JPS5852224A - キタサマイシンとキノキサリンジ−ｎ−オキシドの組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、キタサマイシン（　ｋｉｔａｓａｔｎｙｃｉ
ｎ　）及びある種の２−メチル−３−カルプキサｉドキ
ノキサリンーｌＩ４一ノーＮ−オキシドの新規な製薬学
的相乗的組合吻に関する。

新規な製薬学的相乗的組合せ物は、抗バクテリヤ作用會
有し、動物の生梃會促進し及び動物にＬる飼料の利用度
を改営するための飼料添加剤として適している。

キタサマイシン（米国特許第ａｓａ翫３ｏｓ号明細誓Ｈ
Ｔｈｇ　Ｍｍｒｃｋ　　Ｉｎｄｅｘ，　第９版参照）が
抗微生物ノ作用ケ有し、飼料添加剤としても使用される
ことは公知である。動物に対する厳も効果的な生長促進
剤（独国特許Ｐｇ　１，　６　７　０，　９　３　５号
明細書参照』、例えばｓ−　（２−ヒドロキシエチル》
一３−メチル−２−キノキサリン−カルがキサミド−１
．４−ノーＮ−オキシド［オラキンドックｘ　（０１ａ
ｑｕｉｎｄｏｚ　）］［確かに２−メチル−３一カルボ
キサミドキノキサリンー１．４−ノーＮ−オキシドの種
類にーする。

今回、キタサマイシ／と２−メチル−３一カルポキサミ
ドキノキサリンー１．４−ジ−Ｎ−オキシド、４？ｌＶ
−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−キノキ
サリンカルがキサミド−１。

４−ジ−Ｎ−オキシドとの組合せ物が生長の促進及び動
物にＬる飼科利用膚の改善に相乗的効果上水すことが見
出された。

本発明に工れば、（１）キタサマイシン及び（２）一般
式 Ｏ し式中、Ｒ′ｍは水素又は塩素原子、（ｒｔ−’ｉアル
キル基＊或いＦｉ、ｃ、〜Ｃ４アルコキク基を表わし、 ７１ｔ＃′ｉ水素原子、或いは随時ヒドロキシ、Ｃ°１
〜０４アルコキシ、カルがアルコキシ、モノアルキルア
ミノ又はヅアルキルアミノに１って置換されていても工
い直如状又は分岐鎖状のアルキル基會表わし、そして ＲａはＲ３とは独立にＲ２に対して示した意味のいずれ
かを有し、蚊いにＲ１が水素を表わすときには、Ｒｓは
シクロヘキシル基を表わすこともでき、或いは Ｒ１及びＲ１は、それらが結合している窒素原子と一緒
になって、随時酸素又は更なる窒素原子を含んでいて％
、Ｌい５員又は６員の複素環を形成し、６員場中の更な
る窒素原子上の水素原子は随時ヒドロキシル−、メトキ
シ−又はアセトキシ−置換されていても工いＣ３〜Ｃ４
アル千ル基で随時１直換されていても工い〕 の２−メチル−３−カルボキサミドキノキサリン−１，
４−ジ−Ｎ−オキシドである化合物を活性成分として、
単独で又は希釈剤と混合して含有する製薬学的組成物が
提供される。

Ｒ１及びＲ１のアルキル基は、一般に炭素原子数１−１
２個、好ましくは１〜６個１を有する。Ｒ２（１ 及びＲ３のアルキル基のカルボアルコキシ置換奉は一般
にアルキル基の炭素原子数が１〜４個であす、モノアル
キルアミノ及びジアルキルアミン置換基は一般にアルキ
ル基当りの炭素原子数が１〜４個である。Ｒ３及びＢｓ
が、それらが結合する窒素原子と一緒に、更なる酸素又
は窒素へテロ原子と共に６負の複＊＊會形成する場合に
は、そのへテロ原子は好ましくはアミド輩素原子に対し
てｐ−位に位置する。

＃−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２−キノ
キサリンカル〆キサミド−１，４−ジ−Ｎ−オキシドを
化合物（２）として貧有する組成物は特に好適である。

本発明は、更に動物の生長を促進し且つ動物による飼料
の利用度を改善するために、本発明による組成物を含有
する飼料＆加剤又はプレミックスを使用することに関す
る。

本発明にぶる組成物は、好ましくはキタサマイシン及び
キノキサリンーヅーＮ−オキシドヲ、重置で１０：１−
１：１０の比で含有する。ｌ：ｌの１１ｒ１に比が特に
好適である。

