JPS5842954A - 溶液濃度連続測定装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、溶液濃度連続測定装置、たとえば固型医薬
製剤の溶出試験において溶出率の□変化を測定する装置
に関する。

錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの固型製剤の溶出試験は
製剤の品質を評価する１つの手段として重要視されつつ
ある。この溶出試験は、固型製剤を溶液中に溶解してい
きその主薬の溶出量を分光光度計で測定するものであり
、主薬の溶出量の時間的変化をグラフに表わすことによ
り主薬の溶出挙動すなわち溶出率を把握すること力ｉで
きる。また、主薬の溶出量を測定すること６三よりその
製剤中の主薬の含有量を検査することができる。

この発明は、溶出試験装置のように、溶液中の所定の成
分の濃度の時間的な変化を測定する装置であって、広い
スペースを必要とすることなく多数の検体について一挙
に濃度連続測定を行なえる装置を提供することを目的と
する。

この発明はまた、標準液の標準濃度に対する測定濃度の
割合を自動的に算出して、その□変化を記録することの
できる装置を提供することを目的とする。

以下、図面を参照してこの発明を溶出試験装置に適用し
た場合の実施例について詳述する。

この実施例においては、６検体についての溶出試験が同
時に実施される。

第１図および第２図において、恒温槽（４１）内には６
個の溶解容器（４２が設けられている。これらの容器（
４２またはこれらの容器内で溶解され測定される固型製
剤（検体）を（ト）〜的の符号を用いて区別する。各容
器（４２１には撹拌機（４３）がそれぞれ備えられてお
り、固型製剤は容器（４２内で撹拌されながら溶解され
る。各容器（４２内の溶液（゛溶出した主薬を含む）は
、ポンプ（偵によってフィルタ（４！１および供給チュ
ーブ（４ηを通って、対応する測定セル（ａに送られ、
測定セル卿から排出チューブ（機を通って各容器１ａに
戻される。

供給チューブ１４７）のポンプ（財）の人口がわには気
泡除去装置（４ｊ５が設けられている。この気泡除去装
置（ωは、垂直に配置された大径の管から構成されてい
る。容器１４ｚ内における溶液の撹拌によって発生する
気泡は、この垂直管の上部に溜るので、測定セル（４５
１に供給される溶液中への気泡の混入が防止される。チ
ューブ（４ηを可撓性を有するもので構成しておけば、
垂直管内の気泡が多量になったときに、垂直管を上下逆
さにして気泡をチューブ（４７）、測定セル卿およびチ
ューブ（柵を通して容器（４１に戻すことができる。測
定セル（０におけ、る気泡の通過は一時的であるがら、
測定への悪影響はほとんどない。

測定セル（４りもまた６検体に対応して６個備えられて
おり、移動台ω上に一直線、状に配列されている。移動
台［株］は、案内部材（図示略）によってその長手方向
に移動自在に支持されている。

移動台ωの長手方向は測定セル−の配列方向と一致する
。移動台−の一端がわには外方にのびる押棒■が固定さ
れており、この押棒□□□の先端が、板カムωの周面の
カム面に当接している。

板カムｔ５２１は、点り）を中心として後述する駆動装
置（５５）によって間欠的に回転駆動される。板カム６
２１の周面のカム面は、中心０）からの距離が順次大き
くなるように形成され、さらに最大距離の点（Ｐｉ　）
から最小距離の点（Ｐ２）まで連続的にがつ急激に戻っ
ている。

板カム鰻の回転にともなって、押棒□□□がカム面によ
って押されるので、各測定セル（ａが侭）〜（Ｆ）の順
に、順次測定位置（財）に送られる。測定位置（財）に
位置決めされた各測定セル（４５）は、その位置（財）
で測定のために一定時間だけ停止される。

移動台環は、ばね（図示路）によって常時板カム＠の方
向に付勢されており、途）の測定セル（４５１が測定位
置（財）に至ったのちに、押棒−の先端が点（Ｐｌ）〜
（Ｐ２）にそうときに元位置に復帰する。

