JPS5852294A - セフアロスポリン系抗生物質とその医薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスポリン系抗生物質とその薬剤に関す
る。詳しくはセファロスポリン系抗生物質に化学修飾を
ほどこすことにより抗菌活性は失なうが生体内に吸収さ
れると再度抗菌活性を回復することを特徴とする抗生物
質とセファロスポリン様活性を有する薬剤に関する。

セファロスポリン系抗性物質は、現在広く用いられ、そ
の１ａＩｌに対する選択毒性のためにすぐれた薬剤であ
る。

しかしながら、生体内に常任する有用ｌＩ叢に対しても
等しく抗菌作用を有するために１生体内１特に腸内の菌
叢を乱すという重大な欠点がある・この欠点は抗生物質
を経口摂取し友場合著しい。

その結果、菌交代症等の病を引きおこし、場合によって
は大腸炎１下痢等にもなる◎ 本発明者らは隻これらの欠点のないセファロスポリン様
活性を有する抗生物質を鋭意検討した結果、一般式（１
）で示されるセファロスポリン系誘導体が有効であるこ
とを見い出し、本発明に至った〇したがって、本発明の
目的はセファロスポリン系抗菌剤の有効成分として有用
であるセファロスポリン誘導体を提供することにある。

以下本発明の詳細な説明する。

本発明の特徴は、一般式（１）、 Ｃ！ＯＲ。

（式中、Ｒ１は０１．−Ｎｏ！又は−０Ｒ４（式中、Ｒ
４はＨ、Ｃ！１〜Ｃ４のアルキル基又は塩を表わす）を
表で示されるセファロスポリン誘導体にある。

ま九１本発明の特徴は上記一般式（１）で示されるセフ
ァロスポリン誘導体を有効成分とする抗菌剤にある。一
般式（１＞で示される化合物〔以下本物質と称す〕はセ
ファロスポリン系抗生物質に化学修飾をほどζすことに
よって得九ものであるが、薬剤投与時に生体内常在菌叢
に影畳を与えずに吸収され１血中に入って始めて抗菌活
性を有するようになるまったく新しいタイプの抗生物質
であハ又その急性毒性も低い極めて安全な物質である。

本物質は以下の方法によって得られる。

（ａ）　　式（■）： で示される７−（チオフェン−２−アセトアミド）セフ
ァロスポラン酸、その塩、又は塩化物を有機溶媒例えば
ＤＭＩＦ％アセトン、ベンゼン％［化メチレン、ピリジ
ン、ＴＨ？、ジオキサン１　トリエ゛チルアミン等に溶
解する＠ この場合、活性化剤としてカルボンジイミドｔクロル庚
酸エチル、オキザリルクロライドを加えると好ましい。

この系に一般式（釦冨 〔式中、Ｘは一〇Ｈ又は−ＭＨ，であり、Ｒ３はｃｌ。

７　Ｎｏｔ　＃　−ＯＲ＜　（式中、Ｒ４は前記と同義
）又は−０ＯＯＲ４（ただし、Ｒ−がＸの位置に対して
オルト位置にある場合に限る。式中、Ｒ４は前記と同義
）である〕 又は一般式■： Ｘ０Ｈ１ｏＦｔ４□　　　　　　　　　　　　　（ＩＶ
）（式中、Ｘは０１又はＢｒ、　Ｒ４は前記と同義）で
表わされる化合物を加えて一３０℃乃至５０Ｕで０．５
乃至４８時間反応させる。反応後、該反応系よ−シ目的
物を溶媒洗浄、溶媒抽出、再結晶等の手段により採取す
る。

７−アミツセ７アロスボラン酸を水、アセトン、で表わ
される化合物をアセトンに溶解させたものを滴下させ、
−３０〜４０℃で０．５乃至４８時間反応させる。反応
終了後１＃反応系より目的物を溶媒洗浄、溶媒抽出、再
結晶等の手段により採取する。

で表わされる ７−アミツセフアロスボラン酸又はナトリウムで表わさ
れるゲアルデヒドと反応させて一２０〜５０℃−で０．
５時間から４８時間反応させる◎反応後、該反応系より
目的物を溶媒洗浄、溶媒抽出１再結晶等の手段により採
取する。

