JPS5829785A - 新規ジグリシジル−プテリジン化合物、その製造法、及びこれを含有し細胞静止作用を有する薬剤調合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ドイツ公開特許第２９０７５４９号明細書のｇＡ題は、
栗理学的作用物質としてトリグリシゾルイソシア翼レー
ト（Ｔ（）Ｉ　）　’％−含有する細胞静止作用Ｙ有す
る薬剤である。ヨーロッパ特許願＃！８１１００５４４
．６号には、この作用物質の原ＪＩＹ一般化してアミｒ
形及び／又はイミド形で環系に入ったグリシゾル着換の
Ｎ原子少くとも２個を有するＮ−複素環式化合物Ｙ含有
する細胞静止作用ン有する薬剤が記載されている。

この電−ロツバ響許・ｌＩには、詳細に腫瘍抑制作用Ｙ
有する薬剤調合物に使用することのできる前槽の多くの
特別の物質胛が開示されている。

本発明の課題は、従来それ自体公知ではなくかつ同じよ
うにして細胞静止作用ン有する薬剤調物に１２用する場
合大きい効力で優れているジグリシジルｔ＃を換のプテ
リジン化合物である。

本発明のａ題は、次に記載の一般式１の新規ゾグリシゾ
ルーデテリジン化合物である。巣へ本発明はこの新規ゾ
グリシゾルー！テリシン化合物の製造法詑びに細胞静止
作用ン有する４ａｌ学調合物へのその使用に関する。

それ故、本発明の課題は第１に 一般式Ｉ 〔式中Ｒ１及びＲ８は同一か又は異なっており、水素か
又は１２個までのＣ原子Ｙ有する炭化水素基χ表わし、
ｎは１又は２、好ましくは１であり、その場合Ｒ１とＲ
３とは一緒になって閉環してカルｆｊｅ］ＩＩＩ式又は
複素壌式壌ン形成してもよい〕の新規グリシジル置換の
プテリジン化合物である。

本発明によるこの新規ジグリシジル−プテリジン化合物
の製造法は、一般式■二 す 〔式中Ｒ１及びＲ，は前記のもの？表わす〕の１．３−
Ｎ−非置換の出発化合物Ｙ、公知方法でエピハロヒドリ
ンと反応させ、続いてアルカ１７　）Ｐ用いてハロゲン
化水素ン脱離すること′ｌｋ′脣黴とする。一般式Ｉの
新規グリシゾル置換のプテリジン化合物は、通常１ＪＩ
ｉ理学的謂合物用の常用の助、剤又は担持物質と混合し
た薬剤としてのその調合物の形で存在する。

本発明範囲内で使用した化合物の作用メカニズムは、詳
細には明らかでない、しかしながらたぶんこの場合、存
在する２個のグリシジル基が細胞静止作用に対して極め
て重要である０本発明による一般式１のすべての化合物
は、グリシジル基２個の存在によって特性ン有する。こ
れと共に、変化し傅る基ＲＬ及びＲ１が存在する。

これらの基によって親脂肪性及び親水性優先の配分に対
する影響が考えられ、これ罠よって成る一定の範囲内で
化合物の生体への吸収′Ｉｋ：調節し得ろことが可能で
ある。

基Ｒ１及びＲ，は、前記定義によれば水素か又は１２個
までのＣ原子Ｙ有する炭化水素基である。この場合これ
らは同一か父は異なっていてもよい、炭化水素基という
概念はへテロ原子Ｙ有する相応する基ン包含する。ヘテ
ロ原子としては、殊ＫＮ、Ｏ１８及び／又はＰが該当す
る。

好ましくはこれらの基の各々は８個以下の炭素原子χ有
する。重要なのは、殊に６個までか又は好ましくはむし
ろ４個までに過ぎない炭素原子γ有する基であり、その
場合これらの数値はそれぞれの構造に左右されず、率に
該当する基の全炭素原子の総和に関する。

