JPS5826889A - 新規なアミジンとその製造方法及びこれを含有する鎮痛剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はｔｒ規アミシン、＃！ＦＫ、一般式（本式にお
いて Ｒ１は置換されていないかまたはｐ−位において４個以
下の炭素原子を有する低級アルキルチオ基によってか、
′４個以下の炭素原子を有する低級アルカンスルフィニ
ル基か４個以Ｆの炭素原子な有する低級アルコキシ基か
原子番号６５以−ドのハロゲン原子かによって置換され
ているフェニル基、チェニル基、または置換されていな
いかまたは４個以下の炭素原子な有する低級アルキル基
によって置換されているピリジル基を表わし、 Ｒ２はカルボキシメチル基を表わすかまたは第二には、
５個以丁の炭素原子を有する低級アル；キシカルボニル
メチル基な表わし、 Ｐｈは置換さねていないかまたは窒素原子に対してｐ−
位において４個以下の炭素原子を有する低級アルコキシ
基かまたは原子番号３５以下のハロゲン原子かＫよって
置換されている１、２−フェニレン基を表わし、そして ａｌｋはビニレン基を表わす） で表わされるＮ、Ｎ’−架橋されたカルボン酸アミジン
、およびその塩（ただし条件として、Ｒ１がｐ−メチル
チオフェニル基を表わしＰｈ　が窒素原子に対してｐ−
位においてフッ素原子によって置換されている１、２−
フェニレン基を表わすときはＲ２はカルざキシメチル基
またはエトキシカルボニルメチル基でない本のとし、さ
らに条件として、Ｒ１がフェニル基を表わしｐｈ　　が
置換されていない１．２−フェニレン基を表わすとき、
またはＲ１がｐ−クロロフェニル基な表わしＰｈ　が窒
素原子に対してｐ−位においてメトキシ基によって置換
されている１、２−フェニレン基を表わすときは、それ
ぞれの場合においてＲ，はエトキシカルボニルメチル基
でないものとする）、およびその製造方法、それらを含
有する薬学的製剤ならびＫそれらを医薬として使用する
方法に関する。

本発明の記載において、″低級”な有機の基および化合
物とは好ましくは７個以丁、特に４個以丁の炭素原子を
有するものと理解すべきである。

前述および後述において使用される一般的定義の意味は
本発明の記載の範囲内において特に次の釣りである： 低級７　＃　キＡ＝チオ基の例としては、メチル−、エ
チル−１ｎ−ノａビル−、イソノａピル−１ｎ−ブチル
−、インブチル−、第二級デチルー、第三級ソチルー、
ｎ−ペンチル−１ｎ−ヘキシル−１またはｎ−ヘテチル
ーチオ基が、低級アルカンスルフィニル基の例としては
メタン−、エタン−またはｎ−グロバンースルフィニル
基が挙げられる。

低級アルコキシ基の例としては、メトキシ基。

エトキシ基、ｎ　−？ｃ１ｚキ７基、インプａ　／　４
−シ基、ｎ−ブトキシ基、禦二級デトキシ基または第三
級ブトキシ基が挙げられる。

ハロゲン原子の例としては原子番号３５以下のハロゲン
原子１例えばフッ素原子、塩素原子または炭素原子、そ
してまたヨウ素原子が挙げられる。

低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基％ｎ
−プａビル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブ
チル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、そしてまた
ペンチル基、ヘキシル基、またはヘプチル基が挙げられ
る。

チェニル基の例としては、２−または６−チェニル基が
、ピリジル基の例としては２−１３−または４−ピリジ
ル基が挙げられる。

低級アルコキシカルボニル基の例としては、メトキシ−
、エトキシ−またはｎ−プロポキシ−カルボ二ル基、そ
してまたブトキシ−、ペンチルオキシ−、ヘキシルオキ
シ−またはへブチルオキシ−カルボニル基が挙けられる
。

本発明による式（Ｉｌで表わされる化合物の塩は好まし
くは薬学的に許容し得る塩、例えば対応する酸付加塩、
および（または）、Ｒ２が１−カルボキシメチル基であ
るときは分子内塩または塩基との塩である。適当な酸付
加塩としては、例えば、無機酸例えば鉱酸、または有機
酸、例えばスルファミン酸、例えばシクロヘキシルスル
ファミン酸、不飽和かまたは飽和のジカルボン酸、また
は追加的にヒドロキシル基によって置換されていないか
または置換されている、または追加的にオキソ基および
（または）カルｌキシル基を含有しているカルボン酸、
またはスルホン酸との塩が挙げられる。鉱酸の例として
は硫酸またはハロゲン化水素酸例えば臭化水素酸または
＃ｉ酸が挙げられる。不飽和かまたは飽和のジカルボン
酸の例としてはシラ酸、マロン酸、フマル酸□またはマ
レイン酸が挙・けられ、追加的にヒドロキシル基によっ
て置換されていないかまたは置換されている、または追
加的にオキソ基および（または）カルボキシル基を含有
するカルボン酸としては１例えば酒石酸、リンゴ酸、ピ
ルビン酸またはクエン酸が使用される。

スルホン酸としては例えばベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルｘｙｘルホ：ｙａｔたはメタンスルホン酸が挙けられ
る。

壇基との適当な塩の例としては、金属、例えばばナトリ
ウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、遷
移金属基、例えば亜鉛または銅塩、またはアンモニアと
の塩、または置換された有機アミン、例えばモルホリン
、チオモルホリン、ピ４リジンおよびピロリジン、例え
はモノ−、ジーまたはトリー低級アルキルアミンまたは
モノ−、ジーまたはトリーヒドロキシ−低級アルキルア
ミン、例えばモノ−、シーまたはトリーエタノールアミ
ンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンまた
はジイソプロパツールアミンの塩が挙げられる。モノ低
級アルキルアミンの例としてはエチルアミンまたは第三
級ブチルアミンが挙げられる。ジー低級アルキルアミン
の例としてはジエチルアミンまたはジエチルアミンが挙
げられ。

トリ低級アルキルアミンとしては例えばトリエチルアミ
ン、トリブチルアミンまたはジメチルゾロビルアミンが
挙げられる。さらに塩基性アミノ酸。

例えばリジン、アルギニン、ヒスチジンまたはオルニチ
ンとの、もしくは単糖類から誘導されるアミン、例えば
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩を形成することがで
きる。

式中で表わされる化合物は価値ある薬理的性質を有する
。特にそれら化合物は卓越した抗有害受容器性（鎮痛）
ＩＩ用を有し、これは例えば、ラットにおける酢酸−リ
チング症候群により約１−約３０１１＆／ｋｆ９（経口
）の投与範囲において、そしてマウスにおけるフェニル
−ｐ−ペンデキノンーリチング試験において約１−約３
０！／ｋｌ／（経口）の投与範囲において立証すること
がで鎗る。

さらに、これら化合物は顕著な抗炎症および抗関節炎作
用を有し、これは正常ラットにおけるカオリン両脚浮腫
の抑制において約１Ｏ−１００ａＩｉ／に４ｊ（経口）
の投与範囲において立証することができ、そしてそれに
加えてラットにおけるカラＣ−二ン前脚浮儂の抑制によ
りパスカル（Ｐａ５ｑｕａ１ｅ　）ら〔エージェント　
アンド　アクションズ（ＡｇｅｎｔＢａｎｄ　Ａｃｔｉ
ｏｎｓ　　’）　、　５．２５６（１９７６）〕により
記述された方法と同様にして、約３−約３００ｍ９／に
！？（経口）の投与量で立証することができる。

さらに、約１０−１００■／に９（経口）の４回投与に
よる治癒的投与において、式（夏）で表わされる化合物
はアジュバント（ａａｊｕｖａｎｔ　　）関節炎を持っ
たラットのカオリン前脚浮鵬を抑制する。

従って式（Ｉ）で表わされる化合物は、炎症性疾病、Ｉ
ＷＦＫリウマチおよび関節炎分野の疾病の治療のための
薬剤として、消炎剤および（または）末梢鎮痛剤として
極めて適当である。

本発明は例えば、式（１１で表わされ式中においてＲ１
は置換されていないかまたはｐ−位において４個以下の
炭素原子を有する低級アルキルチオ基例えばメチルチオ
基によってか、４個以下の炭素原子を有する低級アルカ
ンスルフィニル基例えばメタンスルフィニル基か４個以
下の炭素原子を有する低級アルコキシ基例えばメトキシ
基か原子番号３５以下のハロゲン原子例えばフッ素原子
かＫよって置換されているフェニル基、チェニル基例え
ば２−チェニル基、または置換されていないかまたは４
個以下の炭素原子を有する低級アルキル基例えばメチル
基によって置換されているピリジル基例えば２−ピコリ
ニル基を表わし、Ｒ９はカルボキシメチル基を表わすか
または、第二には、５個以下の縦素原子を有する低級ア
ルコキシカルボニルメチル基例えばエトキシカルボニル
メチル基な表わし、ｐｈ　は置換されていないかまたは
窒素原子に対してｐ−位において４個以下の炭素原子を
有する低級アルコキシル基例えばメトキシ基か原子番号
３５以丁のハロゲン原子例えばフッ素原子かによって置
換されている１、２−フェニレン基を表わし、ａｌｋは
ビニレン基を表わし、ただし条件としてＲ１がｐ−メチ
ルチオフェニル基ヲ表わしｐｈ　が値１ｇ原子に対して
ｐ−位においてフッ素原子によって置換されている１、
２−フェニレン基を表わすときはＲ２はカルボキシメチ
ル基またはエトキシカルボニルメチル基でないものとし
、さらに条件としてＲ１がフェニル基な表わしＰｈ　が
置換されていない１，２−フェニレン基を表わすとき、
またはＲ１がｐ−クロロフェニル基を表わしＰｈ　が窒
素原子に対してｐ−位においてメトキシル基によって置
換されている１、２−フェニレン基を表わすときは、そ
れぞれの場合において融　はエトキシカルボニルメチル
基でないものとする化合物に関する。

本発明は好ましくは、式（Ｉ）で表わされ式中におイテ
Ｒ１は置換されていないフェニル基、ｐ−１トキシフエ
ニル基またはｐ−メタンスルフィニルフェニル基な表わ
し、Ｒ２はそれぞれの場合においてエトキシカルボニル
メチル基な表わし、ｐｈはそれぞれの場合において窒素
原子に対しｐ−位においてフッ素原子によって置換され
ている１゜２−フェニレン基を表わしそしてａｒｋはそ
れぞれの場合においてビニレン基を表わすか、または式
中においてＲ１は置換されていない２−チェニル基、置
換されていないフェニル基、ｐ−メチルチオフェニル基
、ｐ−メタンスルフィニルフェニル基またはｐ−メトキ
シフェニル基を表わし、Ｒ２はそれぞれの場合において
カルメキシメチル基を表わし、ｐｈ　はそれぞれの場合
において窒素原子に対してｐ−位においてフッ素原子に
よって置換されている１、２−７エニレン基な表わし、
そしてａｌｋはそれぞれの場合においてビニレン基ヲ表
わずか、または式中においてＲ１はそれぞれの場合にお
いて置換されていない２−チェニル基な表ワシ、Ｒ２は
カルボキシメチル基またはエトキシカルボニルメチル基
な表わし、Ｐｈ　はそれぞれの場合において置換されて
いない１．２−フェニレン基を表わし、そしてａｌｋは
それぞれの場合にお□いてビニレン基を表わすが、また
は式中においてＲ１は＃挨さ名てぃないフェニル基を表
わし、Ｒ２菫 はカルボキシメチル基を表わし、ｐｈ　は置換されてい
ない１．２−フェニレン基を表わし、そしてａｌｋはビ
ニレン基を表わすか、または式中においテＲよ　は２−
ピコリニル基またはｐ−フルオロフェニル基を表わし、
Ｒ２はそれぞれの場合においてカルボキシメチル基また
はエトキシカルボニルメチル基を表わし、ｐｈ　はそれ
ぞれの場合において窒素原子に対してｐ−位においてメ
トキシ基によって置換されている１、２−７エニレン基
を表わし、そしてａｌｋはそれぞれの場合においてビニ
レン基を表わす化合物、およびその塩に関する。

本発明は好ましくは、式（Ｉ）で表わされ式中において
Ｒ１は置換されていないフェニル基、ｐ−１トキシフエ
ニル基またはｐ−メタンスルフィニルフィニル基を表わ
し、Ｒ２はそれぞれの場合においてエトキシカルボニル
メチル基を表わし、Ｐｈはそれぞれの場合において窒素
原子に対してｐ−位においてフッ素原子によって置換さ
ねている１、２−フェニレン基を表わし、そしてａｒｋ
はそれぞれの場合においてビニレン基を表わすか、また
は式中においてＲ１は置換されていないフェニル基、ｐ
−メチルチオフェニル基、ｐ−メタンスルフィニルフェ
ニル基またはｐ−メトキシフェニル基を表わし、Ｒ２は
それぞれの場合においてカルメキシメチル基を表わし、
ｐｈ　はそれぞれの場合において窒素原子に対してｐ−
位においてフッ素原子によって置換されている１、２−
フェニレン基を表わし、モしてａｌｋはそれぞれの場合
においてビニレン基を表わすか、または式中においてＲ
１はそれぞれの場合において置換されていないチ“エニ
ル基を表わし、Ｒ２はカルボキシメチル基またはエトキ
シカルがニルメチル基を表わし、ｐｈはそれぞれの場合
において置換されていない１゜２−７二二レン基を表わ
し、セしてａｌｋはそれぞれの場合においてビニレン基
を表わすか、または式中においてＲ１は置換されていな
いフェニル基な表わし、ＲＩＡ　　はカルボキシメチル
基を表わし、Ｐｈ　は置換されていない１．２−フェニ
レン基を表わし、セしてａｌｋはビニレン基を表わすか
、または式中においてＲ１は２−ピコリニル基またはｐ
−フルオロフェニル基を表わし、Ｒ２はそれぞれの場合
においてカルボキシメチル基またはエトキシカルボニル
メチル基を表わし、ｐｈ　はそれぞれの場合において窒
素原子に対してｐ−位においてメトキシ基によって置換
されている１、２−フェニレン基を表わし、セしてａＥ
−にはそれぞれの場合においてビニレン基を表わす化合
物、およびその塩に関する。