そして、板カムωの回転の継続によって、移動台ωが再
び移送され、各測定セル（４５１の測定位置（財）への
位置決めが繰返される。

分光光度計６１）は、測定位置（財）に位置決めされた
セル（４５１内の溶液の吸光度を測定するも−のである
。分光光度計（５１）の測定波長は、試験すべき主薬に
応じて適宜選定される。

板カム（５Ｂの点（Ｐｌ）には、突起（至）が設けられ
ている。また、板カム＠の点（Ｐｌ）の円運動軌跡上の
所要箇所に６個のリミット・スイッチ（財）が配置され
ている。板カム印の回転によって移動台ω上の各測定セ
ル卿が測定位置（財）に位置決めされたときに、突起（
へ）が対応するリミット・１・ゝ、１ スイッチ（財）のレバーに当り、各位置が検出される。

板カムωと同軸に設けられ板カム霞と一緒に回転するレ
バー等によってリミット・スイッチを作動させるように
することもできる。この場合、リミット拳スイッチはレ
バー等の先端の軌跡上に配置される。

第３図は、溶出試験装置の電気的な構成を示している。

駆動装置ωは、板カム＠の回転駆動用モータと、このモ
ータを制御するタイマ・リレーとから構成され、各リミ
ット・スイッチ（財）からの位置検出信号が入力してい
る。モータの回転によって板カム＠が回転し、いずれか
のリミット・スイッチ（財）から検出信号が出力される
と、モータの回転が停止する。そして、タイマによって
一定時間が計時される。一定時間が経過すると再びモー
タが回転し板カム＠が回転する。次のリミット・スイッ
チ（財）から検出信号力（出力されると、同じよ、うに
モータは一定時間停止し、このような動作が繰返される
。モータカ（停止している間に、測定位置（財）に位置
決めされたセル（４５１についての測定が行なわれるか
ら、この間に駆動装置のからゲート信号が分光光度計５
１）に送られ、分光光度計（５１）の吸光度出力がレコ
ーダ（５ηに送られる。

レコーダ１５７１のペンは、ソレノイド（支）によって
上下動される。ソレノイド霞は駆動袋＠ωからの制御信
号によって駆動される。駆動装置ωのモータが駆動され
板カム＠が回転している間は、ペンは上昇位置に保持さ
れ、記録は行なわれない。板カム■が停止して測定が行
なわれているときにペンが下降される。このときには、
分光光度計６１）から吸光度出力がレコーダ６７）に入
力しているから、この入力信号の値によってペンが位置
決めされ、吸光度が記録される。吸光度の測定は、測定
位置（財）に位置決めされた各測定セル（ａについて順
次行なわれるから、レコーダーの記録紙上には、第４図
に示すように、各検体についての吸光度が時分割されて
記録される。

第３図および第４図においては、簡略化のために３検体
分のグラフのみが示されている。

第５図は、板カム霞を駆動するモータ、ポンプ（４４１
などの制御および分光光度計（５１）の吸光度出力にも
とづく主薬の溶出率算出を中央処理装置（ＣＰＵ）によ
って処理する例を示している。

ＣＰＵ−としてはマイクロプロセッサを用いることが好
ましい。ＣＰＵ霞は、その実行ブロク；ラムを格納する
ＲＯＭ１６６１．各種データを記憶するＲＡＭ（６７）
、測定および算出吸光度を一時的に記憶するレジスタ＠
霞ならびに印字設定時間計時用のタイマ（至）などを備
えている。タイマ冊としては外部に設けたタイマであっ
ても、ＣＰＵ田のクロックを計数するカウンタであって
もよ＜、ＲＡＭ−の特定のエリヤをタイマとして使用す
ることによっても実現される。リミット・スイッチ（財
）の位置検出信号はＣＰＵ−に入力する。板カム＠の駆
動用モータ（（財）およびポンプ１４４）はＣＰＵ−の
指令にもとづいて制御回路−によって制御される。分光
光度計Ｓｌｌの出力にもとづいてＣＰＵ−によって算出
された溶出率などの試験結果データはプリンタのによっ
て印字されるとともに、ｘ−ｙレコーダ（社）によって
グラフに表わされる。操作パネルσｌ）は主に各種の設
定値を設定するものであって、その詳細は第６図に示さ
れている。

