JPS5855134B2 - ペプチドノセイゾウホウ - Google Patents

ペプチドノセイゾウホウ

Info

Publication number
JPS5855134B2
JPS5855134B2 JP2366475A JP2366475A JPS5855134B2 JP S5855134 B2 JPS5855134 B2 JP S5855134B2 JP 2366475 A JP2366475 A JP 2366475A JP 2366475 A JP2366475 A JP 2366475A JP S5855134 B2 JPS5855134 B2 JP S5855134B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
arg
ethyl acetate
pro
acid
dissolved
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP2366475A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS51100030A (ja
Inventor
紀 西村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Priority to JP2366475A priority Critical patent/JPS5855134B2/ja
Priority to CH840575A priority patent/CH611878A5/xx
Priority to US05/590,948 priority patent/US3997516A/en
Priority to DE2528935A priority patent/DE2528935C2/de
Priority to CA230-722A priority patent/CA1045116A/en
Priority to FR7520952A priority patent/FR2277078A1/fr
Priority to GB28019/75A priority patent/GB1509928A/en
Priority to NLAANVRAGE7507980,A priority patent/NL183651C/xx
Publication of JPS51100030A publication Critical patent/JPS51100030A/ja
Publication of JPS5855134B2 publication Critical patent/JPS5855134B2/ja
Priority to NLAANVRAGE8801085,A priority patent/NL188803C/xx
Expired legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、グアニド基を保護することによるペプチドの
製造法に関する。
合物（例えばアルギニンなど）を用いてペプチドを製造
するためには、グアニド基を保護しておく必要がある。
グアニド基の保護は、従来、ニトロ基またはトシル基（
以下ＴＯ８と略称する場合もある）を導入することによ
り行なわれてきた。
これらの従来法においては、保護基を脱離する際の収率
が低く、また、トシル基を脱離させるには、液体アンモ
ニア−金属ナトリウムあるいは無水弗化水素などを用い
強い条件で行なわなければならないのでペプチドの他の
部分が分解し副生物が生じ、目的とするペプチドの収率
の低下をきたす等の欠点があった。
本発明者は、上記の欠点に鑑み、脱離の際の収率の高い
方法を見い出すことを目的として鋭意研究した結果、グ
アニド基の保護基として、低級アルコキシ−またはトリ
低級アルキルベンゼンスルフォニル基を用いると、初期
の目的を遠戚できることおよびペプチド縮今後、該保護
基を脱離するのにハロゲノまたは低級アルキルスルホン
酸が有利であることを見い出し、さらに研究した結果、
本発明を完成した。
すなわち本発明は、グアニド基を有するペプチドの製造
にあたり、グアニド基含有原料化合物のグアニド基を低
級アルコキシ−またはトリ低級アルキルベンゼンスルフ
ォニル基で保護して、ペプチド縮合した後保護基をハロ
ゲノまたは低級アルキルスルホン酸で脱離せしめること
を特徴とするペプチドの製造法である。
本発明で用いられる保護基中、低級アルコキシベンゼン
スルフォニル基の低級アルコキシとしては炭素数１〜３
のものが好ましく、たとえばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、インプロポキシ、などが挙げられる。
低級アルコキシはベンゼン環のどの位置に在ってもよい
がスルフォニルの４位が特に好ましい。
具体的な例としては、たとえばｐ−メトキシベンゼンス
ルフォニル基（以下ＭＢＳ と略称することもある）
、ｐ−エトキシベンゼンスルフォニル基、ｐ−プロポキ
シベンゼンスルフォニル基、ｐ−イソプロポキシベンゼ
ンスルフォニル基などが挙げられる。
トリ低級アルキルベンゼンスルフォニル基の低級アルキ
ルとしては、同一または異なる炭素数１〜５のものが好
ましく、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−アミル、ｔ−アミ
ルなどが挙げられる。
トリ低級アルキルはベンゼン環のどの位置に在ってもよ
いがスルフォニルの２位、４位および６位が特に好まし
い。
具体的な例としてはたとえば２・４・６− トＩＪメチ
ルベンゼンスルフォニル基、２・４・６−ドリエチルベ
ンセンスルフオニル基、２・４・６− ト’Ｊプロピル
ベンゼンスルフォニル基、２・４・６−ドリイソプロビ
ルベンゼンスルフオニル基、２・４・６−４１Ｊ −ｔ
−フチルベンゼンスルフオニル基などが挙げられる。
グアニド基含有化合物のグアニド基に低級アルコキシ−
またはトリ低級アルキルベンゼンスルフォニル基を導入
するには、グアニド基含有化合物に低級アルコキシ−ま
たはトリ低級アルキルベンゼンスルフォン酸基を、グア
ニド基含有化合物１当量に刻し約１〜５当量、さらに好
ましくは約１〜２当量になるように作用させるのがよい
。
低級アルコキシ−またはトリ低級アルキルベンゼンスル
フォン酸基は、通常そのハロゲニド形で反応に供せられ
る。
ハロゲニドは、クロリド、フルオリド、プロミド、ヨー
シトである。
反応は塩基の存在下に行なうのが好ましい。
塩基としては、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウムなどが挙げられ、グアニド基含有
化合物１当量に対し約１〜１０当量、さらに好ましくは
約１〜５当量用いられる。
該反応は、通常適当な溶媒たとえばアセトン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの
中で行紅うのがよい。
該反応は、−１０’Ｃ乃至２５°Ｃ１好ましくは一５℃
乃至１０℃で行なわれる。
このようにして得られる低級アルコキシ−またはトリ低
級アルキルベンゼンスルフォニル基で保護されたグアニ
ド基を有する化合物によるペプチド縮合反応後、生成物
から該保護基を脱離させる。
ト脱離反応は低級アルキルスルホン酸（例、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸など）、またはハロゲノスル
ホン酸（例、フルオロスルホン酸）カ有利に使用される
。
保護基の除去反応はまたルイス酸たとえばポロン・トリ
ス・トリフルオロアセテートＣＢ （ＣＦ ３ＣＯＯ）
３）（以下ＢＴＦＡと略称することがある）などを用
いても有利に進行する。
上記の酸は、溶媒をかね保護基を脱離しうるに十分な量
を用いればよい。
たとえば、保護されたグアニド基を有する化合物１当量
に幻し１〜１０５当量、さらに好ましくは１〜１０００
当量用いられる。
脱離反応は、トリフルオロ酢酸、酢酸、クロロホルム、
メチレンクロリドなどの溶媒中で行ってもよい。
温度は−１００乃至１００℃、さらに好ましくは一５°
乃至５０℃で行なわれる。
本発明方法は、従来行なわれていたトシル基やニトロ基
で保護する方法よりも、以下の実験例に示すごとく、保
護基の脱離が容易である。
したがって、本発明方法は、グアニド基を有するペプチ
ドの製造における有利な方法である。
試験例 １ ０．１ｍモルのトシルアルギニンおよびｐ−メトキシベ
ンゼンスルフオニルアルギニンヲ０１５ｍ１のトリフル
オロ酢酸にそれぞれとかし０℃に冷却し、これに６当量
、８当量、１０当量のＢＴＦＡのトリフルオロ酢酸溶液
をそれぞれ加え、０℃で１時間ふりまぜたあと１０倍量
の水を加えて凍結乾燥し、残渣をアミノ酸分析し、アル
ギニンの含量を算出した結果は表１のとおりである。
パラメトキシベンゼンスルフォニルが８当量の試薬でほ
とんど除去されるに比して、トシル基は３．２％しか除
去されない。
ニトロ基の場合は、トシル基と同様の結果が得られた。
試験例 ２ （１）Ｈ−Ａｒｇ （ＭＢＳ）−ＯＨとＨ−Ａｒｇ （
Ｔｏｓ ）−ＯＨ各々約１００ μｍｏｌｅに０．５
ｍｌのメタンスルホン酸（ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）を加え、室