本発明は特Ｋ、式（Ｉ）で表わされ式中においてｈは置
換されていない１．２−フェニレン基を表わし、そして
Ｒ１はフェニル基な表わしＲＩ２　　はカルざキシメチ
ル基を表わすかまたはＲ１は２−チェニル基な表わしＲ
２はカルざキシ〜またはエトキシカルボニル−メチル基
を表わすか、またはＰｈは窒素原子に対してｐ−位にお
いてフッ素原子によって置換さ汎ている１、２−フェニ
レン基を表わしそしてＲ１はｐ−メチルチオフェニル基
を表わしＲＱ　はカルボキシメチル基を表わすか、また
はＲ１はフェニル基、ｐ−メタンスルフィニルフェニル
基またはｐ−メトキシフェニル基を表わしＲ２はカルボ
キシ−またはエトキシカルボニルメチル基な表わすか、
またはｐｈ　は窒素原子に対してｐ−位においてメトキ
シル基によって置換さ′れている１、２−７エニレン基
を表わし、Ｒ１はｐ−フルオロフェニル基または２−ピ
コリニル基を表わし、Ｒ，はカルボキシ−またはエトキ
シカルボニル−メチル基を表わし、ａｒｋはそれぞれの
場合においてビニレン基を表わす化合物、およびその塙
に関する。

本発明は％に、頭初に記載の利点を特に著しく示す、実
施例に記載の式（１）で表わされる化合物、ざらに％に
は７−フルオｏ　−１−（ｐ−メチルチオフェニル）−
ビリミＰ［１，６−ａ〕イ／ドール−５−酢酸、および
その塩、特に薬学的に許容し祷る塩の製造方法に関する
。

本発明は特に、実施例に記載の式（Ｉ）で貴わされる化
合物、およびその塩、特に粂学的に許容し得る塩に関す
る。

式（１）で表わされる化合物およびその塩は自体公知の
方法によって、例えは一般式 （本式において２０　　は官能的に変性されているかま
たは変性されていないヒドロキシル基、またはメルカプ
ト基を表わす） で表わされる化合物、またはその塩から、追加の結合を
導入してＨ−Ｚ、　　を除去し、そして所望ならは、本
発明によって得られる化合物を式（夏）で表わされる別
の化合物に転化し、または本発明によって得られる遊離
の化合物を塩に転化し、または本方法によって得らｔす
る塩を遊離の化合物は、または別の塩に転化することに
よって製造することができる。

官能的に変性されたヒドロキシル基はＮＪ、ｔば、低級
アルカノール例えはメタノールま＆Ｕエタノールか、置
換されていないかまたは置換されている芳香族アルコー
ル例えはフェノールかによってエーテル化され九ヒドロ
キシ基、または無機酸、例えば組数例えはハロデフ化水
素緻例えは塩酸によってエステル化されたヒドロキシ基
でありて、例として、低級アルコキシ基例えはメトキシ
基、または置換されてしるかまたは置換されていないア
リールオキシ基例えはフェノキシ基、またはハロデフ原
子例えは塩素原子または臭素原子か皐けられる。

Ｈ−Ｚよ　け常法によって、例えは自発的に、熱的方法
により、例えは加熱によって、そして（または）触媒の
存在において除去される。熱的除去は約冨約５０℃から
約２００℃の温度範８Ｖｃおφで行なわれる。触媒とし
ては、例えば、塩基性または酸性触媒が使用され、塩基
としては、例えは、アルカリ金属水酸化物、アミＰまた
は水素化物、例えは水酸化カリウム、ナトリウムアミド
または水素化ナトリウム、金員酸化物、例えば酸化アル
ミニウム、または特に有機ＩｊＩｉ木塩基、例えは第三
級アミン、例えはビリジ／、キノリンまたはＮ。

Ｎ−シメテルアニリ／が、そして酸性触媒としては例え
は鉱酸また紘その酸性塩または無水物、例えは硫酸また
Ｕ　Ｉ）　ｙ酸、硫酸水素塩、例えばアルカリ金員硫酸
水素塩、例えＦｉ硫酸水素カリウム、五酸化リン、また
は鉱酸ノ１０ｒノ化瞼、例えば塩化！Ｊ　７　（ＩＩＩ
）または塩化１７　ｙ　（Ｖ）またはオキシ塩化す／、
または硫酸ハロＪｆｙ化物、例えば塩化スルフリルが使
用される０操作は、必要ならは、不活性の溶媒または希
釈剤の存在で、密閉器中でそして（または）不活性ガス
例え＃−ｉ窒素窒素性なわれる○ 不活性溶媒および希釈剤としては、置換されているかま
たは置換されていない炭化水素、例えばハロゲン化され
ている投≧またはされていない脂肪族またに芳香族炭化
水素、例えばクロロホルムまたはクロロホルム゛／、エ
ーテル、例えは脂肪族、脂環式または芳香族エーテル、
例えはジエチルエーテル、ジオキサ／、ナト２ヒＰロフ
ラン、ジエチルエーテルまたはアニソール、ケト／、例
えは脂肪族ケトン、例えはア七トンまたはメチルエテル
ケト／、アミド、例えはジアルキルアミド、例えはジメ
チルホルムアミＦ１またはスルホキシド、例えはシー低
級アルキルスル、ホキシト、飢工はジメチルスルホキシ
ドが挙けられる。

式（ｎ）で表わされる出発材料は自体公知の方法によっ
て、好ましくは１その場で」製造することができる。す
なわち例えは式 （式中ＶこおいてＸよは水素原子を表わしＹ工は式−ａ
ｌｋ　ＮＨ−Ｃ（＝Ｚ１ワ（Ｒ１）で衣わされる基を六
わずか、筐たけＸＩ　ｒＸ　−Ｃ（＝　Ｚｌ’　）　（
Ｒ１）を表わしｙＩＵ式−ａｌｋ−ＮＨ２で表わされる
基を表わし、Ｚ′１　　は１能的に変性されているかま
たは変性されていないオキソ基を衣わす） で表わされる化合物を橡化し、そして所望ならは、生成
した式ＣＩ＋）で表わされる遊離の化合物を別の遊離の
化合物または塩に転化し、または重力法によって祷られ
る塩を遊離の化合物または別の塩に転化することができ
る。すなわち例えは遊離のヒドロキシ基はｇ法によって
ハロｒａｙ原子に、または低級アルカ／カルボ／＃ｋに
よって、エステル化されたヒドロキシ基に転化すること
ができる。

１能的に変性されたオキソ基としては、例えは、チオキ
ン基、ケタール化またはチオケタール化されたオキソ基
、エステル化されたジオキシ基、ま九はイミノ基が挙け
られる。ケタール化されたオキソ化合物としては例えば
、低級アルカノール例えはメタノールまたはエタノール
か、低級アルカ／ジオール例えはエテレ／グリコールま
たにプロビレ／グリコール例えは１．６−シヒドロキシ
プロパンかとのケタールが、そしてチオケタールとして
は例えは、低級アルカ／チオール例えはメタンチオール
ま太はエタンチオールか、低級アルカ／ジチオール例え
は１．２−エタノジチオール、またはプロパ／ジチメー
ル例えｒｉゾロパ／−１゜５−ジチオールかとのチオケ
タールが挙けられる。

イミノ基としては例えは、置換されていないかまたは低
級アルキル基かフェニル基かによって置換されているイ
ミノ基、例λばＮ−低級アルキルイミノ基例えはＮ−プ
ロピルイミノ基が挙りられる。

塩化は公知の方法によって、例えは触媒、例えは酸性触
媒の存在において行なわれる。触媒の例としては鉱酸、
例えば硫＃またはポリリン酸、鼓。

酸ハロゲン化物、例えば塩化スル７リル、またはハロゲ
ノすリン、例えば五塩化リン、または有機スルホン酸、
例えばべ／ゼ／スルホン酸、い−トルエンスルホ／＃ま
たはメタンスルホ／酸が卒けられる。もし必要ならは、
塩化は前述の不活性溶媒または希釈剤の一つの中で、好
ましくは加熱しながら、例えは約２０℃から約２００℃
の温度範囲において、缶閉各器内で、そして（′または
）不活性ガス例えは窒素下で行なわれる。

前記方法の有利な一態＆においてに、式（ｆＶａ）で表
わされる化合物が出発材料として使用さね、塩化による
式（］）で表わされる化合物の生成、および式（ｎ）で
懺わされる化合物からのＨ−Ｚｌ　　の除去は中間体を
単離することなく「＋の場で」行なわれる。

式（ｎ）で衣わされる化合４１！Ｉを紅白して村なわれ
る上述の方法の特に有利な一態様は、例えに、一式置換
されているα・−フェニル−低級アルキル基、好ましく
はベンジル基を表わす） で表わされる化合物を、特にペンジルプロミげによって
、第四級化し、第四級窒素原子における結合をシアン化
物、例えばアルカリ金属シアン化物、例えはシア／化ナ
トリウムによって開裂し、そして得られた式 ％式％ で嚢わされる化合物において所望（Ｃよリシアノ基を加
溶媒分解し、べ／ジル基を水Ｘ添加触媒例えはパラジウ
ムの存在において水素添加分解によって除去し、次に遊
離の７ミノ化合愉を式かまたは変性されていないオキシ
塩を表わし、Ｈａｌはハロｃｙ原子を表わす） で表わされる化合物と反応させ、最後に塩化剤、好まし
くは鉱酸ノ・口ｒ／化物、例えはオキシ塩化リンま九は
塩化９ノ、すなわち塩化リン（■）または塩化リン（Ｖ
）によって反応させて式（ＩＩ）で表わされる化合物を
生成させることから成り、これから式（Ｉ）で衣わされ
る対応する化合物が反応条件下で結合によって直接生成
される。この反応は％に、対応する６、４−ジヒドロピ
リミド〔１゜６−ａ〕イ／ドール酢酸または低級アルキ
ルエステルが生成するように行なわれる。従って、これ
らのジヒドロ誇導体は、式（１）で表わされる目的化合
物を生成するために以）に述べるようにして脱水素しな
けれはならない。

式（１）で衣わされる化合物またはその塩に、さらに、
式 （本式においてｖ２はＲ２につめて記したようにエステ
ル化されているかまたはエステル化されていないカルボ
キシル基を表わｌ、Ｒ−は水素原子を表わす） で表わされる化合物、またはその塩を異性化し、そして
所望ならは得られた式（１）で衣わされる遊離の化合物
を別の遊離の化合物にまたは塩に転化し、または本方法
によって得られる塩を遊離の化合物に、または別の塩に
転化することによって製造することかできる。

式（Ｖ）で懺わされる化合物の異性化による式（Ｉ３で
表わされる化合物の生成は書法によシ、必要ならは酸、
例えは鉱酸、例えは硫酸、塩基、例えはアルカリ金属水
敵化物筐たは縦＃塩、例えは水酸化ナトリウムまたは炭
酸カリウムによって、または有機アミン、例え−は第三
級アミン、例えはピリジンによって、またはエネルギー
を刃口えて、参Ｊえは約１００℃以上の温度で、触媒、
例えはホウ酸塩またはリン酸塩、例えはアルカリ金員ホ
ウ酸塩またはり／＃塩の存１在または不在において、そ
してもし必要ならは溶媒またｔｆｉ希釈剤中で、密閉器
内で、そして（または）不活性ガス例えば窒素下で、行
なわれる。

不活性な溶媒および希釈剤としては、置換されていない
かまたはｆ１１換されている炭化水素、例えばハロデフ
化されているかまたはされていない脂肪族または芳香族
炭化水素、例えはクロロホルムまたはクロロホルム／、
エーテル、例えは脂肪族、脂環式または芳香族エーテル
、例えはジエチルエーテル、ジオキサン、ジフェニルエ
ーテルまたはアニソール、ケトン、例えは脂肪族ケト／
例えはアセト／またはメチルエチルケト／、アミド、例
えにジアルキルアミド、例えはジメチルホルムアミド、
またはスルホキシド、例えはジ低級アルキルスルホキシ
ド、例えはジメチルスルホキシドが埜りられる。

式（Ｖ）で表わされる出発材ｉｐ＋またはその塩は自体
公知の方法によって、例えは式 （本式におりてＸ］　はオキソ基またはチオキソ基を表
わす） ｆｌｉ！わされる化合物を、弐Ｐ（Ｚ２）、＝Ｃ（Ｒ３
）−Ｒ２またはＸ　１＝Ｐ　（Ｚ　３　）　２−ＣＨ（
Ｒ３）−Ｗ２で表わされ、ホスホニウムイリｒの形ＶＣ
あってもホスホラ／の形にあってもより化合物〔式中Ｘ
１　　はオキソ基またはチオキン基を表わし、ｚ２　　
はアルキル基および（または）フェニル基を嵌わし、Ｚ
３　　はアルキル基および（または）フェニル基を、ま
たにアルコキシ基および（または）フェノキシ基を貴わ
し、Ｒ３は水素原子を懺わす〕とそれぞれ反応させて製
造することができる。同様に式（Ｖ）で表わされる出発
羽料またにその塩は例えは、式 （本式においてＸ２は式−〇（Ｒ，）＝Ｘ２’で表わさ
れる基を表わし、１２　　は官能的に変性されているか
または変性されていなｉオキソ基ｔ−懺わす）で表わさ
れる化合物を、シアン化水素またはその場例えばアルカ
リ金属塩と反応させて製造することができる。場合によ
りソルボリシスを行なったのち、生成した式 （本式において２４　　は塩の形であるかまたは塩の形
でないチオ基またはヒドロキシル基を懺わし、基を表わ
すか、またはＺ４は水素原子を衣わしｚ５はヒドロキシ
ル基またはメルカプト基を表わす）で表わされる中間体
から、式２．−２５で衣わされる化合物を除去する０ アルコキシ基としては例えは、低級アルコキシ基、例え
はメトキシ基、エトキシ基、グロボキシ基またはブトキ
シ基が斬けられるＯ官能的に変性されているかまたは変
性されていないメキソ基としては、オキソ基、チオキソ
基、または置換されていなφかまたは低級アルキル基か
フェニル基かによって置換されて−るイミノ基が挙りら
れる。

式（Ｉ）で表わされる化合物の製造のための前記方法、
例えは出発材料として式（■）で表わされる化合物を使
用する方法の有利な−ａｍにおいては、式（Ｖ）で表わ
される化合物の製造および本発明によるその異性化は「
その場で」実施することかできる。