（ｄ）　　ラクトンの形態にある本物質は、対応する７
−一置換セフアロスポラン酸を塩酸とジオキサンの混合
浴媒中で攪拌することによシ製造できる。

本物質の薬理学的効果は次のようにして調べた。

（ｄ　急性毒性 ＩＣＲ−ＪＣＬ系のマウスを用いて腹腔内及び強制経口
投与による急性毒性を調べた。１本物質は腹腔内及び経
口投与とも生理食塩水に１分散し、これを注射筒または
胃ゾンデな用いて所定の量に調整して与えた。

投与後中毒症状の観察を続け、７日目までの経詩的死亡
率からＬＤｌｅ値を求めた。生存例、死亡例とも解剖し
て所見を得た。ＬＤｌ、値はリッチフ。

イールド・クイルコクソノ（Ｌｉ＄ｃｈｆｉｅｌｄ−１
４／１ｌ−−＃ｃｏｘｏｎ　）図計算法により求めた。

結果はいずれも腹腔内、経口を問わずＬＤ、、値はｓ　
ｏ　’Ｉ　／に１以上であった。

又比較例のセファロデンナトリウムのＬＤ、、・ｌ５１
１／’Ｑ以上であることより本物質が安全であることが
理解される。

（ｌ　腸内菌に対する影響 地で２５℃又は３７℃にて１乃至５日間培養して大腸菌
、緑膿菌、連鎖球菌、乳酸菌、ビフィズス菌そしてバク
テリイダス画について調べた。

本物質の投与前と投与後において上記各菌数ははとんど
変らなかった。腸内菌叢に影響しないことがわかった。

（→　抗菌活性 日本化学療法学会標準法に準拠して調べた。供試菌とし
て以曳畦澤丸鴇９■ｉ　ＩＦＯ１２７３４」互いｎ９刈
９唄　見見用　１店　１０１１　　を用い最小発育阻止
濃度（ＭＩＣ）を求めた０本物１１）！−（司　体内に
吸収された時に活性に変化することを証明するために代
謝活性化酵素〔ラット肝ホモジネー）（８−９ｍｉｘと
称すりを用いて次の実験を行なった。

ｅｔａ　ｈ　１ｏｃｏｃｃｕｓ　　ａｕｒｅｕｓ　　Ｉ
ＡＭ　　１０１１の前培養液Ｈ）Ｎコ／ｄを調整し、５
０倍量のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈ１ｎｔｏｎ寒天培地に加え
平板とした。

平板上に径８ｎのペニシ１リンカツブを置き、その中に
本物質又は本物質と８−９ｍ１ｘの培養物の０．１ｄを
加え、３７℃、１８時間培養し増殖阻止円の径を測定し
た。

比較としてのセファロチンナトリウムの増殖阻止円の径
を１００とした場合、本物質のみの系のそれは０乃至３
３　であった。−力木物質＋８−９ｍ１ｘの系のそれは
ｌ乃至６６　であった。

即ち本物質はそのままでは抗菌性は低いが体内に入って
酵素により活性化されることを示している。

（→　感染症に対する効果 生体内で活性化されることを確かめるために本物質を用
いて感染症に対する治療実験を行なった。

各群２０匹のマウス腹腔内にＥｓｈｅｒｉｃｈｉａ中８
１１Ｐ’Ｏを接種して感染させた後、各々の本物質を感
染直後及び４時間後に５００４／ｋｆ経口投与し、７日
目の感染死の有無で判定した。無処理群は２日目に金側
死亡したの九対し、いずれの本物質でも３５％以上の生
存率を示して、経口抗感染症剤として効果のあることが
示された。

以上述べたように本物質は安全にして腸内ｉ１１叢に対
しても影響がなく、生体内圧入って活性型になる新しい
セファロスポリン系抗生物質であるといえる。

生体内でセファロスポリン系抗生物質に変換されるので
用途としてはセファロスポリン系抗生物質とまったく同
じ分野の、Ｋｌ剤として用いることが出来る。

本物質は一般式（１）で示されるセフアルスポリンの少
なくと、−も１種と医薬として許容され５る担体希釈剤
又は助剤を含有する医薬組成物として更に単位投与形態
として用い得る。これらは経口、注射または直腸投与に
よる方法で投与できる。

