JPS5838437B2 - ジアルキルシアノホスホネ−トノ セイゾウホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ジアルキルシアノホスホネートの製造方法に
関するものである。

詳し《述べると、トリアルキルホスファイトを塩化シア
ンと反応させることによりジアルキルシアノホスホネー
トを製造する方法に関するものである。

従来、ペプチド型縮合化合物の製造用の縮合剤として、
Ｎ・Ｎ−ジクロロへキシルカルボジイミドなどがよく知
られているが、これらは原料にたいする使用量が多く、
皮膚刺戟があって取扱い上問題があり、また、生成物の
収率が悪く、ラセミ体を多く含むなどの欠点があった。

特開昭４８８０５０２号公報によれば、アミノ基の保護
されたアミノ酸またはペプチドとアミノ酸エステルまた
はペプチドエステルとを結合させ、ラセミ体を含まない
特徴のある縮合方法が提案され、その際、縮合剤として
ジアルキルシアノホスホネートが使用されており優れた
効果を奏している。

したがって、ジアルキルシアノホスホネートは、今後、
合或ペニシリン、セファロスポリン、その他の抗生物質
の合或用縮合剤として欠くことができないものとなりつ
つある。

ジアルキルシアノホスホネートは、一般式（ただし、式
中、Ｒ１およびＲ２はアルキル基である。

）を有する化合物であるが、従来、その製造方法として
は、（１）ヨウ化シアンとトリエチルホスファイトとを
反応させる方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ−Ｓｏｃ．、１９４８．
６９９）および（２）臭化シアンとトリエチルホスファ
イトとを反応させる方法「薬学雑誌 ８５．２９８ （
１９６５ ））が知られているしかしながら、（１）の
方法はインニトリル体の混入が認められるばかりでなく
、収率が極めて低いので工業的には実施できない。

一方、（２）の方法は、収率は比較的高くなるが、臭化
シアンを使用するので高価となり、しかも、生成物の赤
外線分光分析によれば２１００−ｃｍ’．に吸収があり
、イソニトリル体の混入が認められるため、実際上問題
がある。

本発明者らは、前記のような従来法の諸欠点を改善しよ
うと鋭意研究の結果、トリアルキルホスファイトを塩化
シアンと反応させることにより、イソニトリル体をまっ
たく生成せず、ジアルキルシアノホスホネートを極めて
高収率で製造しうろことを見出し、本発明方法を完成し
たものである。

本発明による原料トリアルキルホスファイトは、つぎの
ような一般式で表わされる。

（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、炭素原子数
１〜１０、好ましくは１〜４を有するアルキル基である
。

）一例をあげると、たとえば、トリメチルホスファイト
、トリエチルホスファイト、トリーｎ−プロビルホスフ
ァイト、トリイソプロビルホスファイト、トリーｎ−ブ
チルホスファイト、トリインブチルホスファイト、トリ
ーＳｅｃ −ブチルホスファイト、トリーｔｅｒｔ−ブ
チルホスファイト、トリペンチルホスファイト、トリデ
シルホスファイトなどがある。

塩化シアンＣＩＣＮ は、常法により製造したものが使
用できる。

その使用量は、トリアルキルホスファイトにたいし、モ
ル比で０．８〜１．５であり、好まし《は０．９〜１．
２である。

トリアルキルホスファイトと塩化シアンとの反応は、無
溶媒下または溶媒の存在下に行なうことができる。

塩化シアンは沸点が低いので、溶媒を使用した方が塩化
シアンの損失が少な《なり、かつ、取扱いが容易である
。

しかし、反応そのものは、溶媒を少なくするか、あるい
は無溶媒の方が速やかに進行し、良好な結果を生じる。

したがって、溶媒の使用量は、塩化シアンにたいして重
量で０〜５０であり、好ましくはＯ〜３０である。

溶媒としては、トリアルキルホスファイトおよび塩化シ
アンの両者を溶解し、かつ、反応温度以上の沸点を有す
るものであればいずれも使用できるが、一例をあげると
、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エーテル
、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノ
ールなどがある。

反応温度は、通常０〜１００℃であり、好ましくは１０
〜５０℃である。

反応時間は、１〜１０時間であり、好ましくは２〜５時
間である。

反応は、常圧、減圧および加圧のいずれでも行なうこと
ができ、また、回分式および連続式のいずれでも行なう
ことができる。

反応終了後は、溶媒を使用した場合にはこれを留去し、
さらに減圧蒸留することによりジアルキルシアノホスホ
ネートが高収率でえられる。

以上述べたように、本発明によるジアルキルシアノホス
ホネートの製造方法は、トリアルキルホスファイトを塩
化シアンと反応させるので、ヨウ化シアンや臭化シアン
を使用した場合に副生ずるイソニトリル体の混入はまっ
たくみられず、しかも、極めて高収率でうろことができ
る。

つぎに、実施列をあげて本発明方法をさらに詳細に説明
する。

比較列 １ 攪拌機、温度計および滴下ロートを備えた容量５００ｍ
ｌの三つ口フラスコに、トリエチルホスファイト５ ８
．０Ｐ （ ０．３ ５モル）をドライエーテル３００
ｍｌに溶解したものを供給した。