Ｒ１及び／又はＲ８がアリール基、アルアルキル基、ア
ルカリル基χ表わす場合には、殊に率核状置換弁が好ま
しい、定型物はフェニル、ベンジル、トリル、キシリル
及び撃似化合物である。これらの基Ｒ１及びＲ，に対し
て脂壌式壊の場合にも、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル及びこれらの酵導体ＹｆＦ礎とする率核状壌系が好ま
しい、相応する複素環式基、つまり系ＫＯ１Ｎ及び／又
はＢＹ有する単核状環化合物が本発明の範囲内に入る。

この場合環系は好ましくはか−るヘテロ原子１．２又は
３個ン有していてもよい・これらの複素環式基は、好ま
しくは５又は６０ｍａｗ有する。所望の場合丁べての前
記環状置換弁は、芳香族系であっても又は脂環式系であ
ってもそれ自体史に置喚分Ｙ有していても大い、適当な
置換弁は、例えばノ１０デン、ヒドロキシ又はアルコキ
シである。

Ｒ１及び／又は馬が水素と相異なる場合に叫これらは本
発明の好ましい実施形式では同一か又は異なりかつ場合
によって置換゛されているアルキル基Ｙ表わす。これら
のアルキ２し基はｌ鎖状又は分枝状でかつ飽和か又は不
飽和であってもよく、好ましくは６個以下、殊に４個以
下の炭素原子ン有する。置換弁としては、例えばノーロ
デン、アルコキシ又はシアノが該当てる。しかしながら
本発明はこれらの一足の置換弁に限定されてはいない。

他の可能な置換弁は、例えばヒドロキシ、Ｎ−置換のア
ミノ、アルキルスルホキシ ／又はアシルオキシであり、その場合１を換弁は複素環
式系であってもよい。更にこの場合か＼る置換されてい
る基は前記基で１個所又は数個所置換され−ていてもよ
い。好ましくは前記置攬分１〜３個がそれぞれの基Ｒ１
又はＲ，に存在する。か＼る置換されている基にそれ自
体炭化水素基Ｙ有する基が存在する場合には、これらの
Ｉｆ僕されている基は好ましくは８　Ｉｔ！以下、殊に
６個以下のＣ原子ン有てろ。− 基ＲＬ及びＲ１は、それ自体閉環してカルす環式又は複
素環式基Ｙ形成していてもよい・この環系は、好ましく
は・５又は６の員４γ有し、場合により前記置換弁の１
つで置換されていてもよい。この場合にも好ましいヘテ
ロ原子としてはＮ％ｏ，８及び／又はＰが挙げられる。

もう１つの好ましい実施形式で＆工、置換弁Ｒ１及びＲ
１はその炭素原子の総和が１２個以下、好ましくは１０
個以下の炭素原子ン有する・この数は、殊にこれらの基
Ｒ１及び／又はＲ１の場合による他の置換弁ン含めてあ
て１ままる．殊に基Ｒ１及びＲ，の−緒になった炭素原
子の総和＆ま、６個以下、好ましくは４個以下のＣ原子
である。

一般式１０作用物質の製造は、本発明のもう１つの課題
である。これは原則として分知方法で行なうことができ
、この場合次の方法カー挙番ずられる二 （１）第１の方法は一般式■： ０ 〔式中Ｒ，及びＲ，Ｇ工前記のものン表わす〕の１．３
−位で置換されていないブチリジン化合物とエピハロヒ
ドリンとの反応（よる、この一般式層の出発化合物の製
造は、文献の方法によって行なうことができる。続いて
ハロゲン化水素ＹアルカリＹ用いて脱離する。

