JPS5852985B2 - アミノアルコ−ルおよび組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はアミノアルコールおよび用途に関する。

この発明により提供されるアミノアルコールは次式の化
合物である。

〔式中、Ｒ１はＣ８〜、８の直鎖状アルキル基であり、
Ｒ２は直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜８アルキル基、あ
るいは未置換シクロヘキシル基であって、Ｒ１とＲ２は
炭素数の合計が１０ないし２６であり、Ｒ３はヒドロキ
シ基で置換された炭素数２〜６の直鎖状アルキル基であ
る。

ただし、Ｒ１が直鎖状のＣ８アルキル基でありＲ２がＣ
２、ｎ −Ｃ４またはＣ６アルキルであるとぎ、Ｒ３が
ヒドロキシ基で置換されたＣ２またはＣ４の直鎖状アル
キルであることはなく；Ｒ１が直鎖状のＣ１８アルキル
基でありＲ２がｎ−Ｃ８アルキルであるとき、Ｒ３がヒ
ドロキシ基で置換されたＣ６の直鎖状アルキル基である
ことはない。

〕Ｒ１，Ｒ２およびＲ３の炭素数の総計は１２ないし３
２が好ましい。

この発明の化合物は価値ある新規な特性を有し、歯根膜
炎および虫歯のような口腔内疾患の予防のための歯垢阻
止に使用できる。

そのようなアミノアルコールは次のように製造される： 反廐ω 次式の第二級アミン を次式のアルキル化剤 （式中Ｒ３は上記定義のとおりであり、Ｘは反応性基、
たとえばハロゲン原子、スルホネートエスラル基または
オキシド基である） または適当なアルキレンオキシドによってアルキル化す
る； 反応ｂ） 次式の第三級アミンを出発化合物とする。

（式中Ｒ４はＯＨまたはＣＨ２０Ｈに転化あるいは置換
できる基を有する直鎖または分枝アルキル基である） 反応（ｂｌ） 式■中Ｒ４がハロゲ°ン、ＮＨ２，ＯＡｃ、０−ＣＨ２
Ｃ６Ｈ５を有する場合。

反応（ｂ２） 式■中Ｒ４がＣ００Ｅ ｔ 、 ＣＮ 、 ＣＨＯを有
するかＣＯ（ＣＨ２） ｎ Ｃ００Ｅ ｔ （ここでｎ
は整数０ないし８である）である場合。

反応（Ｃ） 第二級アミン （式中Ｘはハロゲンまたは有機スルホン酸エステル基で
ある）のアルキル化剤によってアルキル化する。

反応（ｄ） 次式の第三級アミンを出発化合物とする。

（式中Ｒ５は容易（こＲ１に転化し得る基である）反応
（ｄｌ） 式■中Ｒ５がハロゲンまたは二重結合を有する場合。

反応（ｄ２） 式■中Ｒ５がカルボニル基を有するかの（ＣＨ知Ｈ。

（ここでｍはＯないし２５の整数である）である場合。

反慮ｅ） 次式の第三級アミンを出発化合物とする。

（式中Ｒ６は容易にＲ２に転化し得る基である）反応（
ｅｌ） 式■中Ｒ６がハロゲンまたは二重結合を有する場合。

反応（Ｃ２） 式■中Ｒ６がカルボニル基を有するか−ｃｏ−（ｃｉ−
４）ｘ（ここでＸとｙの総計はＯないし２０である）で
ある場合。

反応（ａ） 上記第二級アミンをベンゼンまたはキシレンのような有
機溶媒中式■のハロアルカノールまたは有機スルホン酸
エステルあるいはアルキレンオキシドと反応させる。

式■のハロアルカノールまたは有機スルホン酸エステル
をアルキル化剤として使用する場合は酸結合剤、たとえ
ばトリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下に反応
を行うのが好ましい。