温（２２℃）で４０分間処理した。
反応液にエーテルを加え、生ずる油状物をエーテルでよ
く洗ったあと、アミノ酸分析を行った（表２参照）。
Ｈ−Ａｒｇ（ＭＢＳ） −ＯＨはＨ−Ａｒｇ−ＯＨのみ
のピークを認め、原料のＨ−Ａｒｇ（ＭＢＳ）ＯＨのピ
ークは全く認められず、ＭＢＳ 基の脱離は完全である
ことを示していた。
一方、ＨＡｒｇ （Ｔ ｏｓ ） −ＯＨはかなり大き
な原料のＨ〉Ａｒｇ （Ｔｏｓ ）−ＯＨのピークが認
められトシル基の脱離が不完全であることを示していた
。
（２）Ｈ−Ａｒｇ （ＭＢＳ ）−ＯＨとＨ−Ａｒｇ
（Ｔｏｓ ）ＯＨ各々１００μｍｏｌｅを０．２５ｍ１
のトリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ） にとかし０
．２５ｍ１のメタンスルホン酸を加え、室温（２２°Ｃ
）で３５分間処理した。
エーテルを加え生ずる油状物をエーテルでよく洗ったあ
とアミノ酸分析を行った（表２参照）。
Ｈ−Ａｒｇ （ＭＢＳ ）ＯＨは１〜２％の原料Ｈ−Ａ
ｒｇ（ＭＢＳ）ＯＨのピークを認めたが、Ｈ−Ａ ｒｇ
−ＯＨのピークが大部分をしめ、ＭＢＳ基がほぼ完全
に脱離されたことを示していた。
一方、ＨＡｒｇ （Ｔｏｓ ） −ＯＨは大きな原料Ｈ
Ａｒｇ （Ｔｏｓ ）−ＯＨのピークと少量のＨ−Ａ
ｒｇＯＨのピークを認め、トシル基の脱離が非常に不完
全であることを示していた。
実施例 ｌ ブラジキニンの合成は、以下のように行なわれる。
それぞれの合成工程は末尾の表３にまとめられている。
又、以下で用いられる原料および生成物の略号の意義は
、表３の後にまとめて記載した。
ＭＢＳ （１）Ｚ−Ａｒｇ−ＯＨ−ＤＣＨＡ−ＣＨ３ＣＮの合成
Ｚ−Ａｒｇ−ＯＨ５５，５ｆ？ （０，１８Ｍ ）を４
Ｎ−ＮａＯＨ１８０ｍｌと７セトン１．３．ｅの混液に
とかし水冷する。
ｐ−メトキシベンゼンスルフォニルクロライド７４４グ
（０，３６Ｍ）をアセト７３００ｍ１にとかしてものを
３０分間で滴下する。
２時間かきませたあと、クエン酸を加えて酸性とし、減
圧でアセトンを留去する。
残った油状物を酢酸エチルにとかし、酢酸エチル層は水
で２回洗浄したあと、５％ＮａＨＣＯ３水で抽出する。
抽出層はクエン酸で酸性としたあと析出する油状物を酢
酸エチルで抽出する。
酢酸エチル層は水で２回洗浄したあと、減圧で溶媒を留
去する。
残った油状物８６．０ ′？（ｌｏ−０％）′を酢酸エ
チル６００ｍ１にとかし、ジシクロヘキシルアミン（Ｄ
ＣＨＡ）３６．０ｍ１（０，１８Ｍ）を加え冷蔵庫に放
置すると結晶化する。
これをｐ取しＣＨ３ＣＮを用いて２回再結晶する。
収量ニア７、Ｏグ（６１，１％）、融点１１００〜１１
２．０’Ｃ（分解） 旋光度：〔α）２３＋５．１°ｃｃ＝ｉ、３ｓ、メタ元
素分析値：Ｃ３３Ｈ４９０７Ｎ５Ｓ ・ＣＨ３ＣＮとし て； 油状物のＺ−Ａｒｇ−ＯＨ２グをとり、メタノールにと
かしてパラジウム黒の存在下に接触還元した。
メタノールを留去し、残った油状物を熱水より再結晶し
た。
反量： ９００ｍ９（６３，０％）、融点１４４．０〜
１４６０℃（分解） 旋光度：〔α〕２も一６１° （Ｃ＝０．７１、メタノ
ール中） 元素分析値’ Ｃ１３Ｈ２００５Ｎ４Ｓ ”＋Ｈ２０と
して：００２ＮＨ２ＳＯ４で処理して、Ｚ−Ａｒｇ−Ｏ
Ｈとする。
酢酸エチルを留去して残った油状物をジメチルホルムア
ミド３０ｍ１にとかす。
水冷下に１．６８ｍ１（０，０１２Ｍ ）のトリエチル
アミンとｐ−ニトロベンジルプロミド２．５９グ（０，
０１２Ｍ）を加える。
反応液は８０℃で２時間かきまぜたあと室温で一晩放置
する。
反応液を水に注ぎ込んで酢酸エチルで抽出し、常法に従
ってｌＮ−ＨＣｌ５％ＮａＨＣＯ３で洗浄する。
酢酸エチル層は無水Ｎａ２ＳＯ４あ乾燥後、留去する。
残った油状物は石油ベンジンを加えてガラス棒でこすっ
て粉末を析出させる。
収量：６，２グ（１００％）、融点９０．０〜１１０．
０°Ｃ（分解） 旋光度：〔α）２１ ：ｓ４° （Ｃ＝０．５９、ジ
メチルホルムアミド中） 元素分析値： Ｃ２８Ｈａ、０９Ｎ５Ｓとして；計算値
Ｃ５４，８０、Ｎ５．０９、 Ｎ１１．４１、Ｓ５．２３； 実験値 Ｃ５５，４９、Ｎ５．１５、 Ｎ１１．１５、Ｓ ４３６ Ｒｆｌ ：０．９１ （クロロホルム：メタノール：酢
酸−９：１：０．５） 〔以下のＲｆｌは、上記の溶媒を用いたときのＲｆ値で
ある。
）Ｚ −Ａｒｇ −０ＮＢｚｌ ６．１ ？ （０，０
１Ｍ ）を２５％ＨＢｒ／酢酸３５ｍ１と室温で処理し
、４０分後、エーテルを加えて粉末とする。
ＮａＯＨを入れたデシグーター中で一晩乾燥したあと、
３０’ｍｌのジメチルホルムアミドにとかし、水冷下に
トリエチルアミン２．８ｍ１（０，０２Ｍ ）を加えて
生ずる塩を沢去する。
Ｐ液にＺ −Ｐｈｅ −０ＮＢ ４．６ ？ （０，Ｏ
ＬＭ）を加えて一晩室温でかきまぜる。
反応液は水でうすめて酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル層は常法に従ってｌＮ−ＨＣｌ５％ＮａＨＣ
Ｏ３で洗浄したあと無水Ｎａ２ ｓｏ４で乾燥後、留去
する。
残った油状物に石油ベンジンを加えて析出させ結晶化さ
せる。
エタノールより再結晶する。収量：４．５ｆｔ（５９，
２％）、融点１３０．０〜１３２０°Ｃ 旋光度：〔α〕２１ ６．８° （Ｃ＝０．６６、ジメ
チルホルムアミド中） 元素分析値：Ｃ３□Ｈ４ｏＯ１１Ｎ６Ｓとして；計算値
Ｃ５８，４１、Ｎ５．３０、 Ｎ１１．０５、Ｓ４．２２； 実験値 Ｃ５８，５２、Ｎ５．１９、 Ｎ １０．９８、Ｓ４゜３６ Ｒｆｌ ＝ ０．８２ Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＯＮＢＺ１３．８ｔ（０，００５
Ｍ）を２０ｍ１の２５％ＨＢｒ／酢酸で室温で４０分間
処理する。
エーテルを加えて粉末としたあと、ＮａＯＨを入れたデ
シケータ−中で一晩乾燥する。
これをジメチルホルムアミド２０ｍ１にとかし、水冷下
にトリエチルアミン１．４ｍ１（０，０１Ｍ）を加えて
、生ずる塩を戸別する。
Ｐ液にＢＯＣ−８ｅｒ−Ｐｒｏ−ＯＨ〔融点１４７．０
〜１４８．０°Ｃ（分解）〕１．５１（０，００５Ｍ）
、ＨＯＮＢ９００１ｎ９（０，００５Ｍ）を加えて溶か
す。
Ｎ−Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド１．０３１
（０，００５Ｍ）を加えて４℃で２日間かきまぜる。
さらに室温で一日かきまぜたあとジメチルホルムアミド
を留去して、残渣を酢酸エチルにとかし、常法に従って
０．２ Ｎ −ＨＣ１５％Ｎ ａ ＨＣＯｓで洗浄する
。
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、酢酸エチルを留去する。
残った油状物に石油ベンジンを加えると結晶となる。
酢酸エチル／石油ベンジンより再結晶する。
収量：３１’（８３，４％）、融点１５５．０〜１６０
．０℃（分解） 旋光度：〔α）２１−２６．０° （Ｃ＝０．５２、ジ
メチルホルムアミド） 元素分析値：Ｃ４２Ｈ５４Ｃ１３ＮａＳ−＋Ｈ２０とし
て； （６） ＢＯＣ ・Ｐｈｅ−８ｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＡｒｇＯＮＢＺｌ
の合成 菅 ＢＯＣ−８ｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＡｒｇＯＮＢＺｌ３
．６４ ｆｔ（０，００４Ｍ）を３０ｍ１のＣＦ３ＣＯ
ＯＨと室温で３０分間処理する。
ＣＦ３ＣＯＯＨを減圧で留去したあと残渣にエーテルを
加えて粉末とする。
ＮａＯＨを入れたデシケータ−中で一晩乾燥したあと、
ジメチルホルムアミド２ｏｍｌにとかす。
氷冷してトリエチルアミン０．５６ｍｌ （０，００４
Ｍ ）を加える。
ＢＯＣ−Ｐｈｅ −０ＮＢ１．７２ ｆｔ（０，００４
Ｍ）を加えて、６時間室温でかきまぜる。
ジメチルホルムアミドを真空で留去したあと残渣を酢酸
エチルにとかして、常法に従って０．２Ｎ−ＨＣＩ５％
ＮａＨＣＯ３で洗浄する。
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、酢酸エチルを留去し、残っ
た結晶残渣をエーテルを加えて１取する。
酢酸エチルより再結晶する。
収量：４．Ｏグ（９４６％）、融点１６５．０〜１７０
．０’Ｃ 旋光度：〔α〕”−２２，２°（Ｃ＝０．５９、ジメチ
ルホルムアミド中） 元素分析値：Ｃ５１Ｈ５３０１４Ｎ９Ｓ−Ｈ２Ｏとして
；（７）ｚ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＯｔＢ
ｕの合成 油状のＺ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＯｔＢｕ４．９グ
（０，０１０６Ｍ）（Ｒｆｌ＝ ０．８０）を７０ｍ１
のメタノールにとかし、パラジウム黒の存在下に３日間
接触還元を行う。
触媒を戸別し、ｐ液は濃縮する。
残った油状物はジオキサン：テトラヒドロフラン（９：
１）の混液１００ｍ１にとかし、これに ＭＢＳ ＭＢＳ １ Ｚ−Ａｒｇ・ＯＨ〔Ｚ−Ａｒｇ−ＯＨ−ＤＣＨＡ−ＣＨ
３ＣＮ７．４２′？（０，０１０６Ｍ）より常法により
調製した。