エピハロヒドリン化合物としては、好ましくはエビクロ
ルヒＰりンン使用する０反応は公知方法で行なう０反応
は、触媒としてのわずかな量の壇基性成分又は第四アン
モニウム化合物の存在で行なうことができる〔例えばホ
ウペン・フィル（Ｈｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙｌ　）　：　
＠メトーー？”　７−ヂア、オルがニツシェン・ヘミ−
（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒｏｒｇａｎｉｇｃｈｅｎ　
Ｃｈｅｍｉｅ　）　”　＠　１４　／　２巻（１９６３
年）４９７１Ｎ、５４７頁参哩〕、アルカリとしては、
好ましくは粉末形か又は濃水溶液としてのＮａＯＨｆ使
用する。

（２）前記方法の別法では一般式Ｈの出発化合物Ｙエイ
中シト化合物と直接には反応させない。

その代り和、先づ工メキシ基の位置にオレフィン性二重
結合が存在するハロゲン化アリルとのその反応ン行ない
、次いで得られたシアリル置換のプテリジン化合物ンエ
ポキシ化する。

エポ、キシ化は公知方法で過酸で行なうことができる。

ハロゲン化アリルと構造が類似の化合物、即ちシアヌル
酸との反応は、例えば米国特許第３３７６３０１号明細
書に記載されている。

インシアヌール酸アリルの過酸でのエポキシ化は、例え
ばホウベン・フィル（Ｈｏｕｂｅｎ　Ｗｅｙｌ　）：上
掲書第６７３巻、３８５Ｎ以降に記載されている。エポ
キシ化は、例えば触媒としてのわずかな量の第四アンモ
ニウム化合物の存在で行なうことができる。同じように
して、この方法は本発明による前述の一般式１の新規ブ
チリジン化合物の製造に１１２！用する。

ブチリジンの出発化合物とエピハロヒドリン父はハロゲ
ン化アリルとの反応に＠５０〜１５０’Ｑ好ましくは約
７０〜１２５℃の温度範囲内で行ナウ。ハロゲン化アリ
ル又は工〈ハロヒトＩＪ　ｙは少くとも必要なモル比で
使用するが、著しい過剰量で、例えば１０：１までのモ
ル比で操作することもできる・ブチリジンの出発化合物
１モル当すハロゲン化アリル父はエピハロヒドリン２〜
４モルの範囲内のモル比での操作が特に好ましい、好ま
しいハロゲン化アリル又はエピハロヒドリンは、ハロゲ
ンとして塩素又は場合により臭素Ｙ有する。

反応は、反応成分の少くとも１つｖ１部分溶解しかつ反
応体に対して反応しない極性、殊忙中性の溶剤中で行な
うことができる。好ましい反応時間は１〜１０時間、殊
に２〜５時間である・ アリル基の過酸［Ｊ：るエポキシ化も、好ましくは溶剤
中で行なう、適当なのは極性溶剤、例、エバハロゲン化
炭化水素又はアルコールであａ適当な反応温度は通常０
〜５０℃、殊に約１゜〜５０℃の範囲内である。過酸は
好ましくははｙ当量か又は若干過剰量で使用する。ｍ−
クロル過安息香酸は市販品として容易に得られ、反応Ｙ
ｌ！施するために適当である０反応時間は一般に２４時
間の範囲内か又はこれ以上、例えば４８時間までソある
。

槽製形及びそのま＼で得られた形の一般式１の化合物が
本発明範囲内に核当する。その際殊にか−る形、殊に薬
剤としてのその使用が可能な純度の相応する構造の化合
物である。

最後に、本発明の課題は悪性の異性組織新生Ｙ治療する
ための一般式Ｉの化合物の使用である・１〜２００ｍｇ
／日の大きさの化合物の一回量が好ましい。がん静止剤
として使用するためには、作用物質は適当な賦形剤χ用
いて使用しなければならない魯この場合！［理学的謂合
物のための常用の助剤又は担持物質が適当であるｅ本発
明によって使用される化合物は種々の白血病の形、例え
ば悪性の異性組峨新生、例えば肺がん、結暢がん、黒色
腫、上衣芽ａ胞嬢及び内槽に対して有効である。他の細
胞静止剤と結合した組合せ治療が可能である。