キノキサリン−１，４−ノーＮ−オキシドの製造法は、
キタサマイシンのそれと同様に、前述の文献から公知で
ある。本発明との関連において、「キタサマイシ７」は
、生物学的活性成分の混合物並びに分離した個々の成分
及び個々の成分の２種又はそれ以上の混合物音意味する
ものと理解すべきである。

次のものは本発明の組成物で用いるキノキサリン−ソー
Ｎ−オキシドの例として言及される：２１４（Ｄ）　　
　　淡黄色の結晶 １３５　　　　　　　　　　　　＃ １４１　　　　　　　淡黄色の結晶 ｌ　８９　　　　　　　　　　　　　＃〕Ｂ １６２　　　　　　　淡黄色の結晶 ２０Ｂ（Ｄ）　　　　　　ｓ Ｉｌｌ　　　　　　　黄色の結晶 １９０　　　　　　　黄色の結晶 ２０２　　　　　　黄色の結晶 ”Ｅ、）１ １Ｂ４　　　　　　　　　　　　　　＃本発明による組
成物は、動物生産のすべての分として１史用することが
できる。

本発明による活性化合物の活性は、動物のｍ類及び性に
は殆んど無関係である。本発明による組成物は若い動物
の飼育及び動物の肥満化及び飼育に帆に有用である。次
の家畜及び憂がん動物は、本活性化合物を用いて生長を
促進及び加速し及び養分吸収を改良しつる動物の例とし
て挙けることができる。

瀉血動物、例えば牛、豚、馬、羊、やぎ、猫、犬、兎、
毛皮用の動物、例えばミンク及びチンチラ、及び家きん
、例えばにわとり、がちょう、あひる及び七面鳥、鳩、
お、うむ及びカナリヤ、及び冷血動物、例えば鯉の如き
魚、及びへびの如き爬虫類。

望ましい効果を達成する喪めに動物に投与される本発明
による活性化合物の量は、実質的に活性化合解の有利な
性質に基づいて変化させつる。それは好ましくは１日当
り約５〜５００、特に１０〜１００Ｍ９７体１ｔｃｕで
ある。投与期間は数時間又は数日間〜数年間であってＬ
い。活性化合物の適当な量及び適当な投与期間は、特に
動物の′ｊａ類、年令、性及び健康状態及び動物の鯉育
方法に依存し、同業者には容易に決定できる。

本発明にする組成物は、通常の方法に従って動物に投与
される。投与方法は、特に動物の種類、挙動及び健康状
態に依存する。即ち投与は規則的な又は不規則的な間隔
で１日１回又は数回に亘り経口的に又は非経口的に行な
いつる。便宜的な理由のために、特に動物による食物及
び／又は飲料水の摂取と組み合せての経口投与が多くの
場合に好適である。

本発明による組成物は、活性成分を単独で又は処方物の
形で、即ち無毒性で不活性な任意のタイプの担体との混
合物として、例えば栄養調製剤に通常の担体との混合物
及び処方物の形で包含しうる。

本発明による組成物は、随時処方物形態における活性成
分と共に、製薬学的な活性化合物、鉱物塩、痕跡元素、
ビタミン、蛋白基質、脂肪、飼料及び／又は風味剤との
適当な形で投与される。

飼料及び／又は飲料水と一緒の経口投与は得策である。

組成物は必要に応じて飼料及び／又は飲料水の全量な・
いし・１部に添加される。

それ故に、本発明に工れば、本発明の組成物を、単独で
又は飼料及び／又は飲料水との混合物として人間以外の
動物に投与することからなる、人間以外の動物の生長の
促進及び加速並びに動物の飼料利用度の改善方法が提供
される。

本発明による組成物は、通常の方法に従い、好ましくは
微粉砕形の純基質混合物として又は食べうる無毒性賦形
剤との混合物としての処方物の形で、しかも随時ブレミ
ックス又は飼料濃厚物の形で簡単に混合することにＬり
飼料及び／又は飲料水に添加しつる。

飼料及び／又は飲料水は、本発明による活性化合物を、
例えば約５〜５００、特にｌＯ〜１００’Ｐ’ｌ）ｍ（
’Ｍ量）の濃度で含有することができる。

飼料及び／又は飲料水中の活性成分濃度の最適量は、特
に動物が摂取する飼料及び／又は飲料水の量に依存し、
同業者には容易に決定できる。

飼料の性質及びその組成はこの場合重要でない。

好適にはエネルギー基質及び蛋白質基質、即ちビタミン
及び鉱物基質をバランスのとれた通常の栄養必歎量で含
有する普通の市販の＠料組成物すべてが用いられる。飼
料は例えば植物基質、例えば乾し草、大根、穀類及び穀
類副差物、動物基質、例えば肉、脂肪、骨肉及び魚類産
物、ビタミン、例えばビタミンＡ％Ｄ複合体、蛋白質、
アミノ酸、例えば１）Ｌ−メチオニン及び座率無機基鷺
、例えば炭酸カルシウム及び塩化ナトリウムからなって
いてよい。

