JPS5826344B2 - ピリダジニウムカゴウブツノセイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なピリダジニウム化合物の製法に関する。

この化合物は薬理学的に重要である。ドイツ特許出願公
開第１９１２９４１号公報には、６−アルコキシピリダ
ジニウム化合物が価値ある薬理学的特性を有する化合物
として記載されている。

さらに例えば有害生物駆除剤及び染料のための出発物質
としてのピリダジニウム化合物は、ドイツ特許出願公開
第２００３４６１号公報又は米国特許第３５１０４８８
号明細書により公知である。

アクタ・ケミ力・−スカンジナビ力２１巻（１９６７年
）、１０６７〜１０８０頁の報文にはピリダジンを第四
級化してピリダジニウム化合物にすること、そして同誌
２３巻（１９６９年）、２５３４〜２５３６頁には６〜
ジクロルリダジニウム化合物とアミンとの反応が記載さ
れている。

本発明者らは、一般式 （式中Ｒ２、Ｒ５及びＹｅは後記の意味を有し、Ｈａｌ
は塩素原子又は臭素原子を意味する）で表わされる化合
物における６位のハロゲン原子を、触媒の存在下に水素
原子と交換するとき、一般式（式中Ｒ２は場合により１
〜３個の炭素原子を有するアルキル基により置換された
アミノ基、Ｒ５は場合により塩素原子もしくは低級アル
キル基特にメチル基により置換されたフェニル基、ベン
ジル基又はシクロヘキシル基、Ｙｅは無機又は有機の強
酸のアニオンを意味する）で表わされる新規なピリダジ
ニウム化合物が有利に得られることを見出した。

Ｙｅは無機酸、例えば過塩素酸、塩化水素酸、臭化水素
酸、沃化水素酸、燐酸、炭酸、硫酸、メチル硫酸、エチ
ル硫酸、トリフルオルメチルスルホン酸、硝酸又はテト
ラフルオロ硼酸、あるいは有機酸、例えば養醸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸
、無性ぶどう酸、修酸、マロン酸、こはく酸、マレイン
酸、フマル酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、アスコル
ビン酸、安息香酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸
、４−ヒドロキシ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、
マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−
アセトキシサリチル酸、ｐ −ドルオールスルホン酸、
イソニコチン酸、ニコチン酸、メチオニン、トリプトフ
ァン リジン及びアルキニンのアニオンを意味スル。

この中で好ましいものはテトラフルオロ硼酸、ｐ−４ル
オールスルホン酸、臭化水素酸又は酢酸のアニオンであ
り、特に好ましいものは過塩素酸、硫酸、塩化水素酸、
メチル硫酸又はトリフルオルメチルスルホン酸のアニオ
ンである。

式■の化合物においてＲ５としてはフェニル基が特に好
ましい。

きわめて好適な脱・・ロゲン化剤は、触媒例えばラニー
ニッケル、ラニーコバルト、ハラジウム又は白金の存在
下の水素であり、場合によりノ・ロゲン化水素結合剤例
えば重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カル
シウム、トリエチルアミン、ピリジン等を存在させる。

脱ハロゲン化は常圧又は３００ゲージ気圧以下の圧力下
に、常温又は１２０℃以下の高められた温度において行
うことができる。

脱ハロゲン化は不活性の溶剤又は懸濁剤、例えば水、エ
ーテル例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又
はジオキサン、エステル例えば酢酸エステル又は酢酸ブ
チル、脂環族又は芳香族の炭化水素例えばペンゾール、
ドルオール又はシクロヘキサンの中で行われる。

この反応は非連続的にも、そして固定配置された触媒の
場合は連続的にも実施することができる。

反応生成物の単離は、触媒を分離したのち反応混合物の
ｐ過もしくは蒸発濃縮により、あるいは過塩素酸又はそ
のナトリウム塩もしくはカリウム塩を添加して難溶性の
過塩素酸塩としてピリダジニウム塩を沈殿させることに
より行われる。

式■の出発化合物はドイツ特許出願公開第２０１６６９
１号公報に記載の手段によるピリダゾンの塩素化により
得ることができる。

この出発化合物はまたエイチ・ルント及びピー・ルンデ
によるアクタ・ケミ力・スカンジナビ力２１巻、１０６
７〜１０８０頁（１９６７年）に記載の手段により、適
当に置換されたピリダジンの四級化によっても得ること
ができる。

本発明により得られる化合物は、自体普通の方法により
その基礎となる塩基に変えることができる。

新規ピリダジニウム化合物は価値ある薬理学的性質を有
する。

これは実験動物に経口投与及び静脈注射した場合に長時
間持続する血圧上昇作用を示し、またレセルピン拮抗作
用、抗抑うつ作用及び抗パーキンソン病作用を有し、ラ
ッテにおいて尿排泄を増大する。