〕とＨＯＮＨ２，０グ（０，０１１１Ｍ）を加えて溶か
す。
水冷してＮ−Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド２
．４１（０，０１１７Ｍ）を加え、４℃で２日間かきま
ぜる。
生成した尿素を戸別し、ｒ液は濃縮する。
油状残留物を酢酸工チルにとかし、常法により０．２Ｎ
−ＨＣＩ ５％ＮａＨＣＯ３で洗浄する。
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、酢酸エチルを減圧で留去す
る。
残った油状物はエーテルを加えてガラス棒でこすって粉
末を析出させる。
酢酸エチル／エーテルより再沈殿する。
収量：５．５グ（６６，２％）、融点１２０．０〜１３
０．０℃（分解） 旋光度：〔α）２１−４７．７° （Ｃ＝０．５３、ジ
メチルホルムアミド） 元素分析値：Ｃ３７Ｈ５１０１ＯＮ７Ｓ −＋Ｈ２０と
して； 計算値 Ｃ５ １ 実験値 Ｃ５ Ｉ Ｒｆｌ＝０．７０ ５．９０．Ｈ６，５ ２，３３、Ｓ ４．０ ５．８９、Ｈ６，６ ２，３１、Ｓ ４．０ ４．７２Ｐ （０，００６Ｍ）を３０ｍ１のＣＦ３ＣＯ
ＯＨで室温３０分間処理する。
ＣＦ３ＣＯＯＨを減圧で留去し、残った油状残渣を酢酸
エチルにとかして水で２回洗浄する。
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、酢酸エチルを留去する。
残渣はエーテルを加えて粉末として沢取する。
酢酸エチルより再沈殿して精製する。
収量： ３．５ｆ （８５，４％）、融点８０．０〜９
０．０°Ｃ（分解） 旋光度：〔α）２１−４６．４°（Ｃ＝０．５６、ジメ
チルホルムアミド中） 元素分析値：Ｃ３３Ｈ４３０１ｏＮ７Ｓ−Ｈ２０として
；計算値 Ｃ５３，００，Ｈ６，０６、 Ｎ１３．１１、Ｓ４．２９； 実験値 Ｃ５３，１３、Ｈ６，０３、 Ｎ １２．６０． Ｓ ４．２６ Ｒｆｌ ＝０．４４ 隆 ＢＯＣ−Ｐｈｅ−８ｅｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｏ
ＮＢｚｌｌ、０６ｆ（１ｍＭ）を冷ＣＦ ａ Ｃ０ＯＨ
１２ｍｌにとかし３０分間室温に放置後、５．８５ＮＨ
ＣＩ／ジオキサ７０．１７ｍ１を加え、ＣＦ３ＣＯＯＨ
を留去する。
残った油状物にエーテルを加えて粉末とする。
ＮａＯＨデシグーター中で一晩乾燥後、ジメチルホルム
アミド２０ｍ１！にとかし、冷却下に１０％Ｎ−エチル
モルフォリンのジメチルホルムアミド溶液１．２８ｍ１
で中ＢＳ 和する。
Ｚ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＯＨ７３０１７
Ｖ（１ｍＭ）とＨＯＮＢ２７０７Ｑ （１，５ｍＭ）を
加えてとかし、０℃でＮ−Ｎ’−ジクロロへキシルカル
ボジイミド２４７■（１，２ｍＭ）を加えて４℃で３日
間かきまぜ、さらに室温で一日かきまぜる。
生成したジシクロへキシルウレア（ＤＣｕｒｅａ ）を
戸別し、ジメチルホルムアミドを留去したあと、傾斜法
で残渣をエーテルで洗う。
熱エタノールより３回再結晶する。収量：１．４Ｐ（８
４，０％）、融点１２０．０〜１２５．０°Ｃ（分解） 旋光度：〔α）２２ ３７．１°（Ｃ＝０．５６、ジメ
チルホルムアミド中） Ｒｆ２ ＝０．０６ （酢酸エチルニピリジン：酢酸：
水−６０：２０：６：１１） 元素分析値：Ｃ７９Ｈ９６０２□Ｎｌ６Ｓ２・２Ｈ２０
として； 計算値 Ｃ５５，６２、Ｈ５，９１、 Ｎ １３１４、 ３７６ ； 実験値 ５．６２、 ５．８７、 １２．９７、 ３．８７ アミノ酸分析： Ａｒｇ １．９４（２１： Ｓｅｒ
Ｏ，９６（１）：※Ｐｒｏ３．０８（３） ： Ｇｌｙ
０．９６（１） ： Ｐｈｅ １．９８（２）平均回
収率９８．０％ の合成 ４、Ｏｆｆ （２，４ｍＭ ）を８０％酢酸水溶液１０
０ｍ１にとかしパラジウム黒存在下８時間還元する。
パラジウム黒を１別し、ｆ液は減圧で濃縮する。
残った油状物をアセトン／エーテル（１： １）を加え
ガラス棒でこすって粉末を析出させる。
熱アセトンでよく洗浄する。
収量：３４グ（１００％）、融点１７０．０〜１８０．
０℃（分解） 旋光度：〔α）”−５１，３°（Ｃ＝０．５０、酢り 酸中） ＊元素
分析値：Ｃ６４Ｈ８５０１，Ｎ１５Ｓ２・Ｈ２０として
； 計算値 Ｃ５４，１９、Ｈ６１８、 Ｎ １４．８１．Ｓ ４．５２； 実験値 Ｃ５４，１６、Ｈ６，３５、 Ｎ １４．７６、Ｓ ４５８ アミノ酸分析： Ａｒｇ ２．０７（２） ：Ｓｅｒ
Ｏ，９３（１） ：Ｐｒｏ ２．９０（３） ： Ｇｌ
ｙ １、ＯＯ（１） ： Ｐｈｅ １．９５（２）：平
均回収率１００％ ２８０ｍ９（０，２ｍＭ）をアニソール（０，１２ｍ１
）とメタンスルホン酸（３，０ｍ／りとの混液にとかし
室温で４０分間ふりまぜる。
エーテルを加えて生ずる油状残渣を傾斜して取り、エー
テルでよく洗ったあと、水にとかしてアンバーライト（
Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ） ＩＲＡ −４１０（酢酸型）
のカラム（２，５ｘ １０ｃｒＩ′Ｌ）を通してイオン
交換する。
流出液を集めて凍結乾燥する。
（収量２３３Ｉｎ９）この粉末を水にとかし、カルボキ
シメチルセルｏ−ス（ＣＭＣ） のカラＡ （２，５
ｘ １２．０ＣｒｒＬ）に流しこみ、０．０ＩＮ酢酸ア
ンモニウム（１００ｍ０で洗ったあと、０．０ＩＮ酢酸
アンモニウム（５００ｍのと０．３ Ｎ酢酸アンモニラ
Ａ（５００ｍｌ）とで直線的濃度勾配になるように溶出
する。
主溶出画分を集めて凍結乾燥する（収量１７８■）。
さらに同一条件で精製を行なう。収量：１７０ｍ９ 旋光度：〔α〕２４−８０８° （Ｃ＝０．４９、水り 中） 酸分解物のアミノ酸比： Ａｒｇ ２．０３ ：Ｓｅｔ
０．９６（１） ： Ｐｒｏ ３．０３（３）：Ｇｌ
ｙ １．００ ：Ｐｈｅ ２．０２（２１：平均回収率
９４３％：ｌ−５紙電気泳動： ｐＨ１，９（ギ酸：酢
酸緩衝液）４．２ｃｍ 薄層クロマトグラフィ Ｒｆ＝０．１１（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−フタノー
ル：酢酸−１：１：１：１） Ｒｆ＝０．７２（展開溶媒：ｎ−ブタノール：ピリジン
：酢酸＝３０：２０：６：２４） 但し表中、Ａｒｇ：アルギニン：Ｐｒｏニブロリン；Ｇ
ｌｙ ニゲリシンｒ Ｐｈｅ ：フェニルアラニン：Ｓ
ｅｒ：セリン；Ｚ：カルボベンゾキシ基、ＭＢＳ：ｐ−
、ｌキシベンゼンスルフォニル基、ＭＢＳ−Ｃ１： ｐ
−メトキシベンゼンスルフォニルクロリド、０ＮＢｚｌ
： ｐ−ニトロベンジルエステル、０Ｂｚｌ：ベンジ
ルエステル、ＯＮＢ：Ｎ−ハイドロキシ−５−ノルボル
ネン−２・３−ジカルボキシイミドエステル、ＢＯＣ：
ターシャリ−ブチルオキシカルボニル基、０ｔＢｕ：タ
ーシャリ−ブチルエステル、ＨＯＮＢ：Ｎ−ハイドロキ
シ−５−ノルボルネン−２・３−ジカルボキシイミド、
ＤＣＣ：Ｎ・Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド、
ＨＢｒ／ＡｃＯＨ：酢酸生臭化水素酸、Ｈ２／ｐｄ：接
触還元、ＣＦ３ＣＯＯＨニトリフルオロ酢酸を示す。
又、表中の（）内の数字は前記各反応工程の番号に対応
する。
上記で合成されたブラジキニンは、化学的に、※生物学
的に、標品と同一の挙動を示した。
なお、ブラジキニンは、血圧降下などの作用を示すペプ
チドであり（「アミノ酸シリーズ、別集、活性ペプチド
、第２分冊」世界保健通信社発行、昭和４１年（１９６
６）、第７２〜８２頁、参照）、血圧降下剤として有用
である。
血圧降下剤として用いる場合は、通常大人−日量１〜１
０００γを注射剤などの剤型として投与する。
実施例 ２ アノギョテンシン変換酵素阻害剤 （Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅ
ｎｚｙｍｅ １ｎｈｉｂｉｔｏｒ）の一つである の合或は、以下のようにして行なわれる。
それぞれの合成工程は、末尾の表４にまとめられている
。
また、以下で用いられる原料および生成物の略号の意義
は、実施例１０表３の後および本実施例の表４の後にま
とめられている。
なお、本実施例の目的物は、血圧降下増強作用を有し、
血圧降下剤として有用である。
該目的物については、バイオケミストリー （Ｂ ｉｏｃｈｅｍ １ｓｔｒｙ ）第１０巻、４０３
３頁（１９７１年）に詳述されている。
血圧降下剤として用いる場合は、通常大人−日量１〜２
００■を注射剤などの剤型として投与する。
（１）Ｚ−Ｉｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕの合成
ｚ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ（１１，６グ、０．０３
Ｍ）をメタノール中で常法に従がって接触還元し、ｒ液
を濃縮して得られる Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕとｚ・■１ｅｕ−ＯＮＢ
ＣＺ ・ｌ１ｅｕＯＨ（７，９６Ｐ、ｏ、ｏ３Ｍ）、Ｈ
ＯＮＢ（５，４Ｏｆ、０．０３Ｍ）との縮合物〕および
ＤＣＣ（６，１９グ、０．０３Ｍ）をジオキサ７Ｃ８ｏ
ｍｉ：）中で、１８０℃、７時間反応させる。
