JPS585194B2 - Ｄｌ−システインまたはシスチンの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＤＬ−システィンまたは光学的不活性のシスチ
ンの合成に関するものである。

システィンおよびその酸化形態であるシスチンは含硫ア
ミノ酸の一種であって、一般に羽毛、動物の体毛、人髪
などのケラチン質中に多量に含まれており、通常これら
のケラチン原料の加水分解物から単離、精製されて製造
されている。

しかし、これらの原料は収集に多大の労力を要し、工業
原料として入手難があるばかりでなく、システィンまた
はシスチンのほかに約９０％に近い他のアミノ酸も含ま
れているので、目的のシスティンまたはシスチンを回収
するためにはこれらの他のアミノ酸の処置を併せて考え
なければ工業生産は成り立たない。

したがって、天然物からのシスティンまたはシスチンの
工業的抽出は過大な設備投資、用途開発などに制限を受
けることは必定である。

天然物からの抽出に代えて化学的または生物学的な合成
あるいは両者の組合せになるシスティンまたはシスチン
の合成も種々研究されている。

しかし、それらの方法は総じて実験室規模の製造法であ
り、低収率、コスト高のため未だ工業化された例は殆ん
ど見当らない。

例えば特開昭５３−４６９１８号公報に記載する方法は
、２位で置換されたチアゾリン−４−カルボニトリルの
加水分解によるＤＬ−システィンの製造法を記載する。

この方法は出発原料としてチアゾリン（３）化合物を用
い、これをシアン化水素と反応させて４−カルボニトリ
ル化合物を得ている。

この反応は原料チアゾリン（３）化合物製造の複・雑件
あるいは毒性材料の使用などに難点があり、工業化方法
として好ましくない。

チアゾリニウム誘導体を酸加水分解によって解裂してシ
スティン誘導体を生成させる反応自体は公知である。

例えば、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ、 ５ｃａｎｄ、２５（１
９７１）第１〜４頁には、Ａｓｅ Ｅｉｄｅｍその他に
よるα−ブロモ−α、β−不飽和酸に対するチオアミド
の付加反応に関する報文が記載されている。

その記載によれば、Ｎ−置換のチオアミドをα−ブロモ
アクリル酸と酢酸エチル溶媒中で加熱すると次式の如く
環化してチアゾリニウム誘導体が生成され、このものの
酸加水分解によりＮ −システィンに誘導される。

上記雑文によれば、環化反応はチオアミドの反応性に依
存し、チオアミド中の電子供与基によって硫黄と窒素原
子の双方の求核性を増して反応を促進させるが、その促
進性は導入される置換基（Ｒ１およびＲ２）の大きさに
よる立体障害で影響を受けることを示唆している。

そして実際に、Ｎ−非置換（Ｒ２＝Ｈ）の場合にはかか
る立体障害の影響を受けずに好収率で環化反応が遂行で
きることを明らかにしている。

したがって、本発明の目的とするＤＬ−システィンまた
はシスチンは上記の教示に従って、α−ハロアクリル酸
とアルキルまたはフェニル置換のチオアミドとの酢酸エ
チル溶媒中の反応により容易に生成されるチアゾリン化
合物の加水分解によって得られる筈である。

ところが、もし出発物質としてα−ハロアクリル酸エス
テルが使用されると、この反応は極めて抑制され、所期
の反応成績を挙げることができないことが見出された。

一般にかかる反応に使用される、例えばα−ブロモアク
リル酸はα、β−ジブロモプロピオン酸エステルを適当
なアルカリ剤で処理する脱臭化水素によって製造される
。

この場合反応液の酸性化によって遊離酸として回収する
ことはできるが、このα−ハロ化合物の重合などによる
副反応を回避するためには上記反応混合物中にあるエス
テル形のまま、次の工程に供することが望ましい。

しかし、前述の如くα−ブロモアクリル酸エステルがチ
アゾリン環の形成に難点があるとすれば、この製造経路
の利用は不可能である。

本発明者等は出発原料としてα−ハロアクリル酸エステ
ルを使用してもなお工業的に有利に環化反応を実施でき
、それによって有利にＤＬ−システィンまたはシスチン
が得られる方法について検討した結果、本発明に到達し
たものである。