ついで、臭化シアン３８．０′ｆ！（０．３５モル）を
ドライエーテル１００ｒｒＬｌに溶解したものを、攪拌
下に３０〜３５℃を保持しながら３時間にわたって滴下
した。

滴下終了後、同一温度で１時間攪拌を行った。

ついで、エーテルを減圧下に留去した。

エーテル留去後、さらに真空蒸留したところ、沸点８０
〜８３℃７７ｍｍＨｇを有する無色透明液体であるジエ
チルシアノホスホネー｝ ４ ５．６ ？ （収率８
０％かえられた。

このものを赤外線分光分析したところ、波数２１００ｃ
ｍ’において吸収があり、イソニトリル体が含まれてい
ることが認められた。

蒸留後、２日経過すると黄色に変化したので、再蒸留し
たところ、無色透明になったが、生成物は４２．８Ｐ（
収率７５％）となり、しかも、このものをさらに赤外線
分光分析したところ、第１図に示すように、なお波数２
１００ｃｍ−１において吸収があり、イソニトリル体は
変化せず混入したままであった。

実施例 １ 攪拌機、温度計および滴下ロートを備えた容量５００ｒ
ｒＬｌの三つ口フラスコに、トリエチルホろファイ｝５
８．ＯＳ’（０．３５モル）をドライエーテル３００ｍ
ｌに溶解したものを供給した。

ついで、塩化シアン２１．５ｆ（０．３５モル）をドラ
イエーテル１００ｒｒＬｌに溶解したものを、攪拌下に
３０〜３５℃を保持しながら３時間にわたって滴下した
。

滴下終了後、同一温度で１時間攪拌を行なった。

ついで、エーテルを減圧下に留去した。

エーテル留去後、さらに真空蒸留したところ、沸点８０
〜８３℃／７ｍｍＨｇを有する無色透明液体であるジエ
チルシアノホスホネー｝ ４ ８． ５ ｆ？（収率８
５．０％）かえられた。

このものを赤外線分光分析したところ、第２図に示すよ
うに、波数２１００ｃｍ−においては吸収はまったくみ
られず、イソニトリル体の生成は認められなかった。

実施例 ２ 実施例１と同じ反応容器に、トリエチルホスファイト５
８．ＯＳ’（０．３５モル）をドライベンゼン３００ｍ
ｌに溶解したものを供給した。

ついで、塩化シアン２１．５Ｓ’（０．３５モル）をド
ライベンゼン１００ｍｌに溶解したものを、攪拌下に３
０〜３５℃を保持しながら３時間にわたって滴下した。

滴下終了後、同一温度で１時間攪拌を行なった。

ついで、ベンゼンを減圧下に留去した。

ベンゼン留去後、さらに真空蒸留したところ、沸点８０
〜８３℃／７ｍｍＨｇを有する無色透明液体であるジエ
チルシアノホスホネー｝ ４ ７．３ ｆ （収率８
３％）かえられた。

このものは、実施例１のものと同様に、波数２１００ｃ
ｍ’における吸収はみられず、イソニトリル体の生成は
認められなかった。

実施例 ３ 実施列１と同じ反応容器に、トリエチルホスファイト５
８．０Ｐ（０．３５モル）をドライベンゼン１５０ｍｌ
に溶解したものを供給した。

ついで、塩化シアン２１．５１（０．３５モル）を攪拌
下に３０〜３５℃を保持しながら３時間にわたって滴下
した。

滴下終了後、同一温度で１時間攪拌を行なった。

ついで、実施例２と同様にベンゼンを留下したのち、真
空蒸留を行なったところ、沸点８０〜８３℃７ ７ ｍ
πＨｇを有する無色透明のジエチルシアノホスホネート
５６．０Ｐ（収率９８．２％）かえられた。

このものは、実施例１のものと同様に、波数２１００ｃ
ｒｒＬ−１における吸収はみられず、イソニトリル体の
生成は認められなかった。

実施例 ４ 攪拌機、温度計、滴下ロートおよび環流冷却器を備えた
容量５００１ｒＬｌの四つ目フラスコにトリエチルホス
ファイ｝１０２Ｓ’（０．６１５モル）を供給し、これ
に塩化シアン３ ７．８Ｓ’ （０．６ １ ５モル）
を攪拌下に３０〜３５℃に保持しながら２時間にわたっ
て滴下した。

滴下終了後、同一温度で１時間攪拌を行なった。

ついで、実施例１と同様に真空蒸留を行なったところ、
沸点８０〜８３℃／７ｖｎＨｇを有スる無色透明のジエ
チルシアノホスホネート９７．５５’（収率９７．２％
）かえられた。

このものは、実施例１のものと同様に、波数・２１００
−１における吸収はみられず、イソニトリル体の生戒は
認められなかった。

実施例 ５ 攪拌後、温度計および滴下ロートを備えた容量１００７
７１ｌの三つ口フラスコに、トリーｎ−プチルホスファ
イ｝１２．５ｆ（０．０５モル）をドライベンゼン６０
ｍｌに溶解したものを供給した。