ジオキサンを留去し、酢酸エチルにとかし残渣は常法に
従がって、酸、アルカリで洗う。
酢酸エチルを留去し、得られる油状物をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒：ＣＨＣｌ３）にかけ、
常法に従って精製する。
収量１２，０グ（油状物）（７７，４％）（２）Ｚ−Ｇ
ｌｕ−Ｉｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕの合成ｚ・
■１ｅｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ １２，０グ（０
，０２３３Ｍ）を常法通りメタノール中で接触還元する
。
得られるＨ・■１ｅｕ−Ｐｒｏ・Ｐｒｏ・０ｔＢｕ。
Ｚ−Ｇｌｕ−ＯＨ（６，５グ、０．０２３３Ｍ）および
ＨＯＮＢ（４，１７ｆ、０．０２３３Ｍ）をジメチルホ
ルムアミド（５０ｍｌ）にとかして０℃に冷却し、ＤＣ
Ｃ（４，８１グ、０．０２３３Ｍ）を加えて１２時間か
きませる。
生ずる尿素を戸別し、Ｐ液は水でうすめて酢酸エチルで
抽出する。
酢酸エチル層は０．２Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３で洗っ
て乾燥後、酢酸エチルを留去する。
油状物に石油ベンジンを加えると結晶となる。
沢取し、さらにこれを酢酸エチルにとかし、Ｎ−Ｎ−ジ
メチルアミノプロピルアミン２．５−を加えて３時間放
置後、０ＺＮＨＣＩで酢酸エチル層を洗う。
酢酸エチルを留去し、石油ベンジンを加えて粉末として
沢取する。
エタノールから再結晶する。収量３．８９ （２５，３
％）、融点９８−１００’Ｃ旋光度：〔α）２１−８２
．２° （Ｃ＝０．６９、ジメチルホルムアミド中） 元素分析：Ｃ３３Ｈ４９０８Ｎ５・＋Ｈ２０計算値：Ｃ
６０，７２；Ｈ７，７２； Ｎ１０．７３ 実験値：Ｃ６０，３８；Ｈ７，５７； Ｎ１０．６９ ３）Ｚ−Ａｒｇ（ＭＢＳ）・Ｐｒｏ・０ｔＢｕの合成Ｚ
−Ｐｒｏ −０１Ｂｕ （１０，０Ｐ、０．０３Ｍ）
を常法に従って接触還元してＨ−Ｐｒｏ −０ｔＢｕと
する。
Ｈ−Ｐｒｏ −０ｔＢｕ。Ｚ−Ａｒｇ（ＭＢＳ）・ＯＨ 〔Ｚ−Ａｒｇ（ＭＢＳ）・０Ｈ−ＤＣＨＡ−ＣＨ３ＣＮ
（２１，０？、０．０３Ｍ）から調製〕およびＨＯＮＢ
（５，４グ、０．０３Ｍ）をジオキサン（５０ｍ７）に
とかし、冷室（４°Ｃ）でＤＣＣ（６，２グ、０．０３
Ｍ）を加え４８時間かきま田る。
尿素をｒ別し、ジオキサンを留去し、残浬を酢酸エチル
にとかして常法通り、酸、アルズリで洗浄する。
乾燥後、酢酸エチルを留去し、残渣に石油ベンジンを加
えて結晶化させる。
５０％エタノールから２回再結晶する。
収量１３．１’ （６９，０％）、融点１３７１３９℃ 旋光度：〔α〕”’−２８，００（Ｃ＝０．５３、ジメ
チルホルムアミド中） 元素分析： Ｃ３０Ｈ４１０８Ｈ５Ｓ 計算値：Ｃ５７，０４；Ｈ６，５４； Ｎ １１．０９；Ｓ ５．０７ 実験値：Ｃ５６，７０；Ｈ６，６７； Ｎ １１．２０；Ｓ ５．１０ （４）Ｚ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＭＢＳ）・Ｐｒｏ−０ｔＢ
ｕの合成ｚ−Ａｒｇ（ＭＢＳ）・Ｐｒｏ−０ｔＢｕ（１
２，６夛０．０２Ｍ）をメタノール中で常法に従って１
６時間還元した。
得られたＨ−Ａｒｇ（ＭＢＳ）・Ｐｒｏ−０ｔＢｕとＺ
−Ｐｒｏ −０ＮＢ （８，２？、０．０２Ｍ）とを
ジオキサンにとかし室温で３時間かきまぜる。
ジオキサンを留去し、酢酸エチルに残渣をとかして、常
法通り酸、アルカリで洗う。
乾燥後、青酸エチルを留去し、残渣をエーテルを加えて
署末とする。
酢酸エチル−エーテルから再沈殿づる。
収量１２．３ｒ （４，２？ ）、融点９０−９５°Ｃ
（分解） 旋光度：〔α〕２１−５５．２°（Ｃ＝０．５４、ジメ
チルホルムアミド） 元素分析’ Ｃ３５Ｈ４９０１１１Ｈ６Ｓ計算値：Ｃ５
７，６０；Ｈ６，７７； Ｎ １１．５２；Ｓ ４．３９ 実験値：Ｃ５７，４０；Ｈ６，７７； Ｎ １１．３０；Ｓ ４．２７ （５）Ｚ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＭＢＳ）・Ｐｒｏ
−０ｔＢｕの合成 Ｚ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＭＢ印・Ｐｒｏ−０ｔＢｕ（１１
，７グ、０．０１６Ｍ）をメタノールにとかし、常法に
従って還元する。
得られたＨ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＭＢＳ）・Ｐｒｏ−０ｔ
ＢｕとＺ ＝ Ｔｒｐ−ＯＮＢＣＺ−Ｔｒｐ −ＯＨ（
５，４？、０．０１６Ｍ）、ＨＯＮＢ （２，９＠、０
．０１６Ｍ）、ＤＣＣ（３，３グ、０．０１６Ｍ）から
調製〕をジオキサン（１５０ｍ０にとかし、室温で１２
時間かきませる。
ジオキサンを減圧で留去し、残渣を酢酸エチルにとかし
、酢酸エチル層は常法通り、酸、アルカリで洗う。
乾燥後、酢酸エチルを留去し、残漬にエーテルを加えて
粉末とする。
この粉末を酢酸エチルにとかし、Ｎ−Ｎジメチルアミノ
プロピルアミン（１ｍ０を加えて１時間放置後、酢酸エ
チル層を０．２ＮＨＣ１で洗浄し、酢酸エチルを減圧で
留去して、残渣をエーテルで粉末として沢取する。
収量１１．５１（７９，０％）、融点１２０１２５℃（
分解） 旋光度：〔α〕２１５３．５° （Ｃ＝０．５４、ジメ
チルホルムアミド） 元素分析：Ｃ４６Ｈ５８０ｔｏ Ｎａ Ｓ ” ＋Ｈ２
０計算値：Ｃ５９，７９；Ｈ６，４３； Ｎ １２．１３；Ｓ ３．４７ 実験値：Ｃ５９，７３；Ｈ６，３７； Ｎ １１．９０；Ｓ ３．４３ ＢＳ ■ （６）ｐ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−
ＯＨの合成ｚ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＭＢＳ）・Ｐ
ｒｏ・０ｔＢｕ（９，１５グ、０．０１Ｍ）を常法に従
ってメタノール中で還元する。
得られたＨ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＭＢＳ）・Ｐｒ
ｏ−０ｔＢｕとｐ −Ｇｌｕ ・ＯＨ（１，２９ｆｔ、
０．０１ Ｍ ） 、ＨＯＮＢ（１，７９′ｆ！、 ０
．０１Ｍ）をジメチルホルムアミド（３０ｍ０にとかし
、０°ＣでＤＣＣ（２，０６１、Ｑ、０１Ｍ）を加えて
、室温で１２時間かきませる。
生ずる尿素を戸別し、ジメチルホルムアミドを真空で留
去する。
水を加えて生ずる油状物を傾斜して取る。
これをエタノールにとかし、水を加えて生ずる油状物を
もう一度傾斜して取る。
さらにエタノールにとかし、酢酸エチルを加えて粉末と
する。
これをトリフルオロ酢酸（８０ｍの（チオグリコール酸
１ｍｌとアニソール４ｍｌを含む）にとかし、４０分間
室温に放着後、減圧でトリフルオロ酢酸の大部分を留去
しエーテルを加えて粉末として戸取する。
収量７．８Ｐ（８３，３％）、融点１３０−１３５℃（
分解） 旋光度：〔α〕早−２９，２° （Ｃ＝０．６０．ジメ
チルホルムアミド中） 元素分析：Ｃ３９Ｈ４９０１ｏＮ９Ｓ 計算値：Ｃ５３，７２；Ｈ Ｎ １４．４６；Ｓ 実験値：Ｃ５３，６８；Ｈ Ｎ １３９３； Ｓ ６．１２； ３．６８ ５．８４； ３．４０ の合成 Ｚ−Ｇｌｕ・■１ｅｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ°０ｔＢｕ（１
，２９グ、０．００２Ｍ）を常法に従ってメタノール中
で当量の塩酸の存在下に接触還元を行なう。
得られたＨ−Ｇｌｎ・■１ｅｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ・０ｔ
Ｂｕ−ＨＣｌとｐ−Ｇｌｕ−Ｔｒ−ｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（ＭＢＳ）・Ｐｒｏ−０Ｈ（１，６７Ｐ、 ０．００
２Ｍ）、ＨＯＮＢ（５３７Ｉｎ９．０．００３Ｍ）、Ｎ
−エチルモルフォリン（０２６ｍｌ、 Ｑ、００２Ｍ）
をジメチルホルムアミド（１５ｍ０にとかし、０°Ｃで
ＤＣＣ（４９５ｒｒｕ？、０．００２４Ｍ）を加えて冷
室（４°Ｃ）で１２２時間、ついで３日間室温でかきま
ぜたあと、る尿素を戸別し、ｐ液は濃縮する。
残渣にチルを加えて粉末とし、Ｒｆ ２の緩衝液（エチ
ル：ピリジン：酢酸：水−６０： ２０１１）を用いて
シリカゲルのカラムクロマラフイー（３，０ｃｍＸ ２
２．０Ｃ７７１）を用いて精る。
収量２．２ Ｐ （８３，０％）、融点１７５−１℃（
分解） 旋光度：〔α〕２４−６８．１０（Ｃ＝０．５６メチル
ホルムアルデヒト中） （８） の合成（保護基をメタンスルホン酸により脱離する例） ２６６ｍ９を、アニソ−＃ （０，１２１ｒＬ１．）、
チオクリコール酸（０，０３ｍ１）およびメタンスルホ
ン酸（３，□ｍ０の混液にとかし、３０分間室温でふり
まぜる。
エーテルを力１１えて、生ずる油状物を傾斜して取り、
エーテルでよく洗う。
これを水にとかし、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔ
ｅ ）ＩＲＡ−４１０（酢酸型）のカラム（２５×１２