本発明で出発原料として使用するα−ハロアクリル酸エ
ステルは一般式 （但し、式中のＸは塩素原子または臭素原子であり、Ｒ
はメチル基またはエチル基である）で表わされる。

チオアミド化合物は一般式（但し、式中のＲ′はメチル
基、エチル基またはフェニル基である） で表わされ、特にチオアセトアミドまたはチオベンズア
ミドが好ましく使用される。

上記α−ハロアクリル酸エステルとチオアミド化合物と
の反応は酢酸または蟻酸という限られた溶媒中で行われ
なければならない。

例えば、前記従来技術で使用する酢酸エチルはα−ハロ
アクリル酸を遊離形で使用する場合には有効であるが、
アクリル酸メチルの場合には適合しない。

また、蟻酸、酢酸の如き低級脂肪酸が有効であっても、
極めて近似構造を有するプロピオン酸ではその効果が示
されない。

エチルアルコールの如き低級アルコールの使用も不可で
ある。

チアゾリン環の生成に当ってこのようなα−ハロアクリ
ル酸エステルの使用と溶媒の選択性の関係は解明されて
いない。

しかし、上記の現象が極めて特異性であることは確かで
ある。

出発原料のα−ハロアクリル酸エステルはα。

β−ジハロプロピオン酸エステルの脱ハロゲン化水素処
理によって得られる。

この化合物は極めて不安定であるので、本発明の原料と
しては成るべく新しく合成されたものを使用する。

要すれば、α、β−ジハロプロピオン酸エステルから出
発し、該化合物を脱ハロゲン化水素処理し、生成物を単
離することなく反応混合物をそのまま環化原料に使用す
るのが便利である。

脱ハロゲン化水素処理は原料プロピオン酸エステルを四
塩化炭素、酢酸エステル溶媒中でトリエチルアミン、ナ
トリウムメチラート等のようなアルカリ剤で処理して行
なう。

反応は通常３時間程度で完了する。

反応終期にアルカリ剤は臭化物または塩化物として定量
的に沈殿する。

これをろ別した後、生成物の不安定性を考慮して成る可
く低温で減圧蒸留して溶媒を除去して濃縮する。

α−ハロアクリル酸エステルとチオアミド化合物との反
応はチオアミドの蟻酸または酢酸溶液中に新しく合成し
たα−ハロアクリル酸エステルまたは前述のように処理
した反応混合物を加えて、環流下に２〜５時間反応させ
て行なう。

チオアミドとα−ハロアクリル酸エステルのモル比は通
常１：１．０〜１．２である。

この反応によって２位に置換されたアルキルチアゾリン
−４−カルボン酸エステルを含む反応混合物が得られる
。

反応時間は通常３〜４時間が適当である。

本発明の実施においてはこの化合物を単離する必要はな
い。

生成混合物を減圧蒸留して可及的に溶媒その他の揮発物
を除去し、希鉱酸、例えば３Ｎ−ＨＣｌを加えて環流下
に加熱するとチアゾリン−４−カルボン酸エステルは容
易に加水分解されてＤＬ−システィンの鉱酸溶液を得る
ことができる。

ＤＬ−システィンの鉱酸溶液を減圧濃縮し、メタノール
の如き適当な溶媒で希釈し、ピリジンで中和するとＤＬ
−システィンが析出する。

かくて析出するＤＬ−システィンは公知方法、例えば過
酸化水素の如き酸化剤を作用させると粗シスチンが結晶
として回収される。

シスチンの製造を目的とする場合はＤＬ−システィンを
分離することなく直接中和溶液を酸化処理に供すること
ができる。

ＤＬ−システィンまたはシスチンの合成において、チア
ゾリン誘導体を経由する方法は種々報告されている。

しかし加水分解によって容易にＤＬ−システィンに変換
させることのできる２一置換チアゾリン−４−カルボン
酸をα−ハロアクリル酸エステルとアルキルチオアミド
との縮合反応によって得ることは原料面から見て極めて
有利である。