更に本発明は、本発明による組成物及び更に１種又はそ
れ以トの食べられる物質（例えばライ麦粉、とうもろこ
し粉、大豆粉又は炭酸カルシウム、及び随時他の栄養物
及び身体形成基質並びに蛋白質、鉱物塩及びビタミン）
を含有する飼料濃厚物を提供する。それらは通常の混合
法に１って製造できる。更に本発明は、本発明による組
成物を含む飼料の製造のためのプレミックス全提供する
。

プレミックス及び飼料濃厚物において、活性化合物は好
ましくはその表面を覆う適当な試剤に工す、例えば無毒
性ワックス又はゼラチンに工り空次のものは本発明によ
る製薬学的組成物を含有するひ↓この飼料の組成例であ
る： 小麦２００ｊｌ、とうもろこし３４０ｇ、粉砕豆３６１
　ｙｌ　スエット６０ｇ、燐酸二カルシウム１５ｇ、炭
酸カルシウム１０　ｙ、沃素を加えた塩化ナトリウム４
＆、　　ビタミン−鉱物箋金物７．５ｇ及び活性化合物
プレミックス２５１１は、注意深く混合すると、ｌゆの
飼料を与える。

ビタミン−鉱物混合物は、ビタミンＡ６００Ｉ。

Ｕｌ、ピタミ７Ｄ＠　　ｌ　００１．Ｕ、、　　ピルミ
ニｙＥ１Ｇ＋１９．　ビタミン’ｓ　　１　”ｖ％　　
リＭ７ラビ７３Ｍｑ。

ピリドキシン２Ｍ９、ビタミンＢ、、２０！、ノ臂ント
テン酸カルシウム５　”Ｐ　ｓニコチン酸３０■、コリ
ン塩化物２００１１９．−ＭｎＳ０４・Ｈ２Ｏ２００ｉ
ｙ。

Ｚｎ５Ｏ４−ＴＭ、０　１　４　０ｍｇ、　　　Ｆｅ　
　５０．−　　’１１４　ｔｏｌｏｏｑ及びＣｕ　Ｓ　
０４　・５　ｆｏ　２０　ＩＩｖカラなる。

活性化合物プレミックスは、本発明の組成物を望ましい
量、例えば１００■で含有し、更にＤＬ−メチオニン１
ｙ及びプレミックスが２５１となる工つな量の大豆粉を
含有する。

次のものは、本発明による活性化合物を含有する豚の飼
料の組成例である： 砕いたｌｌＩヴｐ飼料６３０．９（とりもろとし２００
ｇ、砕いた大麦１５０ｙ、砕いた烏麦１５０ｇ及び砕い
た小麦ｉ３ｏｇ）、魚肉８０Ｉｉ、砕いた大豆６Ｇ＃、
タピオカ肉６０ｇ、醸造用イースト３８ｙ１豚用のビタ
ミン−鉱物混合物（組成、例えばひよこの飼料と同じ）
ｓｏｌｌ、綿実クークミール３０ｇ、とうもろこしグル
テン飼料３０ｆ？。

大豆油１０１？、砂とうきびの糖みつ１０ｇ及び活性化
合物のプレミックス（組成、例えばひ工この飼料と同様
）２ｇは、注意深い混合すると飼料１ゆを与える。

を述の飼料混合物は、好ましくはそれぞれひ工こ及び豚
を生長させ且つ肥らせることが意図されているが、他の
動物の生長及び肥満化に対しても１・】；同一の又は同
様の組成で使用しつる。