．０ｃｒｒＬ）を通して、イオン交換する。
流出液にＩＮ酢酸アンモニウム（２０ｍｌ）を加え、ア
ンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ）ＸＡＤ −２０
カラム（２，５×１０．０ｃＩｒＬ）に流し込む。
０．０１Ｎ酢酸アンモニウム（１００ｍＪ）でカラムを
洗ったあと、０．０１Ｎ酢酸アンモニウム（５ｏｏｍｚ
）と５０％エタノール（０，５％の酢酸を含む）（Ｆ、
ｎｎｍ１）の間フ≦Ｗイ名自酊１〃譬ぼ〔乙コ西Ｐにｔ
ｘろ土 うに溶出する。
（収量１３０１７１９）これを０．０１Ｎ酢酸アンモニ
ウムにとかじカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の
カラム（２，５ｘ １０ｃＩｒＬ）を通過させる。
流出液を集めて凍結乾燥する。
収量１２５ｍσ 旋光度：〔α〕２’−１６０，４° （Ｃ＝０．４８、
水中） 酸分解物のアミノ酸比： Ａｒｇ １．０２（１） ；
Ｔｒｐ ０．９０（１） ： Ｇｌｕ ２．１０（２１
Ｐｒｏ３．９６（４ＣＩ ｌｅｕ １．０２（１）、平
均回収率９１０℃薄層クロマトグラフィー、Ｒｆ ＝０
．６７ （展開溶媒；ｎ−ブタノール：ピリジン：酢酸
：水＝３０：２０： ６： ２４） の合成（保護基をフルオロスルホン酸により脱離する例
） ２６６ｍ９を、アニソール（０，１２ｍ１）、チオグリ
コール酸（０，０３ｒｒＬｌ）およびフルオロスルホン
酸（３，ＱｍＯの混液にとかし、３０分間室温でふりま
せる。
エーテルを加えて生ずる油状物を傾斜して取り、エーテ
ルでよく洗う。
これを水にとかし、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔ
ｅ ）ＩＲＡ−４１０（酢酸型）のカラム（２，５Ｘｉ
２．ｏｃｒｒＬ）を通して、イオン交換する。
流出液に、ＩＮ酢酸アンモニウム（２０ｍ０を加え、ア
ンバーライト（Ａｍｂｅｒｌ ｉｔｅ ） Ｘ Ａ Ｄ
−２のカラム（２，５Ｘ ｉ Ｏ，０ｃｒＩｌ）に流
し込む。
０．０１Ｎ酢酸アンモニウム（１００ｍｌ）でカラムを
洗ったあと、０．０１Ｎ酢酸アンモニウム（５００ｍｌ
）と５０％エタノール（０，５％の酢酸を含む）（５０
０ｍ００間で＠線的濃度勾配になるよウオに溶出する。
（収量１３０Ｉｎ９）これを０．０１Ｎ酢酸アンモニウ
ムにとかしカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）
のカラム（２，５Ｘ １０ｃｒｒＬ）を通過させる。
流出液を集めて凍結乾燥する。
収量１２５ｍ９ 旋光度：〔α〕曾−１５９，３°（Ｃ＝０．６０１水中
） 酸分解物のアミノ酸比： Ａｒｇ １．０１（１） ：
Ｔｒｐ Ｏ，８９（１）：Ｇｌｕ １．９８（２）：Ｐ
ｒｏ ４．００（４）；Ｉ ｌｅｕ １． Ｏ０（１）
、平均回収率９０．２％薄層クロマトグラフィー、Ｒｆ
＝０．６７ ＣＪ：開溶媒；ｎ−ブタノール：ピリジ
ン：酢酸：水３０： ２０ ：６ ： ２４） の合成（保護基をボロントリストリフルオロアセテート
で脱離する例）（参考例） ２６６１ｒＬ９（０，２ｍＭ）を３０ｍ１のトリフルオ
ロ酢酸にとかし、７５当量のＢＴＦＡで０℃、１時間処
理する。
トリフルオロ酢酸を減圧で留去し、残渣を水１００ｍ１
にとかして不溶物を沢去する。
ｐ液は凍結乾燥する。
凍結乾燥粉末は少量の水にとかして、アンバーライトＣ
Ａｍ ｂｅｒｌ ｉ ｔｅＩＲＡ −４１０（酢酸型）
） （２，ＯＸ １０．０ｃｒＩＬ）を用いてイオン
交換する。
流出液２００ｍ１に１．５りの酢酸アンモニウムを加え
てアンバーライトＡｍｂｅｒｌ ｉｔｅ Ｘ Ａ Ｄ
−２０カラム（２，５ｘ１４、Ｏｃｍ）に注ぎ込む。
カラムを０．０１Ｍ酢酸アンモニウム１００ｍ１で涜っ
たあと（’１．０１ＭＩ０ ５ ０ −ル（、ｏ、 ５％の酢酸を含む）の間で列数勾配溶出
法により溶出を行なう。
主要溶出画分を集めて、エタノールを留去したあと凍結
乾燥する。
凍結乾燥粉末を水にとかし、カルボキシメチルセルロー
スのカラム（２，０Ｘ ７．５ｃｍ）を通過させる。
主要画分を集めて凍結乾燥する。収量１３０■ 旋光度：〔α〕２警−ニー１５２８°Ｃ＝０．１９、水
中） 酸分解物のアミノ酸比： Ａｒｇ １．０２（１） ：
Ｔｒｐ ０．９４（１） ；Ｇｌｎ ２．０４（２）；
Ｐｒｏ ３．９８（４）；Ｉ ｌｅｕ １． Ｏ０（１
）、平均回収率９２．０％実施例 ３ （１） Ｚ−Ａｒｇ（ＭＳＳ）・ＯＨＯ合戒合成Ａｒｇ
−ＯＨ３，０８ｆ （０，ＯＬＭ）を４Ｎ−水酸化ナト
リウム１０ｍ１とアセトン８０ｍ１の混液にとかし、氷
冷する。
メシチレンスルホニルクロリド４．３８ Ｐ（０，０２
Ｍ）をアセトン１０ｍ１にとかしたものを１０分間で滴
下する。
２時間かきまぜたあとクエン酸を加えて酸性とし、減圧
でアセトンを留去する。
残った油状物を酢酸エチルにとかし、酢酸エチル層は水
で２回洗浄したあと、５％炭酸水素ナトリウム水で抽出
する。
炭酸水素ナトリウム抽出液はクエン酸で酸性としたあと
、析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルは
水で２回洗浄したあと、減圧乾固する。
残った油状物を石油ベンジンを加えて粉末とする。
収量４．０１（８１，８％）、融点１１０−１１２°Ｃ
（分解） 旋光度：〔α〕曾−〇、４１° （Ｃ＝０．９７、メタ
ノール中） 元素分析： Ｃ２３Ｈ２８０ａ Ｎ４ Ｓ計算値：Ｃ５
６，５４；Ｈ Ｎ １１．４７；Ｓ 実験値：Ｃ５６，２８；Ｈ ５，７８； ６．５６ ６．１０； （ｉｌＥＩＥ）ＭＳＳ：メジチレンスルホニル基（２）
Ｈ−Ａｒｇ（ＭＳＳ）・ＯＨの合成Ｚ−Ａｒｇ （ＭＳ
Ｓ ） ・ＯＨ２，０？をメタノールにとかし、パラジ
ウム−黒存在下に接触還元する。
パラジウム−黒を戸別し、ｆ液は濃縮する３残渣に酢酸
エチルを加えて粉末として沢取する。
収量１．３Ｐ（８９，２％）、融点１４４−１４６℃（
分解） 旋光度：〔α）”、；−３，３７°（Ｃ＝０．８９、メ
タノール中） 元素分析値： Ｃ１５Ｈ２４０４Ｎ４ Ｓ計算値：Ｃ５
０，５４；Ｈ６，７９； Ｎ １５．２７；Ｓ ９．００ 実験値：Ｃ５０，３９；Ｈ６，７８； Ｎ １４．８９；Ｓ ８．７９ （３）ＭＳＳの脱離 （ａ）〔メタンスルホン酸による脱離〕 Ｈ−Ａｒｇ（ＭＳＳ） −ＯＨ３５，６■（１００μｍ
ｏｌｅ）に５％のアニソールを含む０．５ ｍｌのメタ
ンスルホン酸を加え、室温（２２℃）で４０分間処理す
る。
反応液にエーテルを加え、生ずる油状物をエーテルでよ
く洗う。
油状物を１０ｍ１の水にとかし一部を取ってアミノ酸分
析し、アルギニンの含量を計算すると収量は７８，０％
である。
（ｂ） ＣＢＴＦＡによる脱離〕（参考例）３つのコ
ルベンに各々３５．６ｍＩ？（１００μｍｏｌｅ ）の
Ｈ−Ａｒｇ （ＭＳ Ｓ ） −ＯＨを入れ０、５ ｍ
ｌのトリフルオロ酢酸にそれぞれとかし０℃に冷却し、
これに６当量、８当量、１０当量のＢＴＦＡのトリフル
オロ酢酸溶液をそれぞれ加え、０℃で１時間ふりまぜた
あと１０倍量の水を加えて凍結乾燥する。
残渣を１０ｍ１の水にとかし一部を取ってアミノ酸分析
すると次頁の表の如くである。
２・４・６−トリイソプロビルベンゼンスルフオニルク
ロリドを用いて、実施例３−（１）と同様に製した。
収量７８．０％、融点１３０−１３５℃ 旋光度：〔α：］”−０，５４（Ｃ＝ １．１１、メタ
ノール中） 元素分析値’ Ｃ２９Ｈ４２０６Ｎ４ Ｓ計算値：Ｃ６
０，６０；Ｈ Ｎ９．７２；Ｓ 実験値：Ｃ６１，２０；Ｈ Ｎ：８，６８；Ｓ （注）ＴＰＳ：２・４・６ ルベンゼンスルホニル基 ７．３７； ５．５８ ７．４１ ； ５．７０ トリイソプロピ ２）Ｈ−Ａｒｇ（ＴＰＳ）−ＯＨの合成 実施例３−（２＋と同様に製した。
収量８２．０％、融点２２５−２２６℃（分解）旋光度
：〔α〕〒−３，８° （Ｃ＝１．０２、メタノール中
） 元素分析値： Ｃ２１Ｈ３６０４Ｎ４Ｓ ” ＋Ｈ２０
計算値：Ｃ５６，１０；Ｈ８，０７； Ｎ １２．４６；Ｓ ７．１３ 実験値：Ｃ５６，１２；Ｈ８，２４； Ｎ １２．０４；Ｓ ７．２１ ．３１ ＴＰＳの脱離 （ａ）〔メタンスルホン酸による脱離〕 Ｈ−Ａｒｇ （ＴＰＳ ） −ＯＨ４４，Ｏｍｇ （１
００μｍｏｌｅ）に、５％のアニソールを含む０．５ｍ
ｌのメタンスルホン酸を加え、室温（２２°Ｃ）で４０
分間処理する。
反応液にエーテルを加え、生ずる油状物をエーテルでよ
く洗う。
油状物をｌＱｍＡの水にとかし一部を取ってアミノ酸分
析し、アルギニンの含量を計算すると収量は８９．６％
である。
（ｂ） ［ＢＴＦＡによる脱離〕（参考例）３つのコ
ルベンに各々４４．０Ｉｎ９（１００μｍｏｌｅ ）の
Ｈ−Ａｒｇ（ＴＰＳ）−ＯＷｘ入れ０、５ ｍｌのトリ
フルオロ酢酸にそれぞれとかし′０℃に冷却し、これに
６当量、８当量、１０当量のＢＴＦＡのトリフルオロ酢
酸溶液をそれぞれ加え、０℃で１時間ふりまぜたあと１
０倍量の水を加えて凍結乾燥する。
残渣を１０ｍ１の水にとかし一部を取ってアミノ酸分析
し、アルギニンの含量を計算すると次表の如くである。
の構造を有し、下垂体前葉を刺激して黄体化ホルモン（
ｌｕｔｅｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ＝ＬＨ）およ
