JPS5824518A - 糖尿病併発症治療用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は爽正糖尿病に関連する併発症の治療に１−（４
−クロルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１
日−インドール−３−酢酸または１−メチル−５−（４
−メチルベンゾイル）−１日−ビロール−２−酢酸、も
しくはそれらの有機あるいは無機塩基との治療゛上許容
される塩を用いた新規の方法に関する。

多年の間、真性糖尿病は２種の確立された薬剤、すなわ
ちインシュリンおよび経口血糖降下剤によって治療され
てぎた。これらの薬剤は、病状を軽減したりまた寿命を
延ばすことから、幾多の糖尿病患者にとっては有益であ
った。しかし糖尿病り者の延命の結果は、神経症、腎臓
病、網膜症および白内障等の併発１を誘引することとな
った。このような併発症は、糖尿病組織において望まし
くないソルビトールの蓄積に結びつき、その結果糖尿病
患者に特有なグルコースの濃麿上袢を引き起こす。

人を含んで哺乳動物では、六炭糖からポリオール（ソル
ビトール経路）への変換に必要な酵素はアルドース還元
酵素である。Ｊ、Ｈ，キノシタおよびその研究者たちは
、アルドース還元酵素がガラクトースのダルシトール（
ガラクシトール）への変換に影響を与えてガラクトセミ
アの白内障の病因の中心的役割を成し、またアルドース
還元酵素抑制剤は水晶体での有害なダルシトールの蓄積
を防ぐことができると報告している。（Ｊ、Ｈ。

Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ　　ｅｔ、　ａｔ、　、　３ｊｏｃ
ｈｅｎ＋、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ａ　ｃｔａ、　、　　１５ム　４７２　（１９６８）お
よび引用文献参照）さらにグルコースの濃度上昇と望ま
しくないソルビトールの蓄積との関係は、糖尿病動物の
水晶体、周囲神経帯および腎臓において現われている（
Ａ。

Ｐｉｒｉｅ　　＆　　Ｒ，ｖａｎ　　Ｈｅｙｎｉｎｏｅ
ｎ著、Ｅｘｐ。

Ｅｙｅ、　　Ｒｅｓ、３．　１２４（１９６４）　　；
Ｌ、　　Ｔ、　　ＣｈｙｔａＣｋ＆Ｊ、ｌ七Ｋ　１ｎＯ
３ｈｉｔａ著、Ｉｎｖｅｓｔ　、　０ｐｈｔｈａｌ、　
ｊｌ　　４０１（１９６９）　：Ｊ、　ｏ、　Ｗａｒｄ
　　＆Ｒ，Ｗ、Ｒ，Ｂａｋｅｒ著、Ｄｉａｂｅｔｏｌ　
、　　６．　’５３１（１９７０）を参照）。

１−（４−クロルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チル−１Ｈ−インドール−３−酢酸およびその製法は、
ジエンらの文献（Ｓｈｅｎ　　ｅｔ、　ａｔ。

Ｊ、　Ａｉｅｒ　、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　８５．　
４８８．　？９６３）に記載されている。１−（４−ク
ロルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−月１−
インドールー３＝酢酸はインドメタシンとして知られ、
抗炎症活性を有する（“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ　／　Ｄ
ｅｓｋ　　Ｒｅｒｅｒｅｎｃｅ”、　３４ｔｈ　　ｅｄ
ｉｔｉｏｎ　、　Ｍｅｄｉｃａｌ　　ｌ：ｃｏｎｏｍｔ
Ｃ３ＣＯ２，（米国ニュージャージイー州オラデル）１
９８０、１１８２〜１１８４頁を参照）。

しかし驚くべきことに、インドメタシン、トルメチンま
たはその有機あるいは無機塩基との治療上許容される塩
は今日では水晶体アルドース還元酵素の有効な抑制剤で
あることがわかってきた。