他の方法としては過剰の弐Ｈの化合物を酸結合剤として
役立てることができる。

反応はたとえば７５〜２００℃という高温でオートクレ
ーブ中で行うのが好ましい。

上記合成法は一般式■の置換アミノアルコールすべてに
ついて適用でキル。

反応（ｂ） 次式 の化合物は反Ｅｔａ）に述べたようにして合成される（
側鎖Ｒ４中のＮａ２基はアセチル基によって保護される
）。

ハロゲンは１００℃で酢酸中Ａｇ０Ａｃで処理すること
によりＯＡｃに置換される。

ＯＡｃはアルカリで加水分解できる。

ＮＨＡｃはＮａ２に加水分解さへＮａ２基は酸溶液中で
ＮａＮＯ２による処理によってＯＨに転化される。

ＣＨ２Ｃ６Ｈ５は従来方法どおり還元することによって
脱離される。

Ｃ００Ｅｔ、ＣＨＯおよびＣ０（ＣＨ２）ｎＣ００Ｅｔ
は従来方法どおりＬｉＡｌＨ４によって還元される。

反Ｅｌｃ）は反応（ａ）と同一条件下に行なわれる。

反応（ｄ） 化合物 は反Ｅ（ａ）に述べたようにして合成される（Ｒ５鎖中
のＮａ２基はＡｃによって保護される。

）ハロゲンは従来どおりＬ １ＡＩＨ４による処理によ
って脱離される。

二重結合は従来方法どおり接触還元によって脱離される
。

カルボニル基はＨｕａｎｇ−Ｍｉｎｉｏｎｓ法によって
脱離さＥ Ｃ０（ＣＨ２）ｒｎＨ中のＣＯ基を従来方
法どおりＬ ｉＡ Ｉ Ｈ４によって還元してＣＨ２基
とする。

反応（ｅ） この反応は反応（ｄ）と同一の条件下に行なわれる。

この発明の化合物は通常の担体および補助剤といっしょ
にして歯科用および／または経口衛生用製剤に混入でき
る。

そのような製剤もこの発明の範囲に含まれる。

人間の歯根膜炎および虫歯のような口腔内疾患は歯垢を
構成する種々の微生物の複雑な生物学的相互反応の結果
である。

慢性歯根膜炎は恐らく歯を失うもつとも一般的な原因で
あるがこの疾患は歯を支持する組織の炎症であり、虫歯
とほぼ同程度に支配的な口腔疾患である。

歯の疾患の発生は共通の原因を有する。

それは歯垢である。

歯垢は種々の菌群の培地として働く食物かすを含有する
歯の表面上の堆積物である。

これは特殊な構造の硬い水不溶性の垢となりその部位に
虫歯および歯根膜炎の両方を発生させる。

口腔内および歯科衛生の分野には、口腔内において活性
な洗浄剤および衛生剤として使用される非常に多くの製
剤がある。

これらの製剤はねり歯みがき、錠剤等に使用できる。

歯垢が形成した後歯垢を抑制し、あるいは歯垢から生じ
る疾患に対して歯を保護するために種々の化学的薬剤お
よび生物学的薬剤が示唆されてきた。

しかし、歯垢の機械的除去が今迄最も有効な方法であっ
た。

歯垢阻止の化学的方法は、異なる化合物群、すなわち抗
性物質、化学療法剤および抗感染卵入 弗素化合物、有
機燐酸塩分解酵素、キレート形成化合物、乳化剤等を使
用することからなる。

たとえば、ペニシリン（抗生物質）、クロルヘキシジン
および８−ヒドロキシキノリン（抗感染剤）、四酢酸エ
チレンジアミン（キレート形成剤）、ＮａＦ（エナメル
質強化剤）である。

上記化合物のいくつかはかなり有意の効力を有する。

防腐剤および抗生物質のような他の薬剤は上記疾患より
悪い副作用を有し、さらに他のものは確かな毒性を示す
。

たとえば弗素化合物である。（ＮａＦは抗歯垢化合物と
しては使用できないが、厳重な監視の下にエナメル質硬
化化合物として使用できる。

）歯垢の形成は非常に複雑な性質のものであって、化学
的に除去するには顕著な抗菌作用を有せず毒性が非常に
低い化合物を使用することが必要である。

この発明の化合物をインビトロおよびインビボ試験に付
し、臨床的に使用されている標準物質と比較した。

歯垢阻止作用は、Ｐｉｇｍａｎ等は（Ｊ、ｄｅｎｔ。

Ｒｅｓ、３１，６２７．１９５２）によって最初報告さ
れ、後に改良された（Ｎａｙｌｏｒ等”Ｄｅｎ ｔ ａ
ＩＰＬａｑｕｅ” 、 １９６９ ）人工口で研究し
た（ベルギー特許第８４１，００１号も参照）。