ｚ４−２１５の除去はＷＪ法によシ、例えは二不ルイー
ヲ〃口えて、例えは約５０℃から約２００℃の反応温度
を与えて、またけ触媒の存在で、行なわれる。

か＼る触媒の例としては塩基性または酸性触媒が争けら
れ、塩基としては例えはアルカリ金属水酸化物、アミド
、炭酸塩または水素化物、例えは水酸化カリウム、ナト
リウムアミド、炭酸カリウムまたは水素化す）　ＩＪウ
ム、金属酸化物、例えは酸化アルミニウム、または有機
＆素環基、例えは第三級アミン、例えはビリジ／、キノ
リ／または、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリ／が、そして酸性
触媒としては例えは、鉱酸、例えはｍ！、硫酸水素塩、
例えはアルカリ金属硫酸水素塩、例えＨａ酸水素カリウ
ム、ポリリン酸、鉱酸無水物、例えは五酸化り／、また
は鉱酸ハロゲン化物、例えＩ／ｉ恢酸硫酸口）ｆ／化物
、例えば塩化スルフリルが使用される。

式（Ｖ）で表わされる出発材料の生成方法に、必要なら
は、不粘性な触媒または希釈剤の存在で、＠閉谷番内で
、そして（ｌたは）不活性ガス、例えは１木下で、行な
われる０ 次に、式（Ｖｌａ）または（ｖｉｂ）で表わされる化合
物の方は、１町様の自体公知の方法によって、例えは式 で表わされる化合−を縮合剤の存在にお鱒で縮合するこ
とによってＨ造することができる０過当な縮合剤として
は、例えは、酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、ポリリン酸
またはハロゲン化水素酸、例えは塩酸、またはリン酸ハ
ロゲン化物、例えはオキシ塩化リンまたは三塩化り／が
挙けられる。

式ｐ（ｚ２）３＝ｃ（Ｒ，）−Ｒ′２テ表わされルｙｔ
−ス＊　９　；／　オよびそのホスホニウムイリドは自
体公知の方法によって、例えは弐Ｐ（Ｚ２）３　　で表
わされるホスフィ■　　　θ ／を弐Ｆｔ’ｇ−ＣＨ（Ｒ３）−Ｎ（ａｌｋ’）Ｘ！Ｂ
　　（式中においてａｒｋ’はアルキル基、例えは低級
アルキル基を六わし、９Ｆｉアニオ／、例えは塩化物ア
ニオンまたにヒドロキシアニオ／を表わす）で懺わされ
る第四級アンモニウム塩基と反応させ、続いて強塩基、
例えはアルカリ金属オルガリル、例えはブチルリチウム
またはフェニルリチウムと反応させてａ造することがで
きる。対応する第四級アンモニウム塩基は同様にしてホ
スフィｙ　Ｐ（Ｚ２）３　　と式Ｒ２−Ｈａ　１で六わ
される公知の化合物とを塩基、例えはアルカリ金属水酸
化物、低級アルコキシド、ヒドリドまたはアミド、例え
は水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化カ
リウムまたはカリウムアミドの存在において反応させて
得られる０弐Ｘ１＝Ｐ（Ｚ３）２−ＣＨ（Ｒ，、）−馬
で懺わされる化合物は、例えば、式ｐ（ｚ３）３Ｈ中ｚ
３はアルコキシ基またはフェノ磯シ基を表わす）で表わ
される化合物を式Ｈ１ｌｌ−ＣＨ（Ｒ３）−Ｒ’２　（
式中Ｈａｌは／）ＣＩ　Ｉｆ　７原子を懺わす）で表わ
される化合物と反応させて製造することができる 式（ｖｌａ）で衣わされる化合物は式 １ てＸ、ｒｔ、／’ロデ／鳳子またはアシル基を衣わす）
で表わされる化合物によってアシル化して侍ることがで
きる。

アシル基は、例えはカルボ／＃、例えは低級アルカンカ
ルボ／＃から誘導され、例えは低級アルカノイル基・例
えはアセチル基、プロピオニル基またはｔバロイル基を
表わす。

式（１）・で嵌わされる化合物またはその塩はさらに、
例えば一般式 （本式においてａｌｋ’は式−ＣＨ＝ＣＨ−’ｂ　ａま
たは一〇Ｈ２−Ｃ）（＝Ｚ′６で表わされる基を表わし
、Ｚ６　　は官能的にｆ性されているかまたは変性され
ていないヒドロ干シル泰またはアミン基を表わし、Ｚ′
６　　にオキシ塩またはイミノ基を表わす） で表わされる化合物、またはその塩を積化し、所望なら
は、得られたス（１）で表わされる遊離の化合物を別の
遊離の化合物ＶＣまたは塩に転化し、または本方法によ
って得られる塩を遊離の化合物または別の塩に転化する
ことによって製造することができる。

いり、かまたｒｉ置換されていない芳香族アルコール例
えばフェノールかによってエーテル化されたヒドロキシ
基、または適当な無水物、例えば無水酢酸か、有機酸例
えばスルホ／酸、例えば低級アルキルスルホ／Ｉ！Ｉ！
または置換されているかまたは置換されていないアリー
ルスルホン酸例えばメタンスルホ／酸またはｐ−トルエ
ノスルホン酸か、または無機酸、例えは鉱酸、例えばノ
・ロデノ化水素酸、例えば塩酸かによってエステル化さ
れたヒドロキシ基であって、例えば低級アルコキシ基例
えはメトキシ基、置換されているか１次はに挾されてい
ないアリールオキシ基例えばフェノキシ基、または低級
アルカノイルオキシ基、例えはアセトキシ基、低級アル
カ／スルホニルオキシ基または置換されているかまたは
ｗＩＬ換されていないアリールスルホニルオキシ基、ｆ
ｌＪｌ−ｊメタ／スルホニルオキシ基またＵｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ基、またはノ・ロブ／原子、例えは
塩素原子または臭素原子が挙けられる。

環化は自体公知の方法によって、例えは縮合剤例えば酸
性縮合剤の存在において行なで・れる。これらの縮合剤
の例としては、酸、例えは鉱酸、例えば硫ＷＲまたはボ
リリ／Ｗ１１および鉱酸ハロゲン化物、例えばリン酸ハ
ロゲン化物、例えはオキシ塩化り／、三芙化リンまたは
五塩化リンが挙ｉられる。反応は必賛ならは浴＃ｌまた
は希釈剤中において、約２０℃から約２００℃の温度範
囲で、密閉６内で、そして（′または）不活性ガス例え
ば窒素下で行なわれる。

不活性［１および希釈剤としては、ＷＩ換されていない
かまたはに俟されている炭化水素、例えは脂肪族ｌたは
芳香族のハロｒ／化炭化水素、例えはクロロホルムまた
はクロロペ／ゼン、ｊＩｉＬ独または混合エーテル、例
えｒｉ加肪族、脂環式または芳香族エーテル、例えはジ
エチルエーテル、ジオキサ／、ジフェニルエーテルまた
はアニソール、ケト／、例えは脂肪族ケト／、例えはア
セトンまたはメチルエチルケト／、アミド、例えはジア
ルキルアミド、例えばジメチルホルムアミド、またはス
ルホキシド、例えは低級アルキルスルホキシド、例乏は
ジメチルスルホキシドが挙けられる。

式（■）で表わされる出発材料は自体公知の方法によっ
て、例えば式 ％式％ で表わされる化合物における島−級アミノ基を、ｔｆｌ
ｆＩ存在／ｌ：ふするアルカリ金属亜硝酸塩によってヒ
ドロキシ基でに換し、との゛ヒドロキシ基を反応性にエ
ステル化するかまたＦｉ、千ステル化しなφでイノドー
ル窒素を弐Ｒ，−ＣＯＯＨで担わされる化合物またはそ
の官能的に変ｔ！＋、された酵導体によってアシル化し
、次にアンモニアにより対応するアミン／を生爪さゼで
、製造することかできる０イ／ドール奮木のアシル化に
自体公知の方法によって、例えｔｄ％能的に変性されて
いるかま九はｉ性されていないカルボキシル纏導体、例
えは酸、成魚水物または活性化されたエステルとの反応
によって行なわれる。この方法における無水物化された
カルボキシル基は、例えは、無ｅｖｉ例えは／％ロデ／
化水素酸か、アジ化水素酸か、シアノ化水素酸か、また
は有機酸、例えは置換されていないかまたはハ四ゲノ原
子によって置換されて−る低級アルカン酸例えは酢酸か
によって無水物化される。これらの例としては、酸ハロ
ゲン化物、例えば酸塩化物、対応する酸アジド、酸ニト
リルまたはアシルオキシカルボニルか挙けられる。

弐Ｒ１−Ｃ０ＯＨで嵌わされる化合物または一合によシ
１能的に食性されたその銹導体によるアシル化はπ法に
よって行なわれる。無水物、特に酸ハロゲン化物を出発
材料として使用するときは、アシル化に好ま、シ＜は強
塩基、例えはアルカリ金属水素化物、例えは水素化ナト
リウム、アルカリ金属アミド、例えはナトリウムアミド
、またはアルカリ金属アルコラード、例えはカリウムメ
トキシドの存在において行なわれる。

アシル化は、次のアンモニアとの反応と同様に、例えは
、不活性溶媒、例えばアルキル化されたアミド例えばＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ノ１０ゲン化されてφる
かまたはされていなφ炭化水素例えはクロロホルムまた
はクロロホルム／、またはニトリル例えばアセトニトリ
ル、またはこれらの混合物中において、必要ならは低温
または高温で、そして（または）不活性ガスふんβき中
で行なわれる。

一方、式＜ｒｘ）で表わされる化合物は自体公知の方法
によって、例えはフィッシャーのインドール酋ｆ（ｖと
同様にして、フェニルヒドラゾンまたは対応する１、３
−ｆｌｉｔ換された４−ピペリドンを酸、例えはエタノ
ール性塩酸によって処理するか、または対応する置換さ
れたα−ヒドロキシケト／をアシル化し、置換されてい
なしかまたはｍ換されているアニリ／と縮合することに
よって製造することができる。

好ましい一態様におりては、式（八）で表わされる化合
物はさらに、例えは、式 （本式ｆ−おいてＨｚ　　は置換されていないかまたは
置換されているα−フェニル低級アルキル基、好１しく
はべ／ジル基に＊ｔ＝−ｉ） で表わされる化合物を、特にべ／ジルプロミｒによって
第四級化し、そして生成した第四級音素における結合を
求核性剤、好ましくはシア／化物によって開裂し、そし
て中間体として得られる式で表わされる化合物において
、所望に応じてシアン基をカロ溶媒分解し、べ／シル基
を例えは水素添加分解例えはパラジウムの存在で水素添
加分解して除去することによって製造丁ゐことができる
。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩はさらに
、例えば、式 （本式においてＲ？、は基Ｒ２に転化し得る基を表わす
） で表わされる化合物またはその塩において、Ｒ某をンル
ボリシスまたは酸化によって基Ｒ２に転化し、そして所
望ならば、得られた式（１）で表わされる遊離の化合物
を別の遊離の化合物にまたは塩に転化し、または本方法
によって得られる塩を遊離の化合物にまたは別の塩に転
化することによって製造することができる。

ｔ　ｌ　ｈ　チＲＳ　Ｂ　ｆｌＪ　Ｌ　ハ、式−ｃａ（
Ｒ，）−ｇ　〔Ｅ　中においてＲｒ５　　は水素原子を
懺わし、６はｙ２以外の１能的に変性されたカルどキシ
ル基（ここでｙ２はカルボキシル基または先に定義した
Ｒ２　　の低級アルコキシカルボニル部分に等しいもの
とする）■ てＢは鉱酸のアニオ／、例えば塩化智、臭化物またはテ
トラフルオロホウ酸イオンを表わす）で表わされる基で
あるかまたはホルミル段階１で酸化されているかまたは
酸化されていな一メチル基を費わす〕で表わされる基で
ある。

官能的に変性されたカルどキシル基およＵ　ｋｉｔ以外
の官能的に変性されたカルボキシル基の例トしては、対
応するエステル化またはアミド化されたカルボキシル基
、官能的に変性されているかまたは変性されていないオ
ルトエステル基、例えはトリハロー、ハロージー低級ア
ルコキシ−まタハトリー低級アルコキシーメチル基、無
水物化されたカルボキシル基、例えはシアノ基、式＝Ｃ
＝０で表わされる基、シアノ−、アジド−１またはハロ
ーカルボニル基、アシルオキシカルボニル基、低級アル
カノイルカルボニル基、例えはアセトキシカルボニル基
、または式ｈ　Ｌ、またにＲ＃２で表わされるカルボキ
シル基の誘導体であってそのオキソ基が置換されていな
いか、またはチオ基か、置換されていないかまたは置換
されているイミノ基かによって置換されている基、例え
はエステル化されていなφかまたはエステル化されて−
るチオカル・ホキシル基、例えば低級アルキルチオカル
ボキシル基、例えはエチルチオカルボキシル基、アミド
化さねたチオカルボキシル基、イミノエステル、例えに
イミド−捷たはアミＰ−ハロデノ化物基、例、ｔばイミ
ノクロロメチル基またはアミノジクａロメチル基、イミ
ノニーチル基、例えは低級アルキルイミノエルチル基ｔ
たは低級アルキレ／イミノエーテル基、例えはメトキシ
イミノメチレン基またはエトキシイミノメチレン基、ま
たはアミジノ基、例えはアミジノ基または低級アルキル
アミジノ基、例えにメチルアミジノ基が挙りられる。

エステル化されたカルボキシル基Ｒｇ　　０例としては
、低級アルコキシカルボニル基（ｋ換されていないかま
たはｔＩＩＬ換されているアリール基、例えにフェニル
基かまたはピリジル基かによって七）直ｌ＃されてりて
も、まｆｃはヒドロキシ基がハロゲン原子か低級アルコ
ヤシ基かによって化ノーまたはホリー賑換されていても
よい）：？ｌｌえはヒドロキシ基か、低級アルコキシ基
か、および（また０、）ハロゲン原子かによってａｉ俟
された低級アルコキシカルボニル基、例えは化ノーまた
はシーヒドロキシ−低級アルコキシ−、ハローまたは低
級アルコキシ−低級アシルキシカルメニル基、または低
級アルキル基か低級アルコキシ基がそして（またに）ハ
ロデｙＪＱ子かによって置換さｊたンエニルー低級アル
コキシカルボニル基が挙ケラれる。