この新規に見い出された特性により、インドメタシン、
トルメチンまたはそれらの塩は糖尿病併発症の治療に有
効である。

本発明によれば、哺乳類に１〜（４−クロルベンゾイル
）−５−メトキシ−２−メチル−１１１−インドール−
３−酢酸または１−メチル−５−（４−メチルベンゾイ
ル）−１日−ピロール−２＝酢酸または有機あるいは無
機塩基とのその治療上許容される塩の症状治療量または
予防闇を投すすることにより糖尿病哺乳類における真情
糖尿病併発症を予防または治療させることができる。特
に後者の化合物は糖尿病哺乳類における白内障、神野症
、腎臓病および網膜症からなる真情糖尿病併発症の予防
または治療に有用である。前述の化合物のうちの１つを
活性成分として含む医薬組成物は、本発明の方法によっ
て使用される。

インドメタシンまたはトルメチンは、適宜の治療上許容
される有機もしくは無機塩基と塩を形成する。これらの
塩は、元の酸化合物と同様の活性を有し、本発明の範囲
に含まれる。該化合物は、これを適当な無機または有機
塩基で中和させることにより優れた収率で対応する治療
上許容される塩に変換される。該化合物は元の酸化合物
と同様にして投与される。このような塩を形成する適宜
の無機塩基としては、例えば治療上許容されるアルカリ
金属またはアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カ
リウム、マグネシウム、カルシウム等）の水酸化物、炭
酸塩、重炭酸塩もしくはアルコキシドを含む。適当な有
機塩基としては以下のアミン類：ベンジルアミン；低級
モノ、ジおよびトリアルキルアミン、例えばメチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン
、ジおよびトリエチルアミン、メチルエチルアミン等；
モノ、ジおよびトリアルカノールアミンルカノール基は
炭素原子３個までを含む）、例えばモノ、ジ、およびト
リエタノールアミン；炭素原子６個までを含むアルキレ
ンジアミン類、例えばヘキサメチレンジアミン；炭素原
子６個までを含む環状の飽和または不飽和塩基、例えば
ビ［Ｊリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンお
よびそれらのＮ−アルキル、Ｎ−ヒドロキシルアルキル （２−とドロキシエチル）ピペリジンおよびビＩＪジン
；さらに対応する４級塩、例えばテトラアルキル ール メチル−モノエタノール）および環状アンモニウム塩、
例えばＮ−メチルピリジニウム塩、Ｎ−メチル〜Ｎ−（
２−ヒドロキシエチル）モルホリニウム塩、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルモルホリニウム塩、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）モルホリニウム塩およびＮ，Ｎ−ジメチ
ルピペリジニウム塩が挙げられ、これらは良好な水溶性
を有することを特徴としている。しかし、原則的には生
理学的に矛盾しないすべてのアンモニウム塩を使用する
ことができる。

塩への変換は、従来技術の種々の方法により行なわれる
。例えば無機塩基の場合では、所望する無機塩に対応す
る水酸化物、炭Ｍ塩、または重炭酸塩を少なくとも一当
量含む水にインドメタシンまたはトルメチンを溶解させ
るのが好ましい。都合の良いことに、水の存在下水に混
和可能な不活性有ＩＩＩ溶媒、例えばメタノール、エタ
ノール、ジオキサンなど中で行なわれる。例えば、水酸
化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム
を使用すると、ナトリウム塩の溶液を得る。所望により
、該溶液を蒸発“させるがまたはより緩やかな極性の水
混和性溶媒を加えることにより、例えばブタノールのよ
うな低級アルカノールまたはエチルメチルケトンのよう
な低級アルカノンを加えることに−より固体の無機塩を
得る。

アミン塩を精製するには、インドメタシンやトルメチン
を、例えばエタノール、メタノール、酢酸エチル、ジエ
チルエーテルおよびベンゼンなどのような温和なまたは
低度の極性のいずれかの適当な溶媒に溶解し、これに所
望するカチオンに対応するアミンの少なくとも一当−を
加える。その結果得られる塩が沈澱しない場合には、例
えばベンゼンまたは石油エーテルのような低い極性の混
和性希釈剤を添加したりあるいは蒸発させることにより
、通常固状の形で得ることができる。該アミンが比較的
揮発性の場合には、過剰分は蒸発によりた易く除去され
得る。実質的には、より揮発性の低いアミンの当量を使
用するのが好ましい。

該カチオンが四級アンモニウムであるような塩は、イン
ドメタシンまたはトルメチンを水溶液中で対応する四級
アンモニウム水酸化物の一当聞と混合させ、ついで水を
蒸発させることにより製造される。