操作ハネルσｌ）には各種の設定器、押ボタン・スイッ
チおよび表示器が設けられている。この溶出試験装置で
は、測定時間設定器■によって４種類の測定時間（３０
，６０，９０および１８０分）を設定することができる
。いずれの測定時間が設定されている場合“であっても
測定のサンプリング回数は一定値（たとえば１２０回）
に固定されている。したがって、たとえば測定時間が３
０分に設定された場合にはサンプリング間隔は１５秒と
なり、６０分に設定された場合にはサンプリング間隔は
３０秒となる。このサンプリング時間間隔で測定された
結果は、後述するようにＸ−Ｙレコーダーによってグラ
フとして表わされる。サンプリング時間とは無関係な時
間において測定を実行し、プリンタ（７３１により印字
することも可能である。これが印字設定時間であって、
設定器（至）によって測定時間の範囲内において任意に
設定される。最大印字回数はあらかじめ定められており
（たとえば３２回）、この範囲内で任意の印字回数が設
定器（資）によって設定される。同時に測定すべき検体
数は設定器（至）によって設定される。この実施例では
便宜上、最大検体数は３に設定されている。

モード設定器σωによって設定されるモードには４種類
ある。モード１は印字設定時間設定操作のためのもので
あり、モード２はセル・ブランク吸光度測定用、モード
３は標準液の吸光度測定用であって、モード４が溶出試
験測定のためのモードである。セル・ブランク吸光度と
は、セル卿内に主薬の全く溶出していない溶液を流した
場合の吸光度であって、測定の原点（溶出率０％）とな
る。標準液吸光度とは検体である固型製剤中の規定量の
主薬が溶解している場合の吸光度（溶出率１００％）で
ある。表示器−には、各測定ごとに測定した吸光度がデ
ジタル社で表示される。操作パネルσ１）にはその他°
に、各操作の開始ボタン（８１１、プリンよ■の印字指
令ボタン（肋、リセット・ボタン（８３）、Ｘ−Ｙレコ
ーダ（社）の開始ボタン（イ）、ポンプ＋４４１の駆動
開始ボタン（財）および電源スイッチ−などが備えられ
ている。

第７図はＲＡＭｖＩの内容を示している。ＲＡＭ＠には
、入力′された印字回数および印字設定時間を記憶する
エリヤ（Ｍｌ）、設定されたサンプリング間隔（測定時
間）を記憶するエリヤ（Ｍ２）、セル・ブランク吸光度
および標準液吸光度を各検体ごとに記憶するエリヤ（Ｍ
３）および（Ｍ４）、ならびに各サンプリング時間ごと
に測定結果にもとづいて算出した溶−出車を各検体ごと
に記憶するエリヤ（Ｍ５）〜（Ｍｌ）が設けられている
。

第８図はＣＰＵ１６５）による溶出試験の実行手順を示
している。まず開始ボタンｇ３１）が押されたかどうか
をみて（ステップｆ、ｔｌ　）　、押されていればモー
ド設定器（至）によってどのモードが設定されているか
を調べる（ステップ（２）〜（５））。モード１に設定
した場合、操作者は、設定器−により印字回数（たとえ
ば７回）を設定して開始ボタン（８１）を押し、次に設
定器σ彊により第１回目の印字設定時間（たとえば５分
）を設定し、印字ボタン鏝を押す。したがって、開始ボ
タン（８１）が押され（ステップ（１））モードｌが設
定されていれば（ステップ（２））、印字回数をＲＡＭ
−のエリヤ（Ｍｌ）に記憶しくこのステップは図示略）
印字ボタン（財）が押されれば（ステップ（６））、設
定された印字設定時間をエリヤ（Ｍｌ）に記憶しくステ
ップ（７））、プリンタａ３により印字する（ステップ
（８））。第９図にプリンタ（２）により印字された用
紙■が示されている。ステップ（８）により最上段のＪ
Ｏ１００５Ｊが印字される。そして、設定器面によって
設定された回数の時間設定が終了したかどうかをみて（
ステップ＋９１　）　、終了していなければステップ（
６）に戻る。操作者は、次に設定器σ９により第２回目
の印字設定時間（１０分）を設定し、印字ボタン唖を押
すので（ステップ（６））、同じようにしてこの設定時
間をエリヤ（Ｍｌ）に記憶しくステップ（７））、「０
２０１・０」を印字する（ステップ（８））。このよう
にして順次印字設定時間が設定され、所定回数の設定が
終了すれば（ステップ（９））ステップｔｌ）に戻る。