−ｆｆに、本発明範囲内で使用される一般弐■のその基
Ｒ１及びＲ１１する化合物には、これらの基は少くとも
常用の条件下でグリシゾル置換弁のエポキシ基との反応
性ン示さないか又は着しめ反応性ン示さないことが適用
される。この方法で、本発明によって１ｅ用される作用
物質は保存に十分に安定でありかつエポキシ基ン破かい
しての所望されない反応は行われないことが保証されて
いる。この規則は、殊に基Ｒ１及びＲ８の場合により存
在する置換弁ＹＪぶ場合にも考慮することかできる。

基Ｒ１及び／又はＲ９の例−これらが水素Ｙ表わさない
場合−は次のものである： メチル、エチル、デ四ピル、エチル、ペンチル、ヘキシ
ル、相応する異性体の基、例えばイソゾロビル、インエ
チル、ｔａｒｔ−エチル、イソペンチル、相応する不飽
和、殊にオレフィン性不飽和の基、例えばＣニル、アリ
ル、ブチニル、フェニル、ベンジル、キシリル、トリメ
チアＬ／　７　ｘニル、イソテロビルフェニル、ナフチ
ル、シクロ（エチル、シクロヘキシル、アルキル基又は
アルケニル基１〜３１１で置換されている相応する脂環
式基（この場合アルキル−又はアルケニル置換弁は、好
ましくはＣ原子１〜４個を有するン。

一般式ｌの新規ジグリシジルーゾテリゾンＹ製造するた
めの適当な出発化合物は、例えばルマシン、アロキサシ
ン、ルにクロム、６．７−ソメチルールマゾン、６−１
は７−フエニルールマゾン及び６．７−シフエニルール
マゾンである。

次に実施例につき本発明ン説明する。

例 ＋１１１．３−ジグリシジルール！ジンの製造。

７Ｌ／Ｙジン水和物９．Ｉ　ＩＩ（５０ＦＫモル）、エ
ピクロルヒドリン９２．５Ｍ（１モル］、テトラメチル
アンモニウムゾロミド０．２　ｇ及びモレキューラシー
プ３．４部ｍ２０Ｊｉ’からなる混合物Ｙ９０゛Ｃで３
時間攪拌し、室温で１夜放置し、初末状水酸化ナトリウ
ム４１１　（０，１モル）ｌ１２ｆｆ＆加した後、４０
℃で３時間攪拌し、続いて濾過した。母液Ｙ蒸発濃縮し
、残渣ン珪酸ｐｆｔし〔メｌレク（Ｍｅｒｃｋ　ｊ社製
〕でクロマトグラフィーχ行なった。メタノール０１含
有する塩化メチレンで溶層した。ＤＣＩｔ１節後、最大
ＲＦ　ｌ直ン有するフラクシ■ンＹ合し、蒸発濃縮し、
残渣Ｙ酢酸エチＩレエステルから再結晶させた。融点１
４５〜１４７℃の１．３−ジグリシジルールマジン６．
７ｇが得られた。

ニーキシ価：計算値１１．５　；実測値１０．９゜（２
１１，３−ジグリシゾｌレーアロキサゾンの製造・ （１）と同じようにして操作するが、出発物質としてア
ロキサジンχ使用する。生成物として、１．３−ジグリ
シジル−アロキサジンが生じる。

融点：１７２〜１７５℃・エポキシ価：計ｌ１ＩＩ［９
，８；実測１１８゜９゜ （３）前記（１）及び（２）による単離作用物質ン用い
て次の実験Ｙ、ナショナル・キャンサー・インステイテ
ユーテス・ペテスダ（（ＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒ
　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅｓ　Ｂｅｔｈｅｓｄａ　）、マリ
−ランド（Ｍａｒｙｌａｎｄ　）　２００１４、′キャ
ンサー・ヘモセラビー・レポーツ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈ
ｅｍｏｔｈｅ−ｒａｐｙ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　）　＠　６
部、１９７２年９月、第３巻、Ａ２に発表コの試験処方
によって行なう。

