，０％
融点 ２６３〜２６４°Ｇ
Ｃ１ｏＨ３０２Ｎ３としての元素分析値
Ｃ％ Ｎ％ Ｎ％
計算値 ５９．１０ ４．４６ ２０．６８実測値
５９．２８ ４．７５ ２０．８９実施例 ２ ３−カルツマモイル−４−オキソ−６−１＋ルホモピリ
イミダゾール１．４２．９をメタノール５０ｍ１中に懸
濁し、濃塩酸２ｍｌと５％パラジウム活性炭５００１ｎ
９を加え、これに水素ガスを室温、大気圧で２時間導入
した後、不溶物を戸去し、Ｆ液を減圧上蒸発乾固し、残
査に水３０ｍ１を加えて溶解し、これに炭酸水素ナトリ
ウムを加えてアルカリ性にして析出する結晶をｒ去後、
涙液に酢酸エチルエステルを加えて抽出し、有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をｒ去後減圧下蒸発乾
固して得られる残置を採取し、これをエタノールから再
結晶すると３−カルバモイル−４−オキソ−６−メチル
−６，７，８，９−テトラヒドロホモピリイミダゾール
４３５ηを得る。
５９．２８ ４．７５ ２０．８９実施例 ２ ３−カルツマモイル−４−オキソ−６−１＋ルホモピリ
イミダゾール１．４２．９をメタノール５０ｍ１中に懸
濁し、濃塩酸２ｍｌと５％パラジウム活性炭５００１ｎ
９を加え、これに水素ガスを室温、大気圧で２時間導入
した後、不溶物を戸去し、Ｆ液を減圧上蒸発乾固し、残
査に水３０ｍ１を加えて溶解し、これに炭酸水素ナトリ
ウムを加えてアルカリ性にして析出する結晶をｒ去後、
涙液に酢酸エチルエステルを加えて抽出し、有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をｒ去後減圧下蒸発乾
固して得られる残置を採取し、これをエタノールから再
結晶すると３−カルバモイル−４−オキソ−６−メチル
−６，７，８，９−テトラヒドロホモピリイミダゾール
４３５ηを得る。
収率 ３０．０％
融点 １９２〜１９３°Ｃ
Ｃ１ｏＨ１３０２Ｎ３としての元素分析値Ｃ％ Ｈ
％ Ｎ％ 計算値 ５７．９６ ６．３２ ２０．０８実測
値 ５８．０９ ６．３２ １９．８８参考例
２ 実施例２で得た化合物２．０７ｇを水１００ｍ１と濃塩
酸５０ＴＬｌの混液に溶解し、１時間３０分加熱還流後
５％水酸化す） ＩＪウムでｐＨ約３に調整し、冷却放
置する。
％ Ｎ％ 計算値 ５７．９６ ６．３２ ２０．０８実測
値 ５８．０９ ６．３２ １９．８８参考例
２ 実施例２で得た化合物２．０７ｇを水１００ｍ１と濃塩
酸５０ＴＬｌの混液に溶解し、１時間３０分加熱還流後
５％水酸化す） ＩＪウムでｐＨ約３に調整し、冷却放
置する。
析出する結晶を戸数水洗後ベンゼンから再結晶すると、
４−オキソ−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒド
ロホモピリイミダゾール−３−カルボン酸３．３０ｇを
得る。
４−オキソ−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒド
ロホモピリイミダゾール−３−カルボン酸３．３０ｇを
得る。
収率 ７２．１％
融点 １４２〜１４５°Ｃ
Ｃｌ１！ ＨＩ３ ｏ３Ｎ２としての元素分析値Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５７．６８ ５．８，１ １３．４５実
測値 ５７．５７ ５．９５ １３．６１□ こ
のものは、メタノール中塩酸の存在下加熱還流すると容
易に高収率で相当するメチルエステルの３−カルボメト
キシ−４−オキソ−６−メチル−６、７、８、９−テト
ラヒドロホモピリイミダゾールに変換出来る。
Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ５７．６８ ５．８，１ １３．４５実
測値 ５７．５７ ５．９５ １３．６１□ こ
のものは、メタノール中塩酸の存在下加熱還流すると容
易に高収率で相当するメチルエステルの３−カルボメト
キシ−４−オキソ−６−メチル−６、７、８、９−テト
ラヒドロホモピリイミダゾールに変換出来る。
酢酸エチルエステルから再結晶すれば融点１１４℃を示
す。
す。
Claims (1)
- １ α、α′−ピコリルアミノメチレンマロンニトリル
をポＩＪ ＩＪン酸共存下加熱反応させ、得られた３−
カルバモイル−４−オキソ−６−メチルホモピリイミダ
ゾールを還元することを特徴とする３゜−カルバモイル
−４−オキソ−６−メチル６．７，８゜９−テトラヒド
ロホモピリイミダゾールの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50122508A JPS5822040B2 (ja) | 1975-10-13 | 1975-10-13 | ホモピリイミダゾ−ル誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50122508A JPS5822040B2 (ja) | 1975-10-13 | 1975-10-13 | ホモピリイミダゾ−ル誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5248692A JPS5248692A (en) | 1977-04-18 |
| JPS5822040B2 true JPS5822040B2 (ja) | 1983-05-06 |
Family
ID=14837573
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50122508A Expired JPS5822040B2 (ja) | 1975-10-13 | 1975-10-13 | ホモピリイミダゾ−ル誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5822040B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5996192U (ja) * | 1982-12-21 | 1984-06-29 | 積水プラントシステム株式会社 | 補強されたタンク |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT302311B (de) * | 1966-11-02 | 1972-09-15 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von homopyrimidazol-derivaten und deren saeureadditionssalzen und quaternaeren ammoniumsalzen |
| BE788601A (fr) * | 1971-09-10 | 1973-03-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procede de preparation de derives de pyrimidine |
| JPS4939278A (ja) * | 1972-08-21 | 1974-04-12 |
-
1975
- 1975-10-13 JP JP50122508A patent/JPS5822040B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5248692A (en) | 1977-04-18 |
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