次に操作者はモード２に設定し、ポンプ駆動開始ボタン
（財）を押しポンプ（様を駆動して、既に容器（４２１
内に入れられている溶液（主薬は溶出していない）を各
セル卿にそれぞれ循環させる。

開始ボタンＩｌｌが押されると（ステップ（１））、モ
ード２が選択されていれば（ステップｆ３＋　）　、セ
ル・ブランク吸光度測定を実行する（ステップｉｏ１　
）。まずモーターを駆動して（ト）のセル卿を測定位置
（財）に位置決めし分光光度計６１）の出力を読取り、
ＲＡＭ−の記憶エリヤ（Ｍ３）の囚に対応する記憶場所
に記憶する。次に［Ｆ］）のセル卿を測定位置（財）に
位置決めして分光光度計６１）の出力を読取りエリヤ（
Ｍ３）に記憶し、同じように（Ｃ）のセルについてもセ
ル・ブランク吸光度ヲ読取ッてエリヤ（Ｍ３）に記憶す
る。そして、これらのセル・ブランク吸光度をプリンタ
（至）により印字して（ステップ（ＩＩ＋　’＞　（第
９図参照）、ステップ（１）に戻る。

セル・ブランク吸光度の測定ののち操作者は、あらかじ
め調製した標準液（規°定量の主薬が溶出している溶液
）を各容器（４２に入れ、モード３に設定するとと−も
に、ポンプ駆動開始ボタン（８４１を押してポンプ（４
４）を駆動し、各容器（４２１内の標準液を各セル卿に
循環させる４、標準液が充分に循環すると操作者は開始
ボタン超）を押すので（ステップＩ＋）　）　、モード
３が設定されていれば（ステップ＋４１　）、標準液吸
光度測定に移る（ステップ（１２＋　）。まず（Ａ）の
セル（ａを測定位置（財）に位置決めし、分光光度計５
１）の吸光度出力をレジスタ（６８１に読込む。そして
、エリヤ（Ｍ３）から（ト）のセル・ブランク吸光度を
読出して、レジスターの測定吸光度との差を算出し、こ
の算出結果（標準液吸光度）をエリヤ（、Ｍ４）の囚の
記憶場所に記憶する。同じように［Ｆ］）口のセル卿に
ついても測定吸光度とエリヤ（Ｍ３）に記憶されている
セル・ブランク吸光度との差を算出してエリヤ（Ｍ４）
に記憶する。以上の処理が終了したのちに標準液吸光度
をプリンタ（２）により印字しくステップ（＋３１　）
　（第９図参照）、ステップ（＋ｌに、戻る。上述の演
算処理によって分るように、この標準液吸光度はセル・
ブランク吸光度によって補正した値であるから、第９図
に示すようにどのセルにおいてもほとんど同じ値になる
。

操作者は通常、印字設定時間の設定後に設定器−によっ
て測定時間を設定する。ＣＰ　Ｕ　＋６５１は設定され
た測定時間を読取り、ＲＡＭ６ｆ７）の記憶エリヤ（Ｍ
２）にサンプリング間隔（測定時間）を記憶する（この
ステップ、図示路）。

モード１〜３の処理が終了すると、操作者はモード４に
設定して、容器に内に所定量の溶液を満たし試験すべき
固型製剤を投入する。そして、撹拌機（４３とポンプ（
４４１とを起動する。容器（４２１内の溶液がセル（４
５）に達するのに要する時間が経過した時点で開始ボタ
ン（８１）を押す。開始ボタン（８１）が押され（ステ
ップ＋１）　）　、モード４が設定されていれば（ステ
ップ（６））、ステップ（６）〜（９）の印字時間設定
が終了しているかどうか（ステップ（Ｉ４））、その設
定に誤りがないかどうか（ステップ（１５）　’）を確
認し、また必要ならばモード２゜３における各吸光度の
測定が終了しているかどうかをみて、確認に誤りがなけ
ればプリンタ（至）によりｒＭＯＤＥ　　４　　ＧＯＪ
を印字して（ステップ（１６１）　、スタート時の測定
（ステップ（１刊）に進む。印字時間設定が終了してい
ない場合やその設定に誤りがある場合にはエラーを印字
して（゛ステップ（１η）ステップ（１）に戻る。