経口投与は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、散剤。

丸剤、アンプル剤等の形態であることができる。

これらは、充填剤、伸展剤、湿潤、剤、崩壊剤。

結合剤、溶解遅効剤、再吸収促進剤、吸着担体。

潤滑剤等を包含する。具体的には殿粉、マンニトール、
ケイ酸、セルロース誘導体、４ラテン、アルギン酸塩、
グリセリン、寒天、炭酸カルシウム。

重炭酸ナトリウム、パラフィン、第四アンモニウム化合
物、グリセリンモノステアレート、カオリン。

ベントナイト、メルク、ステアリン酸カリウム、ステア
リン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールなどがあ
げられる。又医薬とし″′Ｃ軒容計容るエマルジョン、
＃液、懸濁液状であってもよい。

生薬はポリエチレングリコール及び脂肪酸又はそのエス
テルを含み得る。

シラツブ、エリキクールは、水またはパラフィンのよう
な不活性希釈剤を含有し、経口投与に適当な液体組成物
として使用し得る。これらは湿潤剤、甘味剤、風味剤の
ような助剤を含有してもよ（１゜ 注射投与に用いる組成物は無菌で、水性又は非水性の溶
液、懸濁液又はエマルジョンであってもよく、例えばプ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリー
ブ油等を含むことが出来る。

本物質は組成物として用いる場合活性成分として０．Ｏ
１所９９．５％通常ｏ、ｉ乃至９０％含有し得る。

本物質はセファロスポリン系抗生物質と同様の用途に用
いられ細菌由来の感染の治療に有用である。薬剤は感染
の度合、患者の状態によってその投与量は異なるが一般
的に成人患者１人ｋ１日０．１〜１（ｌを数回に分けて
投与する。

以下実施例によって説明する。

実施例１ ７−（チオフェン−２−アセトアミド）セファロスホラ
ン酸２．Ｏｆ、４−クロルフェノール０．６５ｆ、およ
びＮ　＋　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド１．
０５　Ｆをテトラヒドロフラン１００−に溶かし１その
液を室温で２４時間攪拌した＠生成し九Ｎ、Ｎ’−ジシ
クロへキシルウレアを除去した後、Ｆ液の溶媒を留去し
、残留物をクロロホルム１００−に溶かした。そのクロ
ロホルム溶液を５％塩酸水１５Ｘ炭酸水素ナトリウム水
溶液そして水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンで再結晶して１．４ｒ（収率５５％）の結晶を得九〇
融点は１７０〜１７２℃であった。

元素分析値は　０ＩＩＨＩ−０１０，Ｎ、８露として計
算値（へ）　Ｏ；　５２．１２．　Ｈｉ　３．７５　、
Ｎ　ｉ　５．５３実測値（２）　Ｏｉ　５２．０９．　
Ｈｉ　３．７４　、Ｎ　ｉ　５．５４を得た。

実施例２ ００Ｈ富 ７−（チオフェン−２−アセトアミド）セファロスポラ
ン酸２．０ｔｓ　　２−メトキシフェノール０．６２　
ｔおよびＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド１
．０５ｆをテトラヒドロフラン１００−に溶かし、その
液を室温で２４時間攪拌し７ｔｃ＋生成し九Ｎ　、　Ｎ
’−ジシクロへキシルウレアを除去し友後。

Ｆ液の溶媒を留去し、残留物をクロロホルム１０〇−に
溶かした。そのクロロホルム溶液を５％塩酸水ｓ　　ｓ
Ｘ炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で洗った後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し九〇溶媒を留去後、残留物を
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶して１．ｓｒ（収率
７２％）の結晶を得た０融点は１４８〜１４９℃であっ
た。

元素分析値は、ｃ、寥Ｈ１１０？Ｎｌ８ｍとして計算値
■　Ｃｉ　５４．９８．　Ｅ　ｉ　４．３８．　Ｎ　ｉ
　５．５８実測値■　Ｏｉ　５４．９３．　Ｈｉ　４．
３７．　Ｎ　ｉ　５．５１で６つ九。

実施例３ ７−（チオフェン−２−アセトアミド）セファロスポラ
ン酸２．Ｏｆ、４−ニトロフェノール０．７ｔおよびＮ
、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド１．０５Ｆを
テトラヒドロ７ラン１００ｓｄに溶かし１その液を室温
で２４時間攪拌した。生成したＮ　、　Ｎ’−ジシクロ
へキシルウレアを除去し死後、Ｆ液の溶媒を留去し、残
留物をクロロホルム１００ｍに溶かした０そのクロロホ
ルム溶液を５％塩酸水および水で洗った後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した０溶媒を留去後、残留物を酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサンで再結晶して１．ａｒ（収率５０％
）の結晶を得た０融点は１７４〜１７５℃であった０元
素分析値は　Ｃ１冨Ｊｓｏｌａｌｓｌとして計算値（へ
）　Ｏｉ　５１．０６．　Ｈ；　３．６Ｂ、　Ｎ　ｉ　
８．１２実測値（至）　Ｏｉ　５１．０１．　Ｈｉ　３
．６１．　Ｎ門８．０７であった。