抗抑うつ作用は、ラッテ又はマウスにおいてテトラベナ
ジン及びセルパシルによって起こされる眼瞼麻痺の抑制
、を椎動物におけるノルアドレナリン作用の増大、体温
の低下などにより実験的に示すことができる。

前記種類の化合物のうち若干の代表的なものは、実験に
おいてさらに鎮痛作用及び抗炎症作用を示し、そしてト
レモリン及びフィゾスチグミンによって起こる振戦けい
れんを抑制することができる。

新規ピリダジニウム化合物は、麻酔したラッテ及び猫に
静脈注射する場合に、０．１〜１■／に９の投与量にお
いて強力かつ長期持続の血圧上昇を起こす。

を細切断されたラッテにおいては、この投与量により昇
圧ノルアドレナリン作用が著しく増強される。

さらにこの物質はマウスに経口投与した場合に中枢神経
興奮作用を示し、これは１−フェニル−及び１−（ｐ−
クロルフェニル）−４アミノピリダジニウム−バークロ
レートの場合に特に著しく、４６ ｍ９７に９にお１．
・て集団の場合に増大された致死率が認められる。

新規ピリダジニウム化合物は、マウスにつき１ｏ即／ｋ
ｐ以下の経口投与量において抗レセルピン作用又は抗テ
トラベナジン作用を証明することができる。

なぜならば眼瞼下垂ならびに運動機能障害が排除される
からである。

若干のピリダジニウム化合物においては鎮痛及び抗炎症
の効果も認められる。

以下に１−フェニル−４−アミノ−ピリダジニウム−バ
ークロレートについて、猫における循環作用（第１表）
、マウスにおけるレセルピン眼瞼下垂に対する作用（第
２表）及びマウスにおける神経薬理学的作用（第３表）
をまとめて説明する。

猫の循環についての実験（第１表）： 方法： 体重１．３〜３．７ ｋｇの雌雄の猫をヘキソパルビタ
ールーナトリウム（エビパン−ナトリウム）２００■／
ｋｙ （皮下注射）により麻酔し、必要に応じ麻酔剤を
追加する。

動物は自然呼吸する。血圧測定は大腿動脈中でシュター
タムＰ ２３ Ｄｂ血圧記録計により出血的に行われる
。

そのほか脈拍数はＥＫｇのＲ−Ｒ−距離からの頂点−頂
点−積分としてレートメーター（ＥＫａＰｕｌｓ、Ｆａ
、Ｈ８Ｅ、ツーブシュテラテン）により測定される。

末梢流は鼠げい部近くの大腿動脈で無血的電磁気的に（
シュタータム、多流、ｍ４０００）測定される。

物質の注射は投与量を増加して（動物当たり３種の用量
）伏在静脈に行われる。

溶剤は生理的食塩水、濃度は１０−３である。

第３表の説明 材料： 試験は体重１７〜２ ５グの白色ＮＭＲＩ系雌マウ スを用いて行われた。

試験物質を経口投与し、投与容量は１０ｍ１／に９ＫＧ
とした。

試験物質は水に溶解した。

方法： （ａ） 回転棒による協調試験 動物を投薬後（ｐ、ａ、）３０分、６０分、１２０分及
び２４０分に、回転棒（１０回／分）上で２分間つかま
っていられなかった動物を記録した（落下動物）。