スタート時の測定では、まず（４）のセル（４５１を測
定位置（財）に位置決めし分光光度計（５１）の出力を
レジスタ（６８）に読取って、エリヤ（Ｍ３）のセル・
ブランク吸光度との差を求めることにより吸光度を算出
し、この算出吸光度と標準液吸光度との。

比を求めることにより溶出率を算出する。０３）　（Ｃ
）のセル卿についても同じように算出吸光度と溶出率を
算出し、これらをｗ〜（Ｃ）ごとにプリンタＧにより印
字する（ステップ（１９）　）　（第９図参照）ととも
に、溶出率をエリヤ（Ｍ５）〜（Ｍ７）に記憶する。こ
の後、タイマ而の出力により最初の印字設定時間（この
例では５分）が経過したかどうかをみて（ステップ−）
、経過していなければサンプリング時間（測定時間が３
０分であれば１５秒）が経過したかどうかをみる（ステ
ップＱ１））。サンプリング時間はタイマσｅにより計
時してもよいし、ＣＰＵｔ６５１のクロ・ツタをカウン
トする、またはＲＡＭ−の適当なエリヤをタイマとして
使用することにより計時することができる。サンプリン
グ時間が経過してい、れば、スタート時の測定の場合と
同じように、（ト）の）但）のセル（４９ごとに分光光
度計（５１）の出力を読取り（ステップ＠）、この測定
吸光度からセル・ブランク吸光度（エリヤ（Ｍ３））を
減算して算出吸光度を求め、さらに算出吸光度を標準液
吸光度（エリヤ（Ｍ４　））で除しかつ１００を乗じる
ことにより溶出率を算出しくステラブ＠）、エリヤ（Ｍ
５）〜（Ｍ７）に、それぞれ郷憶する（ステップ＠）。

そして、全サンブリこ、グ点（この例では１２０）につ
いての測定が終了したかどうかをみて（ステップ＠）１
．終了していなけれＧｆステップ痢に戻る。印字設定時
間に達した場合にｃｔ（ステップ１２０）　）　、ステ
ップ＠（８）の場合と同じように、各検体（ト）〜（Ｃ
）ごとに吸光度を読取り（ステップ■）、この測定吸光
度にもとづいて算出吸光度および溶出率を算出して（ス
テップ（２３１）、これらを印字設定時間とともに印字
する（ステップ（財））（第９図参照）。そして、すべ
ての印字設定時間について処理が終了したかどうかをみ
て（ステップ（２５１）、終了していなければステップ
−に戻る。サンプリング時間間隔ごとにステップ（至）
〜■の処理を繰返し、また印字設定時Ｃ２４） 間に達するごとにステップ（２）〜＃の処理を繰返して
、すべての印字設定時間について処理が終了すれば（ス
テップ（２））、ステップ（至）に移り、′１・ｌ。

全サンプリング点、にづいて処理が終了すれば（ステッ
プｃ！ｓ）、［Ｅ　Ｎ　ＤＪを、印字する（ステップ（
３１１）。

操作者はこの後、開始ボタン船を押すので（ステップＣ
（１１）　、このボタン（２）によって指定された検体
のデータをエリヤ（Ｍ５）　（Ｍ６）または（Ｍ７）か
ら読出してｘ−Ｙ−レコーダ＠により・溶出率のグラフ
を描かせる（ステップ■）。そして、リセット・ボタン
曽が押きれれば（ステップ■）、すべての処理を終了す
る。第１０図にＸ−Ｙレコーダはによって描かれた溶出
率の時間的変化を示すグラフが示されている。

上記の例では、測定セル（ａ・め測ｉ位置（財）への位
置決めの制御については図示されていないが、この制御
は、リミット・スイッチ（財）からの位置検出信号が入
力したときにモーターの駆動を停止しかつ一定時間の計
時を開始する、そして、一定時間が経過したときに再び
モーターを、次のリミット・スイッチ（財）から検出信
号が出力されるまで回転駆動する、という方式により容
易に実現できる。