インドメタシン、トルメチンまたはそれらの医薬上許容
される有機あるいは無ｍ塩基との塩は、人、牛またはウ
サギのような哺乳類に単独もしくは投与形、例えば以下
に示すような医薬上許容される賦形剤を付したカプセル
または錠剤として投与してもよい。都合のよいことに、
インドメタシンまたはトルメチンは経口的に投与するこ
とができる。しかし、インドメタシンまたはトルメチン
の投与方法は、特定の投与形式に限定して解釈されるべ
きではない。例えばインドメタシンまたはトルメチンは
滅菌ｌ１ｗ点眼液の形で、好ましくはＰＨ７，２〜７．
６で眼に直接局所投与することができる。局所投与は、
糖尿病哺乳類の白内障または網膜症の治療に特に有効で
ある。またそれらは、申独あるいは澱粉、乳糖、ある種
のクレイなどのような賦形剤を含む固体形で経口的に投
与することができる。また、シロップ溶液の形で経口的
に投与されてもよいし、あるいは非軽口的に投与するに
は殺菌溶液の形態で用いることができるが、好ましくは
医薬上許容される緩衝溶液を含むＰＨ７，２〜７．６の
ものがよい。経口および非軽口投与は糖尿病動物の神経
症および腎臓病を治療するのに好ましい方法である。

本治療剤の投与量は、投与の形態により種々に変り得る
。さらに、治療中の個々の息者によっても変化し得る。

一般に、治療は化合物の至適用量以下のかなり低量から
開始される。その後、事情が許す範囲内で至適効果が得
られるまで増加させていく。一般的にインドメタシンま
たはトルメチンは、弊害あるいは望ましくない副作市を
誘引することなく効果的な作用もたらす思われる濃度に
て投与されるのが好ましい。局所投与としては、０．０
５〜０．２％溶液のものが眼に滴下される。適用回数は
、治療を受けている忠者により２〜３日置きに１８８ｉ
から毎日１滴というものまで種々である。経口または非
経口投与の場合、インドメタシンの好ましい平均投与量
は１日当り体１１Ｋ（］に付き約０．１１　（１〜１１
０ｌ１の範囲内゛の値をとり、トルメチンの場合は、好
ましい単位投与醋は、１日当り体重ＩＫｇに付き約０．
１　ｍ　！Ｉｔ　〜３０ｉｌ　！ＩＩの範囲内の値をと
る。

カプセル、錠剤、ビル等のような単位投！ｊｌ形態は、
約５＋ｏ〜５０ａ＋ｏのインドメタシンおよび約０．１
１１ｇ〜４００ｍｏのトルメチンを含む。

これらの量は単位投与形の種類によって変わり、好まし
くは多量の医薬担体を有する。このように、経口投与の
場合にはカプセルは、薬埋的希釈剤の有無にかかわらず
、約５１（１〜５０ｍｇのインドメタシンおよび約５Ｉ
１ｇ〜４００ｎｏのトルメチンを含む。錠剤は沸騰剤ま
たは非沸騰剤のいずれでも、通常の薬理学的担体と共に
約５〜５０ｍａのインドメタシンおよび約５ｍｇ〜４０
０ｍ！；ｌのトルメチンを含むことができる。このよう
に、被覆錠剤および沸騰剤または非沸騰剤は公知の方法
により製造される。不活性希釈剤または担体（例えば炭
酸マグネシウムまたはラクトース）は通常の崩壊剤（例
えば、コーンスターチおよびアルギン酸）およびＩＩＩ
滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）と共に使用
することができる。

経口投与に適するシロップ剤またはエリキシル剤はその
水溶性、例えばインドメタシンまたはトルメチンのナト
リウム塩から製造することができ、都合のよいことに、
溶媒あるいは保存液としてグリセロールおよびエチルア
ルコールを含有し得る。

ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ　−ｏｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ
から引用した前記記載のインドメタシンまたはトルメチ
ンの゛組成物および投与方法は真性糖尿病に併発される
症状の治療にもまた使用することができる。