び卵胞刺激ホルモン（ｆｏｌｌｉｃｌｅｓｔｉｍｕｌａ
ｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ−ＦＳＨ） を分泌せしめ
る作用を有する。
したがって、Ｇｎ−ＲＨは、黄体化ホルモンおよび卵胞
＊＊刺激ホルモンの分泌機能検査薬として有用であり、
通常大人−回０．０１ｍ９〜１．０ｍ９を注射剤などの
剤型として投与する。
Ｇ ｎ −ＲＨを下図の如く合成した。
（１） Ｚ −Ａｒｇ （ＭＢＳ ） ・Ｐｒｏ −
ＯＨの合成（ａ） Ｚ−Ａｒｇ （ＭＢＳ ） ＝
ＯＨ［Ｚ −Ａｒｇ（ＭＢＳ ） ０Ｈ−ＤＣＨＡ−
ＣＨ３ＣＮ（１４，０グ、０．０３Ｍ）から調製〕をジ
オキサン（１００ｍＪ）にとかし、ＨＯＮＢ（４，０Ｐ
、０．０２２Ｍ）を加え、冷却下にＤＣＣ（４，３３グ
、０．−０２１Ｍ）を加えて、４°Ｃで一晩かきまぜた
あと、生じたジシクロへキシルウレア（ＤＣＵ ｒｅａ
）を戸別しＰ液はＨ−Ｐｒｏ・ＯＭｅ〔Ｈ−Ｐｒｏ−
ＯＭｅ−ＨＣｌ（４９８１、０．０３Ｍ）とトリエチル
アミン（Ｅｔ３Ｎ）（４，２ｍｌ、 ０．０３Ｍ ）よ
り調製〕のＤＭＦ（１０Ｑｍ７）溶液に合して、室温で
２日間かきまぜる。
ジオキサンを留去後、残ったＤＭＦ で水でよすめて、
生ずる油状物を酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル層は常法通り洗浄し、さらにＮ−Ｎ−ジメチ
ルアミノプロピルアミン（２，５ｍ１）を加え、１時間
放置後酢酸エチル層はＮＨＣｔで洗浄する。
無水芒硝で乾燥後、酢酸エチルを留去すると油状物（１
０ｆ）を得る。
これをメタノール（１００ｍｌ）にとかし、５０ｍ１の
ｌＮＮａＯＨを加えて、室温に４時間放置する。
結晶のクエン酸を適量加えて、酸性とし、メタノールを
留去する。
残った油状物を酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル層は水で洗浄後、乾燥し、減圧留去すると油
状物を得る。
これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製す
る。
（溶媒：クロロホルム、カラム： ６．ＯＸ １５．０
ｃＩｒＬ）。
主溶出画分を集めて濃縮し、エーテルを用いて目的物を
粉末とする。
収量３．５Ｐ（３０，５％）、融点９０．０〜９３．０
’Ｃ（分解） 旋光度：〔α）”’−２７．５° （Ｃ＝０．５９、メ
タノール） 元素分析：Ｃ２６Ｈ３３０８Ｎ５Ｓ−Ｈ２０言＋１９ｆ
直 ：Ｃ５２，６０；Ｈ５，９４；Ｎ １１．８０；
Ｓ ５．４０ 実験値：Ｃ５２，６４；）（５，５６； Ｎ １１．２１；Ｓ ５．４３ （ｂ）Ｚ−Ａｒｇ（ＭＢＳ ）−Ｐｒｏ−０＋Ｂｕ（４
００ｍ９）トリフルオロ酢酸（２ｍ０にとかし、室温で
４５分間放置する。
減圧でトリフルオロ酢酸の大部分を留去し、残った油抄
物を酢酸エチルにとかし、酢酸エチル層＆’！、外で洗
滌し、乾燥後、酢酸エチルを減圧で留１する。
残った油状物をエーテルで粉末とする収量３１０■、融
点９３．０〜９５．０℃旋九度：〔αコ￥−２９．２°
（Ｃ＝０．５５、メタノール） 元素分析：Ｃ２６Ｈ３３０８Ｎ５Ｓ−Ｈ２０計算値：Ｃ
５２，６０；Ｈ５，９４； Ｎ １１．８０；Ｓ ５．４０ ４ 実験値：Ｃ５２，６４；Ｈ５，５６； Ｎ １１．６９；Ｓ ５．１７ （２） Ｚ−Ａｒｇ（ＭＢＳ） ・Ｐｒｏ −Ｇｌｙ
−ＮＨ２の合成Ｚ−Ａｒｇ（ＭＢＳ） −Ｐｒｏ−Ｏ
Ｈ（３，４５？、６ｍＭ）とＨＯＮＢ（１，２９？、７
．２ｍＭ）をジオキサンにとかし、冷却下にＤＣＣ（１
，３６Ｐ、６．６ｍＭ）を加え、５時間かきまぜる。
生じたＤＧＵｒｅａを戸別し、を液にＨ−Ｇｔｙ−ＮＨ
２（７４０■、ｌＯ汎Ｍ）を加え′、一晩かきまぜる。
ジオキサンを留去し、残った油状物を酢酸エチルにとか
して常法通り洗滌する。
乾燥後、酢酸エチルを留去し、残った油状物を石油ベン
ジンを加えて粉末とする。
酢酸エチルと石油ベンジンから再沈殿する。
収量２．８ ？ （７４，０％）融点９０〜９５．０℃
（分解） 旋光度：〔α」貨−１９，２°（Ｃ＝０．５３、メタノ
ール） 元素分析：Ｃ２８Ｈ３□０８Ｎ７Ｓ 計算値：Ｃ５３，２４；Ｈ５，９０； Ｎ １５．５２；Ｓ ５．０８ 実験値：Ｃ５３，９５；Ｈ６，３２； Ｎ １４．９７；Ｓ ４．４０ （３） Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（ＭＢＳ） −Ｐｒｏ−
Ｇｌｖ−ＮＨ２の合成 Ｚ−Ａｒｇ（ＭＢＳ） −Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（２
，７１，０，００４２Ｍ）を）夕／−ル（５ｏｍｌりに
とかし、常法に従って接触還元を行う。
メタノールヲ留去し、残った油状物をジオキサン（５０
ｍｌ）にとかし、 Ｚ −Ｌｅｕ−ＯＮＢ（Ｚ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１，１１ｆ
ｉ、０．００４２Ｍ）、ＨＯＮＢＣ７５２ｍｇ、０．０
０４２Ｍ）、ＤＣＣ（８６６１ｎ９、ｏ、００４２Ｍ）
がら調製コを加えて一晩かきまぜる。
ジオキサンを減圧で留去し、残った油状物を酢酸エチル
とｎ−ブタノールの１：１の混液で抽出する。
有機層は常法通り洗浄する。
乾燥後、溶媒を留去し、残った油状物をエーテルで粉末
とする。
酢酸エチルから２回再沈殿する。
収量２．２ｙ（７ｏ３％）、融点１２５．０〜１３０．
０℃ 旋光度：〔αコ’３−３５．６°（Ｃ＝０．５７、メタ
ノール） 元素分析： Ｃ３４Ｈ４９０９Ｎｓ Ｓ −＋Ｈ２０計
算値：Ｃ５４，１０；Ｈ６，６８； 酸分解物のアミノ酸比：Ａｒｇ、 １．０３ （１） ：Ｐｒｏ、※ １、００（１） ； Ｇｌｙ、０．９７（１） ： Ｌ
ｅｕ、 ０．９３（１）平均回収率９８．０％ の合成 Ｚ−Ｌｓｕ−Ａｒｇ（ＭＢＳ）・Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ
２（１，３４Ｐ、１．８ｍＭ）をメタノール（７０ｍｌ
にとかし１．常法通り接触還元を行う。
触媒をｐ別後、を液を減圧で濃縮する。
残った油状残渣は真空デシケータ−中で一晩乾燥する。
これをＤＭＦ （２０ｍｌ＞にとかし、 ＰＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−
ＯＨ（１，３７グ、ｔｓｍＭ）とＨＯＮＢ（６４５■、
３．６ｍＭ；を加え、−１０℃に冷却する。
ＤＣＣ（７４３■、３．６ｍＭ）を加え、一晩かきまぜ
る。
、生じたＤＣＵｒｅａを戸別し、ｐ液は真空で留去する
。
残留物にアセトニトリルを加え、生ずる粉末を；戸取す
る。
エタノールから２回再沈殿して１する。
収量１．７８＠（７３，０％）、融点１８０〜１８５℃
（分解） 旋光度：〔α」曾−２７，４°（Ｃ＝１．０７、ＤＭＦ
） 元素分析： Ｃ６２Ｈａｔ Ｏｔ ａ Ｎｌ ７ Ｓ
−Ｈ２０計算値：Ｃ５４，３３；Ｈ６，１０； Ｎ １７．３８；Ｓ ２．３４ 実験値：Ｃ５４，４７；Ｈ６，２３； Ｎ １６．６４；Ｓ ２．２７ の合成 （６７６ｍ９．０．５ｍＭ）をメタンスルフォン酸（７
ｍＡ’）と７＝ソール（０，５ｍｔ： ）、チオグリコ
ール酸（ｏ、ｏｓｍｏの混液に加え、室温で１時間ふり
まぜる。
エーテルを加えて生ずる油状物を傾斜法で洗ったあと、
水（ｌｏｍｇにとがして、アンバーライトＩＲＡ −４
１０（酢酸型）のカラム（２，５Ｘ １０． Ｏｃｍ）
を通過させる。
溶出液（２００ｍＪ）をカルボキシメチルセルロースの
カラム（２，５Ｘ １４．Ｏｃｍ ）に注ぎ込ミ、カラ
ムを０．００５Ｍ酢酸アンモニウム（ｓｏｏｍｇで洗っ
たあと０．００５Ｍ酢酸アンモニウム（５００ｒｒＬ０
と６．２Ｍ酢酸アンモニウム（５００ｍＡ’）の間で直
線勾配法により溶出を行った。
主溶出画分を集めて、アンバーライトＸＡＤ −２０カ
ラム（２，５Ｘ １２．ＱｃｒｒＬ）に注ぎ込んだ。
カラムを０．００５Ｍ酢酸アンモニウム（２００ｍ０で
洗ったあ、！ｚ０．００５Ｍ酢酸アンモニウム（５００
ｍ０と６０％含水エタノール（５００ｒＩ１０の間で直
線勾配法により溶出を行った。
主溶出画分を集めてエタノールを留去したあと、凍結乾
燥し、乾燥粉末を０．１Ｍ酢酸にとかして、セフアデン
クスＬＨ−２００カラムを通した。
目的物の分画を集めて凍結乾燥した。
収量３７５ｍ９旋光度〔αコ貨−５０．５°（Ｃ＝０．
４９．５％酢酸水） 酸分解物のアミノ酸比： Ｈｉｓ 、 ０．９６（１）
；Ａｒ：ｇ 、 ０．９６ （１）、Ｔｒｐ 、 ０
．８３（１） ： Ｓｅｒ 。
０．８９（１） ： Ｇｌｕ 、 １．０６（１） ；
Ｐｒｏｌｌ、０２（１）；Ｇｌｙ、 ２．０６（２）
； Ｌｅｕｌｌ、 ００（１） ： Ｔｙｒ、１．０
０（１） 平均回収率８９．０％本品は標品と同一の
化学的、生物学的挙動を示した。
実施例 ６ タフトシン（Ｔｕｆｔｓｉｎ）の合成 タフトシンは、Ｈ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ −Ｐｒｏ −Ａｒ
ｏ−ＯＨの構造を有し、白血球などの食細胞における食
作※用（ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ）を促進する生物学
的活性を有する。