ついで、塩化シアン３．１ ｙ′（ ０．０ ５モル）
をドライベンゼン１５ｍｌに溶解したものを、攪拌下に
３０〜３５℃を保持しながら１時間にわたって滴下した
。

滴下終了後、同一温度で４０分間攪拌を行なった。

ついで、ベンゼンを減圧下に留去した。

ベンゼン留去後、さらに真空蒸留したところ、沸点９４
〜９６℃／１ｍｍＨｇの無色透明のジーｎ−プチルシア
ノホスホネー｝１０．３Ｓ’（収率９４．０％）かえら
れた。

このものを赤外線分光分析したところ、第３図に示すよ
うに、波数２１００ ’においてはまったくみられず
、イソニトリル体の生成は認められなかった。

実施例 ６ 実施例５と同じ反応容器に、トリメチルホスファイト１
２．４Ｐ（０．１モル）をドライベンゼン６０ｍｌに溶
解したものを供給した。

ついで、塩化シアン６．１５Ｐ（０．１モル）をドライ
ベンゼン１５ｍｌに溶解したものを、攪拌下に３０〜３
５℃を保持しながら１時間にわたって滴下した。

滴下終了後、同一温度で４０分間攪拌を行なった。

ついで、ベンゼンを減圧下に留去した。

ベンゼン留去後、さらに真空蒸留したところ、沸点５６
〜５７．５℃／ ３． ５ ｍｍＨｇを有する無色透明
のジメチルシアノホスホネート１１．８Ｓ’（収率８７
．４％）かえられた。

このものを赤外線分光分析したところ、第４図に示すよ
うに、波数２１０ ０ｃｍ→においては吸収がまったく
みられず、イソニトリル体の生或は認められなかった。

比較列 ２ 攪拌機、温度計および滴下ロートを備えた容器５００ｍ
ｌの三つ口フラスコに、トリメトルホスフアイト２４．
８ｆ（０．２モル）をドライベンゼン１２０１ｒＬｌに
溶解したものを供給した。

ついで、臭化シアン２ １． ２ Ｐ （ ０． ２モ
ル）ヲトライヘンセン２００１ｒＬｌに溶解したものを
、攪拌下に３０〜３５℃を保持しながら１時間にわたっ
て滴下した。

滴下終了後、同一温度で４０分間攪拌を行なった。

ついで、ベンゼンを減圧下に留去後、さらに真空蒸留し
たところ、沸点５６〜５７．５℃／３．５朋Ｈｇを有す
る無色透明液体であるジメトルシアノホスホネート２０
．６？（収率７６．７％）かえられた。

このものを赤外線分光分析したところ、波数２１ ０
０ｃｍ ’ において吸収があり、イソニトリル体が
含まれていることが認められた。

（蒸留後、２日経過すると黄色に変化したので、再蒸留
したところ、無色透明になったが、生成物は１９．３Ｐ
（収率７１．５％）となり、しかも、このものをさらに
赤外線分光分析したところ、第５図に示すように、なお
波数２１００ｃｍ ” において吸収があり、イソニト
リル体は変化せず混入したままであった。

）比較例 ３ 攪拌機、温度計および滴下ロートを備えた容器５００ｍ
ｌの三つ口フラスコに、トリーｎ−ブチルホスファイト
２５．０５’（０．１モル）をドライベンゼン１２０ｒ
ｒｌｌに溶解したものを供給した。

ついで、臭化シアン２ １．２ ９ （ ０．２モル）
をドライベンゼン２００ｍｌに溶解したものを、攪拌下
に３０〜３５℃を保持しながら１時間にわたって滴下し
た。

滴下終了後、同一温度で４０分間攪拌を行なった。

ついで、ベンゼンを減圧下に留去した。

ベンゼン留去後、さらに真空蒸留したところ、沸点９４
〜９６℃／１ｍｍＨｇを有する無色透明液体であるジ−
ｎ−プチルシアノホスホネート１６．ｏＰ（収率７３％
）かえられた。

このものを赤外線分光分析したところ、波数２１００ｃ
ｍ ’において吸収があり、インニトニル体が含まれて
いることが認められた。

（第６図）。

【図面の簡単な説明】

第１図は、トリエチルホスファイトと臭化シアンを反応
させてえられるジエチルシアノホスホネートを２日放置
後再蒸留したものの赤外線吸収スペクトルであり、第２
図は、本発明によるジエチルシアノホスホネートの赤外
線吸収スペクトル、第３図は、本発明方法によるジーｎ
−プチルシアノホスホネートの赤外線吸収スペクトル、
第４図は、本発明によるジメチルシアノホスホネートの
赤外線吸収スペクトル、第５図はトリメチルホスファイ
トと臭化シアンを反応させてえられるメチルシアノホス
ホネートの赤外線吸収スペクトルであり、また第６図は
トリーｎ−ブチルホスファイトと臭化シアンを反応させ
てえられるジーｎ−フチルシアノホスホネートのホスネ
ートの赤外線吸収スペクトルである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ トリアルキルホスファイトを塩化シアンと反応させ
   ることを特徴とするジアルキルシアノホスホネートの製
   造方法。