本発明の化合物は試験の結果、クロルヘキシジンよりは
るかにすぐれた明確な歯垢阻止作用を示すことがわかっ
た。

クロロへキシジンは防腐活性以外は連続使用により歯の
着色および耐性が生じる等の望ましくない副作用を有す
る。

この試験の結果は１４日後でさえ何ら歯垢が形成しない
ことを示した。

歯垢阻止作用のインビボ試験のために、適当な実験動物
として犬を選択した（Ｂｇｅｌｂｅｒｇ：０ｄｏｎｔ、
Ｒｅｖｙ、 ３１−４１ 、１９６５ ）。

これらの試験は犬に１４日間硬い食物といくつかの歯洗
浄物を与えることによって行なわれた。

この試験後の犬は非常に良好な歯の状態であった。

すなわち、歯は虫歯がなくきれいであり、歯肉および口
腔の他の膜は臨床的に異常が認められなかった。

これらの治療期間後、本来の試験を開始した。

犬に軟い食物を与え、歯洗浄物を与えるのを止めて、歯
垢形成および次いで歯の崩壊に都合のよい状態をつくり
出した。

歯にこの発明の化合物を塗布することによって歯垢阻止
の程度を測定することが可能である。

歯垢形成を測定するもう１つの方法は歯肉の歯肉液の増
加を定量することであって、このことは歯肉液の分泌が
増加することを示している。

（Ａｔ ｔｓ ｔｒｏｍ等：Ｊ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔ
Ｒｅｓ 。

Ｐｒｅｐｒｉｎｔ １９７１ ） これらの方法によって４週間１日２回歯の表面に塗布さ
れたこの発明の化合物の効力を検討した。

同じ犬の対照として生理塩水を使用した。

処理後の歯の状態を肉眼的かつ定量的に評定したところ
、たとえばＮ−ｎ−ブチル−Ｎ−セチル−６−アミノ−
１−ヘキサノール（化合物Ａ）によって処理した歯は歯
垢の形成が非常に低かった。

この化合物は同様の化合物に比較して非常に毒性が低い
。

すなわち、さらに経口投与および皮下注射した場合のＬ
Ｄ５ｏが８００η／ｋｑより犬である。

この発明の化合物は塩酸塩または弗酸塩として得、試験
するのが好ましい。

これらの化合物は経口製剤としても使用されるが、塩基
または他の薬理学上適当な塩も使用できる。

これらの塩は従来方法、たとえばマレイン酸、フマール
酸、コハク酸によって塩基から製造できる。

臨床的に使用するのに好適な配合物は歯みがき（ねりま
たは粉）、うがい液、マウススプレィ、チューインガム
、タブレット等である。

これらの製剤において化合物は０．１〜５％の濃度で使
用でき、他の薬理学上活性な物質、たとえばＮａＦ、６
−ｎ−アミル−ｍ−クレゾール、２，４−ジクロルベン
ジルアルコールといっしょに使用することもできる。

この発明はさらに下記例によって明確になろう。

参考例 ｌ Ｎ−ｎ−ブチル−へキサデカンアミド １００ｍｇのエチルエーテル中１３７．１のバルミトイ
ルクロリドを室温で撹拌しながら７００ｍ１のエチルエ
ーテル中８０．５Ｐのｎ−ブチルアミンに加えた。

これを緩やかに還流しながら１時間撹拌した。

沈殿を０去し水で徹底的に洗った。反応生成物をエタノ
ールから再結晶して融点７４−７６℃の表題化合物１４
８．４ｆを得た。

参考例 ２ Ｎ−ｎ−ブチル−セチルアミン塩酸塩 １０１．７ＰのＮ−ｎ−ブチル−へキサデカンアミドを
撹拌しなから２，５リツトルのテトラヒドロフラン中２
５．８ ？のＬｉＡｌＨ４懸濁液に加えた。

反応混合物を４８時間還流し、水と水素化す） ＩＪウ
ムをゆっくり添加することによって分解した。

沈殿を０去した。

このテトラヒドロフラン溶液を乾燥し蒸発させた。

残渣を沸点１３１−１４０℃１０．０６ｍＨｇで蒸留し
て８６．２Ｐを得た。

この塩基をエチルエーテル（こ溶解し酢酸エチル中塩酸
によって塩酸塩を沈殿させた。

粗塩酸塩を水から再結晶して融点２４０−２４１℃の表
題化合物を得た。

参考例 ３ Ｎ−ｎ−ｊｆルーＮ−セチル−アジパミドモノメチルエ
ステル １．２０ｍ１のトルエン中４４．５′ｉＩのアジポイル
クロリドモノメチルエステルの溶液を２０−２５℃で５
００ｍ１のトルエン中８０１のＮ−ｎ−ブチル−セチル
アミンと２７．７ ？のトリエチルアミンの混合物に滴
加した。