したがって、タフトシンは白血球の食作用促進剤として
有用であり、通常大人−日量０．１ｍ９〜１００■を注
射剤などの剤型として投与する。
タフトシンを下図の如く合成した。
（１） Ｚ Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｄ、１Ｂｓ） Ｏ
Ｈの合成Ｈ−Ａｒｇ（ＭＢＳ） −ＯＨ（２，７６？、
８ｍＭ）をＤＭＦ （１５ｍｌ ）にとかし、水冷下に
トリエチルアミン（１，１２ｍｔ：、 ｓ ｍＭ）、つ
いでＺ −Ｐ ｒｏ −０ＮＢ （３，２８ｆ？、８
ｍ Ｍ ）を加え、室温で６時間かきまぜる。
反応液に酢酸（１，５ｍ０を加え、ＤＭＦを真空で留去
する。
残った油状物を酢酸エチルにとかして、酢酸エチル層は
水で３回洗浄する。
酢酸エチルを減圧で留去し、残った油状物をエーテルで
粉末とする。
クロロホルムエーテルから再沈殿する。
収量３．９Ｐ （３５，０％）、融点８０．０〜８５．
０℃（分解） 旋光度：〔αコ曾−１６．３°（Ｃ＝ ０．５８、ＤＭ
Ｆ） 元素分析： Ｃ２６Ｈ３３０８Ｎ５Ｓ １ｙＨ２０計算
値：Ｃ５３，４１；Ｈ５，８６； Ｎ １２．００；Ｓ ５．４９ 実験値：Ｃ５３，３７；Ｈ５，７８； Ｎ １１．６６；Ｓ ５．２０ （２）ＢＯＣ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＭＢＳ
） −ＯＨの合成 Ｚ−Ｐｒｏ −Ａｒｇ （ＭＢＳ） −ＯＨ（： ３．
４６ ？、６ｍＭ）をメタノールと水と酢酸（６：３：
１）の混液１００ｍＪにとかし、常法に従って接触還元
を行う。
触媒を戸別し、を液は減圧で濃縮する。
残留物に水を加え、ついで水を減圧で留去する。
この操作を３回くり返して酢酸を除いたあと、残渣をＤ
ＭＦ （１０ｒｎｌ ）にとかして、トリエチルアミン
（０，８４ｍｌ、 ６ ｍＭ ）とＢＯＣ−Ｌｙｓ （
Ｚ ） −〇ＴＣＰ （３，３６ｆ／、６ｍＭ）を加え
て、室温で１２時間かきまぜた。
反応液に酢酸（２ｍ０を加えて、真空でＤＭＦを留去す
る。
残留物を酢酸エチルにとかして、酢酸エチル層で水で３
回洗浄し、乾燥後、酢酸エチルを減圧で留去する。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。
〔カラム：６、 ＯＸ ６． Ｏｃｍ、溶媒：クロロホ
ルム：メタノール（９７：３）］収量３．４１（７０，
９％）、融点１０３．０〜１０９．０（分解） 旋光度：〔α］’４−１９．４°（Ｃ＝０．７０、ＤＭ
Ｆ） 元素分析：Ｃ３□Ｈ５３０１１Ｎ７Ｓ −＋Ｈ２０計算
値：Ｃ５４，６７；Ｈ６，６９； Ｎ １２．０６：Ｓ ３９４ 実験値：Ｃ５４，７２；Ｈ６，７０； Ｎ １１．７８；Ｓ ３．８０ （３） Ｚ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（ＭＢＳ） −ＯＨの合成 りＯＣ−Ｌｙｓ （Ｚ ） −Ｐｒｏ−Ａｒｇ （ＭＢ
Ｓ ）−０Ｈ（１，８５Ｓ’、２．３’ｍＭ）をトリフ
ルオロ酢酸（１０ｍ／？）にとかし、１０℃で２０分間
ふりまぜる。
減圧でトリフルオロ酢酸り大部分を留去し、エーテルを
加えて、生ずる沈殿を１取し、乾燥する。
これをＤＭＦ （１（Ｊｒｒｒｅ ）にとかし、水冷
下にトリエチルアミン（０，６４ｍ１．４６ｍＭ）、つ
いでＺ −Ｔｈｒ −０ＮＢ（９５２甲、２．３ｍＭ）
を加えて、室温で一晩かきまぜる。
酢酸（２ｍ０を加え、真空でＤＭＦを留去する。
残った油状物にエーテルを加え粉末として１取する。
酢酸エチルとエーテルから再沈殿する。収量２．ＩＰ（
９５，５％）、融点９０．０〜９５．０°Ｃ（分解） 旋光度：〔α〕岩−１５，３°（Ｃ＝０．６２、ＤＭＦ
） 元素分析：Ｃ４４Ｈ５８０１３”ｌ Ｓ 計算値：Ｃ５６，２８；Ｈ６，２３； Ｎ １１．９３；Ｓ ３．４２ 実験値：Ｃ５５，９９；Ｈ６，２２； Ｎ １１．５６；Ｓ ３．３６ （４） Ｈ−Ｔｈｒ −Ｌｙｓ −Ｐｒｏ −Ａｒｇ
−ＯＨ（Ｔｕｆｔｓｉｎ）の合成 Ｚ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ （Ｚ ） −Ｐ ｒｏ −Ａｒｇ
（ＭＢ Ｓ ） −（）Ｈ（１，８８ｓ’、２７７１
Ｍ）をアニン−／Ｌ／ （１，０ｍｌ ）とメタンスル
フォン酸（１７ｍ、ｇ）の混液で室温、４５分間処理し
、反応液にエーテルを加え、生ずる油状物を傾斜法でエ
ーテルでよく洗う。
この油状物を水（１０ｍＪ）にとかして、アンバーライ
トＩＲＡ−４１０（酢酸型）のカラム（２，５ｘ １０
． Ｏｃｍ ）に注ぎ込む。
溶出液（２００ｍ０を集めて、カルボキシメチルセルロ
ースのカラム（２，５Ｘ １５．０ｃｒｒＬ）に注ぎ込
む。
カラムを水ｃ５００ｍｌ）で洗ったあと、水（５００ｗ
Ｌｌ）と０．２Ｍ酢酸アンモニウム（５００ｗＬ０の直
線勾配法で溶出を行う。
主溶出画分を集めて、凍結乾燥する。
これを０．１Ｍ酢酸にとかし、セファデツクスＬＨ−２
，０のカラム（３，０Ｘ１３０．０Ｃｒｎ）を通した。
主溶出画分を集めて凍結乾燥する。
収量８４０ｍ９ 旋光度：〔αコ貨−６０．２°（Ｃ７−０，５５，５％
酢酸〕 酸分解物のアミノ酸比：Ｌｙｓ、ｌ０Ｉ（１）；Ａｒｇ
、１． Ｏ０（１） ； Ｔ）ｔｒ、０．９９（１）
： Ｐｒｏ、１．０６（１） 平均回収率１００％ 本品は強力な化学走性（Ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ ）の活
性を示した。
実施例 ７ トリペプチドＨ−Ｔｈｒ −Ｌｙｓ−Ａｒｇ ・ＯＨの
合成トリペプチドＨ−Ｔｈｒ −Ｌｙｓ ・Ａｒｇ ・
ＯＨは、黄体化ホルモン（ｌｕｔｅｎｉｚｉｎｇ ｈｏ
ｒｍｏｎｅ ＝ＬＨ）分泌刺激作用を有する。
したがって、黄体化ホルモンの分泌機能検査薬として有
用であり、通常大人−回０．１ｍ９〜７００ｒｒＬ９を
注射剤などの剤型として投与する。
このトリペプチドを下図の如く合成した。
（１） ＢＯＣ−Ｌｙｓ （Ｚ ） −Ａｒｇ （Ｍ
Ｂ Ｓ ） −（）Ｈの合成Ｈ−Ａｒｇ（ＭＢＳ ）
−ＯＨ（２，７６？、８ｍＭ）をＤＭＦ （１５ｍＪ
）にとかし、水冷下にトリエチルアミン（１，１２ｍ
１．８ ｍＭ ）ついで、ＢＯＣ−Ｌｙｓ （Ｚ ）
−０ＴＣＰ （４，４８？、８ｍＭ）を加え、室温で
４８時間かきまぜる。
反応液に酢酸（３ｍ０を加え、ＤＭＦを真空で留去する
。
残った油状物を酢酸エチルにとかし、酢酸エチル層は水
で洗浄する。
酢酸エチルを減圧で留去し、残留物をエーテルで粉末と
する。
アセトニトリルエーテルから再沈殿する。
収量４．８ ｆ （８４，４％）、融点９５．０〜１０
０．０°Ｃ（分解） ） Ｚ −Ｔｈｒ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ａｒｇ（ＭＢＳ）
−（）Ｈの合成りＯＣ−Ｌｙｓ （Ｚ ） −Ａｒｇ（
ＭＢＳ ） −０Ｈ（４，２４，６ｍＭ）を３０ｍ１の
トリフルオロ酢酸にとかし、１０℃で２０分間ふりまぜ
る。
減圧でトリフルオロ酢酸の大部分を留去し、エーテルを
加え、生ずる沈殿を枦取して乾燥する。
これをＤＭＦ（２０ｍのにとかし、水冷下にトリエチル
アミン（１，６５ｍｇ、１２ｍＭ）、ついで Ｚ−Ｔｈｒ−ＯＮＢ（２，４９？、６ｍＭ）を加えて、
室温で１２時間かきまぜる。
反応液に酢酸（３ｍｌ）を加え、真空でＤＭＦを留去し
た。
残った油状物を酢酸エチルにとかして、酢酸エチル層は
水で洗浄後、減圧で酢酸エチルを留去する。
残った油状物をエーテルで粉末とする。
酢酸上ｆ ルーエーテルから再沈殿スル。
収量４．７ Ｐ（９３，１％）、融点７７−８２．０°
Ｃ（分解） 旋光ＩＪｊ ： Ｃａ 〕”ｄ−０，９°（Ｃ＝０．５
３、Ｈ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ −Ａｒｇ −ＯＨの合成Ｚ−
Ｔｈｒ −Ｌｙｓ （Ｚ ） −Ａｒｇ （ＭＢ Ｓ
） −０Ｈ（１，６８Ｓ’、２ｍＭ）をアニソ−／Ｌ／
（１，０ｍｌ ）とメタンスルフォン酸（１７，０ｍ
１）の混液中で室温、４５分間処理し、エーテルを加え
て生ずる油状物を傾斜法でよく洗う。
水（１０ｍ０にとかして、アンバーライトＩＲＡ−４１
０（酢酸型）のカラム（２，５Ｘ １０．０ＣｒｒＬ）
に注ぎ込む。
溶出液（２００ｍｌ）を集め、カルボキシメチルセルロ
ースのカラム（２，５Ｘ １５．０ｃｘ）に注ぎ込み、
カラムを水（２００ｍＡりで洗ったあと、水（５００ｍ
Ｊ）と０．２Ｍ酢酸アンモニウムの間で直線勾配法で溶
出する。
主溶出画分を集めて凍結乾燥する。
これを０．１Ｍ酢酸にとかして、セフアデツクスＬＨ−
２０のカラム（３，０Ｘ１３０．０ｃｆｒＬ）を通す。
主溶出画分を集めて凍結乾燥する。
叉量７７３ｍ９ 旋光度：〔α〕′￥３−８．８°（Ｃ＝０．５５．５％
酢酸） 酸分解物のアミノ酸比： Ｌｙｓ、１． ＯＯ（１）
； Ａｒｇ。
１．０３（１） ； Ｔｈｒ、 １．００（１） 平
均回収率１００％

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ グアニド基を有するペプチドの製造にあたり、グア
    ニド基含有原料化合物のグアニド基を低級アルコキシ−
    またはトリ低級アルキルベンゼンスルフォニル基で保護
    して、ペプチド縮合した後保護基をハロゲノまたは低級
