JPS58500563A - グルコ−ス、アミノ酸およびインシユリンを含む透析液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 グルコース、アミノ酸およびインシュリンを含む透析液技術分野 現在末期腎臓病から腎機能をそう失または損傷した数百の患者が透析操作によっ て生存している。多数の患者は血液透析によって生存し、他の者は腹膜透析、例 えば米国特許第４，２３９，０４１号に記載された連続的歩行可能腹膜透析（Ｃ ＡＰＤ）として知られる医学的操作によって生存している。この後者の技術は腎 機能を失った、もしくは損傷した多数の患者の生存に選択すべき技術として臨床 使用に急速に延びている。

ＣＡＰＤ操作においては、腹膜透析液が腹腔へ注入され、それにより該溶液と血 流との間で天然体＠ン横切って拡散交換が生起１ニジ、拡散によって通常腎臓か ら排泄される老廃物、典型的にはす１　トリウムイオン、塩素イオンのような溶 質、それに尿素およびクレアチニンのような通常生体によって排泄される他の物 質、および水が除去される。

腹膜透析によって生体から除去される物質の種類および割合は腹膜透析液中に存 在する溶質の関係である。塩化す）　ＩＪウム、乳酸ナトリウムおよび酢酸ナト リウムのような生理的塩類は一般に少し低張濃度（ただしカルシウムを除く）で 腹膜透析液中に存在し、そのため血流中のこのような堪類を形成するイオンの過 剰濃度は除去のため＠脱送析液中に拡散するであろう。

一般に必要であるように患者がら水を除去するため、必要な浸透圧を発生するよ うに他の溶ＩｉＩ′ｆ加えることができる。典型的なＷＩ展透析液においては、 この溶質はグルコースのようす糖テあシ、それは通常的０．５ないし４．２５重 量％の濃度でａｍ透析液中に存在することができる。患者からの水の限外口過の 促進１望むときは、この範囲内で高糖濃度が使用される。

しかしながらこの系の欠点は、腹膜透析操作中水が腹膜透析液中に拡散するにつ れ、ａ’ｌ！透析液中に存在する糖がかなシの程度血流中へ拡散することである 。従ってこの系は腹膜透析中限外口過を増加させるために安全がっ効果的ではあ るが、患者は毎回の腹膜透析操作中波の血流中へ拡散する糖からカロリーの高投 与量号受は取る。多くの場合、これは体重増加および肥満、それに血漿リピッド の増加号もたらすのでこの高カロリー投与量は好ましくない。特に糖尿病の場合 、ＷｊＩＦＩｋ透析液から患者の血流中へのグルコースのような糖の有意量の移 行は患者の医学的生存に併発症を発生させることがある。

本発明の溶液の成分は個々に非経口液の成分としてすべて公知であるが、それら のすべてが透析液の成分として使用されたことはない。例えば、Ｔｈｅ　Ｌａｎ ｃｅ；　の１９６８年１０月１２日号８１２頁には、Ｊｏｈｎ　Ｊｅｓｓｉ■　 がらの予報が規則的腹膜透析療法下にある患者の透析液へアミノ酸か添加するこ と？報告している。その中で述べているように１．多くのアミノ酸はａ膜によっ て容易に吸収される。しかしながら血流中へ入るように腹膜または他の膜な通過 する遊離アミノ酸の同化の困難に遭偶し得る。ｍｌ流中のアミノ酸の慢性高レベ ルは有毒でア°シ、そして末期腎不全患者は腎臓から過剰血漿アミノ酸濃度を排 泄できないことが知られている。

従って多くの腎不全患者は慢性的に負の窒素バランスを有することが知られてい るけれども、アミノ酸が血流中に移行するようにアミンｒｉｌｔを透析液へ添加 することによっては問題は必ずしも簡単に解決しない。

同様に糖尿病を持っている末期腎不全患者の２５％の場合には、腹膜透析療法に よる彼等の生存は困難となることがあり、そして患者から水を除去する目的で浸 透圧を上げるため、これまで腹膜透析液へ加えられて米た比較的高いグルコース 濃度に鑑み、重大な副作用を有することがあシ得る。グルコースは患者の血流中 へ移行し、上記の間励？引きおこす。

本発明によれば、溶液へのインシュリンの添加はグルコースの代紺と、そしてタ ンパク？生成するように細胞中へのアミノ酸の同化の両方に関連する利益を提供 する。これらはインシュリンの既知の機能であるが、これまで患者によるアミノ 酸およびグルコースまたは他の糖の代謝を同時に容易にするための透析液中の組 み合せ成分として使用されたことはなかった。

この結果、透析操作中患者からの水の限外口過が生起するように溶液の浸透圧を 上昇させる目的で、当初アミノ酸およびグルコースの計測量をｌＩ＆透析液に使 用することができる。