アミρ化されたカルざキシル基Ｒ＃２　　は例えは、カ
ルバモイル基（ヒト誼キシル基かアミノ基かによってモ
ノ置換されていても、低級アルキル基かヒト四キシ低級
アルキル基かフェニル低級アルキル基かによって化ノー
またにジル置換されていても、４員ないしＺ負の低級ア
ルキレ／基が、６−オキサ−１６−チア−または６−ア
ザ゛−低級アルキレ７基かによってジ置換されていても
よい）である。例として次のものが挙けられる：カルバ
モイル基、Ｎ−ヒドロキシ−５Ｎ−アミノ−１Ｎ−モノ
−またはＮ、Ｎ−ジー低級アルキル−またはＮ−モノ−
またはＮ、Ｎ−シーヒドロキシ−低級アルキル−カルバ
モイル基。４負ないしＺ負の低級アルキレ／基によって
Ｎ−ジ置換されたカルバモイル基としては例ｊ＜、は、
ビロリシ／−１−イル−またはピペリシノーカルボニル
基、またはモルホリノ−、チオモルホリノ−、ビペ２ジ
／−１−イル−またけＮ−低級アルキル−、例えばＮ−
メチル−ピペラジン−１−イル−カルボニル基が挙けら
れる。

ホルミル段階まで酸化されたメチル基、またはその官能
的に変性された基としては例えト、反応性にエステル化
１次にエーテル化されているかまたはされていないヒド
ロキシメチルｉまたは官能的に質性されているかまたは
変性されて−ないホルミル基、例えはヒドロキシメチル
基、化ノーまたはジ−ハロメチル基、低級アルコキシメ
チル基、ホルミル基またはホルムイミノ基が挙けらｎる
。

１能的に質性されたカルボキシル化合物、例えはエステ
ル化またはアミＰ化されたカルボキシル基、官能的に質
性されてりるかまたは変性されていないオルトエステル
、無水物化されたカルざキシル基またはアシルオキシカ
ルざニル基ハ、ｖＬ！＃！に、または数個のツルポリモ
ス段階で加溶媒分解して遊岐のまたはエステル化された
カルボキシル化ゾ２　とすることができるＯ　”２　以
外のエステル化されたカルボキシル基は、通零のエステ
ル交換反応によって、エステル化されたカルボキシル基
４　に転化することができる。

Ｒ５のンルボリンスは公知の方法によって、例えは、シ
アノ基または置換されているかまたは置換されていない
カルバモイル基を水による加水分解またはアルコーリシ
スによって、対応するアルコールでエステル化されたカ
ルボキシル基に２トすることによって行なわれる。エス
テル父候反応にまた所望のアルコールによるアルコーリ
シスによって行なわれる。それぞれの場合に操作に、必
歎ならは、触媒の介在ｒＣお−で、俗に筐たは希釈剤中
で、密閉器内で約Ｏ℃からめ１５０℃の温度範囲におい
て、そして（または）不活性ガス例えは脳素下で行なわ
れる。。

触媒の例としては、塩ｉ性編合剤、例えはアルカリ金Ｊ
ｌｌｌまたはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化
ナトリウム、カリウムまｆｃはカルシウム、ま友は第三
級有機アミノ、例えばピリジンまたはトリアルキルアミ
ン、例えはトリエチルアミ／、または酸性加水分解剤、
・例えば鉱酸、例えばへ四ｒン化水素酸、例えば塩酸、
または有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば低級ア
ルカ／カルボンＷＲまたは置換されていな−かまたは置
換されているぺ／ゼンスルホ／酸、例えは酢酸またはｐ
−トルエンスルホ／ＩＩが挙ケラレル。

ホルミル段階まで酸化されているかまたは酸化されてい
ないメチル基、例えばメチル基、ヒドロキシメチル基ま
たはホルミル基、を九はその官能的に変性され九−導体
、例えばハａｙチル基、例えばクロロメチル基、メルカ
プトメチル基、チオホルミル基、または置換されていな
いかｔ九は置換されているホルムイミノ基は、直接にま
たは数段の酸化段階を経て、ヒドロキシメチル基かホル
ミル基かを経由するかまたは経由しないで、酸化してカ
ルボキシル基とすることができる。エーテル化されたヒ
ドロキシメチル基、好ましくは低級アルコキシメチル基
、例えばエトキシメチル基は、酸化剤の存在において酸
化して低級アルコキシカルざニル基とされる。ホルミル
基からカルバモイル基を生成する反応は、例えば、アミ
ノ化合物によって、酸化剤例えば遷移金Ｊ！４１１ｍ！
化物、的えば二酸化マンガンの存在において、そして必
要ならば求核性剤、特にシアン化物の存在において行な
われる。

Ｒ２“の酸化は常法によって、例えば慣用の酸化剤を使
用して行なわれる。これらの酸化剤としては例えば、接
触的に活性化されているかまたは活性化されていない酸
素、アルカリ金属のクロム酸塩またはマンガン酸塩、例
えばクロム酸ナトリウムまたは過マンガン酸カリウム、
または遷移金属酸化物、例えば二酸化マンガンｉたは三
酸化クロムが挙がられる。酸化は、必要ならば、不活性
溶媒中で、密閉器内でそして（または）冷却または加熱
しつ＼、例えば約０℃−約１５０℃において行なわれる
。

式（Ｘ）で表わされる出発材料は同様の方法によって、
例えば式 （本式においてＸｌはオキ′ソ基またはチオ中ソ基を表
わす） で表わされる化合物を、弐Ｐ（Ｚｓ）ｓ４ａ’で表わさ
れる化合物（これはホスホニクムイリドの形であっても
ホスホランの形であってもよい）、またはＸｚ＝Ｐ（Ｚ
ｓ）ｓ−Ｒｓ’　（式中においてｚ、はアルキル基お上
び（または）フェニル基を表わし、ｚ３はアルキル基お
よび（ｉたは）フェニル基を宍わすか、またはアルコキ
シ基例えば低級アルコキシ基および（ｔたは）フェノキ
シ基を表わし、Ｒ，ＯはＲ，１以外の官能的に変性され
たカルボキシル基、式−ｃ（＝０）ｇ＃で表わされる基
、またはホルミル段階まで酸化されているかま九は酸化
されていないメチル基を表わす）で表わされる化合物と
反応させ、このようにして得られる式 ２・は式Ｊ（ｚ・）・または−９（Ｘ’ｓ　）（Ｚ・）
・で表わされる基をそれぞれ表わすものとする） で表わされる中間体から、式Ｘｘ＝Ｐ（Ｚｓ＋）ｓまた
はＸｚ＝Ｐ（Ｘ’ｘＸＺ５）ｓ＋で我わされる化合物を
それぞれ除去し、このようにして得られた化合物を異性
化して式（Ｘ）で表わされる化合物とすることによって
製造することができる。

反応は通常不活性溶媒、例えばハロゲン化されているか
またはハｃｔｐｆン化されていない炭化水素、例えば芳
香族化合物、例えばベンゼンまたはトルエン、エーテル
、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、または
アミド、例えばジメチルホルムアミド中において、約２
０　’０から約１５０　”０の温度範囲で、そして（ま
たは）触媒、例えば塩基、例えばアルカリ金属アルコラ
ード、例えばカリウム第三級ブトキシＰの存在または不
在において行なわれる。

特に、式（Ｘ）で表わされ、式中Ｒ２°はソルボリシス
または酸化によってＲ詔に転化し得る基である出発材料
が得られ、そして例えば式 （本式においてＢ２は置換されていないかまたは置換さ
れているａ−フェニル−低級アルキル基、好ましくはベ
ンジル基を表わす） で戎わされる化合物から出発して、第三級窒素原子を、
特にベンジルクロリドによって、第四級化し、第四＃＆
窒素原子における結合を強塩基によって、例えばシアン
化物、例えばシアン化ナトリウムによって開裂し、そし
て得られ要式 で表わされる化合物においてシアノ基をＲ，Ｏに（例え
ばツルざリシスによ抄カルボキシル基または低級アルコ
中ジカルボニル基に、次に還元によってそれぞれ、ヒド
ロキシメチル基または低級アルコキシメチル基ｍ）転化
し、そして１３ｚ基を水素添加触媒の存在において水素
添加分解によって除去する。このようＩｃ−１，て得ら
れた化合物は次に式れているかまたは変性されていない
オキソ基を表わしＨａｌはハロゲン原子を表わす）で表
わされる化合物と反応させ、次に慣用の環化剤、例えば
鉱酸ハロゲン化物、例えばオキシ塩化リンの存在におい
て環化を行なって対応する式Ｘで表わされる化合物とす
る。

どの変法の好ましい一態様においては、対応する式（ｆ
ｆ＋１）　、（ｆｆｅ）およびＲ１−（！（＝＝ｚ′１
）−Ｈａｌ−ｔ’表わされる出発材料を使用して、第一
に中間体を単離することなしに、式（Ｘ）で表わされ式
中ａｌｋは１．２−エチレン基を表わしｓ　Ｒ１ｓ　Ｒ
２’およびｐｈは先に示した意味を有する化合物が生成
される。

特に、式（Ｘ）で表わされ、式中においてａｌｋは１．
２−エチレン基を表わし、Ｒ？はシアノメチル基または
それから生成した置換されていないかまたは置換されて
いるカルバモイルメチル基を表わす化合物は、最初に以
下に述べる脱水素と同様な方法で脱水素され、次に所望
の通り加Ｍ触分解して式（１）で表わされる所望の化合
物とされる。

従って、式（ＩＶａ）　、　（ｌＶｅ）およびｕｌ−ｃ
（−ｚ’１）−Ｈａｌで罎わされる適歯な出発材料を使
用して、中間体の単一を伴なって、式（Ｘ）で表わされ
式中Ｒ／は低級アルコキシカルボニルメチル基を表わし
ａ）ｌｃは１，２−エチレン基を表わす３．４−ジヒド
ロ化合物が生成される。次の反応段階において低級アル
コキシカルざニル基は、例えば水素化物錯体、例えば水
素化アルミニウムリチウムを使用して還元されて２−ヒ
ドロキシエチル基Ｒ，Ｐを生じ、ヒドロキシ基は所望の
低級アルカノールによってエーテル化される。対応する
方法によって得られる化合物は次に後述の方法によって
脱水素される。

２−低級アルコキシエチル基Ｒ，Ｏ１それから生成する
２−ヒドロキシエチル基および永ルミルメチル基Ｒ？は
前記のように、蛾後に所望の方法で酸化してＲ，とされ
る。

式（１）で表わされる化合物は好ましくけ式（本式にお
いてａ１］／はエチレン基を表わす）で表わされる対応
する化合物を、水素の除去と同時に追加の結合の生成と
によって脱水素し、次に所望ならば、本発明によって得
られる化合物を式（りで表わされる別の化合物に転化し
、または本発明によって得られる式（Ｉ）で表わされる
遊離の化合物を壇に、または本方法によって得られる塩
を式（Ｉ）で表わされる遊離の化合物にまたは別の塩に
転化することによって製造される。

脱水素は自体公知の方法によって、特に高温で、例えば
室温から約３００℃、特に約１００°から約３００℃の
温度範囲で、脱水素剤を使用して行なわれる。適当な脱
水素剤の例としては、脱水素触媒、例えば亜族元素、好
ましくは■亜族の元素例えばパラジウムまたは白金、ま
たはその塩、例えばルテニウム−トリフェニル−ホスフ
ィトーク−メン、酸化アルミニウムまたは二酸化ケイ素
上に担持されているかまたはされていない。その他の脱
水素剤の例としては、キノン例えばｐ−ベンゾ會ノン、
例えばナト２クロローｐ−ベン・戸キノンまたは２．３
−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン、ま
たはアントラキノン、伺えばフェナントレン−９，１ｏ
−キノンが挙げられる。好ましい脱水素触媒としては適
当なセレン鍔導体、特に二酸化セレンまたはジフェニル
セレンビス（トリフルオロアセタート）、そしてまたジ
フェニルセレンオキシドが挙げられる。前述の脱水素の
有利な一態様においては、この方法は二酸化セレンを触
媒として使用するときは高温で行なわれ、ジフェニルセ
レンビス（トリフルオロアセタート）を使用する場合は
脱水素は室温で行なわれる。

反応は不活性な、高沸点かまたは高婢点でない溶媒、例
えばエーテル、例えばジフェニルエーテル中において、
必要ならば加圧下で、密閉器内で、そして（または）不
活性ガス例えば窒素下で行なわれる。

式（ＸＩ）で衆わされ式中においてａｒｋ＃は１，２−
エチレン基を表わす出発材料は、式（１）、（Ｖ）、（
■）または（Ｘ）で老わされ、式中ａｌｋはエチレン基
であり、ａｒｋ’は２−２６−エチル基である対応する
化合物から出発して、はじめに述べたのと同様の方法に
よって製造される。例えば、式（ｆＶｄ）で表わされる
化合物は、例えばハロダン化ベンジルによって徹底的に
アルキル化され、第四級窒素原子における結合はアルカ
リ金属シアン化物によって開裂される。得られた式Ｃ’
Ｎｅ）で表わされる化合物において、シアノ基は常法に
より所望に応じて加溶媒分解することができ、この場合
低級アルコキシカルがニル基への転化が好ましい。脱水
素分解によってベンジル基を除去したのち、弐Ｒ１−Ｃ
（＝：Ｚ’ｌ　）−ａａｌで簀わされる化合物との反応
が行なわれ、反応条件下で、環化剤、例えばオキシ塩化
リンの助けにより、式（Ｉｆ）で表わされる・対応する
化合物が生成し、これは直接に、対応する式（犯で表わ
され式中ａｌｋ’は１．２−エチレン基を表わしＲｇは
好ましくは低級アルコキシカルざニルメチル基を表わす
化合物になる。

次の脱水素の後に遊−の酸誘導体をＪ！！ｌｌ造しよう
とする場合には、得られた低級アルキルエステルを加水
分解するのが有利である。

本発明によって得られる式（Ｉ）で表わされる化合物は
自体公知の方法によって式Ｉで表わされる別の化合物に
転化することができる。

基Ｒｓが遊離のカルボキシル基を有する場合には、これ
を自体公知のエステル化法によって、例えば反応性に変
性されているかまたは変性されていないカルボキシル基
またはその塩をアルコーリシスによって所望のアルコー
ル、例えばその反応性誘導体またはそれから誘導される
オレフィンと反応させて、またはシアチー低級アルカン
によ秒アルキル化して、対応するエステル化されたカル
ボキシル基に転化することができる。

適当な反応性官能性のカルざキシル誘導体は例えば無水
身であって、無水物としては特に混合無水物、籍に無機
酸、例えばハｏＪ′ｆン化水素酸、例えば塩酸、または
アジ化水素酸またはシアン化水素酸との、または５機カ
ルボン酸、例えば低級アルカン慮、例えば酢酸との混合
無水物が使用される。