本発明がその反応の工業的利用を特定の溶媒の選択によ
って達成したことはこの分野における技術面に多大の貢
献を与えるものである。

以下実施例および比較例をもって本発明を具体的に明ら
かにする。

実施例 １ チオアセトアミド７．５１［（０，１モル）に氷酢酸１
００ＴＬｌを加えて攪拌下に溶解させる。

この溶液に新たに合成したα−ブロモ−アクリル酸メチ
ル１６．５ ｇ（０，１モル）を加えて３時間還流させ
る。

反応混合物を減圧下に蒸留して酢酸を可及的に除去する
。

酢酸を除去した後、水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ
７、０に調整し、エーテル抽出を行なう。

エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧蒸留でエ
ーテルを除き、沸点８８℃〜９２℃の留分を分取する。

このものはＮＭＲ元素分析値から２−メチル−チアゾリ
ン−４−カルボン酸メチルエステルであることを確認し
た。

上記生成物の単離を行なわずに、前記酢酸留去後の油状
液に３Ｎ−塩酸６０ｍ１を加えて５時間還流させて加水
分解を行なう。

次に、活性炭を加えて脱色し、減圧下に塩酸を可及的に
除去し、メタノール１００ｍ１を加え、溶液をピリジン
で中和し析出した結晶をろ別すると粗システィン８．６
ｇが得られた。

このものを水から再結晶すると、ペーパークロマトグラ
フィ、ＩＲ１元素分析値で確認しうるＤＬ−システィン
７、２ ｇ（原料エステルからの理論収率６０％）が得
られた。

実施例 ２ アクリル酸メチル９ｇ（０，１０５モル）を５℃に冷却
し、塩素８．５ ｇ（０，１２モル）を通じて吸収させ
る。

液温５〜１５℃で３時間攪拌する。反応液に四塩化炭素
１５０ｍ１を混和し、トリエチルアミン１０ｇを徐々に
滴下し３時間攪拌する。

析出したトリエチルアミン塩酸塩をろ別し、減圧で濃縮
すると、α−クロルアクリル酸メチルの濃厚溶液が得ら
れる。

チオアセトアミド７．５ｇ（０，１モル）を酢酸７５ｍ
１に溶解した溶液に、前記α−クロルアクリル酸メチル
を含む濃厚溶液を加えて２時間加熱還流する。

酢酸を除去した残液に３Ｎ−塩酸１００ｍ１を加え、４
時間還流下に加熱する。

減圧濃縮により塩酸を除去し、５Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶液でｐＨ５に調整する。

３５％Ｈ２Ｏ２水４．８ｇを加え、冷蔵庫中で一夜冷却
すると粗結晶７．５ｇを得る。

２Ｎ−塩酸と５Ｎ−水酸化ナトリウムを用いて再結晶す
ると、光学的不活性のシスチン６．９ｇを得た（収率５
７％）。

実施例 ３ チオベンズアミド１３．７ｇに氷酢酸１００ｍ１を加え
て攪拌し溶解させる。

この溶液に新たに合成したα−ブロモアクリル酸メチル
１６．５ｇを加え３時間還流させる。

減圧下に酢酸を可及的に留去させた後、３Ｎ−塩酸６０
ｍ１を加え５時間還流を行なう。

析出した安息香酸をろ過した後実施例２と同様に処理す
るとシスチン６．６ｇを得た（収率５５％）。

比較例 チオアセトアミド７．５１ｇに下記に示す溶媒を加えて
攪拌溶解させる。

この溶液に新たに合成したα−ブロモアクリル酸メチル
１６．５ｇをそれぞれ添加して所定の反応時間還流下に
加熱する。

減圧下に溶媒を可及的に除去させた後、実施例２と同様
に処理し、生成物を精製シスチンとして取得した。

異なる溶媒によって取得シスチンの収率（％）に及ぼす
影響を比較すると次の結果が得られた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １２一置換チアヅリン−４−カルボン酸またはその誘導
   体を加水分解してＤＬ−システィンまたは光学的に不活
   性のシスチンを製造する方法において、前記２一置換チ
   アゾリン−４−カルボン酸誘導体製造の出発原料として
   α−ハロアクリル酸の低級アルキルエステルとアルキル
   またはフェニル置換のチオアミドとを用い、酢酸または
   蟻酸を溶媒としてチアゾリン環形成反応を行なうことを
   特徴とするＤＬ−システィンまたはシスチンの製造方法
   。