物質は、１％の注射水溶液として使用直前に新しく製造
した。

ねずみで、記碌１２００（９１頁Ｃ）Ｉｃよってテユモ
ラルト（Ｔｕｍｏｒａｒｔ　）　Ｐ　　３８８　（白血
病）１％腹腔内にねず入−匹当り細胞１０６Ｙ注入した
０非処理動物の平均生存時間χ測定する・ 他の実験群では、処理動物に作用物質ン使用する。この
場合異なった実験系列で種々の濃度の一回量Ｙ投与する
。すべての場合、作用物質で処理しない動物の平均生存
時間に対して、処埋試−＠物の寿命の注目に値する延長
が優られる。作用物質の投与量によるＴ／Ｃとして表わ
される寿命は、次の通りである： 投与ｉｔ（η／確）　　　　　　　Ｔ／Ｃ（％）１００
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２９２（！１ｃ
）中５０　　　　　’　　　　　　　２５ｔｌ（２ｃ）
＊１５５２５　　　　　　　　１３０　　　１５６１２
．５　　　　　　　１２０　　　１２５＊　ねずみ６匹
のうち、６匹又は２匹が３０日間生存した。

第１頁の続き ０発　明　者　ハンスークリストフ・ヴイルクドイッ連
邦共和国ノイス・アン ・デア・オーバーエルフト９４ ０発　明　者　ウィリッヒ・ツァイトラードイツ連邦共
和国デュッセルド ルフ１３バイン・リッヒーレルシ ューシュトラーセ１９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式１： 〔式中Ｒ１及びＲ露は同一か又は鳥なっており、水素か
   又は１２備までのＣ原子Ｙ有する炭化水素基を表わし、
   ｎは１又は２であり、その場合Ｒ１とＲ，とは−緒にな
   って閉環してカルｅｍ式又は複素壌式壊Ｖ形成してもよ
   い〕の新規グリシジル置換のデテリｙｙ化合物。 ２、基Ｒ１及び／又はＲＩは、炭化水素基とじては８個
   以下の炭素原子、殊に６個以下の炭素原子ン有し、その
   場合殊にこれらの基のすべての炭素原子の總和は、前記
   限界値ン越えない特許請求の範囲第１項記載の新規グリ
   シジル置換のブチリジン化合物。 ３、一般式１： 〔式中Ｒ１及びＲ，は同一か又は異なっており、水素か
   又は１２１ｍまでのＣ原子ン有する炭化水素基ン表わし
   、ｎは１又は２であり、その場合Ｒ１とＲＩとは一緒に
   なって閉環してカルｆ環丈又は複素壇式壌Ｙ形成しても
   よい〕の新規グリシゾル１換のブチリジン化合物を製造
   する方法において、一般式■： ０ 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記のものＹｆｆわ丁〕の１．３
   −Ｎ−非置換の出発化合物χ、公知方法でエピハロヒド
   リンと反応させ、続いてアルカリＹ用いてハロゲン化水
   素ｗｆｌＡ１１することＹ％黴とする新規グリシジル置
   換のプテリジン化合物の製造法・ ４、一般式ｌ： 〔式中ＲＬ及びＲ，ｆ１同−か父は異なっており、水素
   か又は１２個までのＣ原子ン有する炭化水素基Ｙ表°わ
   し、ｎは１父は２であり、その場合Ｒ１とＲＩとは一緒
   になって閉環してカルざ壊式父はＩｌＩ素墳式壌ン形成
   してもよい〕のグリシゾル置換のブチリジン化合物ン、
   常用の助剤父は担持物質と混合して含有することＶ特徴
   とするＩａ＠靜止作用Ｙ有する薬剤調合物。