実施例４ ７−アミツセフアロスボラン酸ナトリウム２．９４Ｖを
メチルアルコール１００−に溶かした液にサリチルアル
デヒド１．３Ｏｆを加え室温で２時間攪拌した◎溶媒を
留去後、残留物をエチルアルコールｌＯ−に溶かしＦ遇
した。ｖ液をｎ−ヘキサン２０〇−に攪拌しながら滴下
し九０１時間後、析出した黄色結晶をい取して、ｎ−へ
キサン３０−で洗い１０、ｌ−Ｈｇ、室温で４時間乾燥
して２．５１　ｔ　（収率６３％）の結晶を得た◎融点
は１９９〜２０２℃（分解）であった。

元素分析値は　０１１Ｈ１ｇ０１Ｎ１８Ｎａとして計算
値（２）　Ｏｉ　５１．２６　　Ｈｉ　３．７７　　Ｎ
　；　７．０４実測値（へ）　Ｏ；５１．０８　　Ｎｉ
３．７４　　Ｎｉ２．０６であった〇 実施例５ １ ７−（アダマンタン−１−アミド）セファロスポラン酸
３．７４ｆを２Ｎ塩酸水溶液５０−およびジオキサン５
０−の混合溶媒に溶かした液を室温で１６時間攪拌した
０生成した結晶をＰ取し、水で２回洗った後、アセトニ
トリル−ジメチルホルムアンド（ｓｓｌ　１体積比）で
再結晶して無色の針状結ＩＩ＆ｔ、ｚ１ｒ（収率６５％
）を得た。融点は２４０〜２４２℃であった０ 元素分析値は　Ｃ１・Ｈｌ、０４Ｎ、８として計算値に
）　Ｏｉ　６０．９６　　Ｈｉ　５．８８　　Ｎ　；７
．４９実測値（１）　Ｏｉ　６０．９０　　Ｈｉ　５．
８１　　Ｎ　ｉ　７．４ごてあった。

一実施例６ ａｏｏｃＨ，ｏａ鴬Ｈ６ ７−（チオ７エンー２−７セトアミド）セファロスポラ
ン＠　１５８０１１Ｆを１０−のＤＭＩＦにとかす０次
に４０４１１９のトリエチルアミンを加えて後％　７５
６岬のクロロメチルエチルエーテルを加えて１時間攪拌
した。反応終了後、反応液を１００−の水の中に入れた
０塩化メチレンの８０−で２回抽出した後塩化メチレン
層をＩ　Ｎｏ　ＮＩＬＨ（３０，水溶液で洗い１次に水
（５０ｍｇ）で洗った。塩化メチレン層にＭｇ８０４を
加えて乾燥後、減圧下に溶媒を一六したＯ得られた粗結
晶を塩化メチレン−〇−ヘキサンから再結晶して１３９
９　ｑの製品を得た０収率７９％であった。融点は１４
８〜１５０℃であった。

赤外吸収スペクトル　＆ｌ　ｍａｌ　３−’　（ＫＢｒ
）１７８２、　１７４５．　１７２２ 紫外吸収スペクトル　λｍａｘ　（ａａｃｘｓ）６１ 元素分析値（２）茎 理論値０　；　５０．２１　Ｈ；　４．８８　　Ｎ　ｉ
　６．１６実測値Ｏｉ　５０．２　　Ｈ；　４．７　　
Ｎ　ｉ　６．３を得九〇 実施例７ ボラン酸 ７−アミノセファロスポラン酸２．７２　Ｆおよび炭酸
水素ナトリウム１．６８ｆを水３０−およびアセトン２
０−の混合溶媒に溶かした液に１−アダマンタンカルボ
ン酸クロリド２．Ｏｆのアセトン溶液（５−）を０℃で
攪拌しながら滴下した・反応混合物を０℃で１時間さら
に室温で１時間攪拌した０１晩室温で放置後、反応液を
ＩＮ塩酸でｐＨ４に調節し、生成した結晶を酢酸エチル
２００−で抽出した◎抽出液を２回水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを留去し九〇残留
物をＤ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で再結晶して
２．５１　ｔ　（収率５８Ｘ）の白色粉末を得た。融点
は１９５〜１９７℃でめった。