反応混合物を室温で１８時間撹拌した。

トルエン溶液を水で洗いＮａ ２ ｓｏ４上で乾燥し、
蒸発させた。

トルエンを除去することにより粗製表題化合物を得た。

収量１０９．８Ｓ’、例ｌ Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−セチル−６−アミノ−１−ヘキサ
ノール（化合物Ａ） ６００１１１１のエチルエーテル中８８．２ｆの粗Ｎｎ
−ブチルーＮ−セチルーアジパミドモノメチルエステル
を撹拌しなから２ｔのエチルエーテル中５３．９ｆのＬ
ｉ Ａ Ｉ Ｈ４懸濁液に加えた。

反応混合物を６５時間還流し、水と水酸化ナトリウムを
ゆつくり添加することにより分解した。

沈殿を０去した。

このエーテル溶液を乾燥し蒸発させた。残留する油状物
を蒸留して沸点１５５−１５７℃１０、０３ ｔｒｒｍ
Ｈｇの表題化合物６２．６ｆを得た。

この塩基をエーテルに溶解し、酢酸エチル中塩酸で塩酸
塩を沈殿させた。

酢酸エチルからの再結晶後融点は５８−５９℃であった
。

例２ Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−オクチル−３−アミノ−１プロパツー
ル ２００Ｔｌｌのトルエン中２４１のジ−ｎ−オクチルア
ミン、１０グの３−クロル−１−プロパ／ −ルおよび
１１グのトリエチルアミンの混合物を２４時間還流した
。

このトルエン溶液を水で２回洗い形成したトリエチルア
ミン塩酸塩を除去して蒸発させた。

残留物を蒸発させ１９．９Ｓ’のＮ、Ｎ−ジ−ｎ−オク
チル−３−アミノ−１−プロパツールを得た。

沸点１２５−１３０℃／ ０．０１ ｍＨｇｎ２２＝
１．４６１３ 塩酸塩は結晶性ではなかった。

水を加えて１００とする。

塩酸塩（融点未補正） 塩基 シクロヘキシル イソブチル ＋＋＋＝非常に良好な活性 千生−良好な活性 ＋ ＝かなりの活性 ＰＩＥ−歯垢阻止作用 化合物Ａ＝Ｎ−ｎ−ブチルーＮ−セチル−６−アミノ−
１−ヘキサ／−ル０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒ１は直鎖状のＣ８〜１８アルキル基であり、
   Ｒ２は直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜８アルキル基、あ
   るいは末置換シクロヘキシル基であり、Ｒ３はヒドロキ
   シ基で置換された炭素数２〜６の直鎖状アルキル基であ
   る。 ただし、Ｒ１が直鎖状のＣ３アルキル基でありＲ２がＣ
   ２、ｎ−Ｃ４またはＣ６アルキルであるとぎ、Ｒ３がヒ
   ドロキシ基で置換されたＣ２またはＣ４の直鎖状アルキ
   ルであることは’ａ ＜ ；Ｒ１が直鎖状のＣ１８アル
   キル基でありＲ２がｎ−Ｃ８アルキルであるとき、Ｒ３
   がヒドロキシ基で置換されたＣ６の直鎖状アルキル基で
   あることはない。 〕の化合物。２Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−セチル−６−アミ
   ノ−１−ヘキサノールである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３ 一般式 〔式中、Ｒ１は直鎖状のＣ８〜１８アルキル基であり、
   Ｒ２は直鎖状または分校鎖状のＣ２〜８アルキル基、あ
   るいは末置換シクロヘキシル基であり、Ｒ３はヒドロキ
   シ基で置換された炭素数２〜６の直鎖状アルキル基であ
   る。 ただし、Ｒ１が直鎖状のＣ８アルキル基であり、Ｒ２が
   Ｃ２、ｎ Ｃ４またはＣ６アルキルであるとき、Ｒ３
   がヒドロキシ基で置換されたＣ２またはＣ４の直鎖状ア
   ルキルであることはす＜；Ｒ１が直鎖状のＣ１８アルキ
   ル基であり、Ｒ２がｎ−Ｃ８アルキルであるとき、Ｒ３
   がヒドロキシ基で置換されたＣ６の直鎖状アルキル基で
   あることはない。 〕の化合物の溶液または懸濁液、あるいは上記化合物を
   固体としてねり歯みがき、うがい液、チューインガムま
   たはチューアブルタブレットのような口腔および歯の処
   置のための従来組成物中に混合したものからなることを
   特徴とする歯垢阻止剤組成物。 ４ 式（１）の化合物０．１〜５重量重量台有すること
   を特徴とする特許請求の範囲第３項記載の組成物。