アルコールの反応性誘導体の例としては、関係するアル
コールのカルボン酸、亜リン酸、櫃硫酸または炭酸のエ
ステル、例えば低級プルカンカルざン酸エステル、トリ
低級アルキルホスファイト、ジ低級アルキルサルファイ
ドまたはピロ炭酸エステル、ま゛たは鉱酸またはスルホ
ン酸エステル、例えば塩酸エステル、臭化水素酸エステ
ルまたは硫酸エステル、ベンゼンスルホン酸、トルエン
スルホン酸またはメタンスルホン酸エステルが挙ケラれ
る。

遊離のカルざキシル基のエステル化は縮合剤の存在にお
いて行哄われる。アルコールとのエステル化において触
媒作用によって水を脱離させる適尚な剤の例としては、
酸へ例えばプロトン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、ホウ酸、ベンゼンスルホン酸おヨヒ（マタハ）トル
エンｘ　Ａ／　ｙｔ＜　７酸、またはルイス酸、例えば
三フッ化ホウ素エチラートが挙げられる。慣用の水と結
合する縮合剤の例としては、炭化水素基によって置換さ
れたカルがジイミド、例えばＮ　、　Ｎ’−ジエチルカ
ルボジイミド、　Ｎ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカル
ざシイミドまたはＮ−エチル−Ｎ’−（６−ゾメチルア
ｔノゾロピル）−カルボシイミドが挙げられる。反応性
のエステルとのエステル化反応のための縮合剤の例とし
ては、塩基性縮合剤、例えば無機塩基、例えばアルカリ
金ｌｌ４ｔたけアルカリ土類金属水酸化物または炭酸塩
、例えばナトリウム、カリウムまたはカルシウムの水酸
化物または炭酸塩、または有機窒素塩基、例えば第三級
有機アミン、例えばトリエチルアミンまたはピリジンが
挙げられる。

エステル化は有利には使用するアルコールの過剰の存在
において行なわれる。エステル化は好ましくは無水媒質
中で、必要ならば不活性溶媒の存在で、例えばハロゲン
化炭化水素、例えばり四ロホルムまたはクロロベンゼン
中で、またはエーテル例えばテトラヒドロフランまたは
ジオキサン中で行なわれる。

オレフィンとの反応は例えば、酸性触媒、例えばルイス
酸、例えば三フッ化ホウ素、スルホン酸、ｆｉ、ｔハロ
−）ルエンスルホン酸、または特に、塩基性触媒、例え
ば水酸化ナトリウムまたはカリウムの存在において、有
利には不活性溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエ
ーテルまたはテトラヒドロフラン中で行なうことができ
る。

さらに、遊離のカルざキシル基または反応性官能性カル
ボキシル誘導体はアンモニアまたは第一級または第二級
アミンによるツルざリシスによって所望のアミド化され
た形に転化することができ、ここでヒｒロキシルアミン
またはヒドラジンも使用することができ、ソル〆リシス
は常法によって脱水により、縮合剤の存在または不在に
おいて行なわれる。縮合剤として好ましくは塩基、例え
ば無機塩基、例えばアルカリ金属水酸化吻、例えば水酸
化ナトリウムまたはカリウム、有機窒素塩基、例えば第
三級アミン、例えばピリジン、トリエチルアミンまたは
Ｎ−ジメチルアニリン、またはテトラハロシラン、例え
ばナト２クロロシクンが使用される。

さらに、本発明によって得られる式（１）で表わされ式
中においてＲＩｉ＋は置換基としてエステル化されたカ
ルざキシル基を含有する化合物は、常法、例えば、対応
するアルコールまたはその金属塩、例えばアルカリ金属
塩、例えばナトリウムま九はカリウム塩との、必要なら
ば触媒、例えば強塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物
、アミげまたはアルコラード、例えば水酸化カリウム、
ナトリウムアミドまたはナトリウムメトキシＹ、または
強酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン酸または塩酸、ま
たは有機スルホン酸、例えば芳香族スルホン酸、例ｔば
ｐ−トルエンスルホン酸の存在においての反応によって
、エステル交換を行なうことができる。

エステル化されたカルボキシル基は公知の方法によって
、例えば触媒の存在における加水分解によって、さらに
遊離のカルボキシル基に転化することができる。適当な
触媒としては好ましくは塩基、例えばアルカリ金属水酸
化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが
挙げられる。

エステル化されたカルボキシル基はさらに常法によって
、例えば触媒、例えば酸性または塩基性の剤の存在また
は不在におけるソルボリンスによってカルざキシル基に
転化し、またはアンモニアか第一級または第二級アミン
かによるアンモノリシスまたはアミノリシスによってア
ミド化されたカルざキシル基に転化することができる。

塩基としては例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水
酸化ナトリウムまたはカリウムが使用され、酸としては
列えば、鉱酸、例えば硫酸、リン酸または塩酸が使用さ
れる。同様に、本発明によって得られる式（１）で表わ
され、式中基Ｒ２がアミド化されたカル１ｋｅ中シル置
換基を含有する化合物において、自体公知の方法によっ
てアミド結合を開裂し一嘉くしてカルバモイル基を遊離
のカルボキシル基に転化することができる。この操作は
触媒、例えば塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ
土類金属リウムまたはカルシウムの水酸化物または炭酸
塩、または酸、例えば鉱酸、例えば塩酸、硫酸、または
リン酸の存在において行なわれる。

式（Ｉ）における基Ｒ，がエステル化されたカルボキシ
ル基を含有する場合には、これを、例えば慣用のツルざ
リシスによって、有利にはアンそニアまたは少くとも１
１ｔ！Ａの水素原子を只むアミンの過剰によって、触媒
の存在または不在において転化してアミド化されたカル
ボキシル基とすることができる。触媒としては、例えば
酸、例えば鉱酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸、また
は塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナ
トリウムまたはカリウムが使用される。

式（１）の基Ｒ２が置換基としてアミＰ化されたカルボ
キシル基を含有する場合には、これを例えば触媒の存在
におけるアルコールによる慣用のソルボリシスによって
転化してエステル化されたカルボキシル基とすることが
できる。使用される触媒としては例えば、酸性触媒、例
えば鉱酸、例えばリン酸、塩酸または硫酸が挙げられる
。

式（１）の置換基Ｒ１が低級アルキルチオ基によって置
換されている場合には、これを常法によって酸化して対
応する低級アルカンスルフィニル基または低級アルカン
スルホニル基とすることができる。スルホキシｒ段階へ
の酸化のための適当な酸化剤の例としては、無機過酸、
例えば鉱酸の過酸、例えば過ヨウ素酸または過硫酸、有
機過酸、例えば適当な過カルボン酸または過スルホン酸
、例えば過ギ酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息
香酸または過ｐ−）ルエンスルホン酸、または過酸化水
素と酸との混合物、例えば過酸化水素と酢酸との混合物
が挙げられる。

酸化はしばしば、適当な触媒の存在において行なわれ、
触媒としては適当な酸、例えば置換されていないかまた
は置換されているカルボン酸、例えば酢酸または軌リフ
ルオロ酢酸、または遷移金属酸化物、例えば■亜族元素
の酸化物、例えばバナジウム、モーリデデンまたはタン
グステン酸化物が挙げられる。酸化は穏和な条件下で、
例えば約−５０℃から約＋１００℃の温度で行なわれる
。

スルホン段階への酸化もまた、低級アルキルチオ基から
低級アルカンスルホニル基への直接酸化と同様に、西酸
化二窒索を触媒として酸素の存在で低温において、対応
する方法によって行なうことができるが、ただしこの場
合には通常酸化剤が過剰に使用される。

式（１）で表わされ式中においてＲ１が低級アルキルス
ルフィニル基か低Ｍアルキルスルホニル基かによって置
換された芳香族の基を表わす化合物は、自体公知の方法
によって対応する低級アルキルチオ基に還元することが
でき、また低級アルカンスルホニル誘導体から出発して
低級アルカンスルフィニル基に還元することもできる。

適当な還元剤は例えば接触的に活性化された水素で６っ
てこの場合賞金−または酸化物、例えばパラジウム、白
金またはロジウムまたは−それらの酸化物が適当な担体
、例えば活性炭または硫酸バリウムに担持されまたは担
持されないで使用される。また還元性金属陽イオン、例
えばスズ０）、鉛（璽）、鋼（１χマンガン（１）、チ
タン（ＩＩ）、パナジクム（ＩＩ）、モリブデン（１）
　ｔたはタングステン（１）化合物、ハロゲン化水素、
例えば塩化水素、臭化水素または冒つ化水素、水素化物
、例えば水素化金属一体、例えば水素化アルミニウムリ
チウム、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化トリブチ
ルスズ、リン化合物、例えばハロゲン化リン、例えば三
塩化リン、三臭化リン、五塩化リンまたはオキシ塩化リ
ン、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、また
は五億化リンーピリジン、または硫黄化合物、例えばメ
ルカプタン、チオ酸、例えばチオリン酸またはジチオカ
ルボン酸、亜ニチオン酸塩または硫黄／ｒ！Ｒ素錯体、
例えば目つ素／ｌリジン／二酸化硫黄一体も挙げること
がで勇る。

得られた壇は自体公知の方法によって、例えば酸性の剤
、例えば鉱酸、または塩基、例えば水酸化アルカリ溶液
で処媚することによって遊離の化合物に転化することが
できる。

出発材料および方法の選択に従って、本新規化合物は可
能な異性体の一つまたはその混合物の形で、例えば不斉
ＩＲ索原子の数に従って純粋な光学的異性体、例えば対
掌体の形で、または異性体の混合物、例えばラセミ化合
物、ジアステレオマー異性体の混合物またはラセミ化合
物の混合物の形であってよい。

得られたジアステレオマー異性体の混合物およびラセミ
化合物の混合物は成分間の物理化学的な差に基づいて公
知の方法により例えばクロマトグラフイおよび（ｔたは
）分別結晶化によって、純異性体、ジアステレオマー異
性体またはラセミ化合物に分離することができる。

得られたラセミ化合物はさらに、公知の方法によって１
例えば光学的に活性な溶媒からの再結晶により、微生物
の助けにより、または酸性の蛾終生成物をラセミ酸と壇
を形成する光学的に活性な塩基と反工６させこのように
して得られた塩を、例えばその溶解性の差に基づいてジ
アステレオマー異性体く分離し、これから適当な剤の作
用によ抄対掌体を遊−することによって、光学的対掌体
に分割することができる。有利には２櫨の対掌体のうち
、より活性な方が単一される。

本化合物はその塩をも含めて、その水オロ物の形でも得
ることができ、また他の結晶化に使用した溶媒を含有す
ることもできる。

遊−の形における新規化合物とその塩の形におけるそれ
との密接な１係により、本明細誉の記−を通じて遊離の
化合物またはその塩は、意ｔおよび目的に関し適切であ
るときは、場合により対応する塩または遊離の化合物を
もそれぞれ意味するものと理解すべきである。

本発明はまた、反応の任意の段階で中間体として、得ら
れる化合物が出発材料として便用され残りの工程が朽わ
れるか、出発材料が塩の形で使用されるか、または特に
１反応条件下で生成されるような本方法の態様に関する
・ 本発明の方法におい【は、頭初に特に価値があると述べ
た化合物な生成するような出発材料を使用することが好
ましい。本発明はまた、新規な出発材料およびその纒遣
方法に関する。

式（１）で表わされる化合物またはその薬学的に許容し
得る塩を含有する本発明の県学的製剤は、温血動物に対
する経腸、例えば経口または経直腸の、および非経腸の
投与用、ならびに局所投与用であって、蘂場的に活性な
成分を単独に、または薬学的に許容し得る担体と共に含
有する。油性成分のＩ＆与量は温血−物の種、年令およ
び慎−の状［［Ｋよって、ｔた投与方法によって＾なる
。通常の場合、体重的７５＃の温血動物に経口投与する
場合推定の大約−日投４ｔは＃５０−５００智で、有利
には欽−に等分し【投与される。

本訴Ｊｌ１票学的製剤は、例えば、活性成分を約１０−
一約８０−１好ましくは約２０１−約６゜饅含有する０
本発明による経腸または非経腸投与用の薬学的展剤は例
えば、単位投与形膳、例えば櫓衣飯、錠剤、カプセルま
たは生薬、ならびにアンプルの形のものである。これら
は自体公知の方法によって、例えば慣用の混合、造粒、
欄衣化、溶解または凍結乾燥法によって製造される。例
えば、Ｍ！−使用用の薬学的展剤は、活性成分を固体担
体と混合し、場合化より生成混合物を造粒し、所望なら
ばまたは必要ならば遍尚な補助薬を加えたのちに、その
混合物または＠粒を錫塩して錠剤または顧衣鯛の核を形
成することによって得ることによって得ることができる
。

適轟な担体としては脣に賦形剤、例えば糖、例兄ｆ’！
？／）−ス、サッカロース、マンニトールまたはソルビ
トール、セルロース製品および（また）’りリン酸カル
シウム、例えはりン緻三カルシウムまたはリン酸水素カ
ルシウム、ならびＫＪｉｌｉ合剤、例えはとうもろこし
、小麦、木またはじゃがいもデンプンを使用するデンプ
ンのり、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロースお
よび（または）ポリビニルピロリドン、および（または
）、所望ならば崩壊剤、例えば前記のデンプン、ならび
にカルボ中ジメチルデンプン、倫かけされたポリビニル
ピロリドン、寒天、アルイン酸、またはその塩例えばア
ルイン酸ナトリウムが挙げられる。補助薬としては籍に
流動性調節剤および滑沢剤、例えばシリカ、メルク、ス
テアリン酸、およびその塩例えはステアリン緻マグネシ
ウムまたはステアリン酸カルシウム、および（または）
ポリエチレングリコールが挙げられる。ｍ衣ｌｉ４核は
陶直に耐えるかまたは耐えない遍轟な被覆が施され、こ
こで就中、鎖厚纏溶液（アラ−アコ９ム、メルク、ポリ
ビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および（
または）二歳化チタンをｆＶしてもよ（す。

、４歯な有機＊ｍまたは＃ｌｌ媒混合−中のラッカー涛
漱が、また肯猷に耐える１１６に製置のためには、適歯
なセルロース製品、例えばアセテルセルロースフタツー
トまたはヒト四キシグロビルメチルセルロースフタラー
トの溶液が使用される。錠剤または顧衣錠被ａＫは、例
えば識別のためまたは活性成分の量の差を示すために、
染料または線層を加えることができる。