元素分析値は０ｎｔＨｓｓＯｓ？Ｊｘ８として計算値（
至）Ｏｉ　５８．０６　　Ｈｉ　５．９９　　Ｎ　ｉ　
６．４５実測値（２）Ｏｉ　５ｇ、０５　　Ｈｉ　５．
８７　　Ｎ　ｊ　６．４１であった〇 実施例−８ ｃｏｏｃａ　ｓ ？−（ｊオフエン−２−アセトアミド）セファロスポラ
ン酸２−Ｏｔｓ　　２−アミノ安息香酸メチル０．７１
　ｆおよびＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
１．０５Ｆをテトラヒドロフラン１００１１ｔに溶かし
１その溶液を室温で２４時間攪拌したＯ生成したＮ　、
　Ｎ’−ジシクロへキシルウレアを除去した後１０液の
溶媒を留去し、残留書をクロロホルム１０〇−に溶かし
た。そのクロロホルム溶液ｆ：５％塩酸水溶液および水
で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し友。溶媒を
留去後％残留物を酢酸エチルおよびｎ−へキサンの混合
溶媒で再結晶して０．９２　ｔ　（収率３５Ｘ）の結晶
を得た◎融点は２１９〜２２０℃であった◎ 赤外吸収スペクト／Ｉ／　　Ｗ　ｍ１ＬＸ＊　ＯＩＩ　
’　（ＫＢｒ　）３２８０．１７９２．１？４０，１６
７５，１６５８，１５３７．１２３５紫外吸収スペクト
ル　１ｍ１Ｌｌ　ｎｍ　（０１１ＯＮ）２３２．２７３
，３１１ 元素分析値、’４４ＨｍｍＯＹｋｈＢ諺として計算値（
転）Ｏｉ　５４．４４　　Ｈｉ　４．３５　　Ｎ　ｉ　
７．９４実測値（至）Ｏ９５４，Ｉ　　Ｈｊ４．２　　
Ｎ２８．０であった。

実施例９ 上記の各薬剤を工ＯＲ＠マウス（６週令）５匹を１群と
するものに５００　！／助連日２日間経口投与した。

投与繭ならびに投与後１８目に各マウスの糞便を採取し
て、１００倍量の嫌気性稀釈＆（９ン酸緩衝液）で希釈
し磨砕し、その０．１−を下記第１表に示す各被測電画
の培地に塗布し、３７℃あるいは２５℃で１〜５日間好
気培養ならびに嫌気培養（嫌気性グローブボックス法）
、を行なって大腸菌、緑膿菌、レンサ球菌、乳酸菌、ビ
フィズス菌およびバクテロイデス菌の各菌数を測定し九
〇第１表 測定筒の使用培地及び培養条件 菌　名　　　培　地　　　培養条件 大腸１１ｉ　　　ＤＨＬ　ａｇａｒ　　　３７℃　好気
　１日録膿ｌｉ　　　ＮＡＯａｇａｒ　　　３７℃好気
　１日しンサ球＠　　　ＴＡＴＡＯａｇａｒ　　　３７
℃　好気　１臼孔　酸　菌　　ＬＢ日ａｇａｒ　　　３
７℃　嫌気　５日ビフイダス菌　　Ｂ８　　ａｇａｒ　
　　　３７℃　嫌気　５日バクテロイデス　ＮＢＧＴ　
ａｇａｒ　　　３７℃　嫌気　５日結果を第２表に示す
。

この表より明らかのよ°うにセファロチン投与群では大
腸菌の増大がみられるが、本物質のそれぞれは投与前と
あｔｂ変らない０又１セフアロテンは乳酸菌が減少する
のに対して本物質のそれぞれは投与前の乳酸菌と変らな
い。

実施例１Ｏ 抗菌活性を日本化学療法学会標準法に準拠して寒天平板
希釈法により測定した。

試験方法 供試菌 Ｋｓｈｅｒｉｃｈｉａ　　ｃｏｌｉ　　工ＩＦＯ１２７
３４ｅｔａ　ｈ　１ｏｃｏｃｃｕａ　ａｕｒｅｕａエム
Ｍ　　１０１１上記菌株をＭｕａｌｌｅｒ−Ｈ１ｎｔｏ
ｎ培地に接種し、３７℃で１８〜４８時間培養した後、
１０“コ／−にｌｉ４！Ｉしたものを供試菌液とじ未。