インドメタシン、トルメチンまたはその治療上許容され
る塩はまた、真性糖尿病の治療に有利に働くインシュリ
ンまたは経口血糖降下薬と組み合せて使用することがで
きる。市販のインシュリン製剤または経口血糖降下薬と
して、具体的にはアセトヘキサミド、クロルプロパミド
、トラザミド、トルブタミドおよびフェンホルミンが適
する。インシュリン製剤または経口血糖降下薬との適当
な投与方法、組成物および投与量は医学書、例えばｒ　
Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ′ｓ　Ｄｅｓｋ　　Ｒｅｆｅｒｅｎ
ｃｅＪ　、３４巻ＰＳＧＰｕｂｌｉｓｈｉｎＯＣｏ、、
　　（米国ニュージャーシイ州オラデル）（１９８０年
）、［Ａ　Ｍ　Ａ　　Ｄ　ｒｕｇ　　［ｖａｌｕａｔｉ
ｏｎｓＪ　、３巻、Ｐ　Ｓ　Ｇ　Ｐｕｂｌ　ｉｓｈｉｎ
ｇＣｏ、、　　Ｉｎｃ、　　（米国マサチュセツツ州リ
トルトン）（１９７７年）５８２〜５９８頁および［Ｔ
ｈｅ　　Ｐｈａｒｓａｃｏｌｏａｉｃａｌ　　Ｂａ５ｉ
ｓ　　ｏｆ　　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　Ｊ　Ｌ　、
　Ｓ、ＧｏｏｄｍａｎｎおよびＡ、Ｇ１１ｏ＋ａｒｉｎ
茗、第５版Ｍａｃｍｉｌｌｏｒ　　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎ
ｏ　　Ｃｏ、、　　Ｉｎｃ。

（米国ニューヨーク州ニューヨーク）、（１９７５年＞
１５０７〜１５３３頁に記載されている。インシュリン
または経口血糖降下薬と組み合わせて用いる場合、イン
ドメタシン、トルメチンまたはその治療上許容される塩
は前記で示したように投与される。インドメタシン、ト
ルメチンまたはその治療上許容される塩は経口血糖降下
薬と共に、各々有効−から成る医薬組成物の形態で投与
することもできる。

インドメタシン、トルメチンまたは有機あるいは無機塩
基との医薬上許容される塩のアルドース還元酵素抑制作
用は、ヘイマンらの文献（Ｓ、　ＨａＶｌａｎｎ　　＆
　　Ｊ、　Ｈ，Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ、　　Ｊ、　Ｂｉｏ
ｌ　。

Ｃｈｅａ＋、、２４０．８７７頁、１９６５）により記
載されたものと同様のｉｎ　　ＶｉｔｒＯ試験方法を行
なうことにより示すことができる。この場合、該文献の
方法を変更して、子牛の水晶体から酵素を製造する際に
最終のクロマトグラフィーの操作を除く。

インドメタシン、またはトルメチンを上記１ｎｖｉｔｒ
ｏ試験で評価すると、以下の結果が得られる。

化合物　　　　Ｓ度（モル／１）　　　抑制率インドメ
タシン　　　１０　　　　　　５２インドメタシン　　
　１０　　　　　　　１３と トルメチン　　　　　１０　　　　　　４４インドメタ
シンまたはトルメチンの、アルドース還元酵素抑制特性
および糖尿病併発症の解消および治療への利用をガラク
トース血症ラットを用（Ｘた実験（Ｄ、　Ｄｖｏｒｎｉ
ｋら著、［３ｃｉｅｎｃｅＪ　１８２巻、１１４６頁、
１９７３を参照）により示すことができる。

特許出願人　エアスト・マツケンナ・アンド・ハリソン
・インコーホレイテッド 代　理　人　弁理士　青白　葆　他２名第１頁の続き 優先権主張　＠１９８１年８月１７日■米国（ＵＳ）■
２９３５８５ ＠発明者　　ニコール・シマールーデュケスカナダ国ケ
ベック州モントリオ ール・コテ・デ・ネージュ４８７４

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）活性成分として１−（４−クロルベンゾイル）−
   ５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢
   酸、または１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）
   −１８−ビロール−２〜酢酸またはその有機あるいは無
   機塩基との治療−［許容される塩を含む糖尿病併発症治
   療用医薬組成物。