次の飼育実験は本発明による活性化合物の組合冥施例　
１ α）動物の特性と飼料 αｌ）子豚 α２）数　３０ σ３）血統　大きいホワイト・ランド稙（ｗｈｉｔｅＪ
ａｓｄ　ｒａｃｅ　）の交配檜 （１４）性　雄 （１５）年令　約８〜１４週 ａ６）Ｊｉ量約１７．５〜４５ＩＫｇ ａ’ｌ）状態　良好 α８）＠料 粗蛋白質（少くとも）　　　　１７．０％姐脂　　　　
　　　　　　　　　２５％繊維質　　　　　　　　　　
　ＩＬＯ％塩　　　　　　　　　　　　　　　　α５％
尿素（ｉＩ！に大）ａ、０％ 弗素（最大）　　　　　　　　　α０１％リシン　　　
　　　　　　　　　α８３２％メチオニン　　　　　　
　　　　　　α２４ｇ％スレオニオ　　　　　　　　　
α４９４％イソロイシン　　　　　　　　α６１ｉ４％
メチオニン＋システィン　　　α５２２％５２２％トリ
ブトファン　　　　α２０９％ピオチン　　　　　　　
　　　　０．１０８％コリア　　　　　　　　　　　　
　　０．１１０％″ｔｂ′／ウヘ　　　　　　　　　　
　Ｌ０３５％燐　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　α７９０％小麦、大麦、キビ、フスマ、ミート・ミー
ル、ダイスミール、綿の種子ミ′−ル、ヒマワリのｉ子
ミール、リシン、塩、石灰岩、２ＲＯ。

Ｍｎ　Ｏ、硫酸銅及び硫酸鉄、ヨウ化カリウム、ビタミ
ンＡ％Ｄ１Ｅ％Ｋ及びＢｉ　ｔ　、ニアシン及びパント
テン酸。

ｂ）動物の処置 動物の処ｆは５つの処ｔｔ群で行なった。各群の開始の
電量は同一であった。

ｐ　ｐ毒 ｂｌ）オラキ７ドツクス　　　　５０ ６２）キタサマイシン　　　　　５０ ｂ３）オラキ７ドツクス＋ キタサマイシン　　　　　２５：２５ ｂ４）オラキンドツクス＋ キタサマイシン　　　　　ＩＺ５：・１２．５ｂ５）対
照（ｆＩ３性化金化合物）　−Ｃ）評価 １日の重量増加及び飼料利用度を決定した。

週間での秤量及び個々の飼料摂取量を記録した。

ｄｌ）　　５０　　　　　　　　　　５９３ｄ２１　５
０　　　　　　　　　　５＠２ｄ３）　　２５：２５　
　　　　　　６２６ｄ４）　　ＩＬ５：１２ｈ５　　　
　　５６０ｄ５）　　対照　　　　　　　　　　５３７
体重増加における共働効果は顕著である。

ｇｌ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５！ｇ
２）　　　　　　　　　　　　　　　　　ｚｓ４ｓ３）
　　　　　　　　　　　　　　　　　２．４４ｇ４）　
　　　　　　　　　　　　　　　　　ａｓｓｇ５）　　
　　　　　　　　　　　　　　　！？！飼料利用度にお
ける共働効果は顕著である。

実施例　２ ａ）皇！！豆立立り社 α１）小豚 ａ２）数　　８４ α３）性　　　混在 ａ４）血統　　大きいホワイト・ランド檜の交配撞 ａｓ）縁令　　５週 α６）体′Ｍ　　７〜７５す α７）状態　　良好 ａＢ）飼料 １８％粗蛋白質開始剤（８霧ａｒｔｏｒ　）ゆ／トン 小麦　　　　　　　　　　　　　　７３０ミートミール
　　　　　　　　　　　　１００ダイズミール　　　　
　　　　　　１２０ヒマワリの種子ミール　　　　　　
　３゜鉱−とビタミンのブレミックス　　　１０植物油
　　　　　　　　　　　　　　１０１６％　　８智仕上
は剤（１４％１ａｈｅｒ　）時／トン 小麦　　　　　　　　　　　　　８０４ε−トミール　
　　　　　　　　　　１２５ヒマワリの柚子ミール　　
　　　　　６゜鉱物及びビタミンの混合物　　　　　１
゜メチオニ／　　　　　　　　　　　　　　ｌ投与量ｐ
ｐ惰 ４０曙まで　７５に９まで ｂｌ）オラキンドツクス　　１００　　　　２５ｂ２）
キタサマイシン　　　５５　　　　１１６３）オラキン
ドツクス ＋キタサマイシン　　　２５　　　　２’５ｂ４）対照
　　　　　　　　２２　　　　１１Ｇ）評価 子豚の体重を、実験の開始時に及び実験が終るまで１週
間又Ｆｉ２週間間隔で秤量した。飼料の量及び死亡１ｆ
ｔ−毎Ｅ３記録し友。背中の脂肪の厚さを、実験の終り
に超音波で測定し、７５時の生体体１に補正した。