、また上記の実施例では、印字設定時間ごとに、各検体
（２）〜（Ｃ）について算出吸光度および溶出率を印字
しているが、第１１図に、示すように、６検Ｋ　（Ａ）
　〜（Ｃ）ごとに分けて印字す゛るようにすることも可
能である。

この実施例においては、あらかし、めセル・ブランク値
と標準値とを測定しこれを記憶しておき、所定時間ごと
に製剤中の主薬の溶出した溶液の吸光度を測定して、演
算装置によりこの測定値から記憶しているセル・ブラン
ク値を減算し、この減算結果を標準値で除して溶出率を
自動的に求め、さらに算出した溶出率をプリンタにより
印字、またはＸ−Ｙレコーダによりグラフを描かせてい
るから、一連の試験処理を簡単な操作で迅速に行なうこ
とができる。

この発明は、軟カプセル剤などの溶出試験、その他の溶
液の濃度の変化の測定に適用できるのは言うまでもない
。

以上のように、この発明では、移動台上に複数の測定セ
ルを一列状に配置し、移動台の所要箇所にのぞむ位置に
濃度測定器を設け、移動台を間欠的に送ることにより、
移動台上の測定セルを順次測定位置に移送し、位置決め
している。

測定セルは一直線状に配置されているから、配置スペー
スは、測定セルの配列の長さだけあれば足り、きわめて
狭くてすむ。したがって、一度に多数の検体についての
測定が可能となる。

【図面の簡単な説明】

第１図は溶出試験装置の全体的な配置を示す構成図、第
２図は溶液の流路を示す構成図、第３図は溶出試験装置
の電気的構成を示すブロック図、第４図はレコーダによ
って描かれたグラフを示す図、第５図は溶出試験装置を
ＣＰＵによって制御する例を示すブロック図、第６図は
操作パネルの正面図、第７図はＲＡＭの内容を示す図、
第８図は溶出試験の実行手順を示すフロー・チャート、
第９図はプリンタにより印字された内容を示す図、第１
０図はＸ−Ｙレコーダによって描かれたグラフを示す図
、第１１図はプリンタによって印字された内容の他の例
を示す図である。 １３・・・検体溶解用容器、＋４４１　＠Φ・ポンプ、
卿・・・・測定セル、−・・・移動台、（５１）・・・
分光光度計、＠・・・板カム、（財）・・・リミット・
スイッチ、ω・・・駆動装置、＠＠・・・レコーダ、−
・・−モータ、ｔ［ｉ５１　””　ＣＰ　ＴＪ　ＳＦｌ
　ｍｍｍプリンタ。 第７図 ＲＡＭ６７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＋１１　−列状に配列された複数の測定セルを支持する
   移動自在の移動台、 移動台を測定セルの配列方向に間欠的に送り、かつ全測
   定セルの移送終了後移動台を元位置に復帰させて移送動
   作を所定周期で繰返す駆動装置、 測定セルの移動路上の所要箇所にのぞんで配置され、移
   動台の間欠送りに同期して各測定セル内の溶液の濃度を
   測定する濃度測定器、および 各測定セルごとに測定濃度に関するデータを記録する記
   録装置、 を備えている溶液濃度連続測定装置。 （２）検体中に含有される特定の成分の溶出率の時間的
   変化を測定する装置であって、 検体溶解用の複数の容器、および 各溶解用容器と対応する測定セルとの藺を溶液を循環さ
   せる給送機構を備え、 濃度測定器は、測定セル内の溶液中に溶出している特定
   の成分の濃度を測定するものである、 特許請求の範囲第（１）項記載の溶液濃度連続測定装置
   。 （３）　　濃度測定器により測定したブランク値および
   標準液の標準濃度を記憶する記憶装置、ならびに 各測定セルごとに、測定値からブランク値を減算し、こ
   の減算結果を標準濃度で除して、標準濃度に対する割合
   を算出する演算装置を備え、 記録装置は、算出された割合を記録す゛るも□のである
   、 特許請求の範囲第１１．１項記載め溶液濃度連続測定装
   置。