各所定濃度の検体液を薬剤感受性測定用培地としてＭｕ
ｅｌｌｅｒ−Ｈ１ｎｔｏｎ培地にそれぞれｌ／９量加え
１寒天平板を作製した。上記供ｇ、ｓ液を各平板に白金
耳にて約２傭画線、塗採した後、３７℃１８時間〜２４
時間培誉全行い、完全に−の発育が阻止された濃度をも
って最小発育阻止濃度とした０結果を第３表に示す。

第３表 実施例１１ 体内で活性化されることを証明するモデル実験′Ｔ尼で
次の方法を採用した０代謝活性化酵素としてラット肝ホ
モシネ−）（Ｓ−９、オリエンタル酵母社製）を以下の
組成（以下Ｓ　−９ｍ１ｘと呼ぶ）にて用いた。

〔ｌ−中の組成〕

８９　　　　　　　　０．５ｓｄ ＫＯ１３，３／ＪｍＯＩ ＭｇＣ１１，６Ｈ１０、８ｐｍＯＬ ｅｘｕｃｏｓｅ−ｓ−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　　ｓ　ｐ　
ｍｏＩＮＡＤＨ４ｐｍｏｌ ＮＡＤＰＨ４ｐｍｏｌ ０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）０．５傭検体液０
．１−と８−９　ｍｉｘ　Ｏ，９−あるいは対照として
０．１Ｍリン酸緩衝液０．９−を混和し、３７℃にて２
０分振とう培養し、感受性試験を行つ九。

８ｔａ　ｈ　１０００ｃＯｕ＃ａｕｒ８ｕＪ工Ａｊ４１
０１１をＭｕｅｌｌａｒ−Ｈ１ｎｔｏｎ培地に接種し、
３７℃１８時間培養した後、１０・／ｄＫｇ整し５０倍
量のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈ１ｎｔｏｎ寒天培地を混和し平
板とした。その上にペニシリンカップ（径８■）を置き
、その中に上記反応液０．１−を加え４℃２時間放置≠
、３７℃１８時間培養し１増殖阻止円の径を測定した。

結果を１ｇ４表に示す。

第　　４　　表 ＊　ただしここで同条件の出発物質の活性の値を基準に
して次のような分類で示される。

−〇Ｘ ±　　　　０〜ＩＸ ＋　　　　　１〜３３％ 十＋　　　３３〜６６Ｘ 十十干　　　６７、ＪＯＯＸ 実施例１２ マウス実験的感染症に対する効果 ｄｆＩＹ系８Ｐ’Ｆｆｆウス各群２０匹にＫｓｈｅｒｉ
ｃｈｉａｏｏｌｌ　ＩＦＯ１２７３４１，４Ｘ１０’を
それぞれ腹腔内接種して感染させ、感染直後並びに４時
間後の２回、本物質を５ｏｏｑ／１１経口投与し、７日
間感染死の有無を観察したところ、無処置対照群では感
染２日目に全数死亡し九が、いずれの本物質投与群では
感染７日目で４なお３５％以上の生存が与られた。

実施例１３ 〔１〕　　錠剤 実施例１で得られた本物質　　１７５ｍｆ乳糖　　　　
　　　　　　　　　１６１１でん粉　　　　　　　　　
　　　　５Ｍｇハイドロキシグロビルセルロース　　３
．０Ｉｌｆステアリン酸マグネシウム　　　　１．０岬
（２ｏｏｑ／錠） 本物質、乳糖を混合し、ハイドロキシグロビルセルロー
ス水溶液を加え練合してから乾燥１粉砕する０この粉砕
物に、あらかじめでん粉に分散したステアリン酸マグネ
シウムを添加混合し１通常の方法で打錠を行い錠剤とじ
九。

〔２〕　　顆粒剤 実施例２で得られ九本物質　　１７６１９乳＠　　　　
　　　　　　　　　　　１６１９でん粉　　　　　　　
　　　　　　４１９ハイドロキシプロビルセルロース　
　　　４１ｑ本物質、でん粉、乳糖を混合しておき、ハ
イドロキシグロビルセルロース水溶液を加え１混合１乾
燥、粉砕する。１２乃至４８メツシユの範囲で篩別する
ことによシ顆粒剤を得た。