この後、インシュリンは透析液がら患者の血流中へ拡散するグルコースおよびア ミノ酸の代謝号容易にするように働ら〈。必要とするインシュリンの量は存在す るアミノ酸および物の濃度に応じて事前に決定することができ、そのため糖尿病 でタンパク欠乏の尿毒症患者の透析の組み合せ利益のため、あらかじめ計った溶 液を透析操作のために準備することができ、それにょシ患者は糖尿病患者の場合 彼等の通常のインシュリン投与スケジュールを計算し直す必要なく、供給された アミノ酸および糖の彼等の代ｗな容易にするためのインシュリンの最適量を受け 取る。またアミノ酸で部分的にまたは完全に置換して、よシ少い楯を使用するこ とができる。

本発明の説明 本発明によれば、患者へ投与するための、典型的には透析液として使用するため の医学的溶液が提供される。該溶液は血液と浸透圧的に共存し得るのに十分な濃 度で生理的塩石の存在を有する水浴液よシなる。また生理的アミノ酸の混合物が 含まれ、そして任倉にグルコースのような炭水化物栄養源が存在する。また糖尿 型その他のタイプの患者による、存在する時炭水化物栄養源、およびアミノ酸の 実質的同化を許容するのに十分な割合でインシュリンが添加される。もし所望な らば、フルクトースのような他の糖アルコールに対する均等代替物として使用す ることができる。

マタグルコースポリマーその他、またはグリセロールのような糖アルコールを炭 水化物栄養源として使用することができる。以下で使用する「グルコース」なる 術語は代替物としてこれら均噛物質を含むことを意図する。

この溶液は患者からの水の限外口過を促進するため比較的高い浸透圧が望まれる 腹膜透析液として使用することな特に意図するが、しかしそれは静注用栄養液ま たは血液透析液として使用することができる。

当初グルコースとアミノ酸の混合物は高限外口過？提供するための浸透圧上昇剤 として作用する。透析操作中、アミノ酸、グルコースおよびインシュリンは患者 の血流中へ拡散する。そこでグ２ルコースおよびアミノ酸は患者へ栄養を供給し 、グルコースおよびアミノ酸の同什はインシュリンの存在により先行技術操作に よって処置された腎不全患者に見られる典型的に負の窒素バランスを逆転するこ とを助けるように容易什される。

この医学的溶液中に存在するあらかじめ測った量のインシュリンは、慣例的に投 与されるインシュリンの彼の処方投与量の通常の療法を変更することなく存在す るグルコースの同化号容易にするので、この溶液はまた糖尿病患者の管理を助け る。その代りにその患者のすべてのインシュリン必要量を本発明め溶液中のイン シュリンから取シ、患者が毎日透析液を数回変える連続的な毎日のＣＡＰＤｆ受 けている場合、患者自身が受けなければならない注射の回数を澱らすことができ る。

本発明の溶液は、典型的には分離した相互接続された容器システム中にそれぞれ グルコースとアミノ酸とを収容する別の溶液部分の別々の滅菌の後、システムの 無菌状態？破ることなく混合することによってあらかじめ混合することができる 。これは糖とアミノ酸の混合物の滅菌にあたシ遭偶する既知の配合禁忌問題を回 避する。

その代りに、グルコースおよびアミノ酸溶液は別々の容器中で別々に滅菌し、次 に本発明の医学的溶液を生成するように二つの溶液を無菌的に混合することを許 容する信頼し得る無菌接続を提供する米国特許第４．１５７．７２３号に示され たものと類似の無菌コネクターその他の使用によって合併することができる。

さらに代替法として、グルコースおよびアミノ酸溶液を実質的に無菌ではあるが しかし必ずしも完全に無菌でない条件のもとに注入直前にあらかじめ混合するこ とができる。

好ましくは、本発明の溶液中にグルコースまたは均等物質が０゜５ないし４ｙ／ ｌが、好ましくは必須アミノ酸を少なくとも５０重量％含み、所望によシ他の非 必須アミノ酸を含むアミノ酸混合物工ないし４１！／ｌと共に存在することがで きる。例えばイリノイ州ティヤフィールドのトラベノール、ラボラトリーズ、イ ンコーホレイテッドによって販売されている「トラバソル」アミノ酸溶液中に見 られるアミノ酸混合物を本発明の溶液を処方するために使用することができ、ま たは非経口投与用の他の任意の入手し得るアミノ酸混合物を使用するｒとができ る。これへ、前述の有益な目的のため好ましくは工ないし１０単位／ｌのインシ ュリンを加えることができる。

アミノ酸なる術語は遊離アミノ酸に対する均等代替物質として適当゛な短鎖ポリ ペプチドを含むことを意図する。

典型的には、グルコースの濃度は先行技術溶液に見られる４、２５％までの典型 的な高グルコース濃度からこの態様で減らすことができ、一方アミノ酸の存在に よシ溶液の浸透圧は高く保つことができる。このように患者に対してより良い栄 養ミックスと組み合わされた所望の高浸透圧を有する透析液が提供され、その中 の栄養分はインシュリンの存在によシ患者によってよシ良く同化または代謝され る。