（ｂ） 最高電気ショック 動物を投薬後３０分後び１２０分に口内電極によりショ
ックを与えた。

ショック時間０．２秒、周期５０Ｉ／秒、ショックの強
さ２０ｍＡ、静脈洞刺激。

緊張強縮性けいれんで反応しない動物の数ならびにショ
ック致死率を調べた。

（Ｃ） ベンテトラゾールけいれん 試験物質を投薬した３０分後に、動物にベンテトラゾー
ル８２．５■／に９（皮下注射）を与えた。

６０分間にけいれんの反応をしない動物（けいれん保護
）の数ならびにこの期間中のショック致死率を調べた。

（ｄ） バルビッール酸塩睡眠時間 試験物質を投薬した３０分後に、動物にヘキソバルビタ
ール８２．５ ｍ９７ｋｇを静脈注射した。

起床反射の再現までの時間を睡眠時間としてならびに睡
眠時間が延長されて対照に対し２倍の睡眠時間を有する
動物の数を調べた。

（ｅ） 毒性 １個のおり中１０匹の群で飼育した動物及び単独飼育し
た動物の、薬品投与２４時間後の死亡数を調べた。

評価： 第３表では試験物質の量と動物群の数又は（可能ならば
）その平均数及び平均誤差（ｘ＋ｓｘ）を示した。

そのほか新規化合物は、染料、光増感剤、生長調整剤、
有害生物駆除剤及び医薬品を製造するための重要な中間
体である。

一般式■のピリダジニウム化合物の例としては、下記の
ものがあげられる。

１−フェニル−４−アミノ−ピリダジニウム−バークロ
レート、 １−（ｐ−クロルフェニル）−４−７ミノーピリダジニ
ウムーパークロレート。

下記実施例中の部は重量部を意味する。

実施例 １ １−フェニル−４−アミノ−６−クロルピリダジニウム
−バークロレート２０．３部、水２００部、重炭酸す）
ＩＪウム１０部及びラニーニッケル約５部を攪拌式オ
ートクレーブ中で、２０〜２５℃及び２００ゲージ気圧
の水素圧力において３時間攪拌する。

反応溶液を触媒から沢別し、そして蒸発する。

結晶性の残置を少量の水を用いて洗浄する。融点１８４
〜１８６°Ｃ（メタノールから再結晶）の１−フェニル
−４−アミノピリダジニウム−バークロレート、Ｃ１ｏ
Ｈ１ｏＯ４Ｎ３Ｃ１が１５．６部（理論値の８６．７％
）得られる。

実施例 ２ 実施例１と同様に操作し、ただし１−（ｐ−クロルフェ
ニル）−４−アミノ−６−クロルビリダジニウムーパー
クロレート１８部を用いると、融点１８０〜１８２℃（
メタノ・−ルから再結晶）の１−（ｐ−クロルフェニル
） −４−７ミノヒリタジニウムーパークロレート、Ｃ
１ｏＨ００４Ｎ３Ｃ１２が１３．３部（理論値の８２％
）得られる。

実施例 ３ 実施例１と同様に操作し、ただし１−（ｐ−メチルフェ
ニル）−４−メチルアミノ−６−クロルビリダジニウム
ーパークロレート８部を用いると、融点１２２〜１２４
℃（アルコールから再結晶）の１−（ｐ−メチルフェニ
ル）−４−メチルアミノピリダジニウム−バークロレー
ト、 Ｃｌ２Ｈ１４０４Ｎ３Ｃ１が６．１部（理論値の８５％
）得られる。

実施例 ４ １−ベンジル−４−アミノ−６−クロルビリダジニウム
ーパークロレート１３部、水１００部、重炭酸ナトリウ
ム１０部及びラニーニッケル約２部を室温において振と
う装置中で、常圧において水素を用いて処理する。

２４時間後に反応混合物を吸引沢過し、残置をメタノー
ル２００部とともに煮沸し、ｐ過し、そして汁液を蒸発
濃縮及び冷却することにより、融点１２７〜１２９℃（
水かう再結晶）の１−ベンジル−４−アミノピリタジニ
ウムーパークロレート、Ｃ１□Ｈ１□０４Ｎ３Ｃ■が９
．６部（理論値の６７．３％）得られる。

実施例 ５ 実施例４と同様に操作し、ただし重炭酸ナトリウムを添
加しないで、１−シクロへキシル−４アミノ−６−クロ
ルピリダジニウム−バークロレート１５．６部を用いる
と、融点１１４〜１１６℃（水から再結晶）の１−シク
ロヘキシル−４−アミノピリダジニウム−バークロレー
ト、 Ｃ１ｏＨ１６０４Ｎ３Ｃ１が８．６部（理論値の６２．
１％）得られる。

前記の実施例と同様にして、さらに下記の化合物が製造
される。

１−フェニル−４−メチルアミノ−ピリダジニウム−オ
キサレート（融点１４２〜１４３．５℃）、■−フェニ
ルー４−エチルアミノーピリダジニウム−バークロレー
ト（融点１４３〜１４５℃）、１−フェニル−４−イソ
プロピルアミノ−ピリダジニウム−バークロレート（融
点１５３〜１５５℃）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中Ｒ２、Ｒ５及びＹＯは後記の意味を有し、Ｈａｌ
   は塩素原子又は臭素原子を意味する）で表わされる化合
   物における６位のノ・ロゲン原子を、触媒の存在下に水
   素原子と交換することを特徴とする、一般式 （式中Ｒ２は場合により１〜３個の炭素原子を有するア
   ルキル基により置換されたアミノ基、Ｒ５は場合により
   塩素原子もしくは低級アルキル基により置換されたフェ
   ニル基、ベンジル基又ハシクロヘキシル基、Ｙｅは無機
   又は有機の強酸のアニオンを意味する）で表わされる新
   規なピリダジニウム化合物の製法。