代理人、　　　川　　　口　　　義　　　雄手続補正書 昭和５６年１０１４．ｒｒ日 特許庁長官　　島　１）春　樹　　　殿１、事件の表示
　昭和５６年　特願＠１４９８６８号２、発明の名称　
　セファロスポリン系抗生物質とその医薬剤３、補正を
する者 事件との関係　特許出願人 ４、　　代理人　　　　東京都新宿区新宿１丁目１番１
４号　山田ビル（郵便番号１６０）電話（０３）　３５
４−８６２３番５゜ 鼻♂ 補正により増加する　　の数 １、補正の対象　明細書 ８、補正の内容 （１）　　明細書中鎖８頁を別紙のとお９補正する。

（２）明細書中幕１５頁乃至第１７頁を別紙のとおり補
正する。

（３）＠細書中第１９頁を別紙のとおり補正する。

（４）　　明細書中鎖２１頁及び第２２頁を別紙のとお
シ補正する。

（６）　　Ｗ１４細書中第２４頁を別紙のとお〉補正す
る。

（６）明細書中第２５頁第４行目「ν＠＠ｇ、ｅｍ−”
Ｊとあるを［シ、＆！（ａｍ−リ］と補正する。

（７）明細書中鎖２５頁第６行目［λ、＠ｚ、　ｎｍ　
Ｊとあるを［λ、、、−，（ｍ＋）Ｊと補正する。

で表わされる化合物をア七トンに溶解させたものを滴下
させ、−３０〜４０℃で０．５乃至４８時間反応させる
。反応終了後、該反応系より目的物を溶媒洗浄、製織抽
出、再結晶等の手段によシ採取する。

（ａ）式： ％式％ ７−アンノセフア四スギラン酸又はナトリウムで表わさ
れるアルデヒドと一２０〜５０℃で０．５時間から４８
時間反応させる。反応後、腋反応系よｐ目的物を溶媒洗
浄、溶媒抽出、再結晶勢の手段によシ採取する。

（ｄ）　　ラクトンＯ形態にある本物質は、対応する７
−置換セファロスポラン酸を塩酸とジオキサンの拠金溶
媒中で攪拌することにより製造できる。

実施例１ ７−（チオ７エンー雪−アセトアずド）セファａ　スホ
９ンｌｌｌ０＃、４−／四ルフェノールＯ０・Ｓｌ、お
よびＮ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボシイミド１
．０５Ｊｌｌをテトラヒト−７ツン１００−に濠かし、
その液を室温で２４時間攪拌した。生成し九Ｎ、Ｎ’−
ジシクロへキシルフレアを除去した後、Ｆｉｌの溶媒を
留去し、残留物をりａｍホルム１００−に涛−かした。

そのりｐロホルム５ｉｌｌを５−塩酸水、５−−炭酸水
素ナトリウム水ｉｇｎそして水で洗った後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。ｓｍを留去後、残留物を酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサンで再結晶して１．４＃（収率５５１
１）の結晶を得た。融点は１７０〜１７２℃であった。

元ＩＡ分析値はＣｏ　ａｓ　Ｃ１０ｍＮｍＢｍとして計
算値（１り　Ｃ；　８１Ｌ１２　、　Ｈ；　３．７ｓ、
　Ｎ；１５３実測値（＠　Ｃ；　！！ＬＯ９、Ｈ；３．
７４　、　Ｎ；５．５４を得九。

実施例２ ７−（チオフェン−２−ア七ドア建ド）七ファ―スポツ
ン酸２．６１．２−メトキシフェノール０．６２１およ
びＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボシイ２ド１．０！
！＃をテトラヒドロフラン１０Ｇ−に溶かし、その液を
室温で２４時間攪拌した。生成し九Ｎ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルウレアを除去した後、ｒｉｍの溶媒を留去し、
残留物をクロロホルム１０〇−に溶かした。そのクロロ
ホルム濃液をＳ−塩酸水、５１１＋炭酸水素ナトリウム
水＊＊そして水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。ｗｉｎを留去後、残留物を酢酸エチル−ｎ−へ
キナンで再結晶して１．８＆（収率７２嘔）の結晶を得
た。