開始〜４０ｋｌＦ　　４０に６１〜終了　開始〜終了ｄ
ｔ）　　　４９９　　　　６４１　　　　５７３ｄ２）
　　　５０８　　　　５７４　　　　５１２ｄ３）　　
　５１？　　　　　６２４　　　　５６８ｄ４）　　　
４６０　　　　５９３　　　　５３１−）結果（飼料利
用度９／ｇ） 開始〜４０ｋｇ　４０ゆ〜？５ｋｌ？　　開始〜終了６
１）　　　１３０　　　　　　＆１０　　　　２．７４
６２３　　１２８　　　　　１１７　　　　２．７４−
２３　ン　　　　２Ｌ１５　　　　　　　　　１８０　
　　　　　　　１４Ｂ＄４）　　　１４１　　　　　　
ａ１８　　　　　！８１背中の脂肪（闘） ／１３　　　　　２１．３ ／２）　　　　　　２０．３ ／　３　）　　　　　　２０．　？ ／４）　　　　　　２１．６ １合せ物−製剤の優秀性は、実施例２においても、キタ
サママイシ／単独との関連において明らかに認めること
ができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　（１）　キタサマイシン及び（２１一般式（式中
   、Ｒ１は水素又は塩素原子、Ｃ３〜Ｃ４アルキル基或い
   はＣ１〜Ｃ４アルコキシ基を表わし、 Ｒ８は水素原子或いは随時ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アル
   コキシ、カルメ了ルコキシ、モノアルキルアミノ又はジ
   アルキルアミノに１つて置換されていて％１↓い直鎖状
   又は分岐鎖状のアルキル基ｔ−表わし、そして Ｒ１はＲ″とは独立にＲ３に対して示した意味のいずれ
   かｔ−有し、或いはＲ３が水素を表わすときには、Ｒｓ
   はシクロヘキシル基會表わすこともでき、或いは 五２及びＲｎｎ、それらが結合している窒素原子と一緒
   になって、随時酸素又は更なる窒素原子を冨んでいても
   工い、５員又は６員の複素環を形成し、６員壌中の該更
   なる窒素原子上の水嵩原子は随時ヒドロキシル−、メト
   キシ−父はアセトキシ−直換烙れていて％Ｌい＋ＣＩ−
   ’４アルキル基で随時ｔＩＬ換されていてｔ工い〕 の２−メチル−３−カルボキサミドキノキサリン−１，
   ４−ソーＮ−オキシドである化合物を活性成分として含
   有する裏薬学的組成物。 ｚ　　化合物１２１Ａ’−（２−ヒドロキシエチル）−
   ３−メチル−２−キノキサリンカルざキサミド−１，４
   −ジ−Ｎ−オキシドである特許請求の範囲第１項記載の
   組成物。 ＆　化合物（２、特許請求の範囲第２項に言及した化合
   物以外の特に言及するもののいずれかである特許請求の
   範囲第１項記載の組成物。 表　化合物＋１１及び化合物１２＋　會、重量部でｌ：
   １０〜ｌＯ：１の比で含有する特許請求の範囲第１〜３
   項記載のいずれかにぶる組成物。 ＆　　（ｌｅｔｔｔｌ＆ヒ化合１１１Ｍ、１ｓで１：１
   の比で含有する％＃！Ｆ請求の範囲第４積記載の組成物
   。 ａ　特に後述する特許請求の範囲第１項を畝の組成物。 ７、％許請求のψ囲ＷＪ１〜６項記載のいずれかによる
   組成物全単独で或いは飼料と及び／又は飲料水と混合し
   て、人間以外の動揄に投与することを％畝とする該動物
   の生長を促進且つ加速し、そ□　して飼料の利用度金改
   善する方法。 ＆　飼料及び／又は飲料水が５〜５００ｐｐｍの重量濃
   度で該組成物を含有する臀計綽求の範囲第７項記載の方
   法。 Ｑ、！Ａ料及び／又は飲料水がｌＯ〜１００　ｐｐ惧の
   ’ｉｉ：１ｌｌｓ度で組成物を含有するｔ￥ｉ粁請求の
   側囲第８項記載の方法。 １０、　　特許請求の範囲 かによる組成物上含有する飼料を製造するためのプレミ
   ックス。 ＩＬ　　特許＃４求の範囲第１〜６項記載のいずれかに
   工る組成物及び更に１種又はそれ以上の食用可能な物質
   上含有する′＠料濃厚物。 ｌ、２　特に後述するプレミックス又は飼料＋１！ＩＪ
   Ｉ物。 １１　人間ノ：Ｊ外の＃物の生長會貸進且つ加速し、そ
   して飼料の利用ｆｔ−改善するのに用いる九めの％軒趙
   求の範囲第１〜６項記載のいずれかに定義した如き組成
   物。