経口投与用のその他の薬学的展剤としては、ゼラチンか
ら成る乾式光てんカプセル、およびゼラチンと町履剤、
例えばグリセリンまたはソルビトールとから成る軟質の
融封カプセルがある。乾式光てんカシセルは活性成分を
一粒の形で、例えば、賦形剤例えばツクドース、結合剤
例えばデンプン、および（または）滑沢剤例えばタルク
またはステアリン績ッグネシクム、および場合により安
定剤と混合して含有してもよい。軟質カプセルにおい【
は、活性成分は好ましくは、ｊ１機な液体例えば麿肪佃
、パラフィン佃または液体ポリエチレングリコール中に
溶解または懸濁されており、安定剤を加えることも可能
である。

経［ｉｉ＃で投与し得る薬学的展剤の丙として一工、油
性成分と坐４．２Ｉｌ＆ｉ剤との組合せから成る坐薬が
挙げられる。１ｍａな坐薬基剤としては例えは天然また
は合成のトリグリセリド、パラフィン縦比水素、ポリエ
チレングリコール、および高級アルカノールが挙げられ
る。ｒｆ５性成分成分剤との組合せを含有するゼラチン
直腸カプセルも使用することかでき、基剤としては例え
ば液状トリグリセリド、ポリエチレングリコールおよび
パラフィン畿化水木が挙げられる。

非軸＃ＩＩ＆与には、水溶性の形の油性成分、例えば水
湿性塩の水浴液、ならびに活性成分の一滴液、例えば対
応する注射用油性懸濁液（これＫは適崗な親油性Ｓ媒ま
たはビヒクル、例えは脂肪油例えばごま油、または合成
脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグ
リセリド、が便用される）または注射用水性−潅（増粘
物質、例えばカルボ中シメチルセルロースナトリクム、
ツルＣトールおよび（または）デキストランを富有し、
そし″′Ｃ暑合により安定剤′Ｉｋも含有するノが時に
遼轟である・ ｓ６所用の薬学的展剤とし【は％にクリーム、軟膏、泥
賞、１床剤、チンキ剤、および濡液（これらは活性成分
的０．５−１約２０係を含有する）が挙られる。

クリームは５〇−以上の水を含有する水中ｍａｔ乳濁液
である。油性基剤としては特に脂肪アルコール、例えば
ラウリル、セチルまたはステアリルアルコール、脂肪酸
、例えばパルミチン酸またはステアリン酸、液状ないし
１状のろう、例えばミリスチン綬イソプロピル、羊毛ろ
うまたは砿ろう、および（または）炭化水嵩、例えば石
油ゼリー（ワセリン）１またはパラフィン油が挙げられ
る。

乳化剤とし忙は、親水性を主に有する表１Ｉｌｉ活性剤
、例えば対応する非イオン性乳化剤、例えばポリアルコ
ールの脂肪酸エステル、またはそのエチレンオキシド付
加物、力えはポリグリセリンＪ１ｋｒＭＢ緻エステルま
たはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔ
ｗ＠ｅｎ＠）　、またポリオキシエチレン脂肪アルコー
ルエーテルまたはポリオキクエチレンｍａ５＆１１！エ
ステル、または対応するイオン性乳化剤、例えば脂肪ア
ルコール健鐵エステルのアルカリ金属塩、例えばラウリ
ル−酸ナトリウム、七すウムが挙げられ、これらは通常
脂肪アルコール、例えばセチルアルコールまたはステア
リルアルコールの存在で使用される。水相に酎する感加
剤としては就中、゛クリームの干上り防止剤、例えばポ
リアルコール、例えばグリセリン、ソルビトール、グｑ
ピレングリコールおよび（または）ポリエチレングリコ
ール、ならびに防Ｉｊ＆剤、付香料等が挙げられる。

軟膏は７０Ｉｓまで、しかし好ましくは約２０−１約５
０％の水または水相を含有する藺中水臘乳濁液である。

脂肪相としては脅ＫＩＲ化水木、例えはワセリン、パラ
フィン油および（または）＃！質パラフィンが挙げられ
、水を結合する能カｔ！−改畳するために好ましくは過
歯なヒドロキシ化合物、例えは脂肪アルコールまたはそ
のエステル、例えばセチルアルコールまたは羊もろうア
ルコール、または半弔ろうを含有している。乳化Ｍは対
応する親油性会員、ガえはソルビタン脂肪酸エステル（
１３ｐａｎｓ　）　、例えばソルビタンオレＩ−ト８よ
び（または）ソルビタンイソステアラードである。

水相に対する添加剤としては、就中、保湿剤、例えばポ
リアルコール、例えばグリセリン、ゾロピｖ　ｙ　ｆ　
ＩＪコール、ソルビトールおよび（または）ポリエチレ
ングリコール、ならびに防腐剤、付香剤等が挙げられる
。

脂肪性軟膏は無水であって、基剤とし′Ｃ籍に炭化水嵩
、剰えはパラフィン、ワセリンおよび（または）液状パ
ラフィンを、そしてまた天−然または一部分合成のＩｊ
Ｉ！肪、例えばやし油脂肪酸トリグリ七リド、または好
ましくは倣化藺、例えば木本添加された幡化生油または
ひまし油、そしてまたグリセリンの腫訪＃部分エステル
、例えばグリセリン七ノーおよびシーステアラード、そ
してまた例えは、軟膏に一巡して述べた、吸水能力を増
加させる５ｔｙｓアルコール、乳化剤および（または）
添加剤を富有する。

泥ｊｔは分ｇ智を吸収する粉木成分、例えば金属峨化物
、例えば酸化チタンまたは酸化亜鉛、ならびにメルクお
よび（１または）ケイ酸アルミエクムを含有するクリー
ムまたは軟膏で、それらの目的は水分または分沁豐が存
在する場合にこれらを結合することである。

泡末剤は加圧容器から投与され、エアロゾル形−の液状
の水中ｍｍ乳濁液であって、噴射剤としてハｃＩＩｆノ
化炭化水本、例えばクロロフルオロ低級アルカン、伺え
ばジクロロジフルオロメタンおよびシクロロチドラフル
オロエタンが使用される・油相としては、就中、炭化水
嵩例えばパラフィン油、ＩＭｌ肪アシアルコールばセチ
ルアルコール、膿ＩｉＢ酸エステル例えばミリスチンは
イソプロピル、および（または）その他のろうが使用さ
れる・乳化剤としては、就中、親水性を主に有する乳化
剤、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル（Ｔｗｅ＠ｎｇ　）　、および親油性を主に有する乳
化剤、例えはソルビタン脂肪酸エステル（５ｐａｎｓ　
）の混合−が使用される。そのほかに、慣用の１加剤、
例えばＥＨｊｌ剤等を使用することができる。

チンキ剤およびｓｇは一般に水性エタノール性の基剤な
有し、これに％就中、蒸発な畝する保橿剤としてポリア
ルコール、例えばグリセリン、グリコール、および（ま
たは）ポリエチレングリコールが添加されそしてエタノ
ールによって皮膚から奪われる脂肪重質に置換わるため
＆Ｃ膚脂肪復物質、例えば低級ポリエチレングリコール
との脂肪鎖エステル、すなわち水性混合型中に９浴な親
油性−質が添加され、セして必賛ならばその他の補助薬
および添加剤が添加される・ 局所投与用の系学的製剤は自体公知の方法忙よりて、例
えば活性成分を基剤中に、または必豐ならばその−Ｓ甲
Ｆｃｐｉｓまたは懸濁して製造される。

ｆＩＩ液の形で活性成分を処理するときは、通常乳化［
Ｃ２相中の一つに１１Ｎされる。活性成分を懸濁液の形
で処理するときは、乳化機基剤の一部と１酋され次に配
合吻の畏りに添加される。

本発明はまた、式（１）で表わされる化合物および造塩
性Ｖ＋するかかる化合物の塩を、好ましくは炎蝋、時に
リウマチ城の炎症性役病、脅に讃性−節衆の重速に便用
する方法に関する。

以下実施例により前述の不発９１をざらに説明するが、
これは本発明のＩＫ囲を限定するものではない。

式（１）で表わされる化合−の基＃１をなすビＩＪ　（
トーインドール系 における連結点について、文献の表示法は一貫していな
い。

すなわち、比較的古い文献によればこの環系の連結点は
（：３．４−ＩＬ）と表示されているのく対し最近は［
：１　、ｄ−ａ）なる表示が使用されている。

原則に対する考慮から、ｗＪ紀壌帯造に対して今後次の
命名法４Ｉ：ｆ！用することにする：ピリミド（１，６
−ａ）インドール。

例　　１ ジフェニルエーテル２　Ｌｌ　ｔＪＩＬｅｔ’Ｐ　７−
フルオロ−１−フェニル−６，４−ゾヒドはピリミド（
１，６−ａｌ（ノド−ルー５−６酸エチルエステル６８
１を、かきまぜながら、バラックムーカーボン（１０１
）１０．９の存在において２６０”Ｃで５０分間加熱す
る。減圧でジフェニルエーテルを除去し蒸発濃縮後得ら
れた残分をジエチルエーテル中Ｋｎｉｔす、触媒を１過
し、結晶化が始まるまで譲縮する。結晶なヘキサンおよ
び少電のジエチルエーテルとか２ｔまぜ、吸引１遇する
。一点９１−９３℃７−フルオロー１−フェニルぎリミ
ト〔１，６−ａ）インドール−５−１ｉｎｌ酸エチルエ
ステルナ得る。

出発材料は例えば次のようにして製造することができる
： （ａ）　　３−ベンゾルー６−フルオロテトラヒドロ−
ｒ−カルボリフ１３１　＆　（０，４５セルフをかきま
ぜながらアセトニトリル１６００ａｊｉｃ４υ゛Ｃで瀝
解し、べ／ゾルプロミド９４　＆　（ｔＪ、５５セルフ
を１０分間で加える・短時閾後ベンシルアンモニウム鋳
尋体が晶出し縮める。憲晶で約１５時間かきまぜを耽け
、次に水浴中でＰｅ却し畠出寄ケ吸引１遇する。

（１））　　このようにして得たＮ、Ｎ−ジベンジル−
６−ツルオロテトラヒドローｒ−カルボリニウムプロ建
ド４６４＃　（１モル）をメタノール４２５０−に６５
℃に加熱しながら溶解し、かきまぜながら、シアン化ナ
トリウム１９６＆（４モル）の水５００ａｌ中のｓｇを
５分間で加える。浴液な還流ドに６時間煮沸する・冷却
し結１１＆核を加えると、２−５（ジベンジルアミノエ
チル）−５−’／アノメチルー５−フルオロインドール
が無色結晶として結晶化する。

（ｃｌ　　前記１ｂ）に述べたようにして製造したニト
リル２２０　＆　（［Ｊ、５３７モル）を無水エタノー
ル６０〇−にＩＩｌ＄Ｌ、次に一５℃でｆｌＩ液を乾諌
塩化水系で飽和する。＃Ｓ液を次に２０℃で５ｙ２日か
きまぜる。ａｌ３した結晶を沈降させ、上澄ＷＩＬをデ
カ／テーショ／で除く。沈１１ｉ！物を氷水２０００−
に溶解し、鰭ａｖ２０°で約６時間かきまぜる。爵献な
久に氷で冷却しなから一アンモニア浴漱でアルカリ性と
し、トルエン氷水１５Ｌｌ（Ｊｌｕとかざｆぜて佃出す
る。分−したトルエン相を水洗し、減酸ナトリウム上で
乾燥し酸化アルミニウム（活性段階３）１０００．＠を
通してｆ過し次にトルエンで洗浄スる。トルエンな留去
し、残った淡褐色個状智をそれ以上、？ｌｌ［ぜずに次
の（＋１）　Ｋ述べるようにして水ａｒｉ加する。

（＋１）　　ｉｃ）に述べたよつにして得た２−ジベン
ジルアミノ−５−フルオロインドール−６−酢酸エチル
エステル１８１．５　、Ｖを無水アルコール１５００ｄ
に１！！！解し常圧、２０−５５′ＣでＰｄ／Ｃ（５優
）１８、？を加えて水系添加する。水系１２５００ｍが
吸収された後さらに触媒１８ｇを加え、水系の吸収（全
部で１７３００Ｍ）が止むまで水系添加を継続する。１
通して触媒を分−し塩化メチレンで沈砂した後、ｓｇを
蒸発乾固し残分をエーテル２５０−にＳＳする・結Ｉｆ
ｉ＋核を加えると、２−アばノエチルー５−フルオロイ
ンドール−３−＃鐵エテルエステルを工無色の結晶とし
て栢晶化する。

（ｅ）　　（ａ）に述べたようにして製造した２−７ミ
ノエチルー５−フルオロインドール−６−ｒａｍエチル
エステル６１．７　／　（０，２２５モル）を塩化メチ
レン６００１ｍｊＫｍ解し、Ｓ液を２Ｎ水離化ナトリウ
ム＃！献１５０−の層で榎う。０−５−Ｃで陳しくかき
まぜながら、塩化ベンゾイル４３　＃　（０，２４５モ
ル）の溶液を２％時間で加え、次にさらに１時間かぎま
ぜて抽出する。次に塩化メチレン相を分−し、水洗し、
Ｍｇ５Ｏ，上で乾象し蒸発乾■する。

残分をエーテル中に取ると結６化する。　２−（２−ベ
ンゾイルアミノエチル）−５−フルオロインドール−３
−ｇｎ１酸エチルエステルナ得る。

（ｆ）　　オキシ塩化リン１６０１中２−（２−ベンゾ
イル７ｔノエチル）−５−フルオロインドール−３−酢
酸エチルエステル３７　＆　（０，１５４モルフを速流
下に６時間煮沸する。Ｉ過剰のオキシ塩化リンを真空、
６０℃でｗ去し、残分な氷水６５０１とかｌ！まぜる。

水＊ａをケイソウ土を通して１通して装置し、磯アンモ
ニア＊ｇでアルカリ性とし、ニーデル４（ＪＯＩＩＪで
細めする。エーテル相を憾酸ナトリウム上で乾謙し、蒸
発乾固する。ｌＡ分をアセトｙ　１５０ｘ４Ｋｌｉ１％
シ、エーテル中聰化水系約４Ｎの溶液１６−な辺える。

結晶核を加えると、７−フルオ四−１−フェニル−６，
４−ジヒドロビリきド（１，６−ａ）インｒ−ルー５−
酢酸エチルエステルの塩酸塩が黄色ＩＷＩＩｄＩとして
結晶化し、これは２Ｎ塩酸から再結１することができる
。エーテルから再結晶後すると、塩から遊離された塩基
の融点は５６−５８℃である。