融点は１４８〜１４９℃であった。− 元素分析値は、Ｃｔａ八＊へｑＮ＊８ｍとして計算値（
＃　　Ｃ；５４．９１１．Ｈ；４．３８．Ｎ；！＄、！
Ｉｌｌ実側値＠　　Ｃ；５４．ｉ１３．Ｈ；４．３７．
Ｎ；５．８１であった。

実施例３ ！Ｊ！膣例４ 酸ナトリウム ７一ア擢ノセフア京スボラン酸ナトリウム２．９４１を
メチルアルコール１００−に溶かした箪にサリチルアル
デヒド１．３０＃を加え室温で２時間攪拌した。溶媒を
留去後、残留物をエチルアルコール１０１１４に溶かし
一過した。Ｐ液をｎ−ヘキサン２００−に攪拌しながら
滴下した。１時間後、析出した一色結晶を一取して、ト
ーヘキサン３０−で洗い、０．１腸珈、ｉｉ温で４時間
乾燥してｚ、５ｘｙ（収率６３嚢）の結晶を得た。融点
は１９９〜２０２℃（分・１１ 解）であった。

元素分社値は　Ｃｓ　ｖ　Ｈａｓ　０ａＮ１８Ｎａとし
て計算値■　Ｃ；５１．２６　　Ｈ；３．７７　　Ｎ；
７．０４計算値Ｃ＠　　Ｃ；６Ｇ、９６　　Ｈ；５．８
８　　Ｎ；７．４Ｇ実測値（４）Ｃ；６Ｇ、９０　　Ｈ
；Ｓ、８１　　Ｎ；７．４８であった。

−実施例６ ７−（チオフェン−２−アセドア書ド）セフアロスポラ
ン酸１５８０１ｍｆを１０ｍＯＤＭＦにとかす。

次Ｋ　４０４Ｍｏ）リエチルアミンを加えて後、フ５６
岬のクロロメチルエチルエーテルを加えて１時間攪拌し
た。反応終了後、反応源を１００ｉ１Ｏ水の中に入れた
。塩化メチレン０８０１１７で２１！Ｉ抽出した後塩化
メチレン層を１チのＮａＨＣＯｓ水＊箪で洗い、次に水
（５０ａＪ）で洗った。塩化メチレン層にＭｇ８０４を
加えて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。

得られた粗結晶を塩化メチレン−ｎ−へキサ／から再結
晶してｔｓｓｓｓｙの製品を得た。収率７９−であった
。融点は１４８〜１５０℃であった。

赤外徴収スペクトル’ｍｚ（１！ｍ−”　）　（Ｋｌｌ
　ｙ　）１７Ｂ！、　　　１７４！ｌ、　　　１７２２
紫外吸収スベタト＃Ｊ、、ｘ（ａｍ）（ＣＨＣ４）６１ 元素分析値（４）： 理論値　Ｃ；５０．２１　　Ｈ；４．８８　　Ｎ；６．
１６実欄値　Ｃ；３０．２　　　Ｈ；４．７　　　Ｎ；
６．３を得え。

実施例フ ｏｏｎ 実施例８ ７−（チオフェン−２−アセドアミド）セファロスポラ
ン酸２．０１，２−アミノ安息香酸メチル０．７１ｊｌ
およびＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボシイイド１．
０５＃をｆト５ヒＶａｙ’）ｙｌ　００ｉｃＪＩｌｃｉ
ｌかし、その溶液を室温で２４時間攪拌し九。生成Ｌ７
’ｊＮ、Ｎ−ジシクロへキシルフレアを除去した後、１
゜

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ，は０１、−Ｈｏｇ又は−０Ｒ４（式中％Ｒ
   ４はＨ１０１〜０４のアルキル基又は塩を表わす）を表
   ００ＯＲ。 （式中％Ｒ４は前記と同義を表わす）を表わす。但し１
   　　　　　　　　　　　　　　　　　−１ を包含する〕で示されるセファロスポリン誘導体＠（２
   ）　　一般式（Ｉ）： （式中、Ｒｓはａｌ、　−ｎｏ、又は−０Ｒ４（式中、
   　Ｒ４はＨ、（３１〜Ｃ４のアルキル基又は医薬上許容
   され得る○０ＯＲ４ 若しくは一〇〇Ｈｇ０Ｒ４（式中、Ｒ４は前記と同義で
   ある）を表わす０但し、 を包含する〕 で示されるセファロスポリン誘導体を主成分とするセフ
   ァロスポリン系抗菌剤＠