好ましくは、本発明の医学的溶液は、ナトリウム１３０ないし１４０　ｍＥｃｙ ’１．塩素１００ないしｌ　４０　ｍＥｑ／／、カルシウム０ないし６　ｍＦ、 ｑ／ｌ　、　マグネシウム０ないし４ｍＥｑ／ｌ、そして所望であれば、乳酸、 酢酸、リンゴ酸および／またはコハク酸イオンのような重炭酸前１体３０ないし ４０ｍＥｑ／ｌを含有するｐＨ５，０ないし７．４の水溶液からなる。

前記イオンは透析液中の適切なイオンバランスのための既知の必要量に従って添 加された、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム 、それに塩化カリウム、塩化マグネシウムその他の微量のような通常の生理的塩 類の添加によって供給することができる。

本発明の溶液の浸透圧は、２７２ないし７００ミリオスモル／ｌ、好ましくは２ ７９ないし４８０ミリオスモル／ｌであることが一般に好ましい。

前述の重炭＃に前駆体酸イオン、およびクレーブス回路の他の酸イオンは、本発 明の腹膜透析液のｐＨコントロールに利益を提供するために添加することができ る。例えばそのようなイオンのナトリウム塩またはカリウム塩、または遊離１Ｉ ｆ−この目的に使用することができる。スルフヒドリル型抗酸化剤、例えばＮ− アシルシスティンを本発明の腹膜透析液中のアミノ酸を安定化するために加える ことができる。

好適な具体例の説明 好ましくは、本発明による腹膜透析液は、水１１当シ、塩化ナトリウム５．５５ ｙ、乳酸ナトリウム３．９２ｙ、塩化カルシウムニ水塩０．２５７ｙ、塩化マグ ネシウム六水塩０．１５２ｙ、グルコース１ｙ、必須およびその他のアミノ酸の 混合物３．２５ｙ、および１１当ジインシュリン３単位を加えることによって調 製することができ条。

前述したように、溶液の種々の成分はグルコースが一方の部分にあシ、アミノ酸 が他方にある二つの溶液へ別々に滅菌するため分けることができる。各溶液は溶 液を別々に滅菌できるように２、チューブによって接続されそして任意の所望の チューブ内部シールによってシールされた慣用の可撓性の漬れ得る容器に入れる ことができる。その後チユーブ内部シールを破シ、溶液を溶液の無菌シールを破 ることなしに本発明の単一溶液に合併することができる。

本発明の混合した無菌溶液を貯蔵するために最後に使用される溶液容器は、実質 上ポリプロピレンプラスチックでつくられた、例えば米国特許第４，２３２，７ ２１号に示された構造の容器に貯蔵することができる。他方の容器への接続チュ ーフハヒートシールで閉鎖し、容器の混合後悔用方法で切シ離すことができる。

上記は例証目的のみで提供されたものであシ、請求の範囲に規国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．血液と浸透圧的に共存し得るのに十分な濃度の生理的塩類と、生理的アミノ 酸の混合物と、そして患者による前記アミノ酸の実質的同化を許容するのに十分 な割合のインシュリンとを有する水溶液よりなることを特徴とする患者へ投与す るための医学的溶液。 ２、炭水化物栄養源号含む請求の範囲第１項の溶液。 ３、＠脱送析液である請求の範囲第２項の溶液。 ４、前記炭水化物栄養源はグルコースである請求の範囲第３項の溶液。 ５、前記炭水什物栄養源はグリセロールである請求の範囲第３項の溶液。 ６、前記炭水什物栄養源０．５ないし４ｙ／ｌと、生理的アミノ酸混合物工ない し４２／ｌと、そしてインシュリンエないし１０単位とを含む請求の範囲第３項 の溶液。 ７、ナトリウム１３０ないし１４０　ｍＥｑ／／、塩素１００ないし１４０　ｍ Ｅｑ／１．　カルシウム０ないし６ｍＥｑ／ｌ、およびマグネシウム０ないし４ ｍＥｑ／ｌとを含む請求の範囲第３項の溶液。 ８、乳酸、酢酸、リンゴ酸およびコハク酸よシなる算がら選ばれた少なくとせ１ 種の重炭酸前駆体イオン３０ないし４０ｍＥｑ／ｆを含む請求の範囲第３項の溶 液。 ９．２７２ないし７００ミリオスモルの浸透圧を有する請求の範囲第３項の溶液 。 １０、ｐｎｓ、ｏないし７．２、特許請求の範囲第３項の溶液。 １１、存在するアミノ酸の安定性分改善するのに十分な量のＮ−アシルシスティ ンのようなスルフヒドリル型抗酸化剤を含む請求の範囲第３項の溶液。