例　　２ 例１に述べたと同様にして、出発材料として２−ア建ノ
エチルー５−フルオロインド−Ａ／−３−酢酸エチルエ
ステルＳよびｐ−メタ・ンスルフイニルベンゾイルクロ
リドを使用し、７−フルオロ−１−（１＞−メタンスル
フィニルフェニル）−５゜４−ジヒドロビリイド（，１
，６−ａ）インドール−５−酢酸（塩酸塩の融点＝２０
８−２１０°０）を経て、融点１３３−１３５−０の７
−フルオロ−１−（ｐ−メタンスルフィニルフェニル）
−ピリミド［１、（５−ａ）インドール−５−酢酸エチ
ルエステルを得る。

例６ 例１に述べたと同様にして、出発材料として２−アミノ
エチルインドール−３１１１酸−エチルエステルおよび
２−テオニルク賞リドを使用し、１−（２−チェニル）
−５，４−ジヒドロビリイド［：１．６−ａ］ベインー
ル−５−酢酸エチルエステル（塩酸塩の融点＝１５３−
１５７”Ｃンを経て、融点９４−９５℃の１−（２−チ
ェニルンービリイド［１，６−ａ）インドール−５−ｒ
ｎ−エテルエステルを得る。

例　　４ 例１に述べたと同様にして、出発材料として２−アミノ
エチル−５−メトキシインド−Ａ／−３−＃Ｉ敵エチル
エステルおよび２−ぎコリルクロリドを使用し、７−メ
ドキシー１−（２−ピコリニル）−６，４−ジヒドロビ
リミド（１，６−ａ）インドール−５−ｅ績エチルエス
テルな絨て、融点１０６−１０４℃の７−メドキシー１
−（２−ピコリニル）−ビリンド［１，６−！Ｌ）イン
ドール−５−酢酸エチルエステルを得る。

例　５ ２−アミノエチルインドール−６−酢酸エチルエステル
および塩化ベンゾイルを出発材料とし１−フェニル−６
，４−ジヒドロピリミド（１，６−ａ〕インドール−５
−４９エチルエステル（融点８３−８４℃）を経て製造
した１−フェニルピリはド（１，６−１１）インドール
−５−６酸エチルエステル（ｉ＠点５９−６２℃）　１
２．２　Ｎをエタノール６０−および２Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液４０１１ｔとｉｉ！温で６時間かきまぜる。員
塩酸によって混合物なｐＨ６に酸性にし、かきまぜなが
らプロビレ／オキシド６０−を加える。短時間後１−７
五ニルピリミド（１，６−ａ）インドール−５−酢酸が
晶出する。これをｒ過し９０囁エタノールから８結晶す
る。融点１９８−２０４　’Ｃ（分解）。

例　　６ 例５に述べたと同様にして、出発材料として７−フルオ
ロ−１−（ｐ−メチルチオフェニル）−ピリミド［１，
６−ａ）インドール−５−酢酸エチルエステル（１１１
１１点１２０−１２２０）（２−アミノエチル−５−フ
ルオロインドール−３−ＩＮＮエチルエステルから、一
点１１９−１２０’ＩＯの７−７ｋｔ　ｏ　−１−（ｐ
−メチルチオフェニル）−３，４−ジヒドロピリミド［
１１，６−＆〕インドールー５−酢酸エチルエステルを
経て裏造する）を使用して、融点２０１−２０＜Ｓ°（
分解）の７−フル、ｔｃｌ−１−（ｐ−メチｋｆオフ　
ｘ　＝　／Ｉ／　）　−ピリミド（１，６−ＩＬ）イン
ドール−５−酢酸を得る。

例　　７ 儒５に述べたと同様にして、７−フルオｏ−１−（ｐ−
メタンスルフィニルフェニル）　−ヒ１７ミド［１，６
−ａ）イ／Ｐ−ルー５−酢酸エチルエステルを出発材料
として便用して、融点２１８−２２４℃（分解）の７−
フルオロ−（ｐ−メタンスルフィニルフェニル）−ピリ
ミド（１，５−ａ）インドール−５−酢酸を得る。

例　　８ １１５Ｊｃ述べたとＰＪｌ［して、７−７ｋｔ　ａ−１
−フェニルピリミド（１，６−ａ］−インドール−５−
酢酸エチルエステルをｔＢ軸材料として使用して、融点
２１７−２２０°の７−フルオロ−１−フェニルピリミ
ド（１，６−ＩＬ）インドール−５−酢酸を得る。

例　　９ 例５＆Ｃ述ぺたと同様にして、１−（２−チェニル〕−
ピリｉド（１，６−ＩＬ）インドール−５−酢酸エチル
エステルを出発材料として使用して、一点１９６−２０
０’Ｃ（分解ンの１−（２−チェニルンービリミド（１
，６−ａ）インドール−５−酢酸を得る。

例１０ 例５に述べたと同１１Ｋして、７−メドキシー１−（２
−ピコリニル）−ピリミドＣ１，６−ａ〕インドール−
５−酢酸エチルエステルを出発材料として使用して、一
点２０１−２０６℃の７−メド中シー１−（２−ピコリ
ニル）−ピリミドＬ１．６−ＩＬＪインドール−５−酢
酸を借る。

例１１ 例１ｉｄよび例５に述べたと同様にして次のものも得ら
れるニ アーフルオロ−１−（ｐ−メトキシフェニル）−ピリミ
ド（１，５−ａ）インドール−５−酢酸（１１１１１点
２２０−２２５℃）およびそのエチルエステル、 ７−メドキシー１−（ｐ−フルオロフェニル）−ピリミ
ド（１，６−ＩＬ）インドール−５−酢酸およびそのエ
チルエステル、および ７−フルオロ−１−（２−チェニル）−ピリミド（１，
６−ａ）インドール−５−ｇｌＮ［（ｔＩｇ４２３３−
２６６　”Ｏ）。

例１２ ７−フルオロ−１−フェニル−６，４−ジヒドロピリミ
ド（１，６−ａ）インドール−５−＃：酸エチルエステ
ル５７／に、Ｉロロベンゼン５Ｑｍ中の二酸化セレン１
ｇｓよび氷酢酸５−と、かきまぜながら１．５時間煮沸
する。混合物な蒸発乾固し、残分な酢酸エチル２゛〇−
中ＫＩＩｉＬす、セレ／をｒ去し、溶液を重ＩＩｔ鹸ナ
トリウム溶液で中性になる迄洗浄し、１１発乾固する。

残分なエーテル中ＫＩＩＬす、シリカデル８０Ｉ上でク
ロマトグラフにかける。

７−フルオロ−９１−フェニルピリミド（１，６−ａ）
インドール−５＝酢酸エチルエステルをヘキサン−酢酸
エチル（４：１）で濤離し、エーテル−へ午サンから結
晶化する。融点９１−９３℃。

例１６ ジフェニルセレンビス（トリフルオロアセター）　　　
）　　　（Ｊ、Ａｍｅｒ、　　　Ｃｈｅｍ、　　　８ｏ
ａ、、　　　１　　０！１１　　　４６４２（１９８１
）に従って製造）　０．０１モルの溶液を、ジメトキシ
エタン２〇−中１−を会す―辛４〜（２−チェニル）−
３，４−ジヒドロビリミド（１，６−ａ）インドール−
５−＃酸エチルエステル６．３８　＃の溶液に０．５時
間かけて滴加する。

混合物を３１温でさらに６時間放置し、蒸発乾固し、残
分なエーテルＫｍす、ム炭酸ナトリクム＃１ＩｆＩＬで
洗浄し、シリカゾル８０Ｉ上でクロマドグ９７Ｋかける
。１−（２−チェニル）−ピリミド〔１，６−＆１４ン
ドールー５−４１１エチルエステルをへ奇すンー＃鐵エ
チル（４：１）で＠ｍｌ、、エーテル−ヘキサンから［
ｌｉ＋さぜ工黄色帖晶とする。―点９４−９５’″Ｃ０ 活性成分、例えば７−フルオロ−１−（ｐ−メチルチオ
フェニル）−ビリンド（１，６−４）イ／ドール−５−
酢酸、またはその塩、例えは塩酸塩、２５ダを含む錠剤
を次のよう和して製造することかできる； 成分（１０００錠に対し） 活性成分　　　　　　　　　　２５．０　、＠ラクトー
ス　　　　　　　　　１００．７　＆小麦デ／シン　　
　　　　　　７．５ｙポリエチレングリコール６００Ｃ
Ｊ　　　　５．０　＆メルク　　　　　　　　　　　　
５．ＯＩステアリン酸マグネシウム　　　１．８ｇ腕塩
水　　　　　　　　　　　十分量 ａ　　刑 すべての０１形成分は最初にｌ：ｌ！１１きＬＪ、６　
ｍ１ｌｌのふるい１に：ｔＲ１１Ｉｌ的に通す。次に活
性成分、ラクトース、メルク、ステアリン識マグネシウ
ム、およびデンプンの生型を混合する。デンプンのｔ！
ＡＱ牛ｔｔ’水４０編に繰満し、この懸濁液を水１υＯ
ｖ中のポリエチレングリコールの沸＃ｉｌ［Ｋ加える・
生成したゾンデ／のりを土量Ｋｍえ、混合−を、必賛な
らば水を加えて、造粒する。ＷＡ粒を６５℃で一枚乾課
し、目開き１．２ｍ１ｌｌのふるいを強制的に逃し、プ
レスして直径約６１ｃＩで両面が凹の錠剤とする。

同様にして、例１−１６に記載したなかから選はれる式
（１）で表わ１れる別の化合−２５〜づつなｓ＊−ｓ”
る錠剤を製造することができ、ここでその化＠−豐は酸
付加塩、例えば塩酸塩の形であることもＭｌ　１１＠で
あり、”ｌが１−カルボキシメチル基である化合者の場
合には塩基との塩、例えは−ナトリウム、カリウムまた
は亜ｆＩＪｌ！１塩の形であることも可能である。

例１５ 活性成分、例えば７−フルオロ−１−（ｐ−メチルチオ
フェニル）−ピリミドＬ１．６−＠Ｌ）インドール−５
−ｔＮ＆、またはその塩例えば＠敵塩、６０〜欠言肩す
る、かむことができる錠剤は例えはべりようにしてａ造
することができる：組成（１０００錠に対し） 活性成分　　　　　　　　　　５０．０．８１マンニト
ール　　　　　　　　２６７．０　ｇラクトース　　　
　　　　　　１７９．５　＃メルク　　　　　　　　　
　　　２０．０　、ｕグリセリン　　　　　　　　１２
．５．９ステアリンｉｌｌ　　　　　　　　　１０．Ｏ
ｇサッカリン　　　　　　　　　　１．０ｙ５Ｉｓゼラ
チ／＃！液　　　　　　十分量製造 すべての固形成分は蛾初に目開き０．２５鴎のふるいを
強制的に通す。マンニトールとラクトースとを混合し、
ゼラチン＊ｇを加えて造粒し、目開き２Ｉａ１１のふる
いを強制的に逸し、５０℃で乾燥し、豊び目開き１．７
鴎のふるいを強制的に通す。活性成分、グリセリンおよ
びサッカリンを注意深く混合シ、マンニトール、ラクト
ース執梓、ステアリン酸およびメルク４を麿え、全体な
十分に１曾し、プレスして、直４１Ｆ１１０ｍ、内向が
凹で上回に劃−を有する錠剤とする。同様にして、例１
−１６に記鎮したなかから選ばれる式（１）で表わされ
る別の化合物６０〜つつ１に含有する、かむことができ
る錠剤を製造することもでき、ここでその化合物は畝付
ｍ塩、例えは塩酸塩の形であることも可能であり、Ｒ２
が１−カルざキシメチル基である化合物の場合には塩基
との塩、例えばすｌ−ＩＪウム、カリウムおよび亜鉛塩
の形であることも９舵である。

例１６ 活性成分、例えば７−フルオロ−１−（ｐ−メチルチオ
フェニル）−ピリミド［１，＜Ｓ−ａ〕ベインール−５
−酢酸エチルエステル、１００ダをＳＭする錠剤を次の
ようＫして製造することかできる： 組成（１０００錠に対しン 活性成分　　　　　　　　　　１００．０　＆ラクトー
ス　　　　　　　　　２４８．５　、？とうもろこしデ
ンプン　　　　１７．５　、！ホリエチレングリコール
６ｕ００　　　５．Ｌｊ　＆メルク　　　　　　　　　
　　　１５．０　、Ｖ脱　塩　水　　　　　　　　　十
分量 製造 固形成分は最初に目開き０．６１１１のふるいを強制的
に通す。次に活性成分、ラクト−ス、メルク、ステアリ
ン酸マグネシウムおよびデンプンの半分な緊ＷＩＫ混合
する。デンプンの残り半分を水６５編にｍ濁し、この懸
濁液を水２６０Ｒｔ中のポリエチレングリコールの沸＊
Ｓ＊＜加える。生成したペーストを粉状物質に加え全体
を混合し、必賛ならば水を加えて造Ｓ″ｆる。顆粒を６
５℃で一夜乾旅し、目開き１．２ｍのふるいを強制的に
通し、プレスして直径約ＩＱｍ、両面が凹で上ｒＩｉに
割線を有する錠剤とする。

同様にして、例１−１６に記載の式（１）で我わされる
別の化合物１００９をｔ有する縦刑な製造することがで
き、ここでその化合便は戚付Ｘｉ項例えは塩＠塩の形で
あることもｇｌＪｓ１５であり、Ｒ２が１−カルホキツ
メチル基である化合物の場合には、塩基との塩例え虻エ
ナトリクム、カリクムまたケ工亜鉛塩の形であることも
可能である。

ｐ’４：％。

代理人　中島宣彦豐 手　　続　　補　　正　　井 昭和５７年１０月２６日 特許庁　　長　　官　　　殿 ｌ　事件の表示　　　　昭和５７年特許願第１３４８０
０号３　補正をする者　事件との関係　　　特許出願人
チバＯガイギー、アクチェンゲゼルシャフト４　代　理
　人　　東京都港区赤坂１丁目１番１４号・溜池東急ビ
ル５　補正命令の日付　　　　　　自　　　　発６　補
正により増加する発明の数 ７補正の対象　　　　　発明の詳細な説明　−１含　・
補正の内容（特願昭５７−１３４８００）明細書に次の
とおり補正を加えます。

１、第１０９頁第１行の後に改行して次のとおり加入し
ます。

「例１７ Ｋｒｕｐｐ等によるＳｃｈｗｅｉｚ　、Ｍｅｄ、Ｗｓｃ
ｈｒ、Ｖｏｌ、　１０５゜ｐ、６４６　ｆ　（１９７５
）に記載されている方法と同様にして行った式（１）で
表わされる化合物の抗有害受容器性（鎮痛）作用に対す
る試験の結果を以下に示す。

＊ＥＤ５ｏ：マウスにおけるフェニル−ｐ−ベンゾキノ
ン身もだえ症候群の５０％減少を誘発する投薬量」 ２、次の各頁（行）のＡ欄をＢ欄のとおり訂正します。

頁　（行）　　　Ａ欄　　　　Ｂ欄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 本式においてＲ１は、置換されていないかまたはｐ−位
   処おいて４個以下の炭素原子を有する低級アルキルチオ
   基によってか、４個以下の炭素原子を有する低級アルカ
   ンスルフィニル基か４個以下の炭素原子を有する低級ア
   ルコキシ基か原子番号３５以下のハロゲン原子かによっ
   て置換されているフェニル基、チェニル基または、置換
   されていないかまたは４個以下の炭素原子な有する低級
   アルキル基によって置換されているｆ　＋）ジル基を表
   わし、Ｒ２はカルざキシメチル基であるかまたは第二に
   は５個以下の炭素原子を有する低級アルコΦジカルボニ
   ルメチル基であり、ｐｈは置換されていないかまたは窒
   素原子に対してｐ−位において４個以下の炭素原子を有
   する低級アルコキシ基か原子番号３５以下のハロゲン原
   子かによって置換されている１、２−フェニレン基を表
   わし、モしてａｌｋはに５＝レン基を表わし、ただし条
   件として、Ｒ１カｐ−ノチルチオフェニル基であすＰｈ
   がＮ−原子に対してｐ−位においてフッ素原子によって
   置換された１、２−フェニレン基を表わすときはＲ２は
   カルｌｄＰジメチル基またはエト命シカルーニルメチル
   基と異なるものとし、さらに条件と゛して、Ｒ１がフェ
   ニル基でありｐｈ　　が置換されていない１．２−フェ
   ニレン基を表わすか、またはＲ１がｐ−クロロフェニル
   基でありｐｈ　が窒素原子に対してｐ−位においてメト
   キシル基によって置換されている１、２−７エエレン基
   を表わすときは、Ｒ２はそれぞれの場合においてエトキ
   シカルボニルメチル基とは異なるものとする）で表わさ
   れるＮ　、　Ｍ’−架橋さねたカルボン酸アミジン、お
   よびその塩。 （２）前項（］）に記載の式（Ｉ）で表わされ、式中に
   おいてＲ１は置換されていないフェニル基、ｐ−メトキ
   シフェニル基またはｐ−メタンスルフイミ六−を表わし
   、Ｒ１１はそれぞれの場合にエトキシカルボニルメチル
   基であり、ｐｈ　はそれぞれの場合にＮ−Ｊ子に対して
   ｐ−位においてフッ素原子によって置換された１、２−
   フェニレン基を表わし。 ａｌｋはそれぞれの場合にビニレン基であるか、式中に
   おいてＲ１は置換されていない２−チェニル基、置換さ
   れていないフェニル基、ｐ−メチルチオフェニル基、ｐ
   −メタンスルフィニルフェニル基またはｐ−メトキシフ
   ェニル基を表ワし、Ｒ。 はそ１１ぞれの場合にカルボキシメチル基であり。 ｐｈ　はそれぞれの場合にＮ−原子に対してｐ−位にお
   いてフッ素原子によって置換された１、２−フェニレン
   基を表わし、　ａｌｋはそれぞれの場合にビニレフ基で
   あるか、式中においてＲ１はそｔぞれの場合に置換され
   ていない２−チェニル基を表わし、Ｒ２はカルボキシメ
   チル基マタはエトキシカルボニルメチル基であり、ｐｈ
   　はそれぞれの場合に置換されていない１，２−フェニ
   レン基を表わしａｌｋはそれぞれの場合にビニレン基で
   ある瓜式中においてＲ１は置換されていないフェニル基
   を表わし、Ｒ２はカルざキシメチル基であり、ｐｌは置
   換されていない１，２−フェニレン基を表わしａｌｋは
   ビニレン基であるか、式中においてＲ１は２−ピコリニ
   ル基またはｐ−フルオロフェニル基を表わし、Ｒ２はそ
   れぞれの場合にカルボキシメチル基／基またはエトキシ
   カルボニルメチル基であり、ｐｈ　はそれぞれの場合に
   Ｎ−原子に対してｐ−位においてメトキシ基によって置
   換されている１、２−フェニレン基を表わしそしてａｌ
   にはそれぞれの場合にビニレン基である化合物、および
   その塩。 （３）前項（１）に記載の式（Ｉｌで表わされ、式中に
   おいテＰｈ　は置換されていない１．２−フェニレン基
   を表わし、セしてＲ１はフェニル基、Ｒ９はカルボキシ
   メチル基を、またはＲ１は２−チェニル基Ｒ２はカルボ
   キシメチル基またはエトキシカルボニルメチル基を表わ
   すか、もしくはｐｈ　はＮ−原子に対してＤ−位におい
   てフッ素原子によって置換されている１、２−）ユニし
   ン基を表わし、セしてＲ１はｐ−メチルチオフェニル基
   、Ｒ２はカルボキシメチル基を、またはＲ１はフェニル
   基、ｐ−メタンスルフィニルフェニル基またはｐ−メト
   キシフェニル基を、またはＲ２はカルボキシメｆｋｌｔ
   、またはエトキシカルボニルメチル基を表わすか、もし
   くはｐｈ　はＮ−原子に対してｐ−位においてメトキシ
   基によって置換された１、２−フェニレン基を表わしそ
   してＲ１はｐ−フルオロフェニル基または２−ピコリニ
   ル基をＲ２はカルボキシメチル基またはエトキシカルボ
   ニルメチル基を表わし、ここでａｌｋはそれぞれの場合
   にビニレン基を表わす化合物、およびその塩。 （４）７−フルオロ−１−クエニルーピリミＰ〔１゜６
   −ａ〕インドール−５−酢酸エチルエステルまたはその
   塩。 （５）７−フルオロ−１−（２−チェニル）−１リミド
   （１，６−ａ〕インドール−５−酢酸エチルエステルま
   たはその塩。 （６）　１−（２−チェニル）−ピリミド（１，６−＆
   １イン）”−ルー５−酢酸エチルエステルまたはその塩
   。 （７）７−メドキシー１−（２−ピコリニル）−ピ、リ
   ミド（１，６−！Ｌ〕−インドールー５−酢酸エチルエ
   ステルまたはその塩。 （８）１−フェニル−ピリミド（１，６−ａ）インドー
   ル−５−酢酸またはその塩。 （９）７−フルオロ−１−（ｐ−メチルチオフェニル）
   −ビリミＦ［１、（５−ｔ］イア　ｆ　−／Ｉ／　−５
   −酢酸またはその塩。 （１０１７−フルオロ−１−（ｐ−メタンスルフィニル
   フェニル）−ピリミド［１，／１ｌ−ＩＬ〕インｒ−ル
   ー５−酢酸またはその塩。 ａυ　７−フルオロ−１−フェニル−ピリミド〔１゜６
   −ａ〕インドール−５−酢酸またはその塩。 リａ　　１−（２−チェニル）−ビリミ）−”［１、ｌ
   、−ａ］インドール−５−酢酸またはその塩。 ０４７−メドキシー１−（２−ピコリニル）−ピリミド
   ［１，６−ａ］インドール−５−酢酸またはその塩。 （１４１７−ｙｈオロー１−（ｐ−メトキシフェニル−
   ピリミド［１，６−ａ〕インドール−５−酢酸またはそ
   の塩。 （ｉｓ　　７−ｙルｊ＊　−１−（ｐ−メ）＄シフｍニ
   ル）−ピリミドＣ１，６−ａ）インドール−５−酢酸エ
   チルエステルまたはその塩。 （１８７−メドキシー１−（ｐ−フルオロフェニル；−
   ピリミドＣ１，６−ａ）インドール−５−酢酸またはそ
   の塩。 Ｒ７）７−メドキシー１−（ｐ−フルオロフェニル）−
   ピリミド［１，６−ａ］インドール−５−酢酸エチルエ
   ステルまたはその塩。 ＋１８＋　　７−７ｘオロ〜１−（２−チェニル）　−
   ヒＩＪミド（１，７５−ａ）インドール−５−酢酸また
   はその塩。 −前項（１）　−１１８１のいずれかに記載の弐１）で
   表わされ消炎および（または）鎮痛作用を有する化合物
   。 （２）前項（１）−ａｌのいずれかに記載の少くとも一
   つの化合物を、遊離の形態でまたはその薬学的に許容し
   得る塩の形態で、慣用の製薬用助剤および担ｉ　　体と
   共に含有する薬学的製剤。 シＶ　前項（１）　−（ｌ罎のいずれかに記載の式（１
   ）で表わされる化合物を医薬として使用する方法。 （２２Ｊ＃！（１）−（１１のいずれかに記載の式ｉｆ
   ）で表わされる化合物を疼痛状態または炎症性過程の治
   療に使用する方法。 （ハ）前項（１）−０９のいずれかに記載の式（１）で
   表わされる化合物を薬学的製剤の製造に使用する方法。 （２）前項（１）−（１９０いずれかに記載の式（Ｉ）
   で表わされる化合物を１人体および動物体の治療に使用
   する方法。 ■　一般式 （本式において、Ｒ□　は置換されていないかまたはｐ
   −位において４個以下の炭素原子を有する低級アルキル
   チオ基によってか、４個以下の炭素原子を有する低級ア
   ルカンスルフィニル基か４個以下の炭！！原子を有する
   低級アルコキシ基か原子番号３５以下のハロゲン原子か
   によって置換されているフェニル基、チェニル基、また
   は置換されていないかまたは４個以下の炭素原子を有す
   る低級アルキル基によって置換されているぎリジル基を
   表わし、Ｒ２はカルボキシメチル基であるかまたは、櫂
   二には５個以下の炭素原子を有する低級アルコキシカル
   メニルメチル基であり、　Ｐｈ　は置換されていないか
   または窒素原子に対してｐ−位において４個以下の炭素
   原子を有する低級アルコキシ基か原子番号３５以下のハ
   ロゲン原子かによって置換されている１、２−７エニレ
   ン基を表わし、セしてａｌｋはビニレン基な表わし、た
   だし条件として、Ｒ１がｐ−メチルチオフェニル基であ
   りｐｈ　がＭ−［ｊ子に対してｐ−位においてフッ素原
   子によって置換された１、２−）ユニレン基を表わすと
   きはＲ２はカルボ中ジメチル基またはエトキシカルボニ
   ルメチル基と異なるものとし、さらに条件として、Ｒ１
   がフェニル基でありｐｈ　が置換されていない１．２−
   フェニレン基を表わすか、またはＲ１がｐ−クロロフェ
   ニル基であすＰｈカ窒素原子に対してｐ−位においてメ
   トキシル基によって置換された１、２−フェニレン基を
   表わすときは、Ｒ２はそれぞれの場合においてエトキシ
   カルボニルメチル基と異なるものとし、セしてｚｌは官
   能的に変性されているかまたは変性されていないと）ｏ
   ＊シル基かメルカプト基を表わす）で表わされる化合物
   またはその塩から、追加的の結合を導入してＨ−Ｚｌ　
   　を脱離させるか、または式 ｎｌ （本式においてＲ′２　は帥＃／ｃＵＳ＜おいて示した
   ようにエステル化されているかまたはエステル化されて
   いないカルボキシル基を−Ｒ３は水素原子を表わす） で表わされる化合物またはその塙を異性化するか、また
   は一般式 ％式％（５） （本式においてａ１１ｃ’　　は式−０ｂＯＨ−Ｚ、　
   ＊たは−ＯＨ，−０Ｌ＝馬　　で表わされる基であり、
   ｚ６　　は官能的に変性されているかまたは変性されて
   いないヒドロキシル基またはアミノ基であり、またｚ′
   ６　　はオキソ基またはイミノ基を表わす） で表わされる化合物またはその塩を環化するか、（本代
   においてＲ２°は基Ｒ２Ｋ転化し得る基を表わす） で表わされる化合物またはその塩においてＲ２をンルポ
   リシスまたは酸化によって基Ｒ２Ｋ転化するか、または
   式 （本式においてａｌｒ’　　はエチレン基を表わす）で
   表わされる化合物を、追加の結合を同時に生成しながら
   水素を脱離して脱水素し、そして所望ならば、本発明に
   よって得られる化合物を式（Ｉ）で表わされる別の化合
   物に転化するか、または本発明によって得られる式（り
   で表わされる遊離の化合物な塩Ｋ、または本発明の方法
   によって得られる塩を式（Ｌｌで表わされる遊離の化合
   物Ｋ、または別の塩に転化することを特徴とする、一般
   式（本式において、Ｒ１，Ｒ２、Ｐｈおよびａｌｋは前
   記の意味である） で表わされる化合物、およびその塩の製造方法。 西　反応の任意の段階で中間体として得られる化合物か
   ら出発して残りの工程を笑施するか、または塩の形態の
   出発物質を使用するか、または反応条件下で出発物質を
   生成させることを特徴とする、前項（ハ）に記載の方法
   。 （本式において＆１′ｊＩ！′　　はエチレン基な表わ
   す）で表わされる化合物を、追加的結合を同時に生成し
   つつ水素を脱離して脱水素し、そして所望ならば本発明
   によって得られる式（Ｉｌで表わされ式中Ｐｈ、ａｌｋ
   　およびＲ１は前述の意味を有しＲ２は低級アルコキシ
   カルメニルメチル基を表わす化合物において、低級アル
   コキシカルボニルメチル基Ｒ２を水素添加してカルボキ
   シメチル基Ｒ２とすることを特徴とする。前項（ハ）に
   記載の方法。 熱　実施例１−１３に記載の新規化合物。 （２）実施例１−１３に記載の方法。 艶　前項（１）　−（３）　ｋ記載の方法に使用される
   新規出発物質、本発明の方法によって得られる新規中間
   体、ならびにそれら新規中間体または出発物質の製造方
   法。 Ｇυ　前項（１）　−ａｆＪのいずれかに記載の化合物
   を、遊離の形態または薬学的に許容し得る塩の形態にお
   いて、慣用の製薬用助剤または担体と混合することを特
   徴とする、薬学的製剤の製造方法。