    アルキルスルホン酸で脱離せしめることを特徴とするペ
    プチドの製造法。
JP2366475A 1974-07-04 1975-02-25 ペプチドノセイゾウホウ Expired JPS5855134B2 (ja)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2366475A JPS5855134B2 (ja) 1975-02-25 1975-02-25 ペプチドノセイゾウホウ
CH840575A CH611878A5 (ja) 1974-07-04 1975-06-27
US05/590,948 US3997516A (en) 1974-07-04 1975-06-27 Method for protecting guanidino group and restoring the same
DE2528935A DE2528935C2 (de) 1974-07-04 1975-06-28 Verfahren zur Herstellung Arginylreste enthaltender Peptide und hierbei eingesetzte Zwischenprodukte
FR7520952A FR2277078A1 (fr) 1974-07-04 1975-07-03 Procede de blocage du groupe guanidine et de regeneration de ce groupe
CA230-722A CA1045116A (en) 1974-07-04 1975-07-03 Method for protecting guanidino group and restoring the same
GB28019/75A GB1509928A (en) 1974-07-04 1975-07-03 Protection of guanidino groups in amino acids and peptide
NLAANVRAGE7507980,A NL183651C (nl) 1974-07-04 1975-07-04 Werkwijze ter bereiding van een aminozuur of peptide met een of meer beschermde guanidinogroepen.
NLAANVRAGE8801085,A NL188803C (nl) 1974-07-04 1988-04-26 Werkwijze ter bereiding van een aminozuur of peptiden met een of meer beschermde guanidinogroepen.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2366475A JPS5855134B2 (ja) 1975-02-25 1975-02-25 ペプチドノセイゾウホウ

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS51100030A JPS51100030A (ja) 1976-09-03
JPS5855134B2 true JPS5855134B2 (ja) 1983-12-08

Family

ID=12116751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2366475A Expired JPS5855134B2 (ja) 1974-07-04 1975-02-25 ペプチドノセイゾウホウ

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPS5855134B2 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS552633A (en) * 1978-06-22 1980-01-10 Eisai Co Ltd Preparation of peptide
JPS5777652A (en) * 1980-11-04 1982-05-15 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of peptide and arginine derivative

Also Published As

Publication number Publication date
JPS51100030A (ja) 1976-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Mukaiyama Oxidation‐reduction condensation
EP0797447B1 (en) Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides
Carpino et al. tert-Butyloxycarbonyl and benzyloxycarbonyl amino acid fluorides. New, stable rapid-acting acylating agents for peptide synthesis
JPS6340199B2 (ja)
Hiskey et al. Sulfur-Containing Polypeptides. I. Use of the N-Benzhydryloxycarbonyl Group and the Benzhydryl Ester1, 2
SE447389B (sv) Nya tripeptider, som inverkar pa det centrala nervsystemet
Cheng et al. Synthesis and biological activity of ketomethylene pseudopeptide analogs as thrombin inhibitors
Kopple et al. Reactivity of Cyclic Peptides. II. cyclo-L-Tyrosyl-L-histidyl and cyclo-L-Tyrosyltriglycyl-L-histidylglycyl
BABA et al. Rearrangement of α to β-aspartyl peptide with anhydrous hydrogen fluoride
Lutz et al. Isoasparagine-oxytocin: The Isoasparagine Isomer of Oxytocin1
Bower et al. Enkephalin. Synthesis of two pentapeptides isolated from porcine brain with receptor-mediated opiate agonist activity
Hurevich et al. Novel method for the synthesis of urea backbone cyclic peptides using new Alloc‐protected glycine building units
Isowa et al. Synthesis of rhodotorulic acid
YANG et al. Synthesis of α‐and β‐melanocyte stimulating hormones
Beyerman et al. Synthesis of the C‐terminal tetrapeptide sequence derived from glucagon
Isowa et al. Total synthesis of ferrichrome
Kobayashi et al. Oxytocin Analogues Containing No Disulfide Bond. I. Synthesis of the Lactam of l-Tyrosyl-l-isoleucyl-l-glutaminyl-l-asparaginyl-l-α-aminosuberyl-l-prolyl-l-leucylglycine Amide
Nagata et al. Studies of Peptide Antibiotics. VIII. Synthesis of Gly4, 4′-gramicidin S
Jorgensen et al. Thyroxine analogs. XIX. 3, 5-dimethyl-3'-isopropyl-DL-thyronine
Katsoyannis et al. Insulin peptides. VII. The synthesis of two decapeptide derivatives containing the C-terminal sequence of the B-chain of insulin
Van Nispen et al. Synthesis and charge‐transfer properties of two ACTH analogues containing pentamethylphenylalanine in position 9
Bergel et al. 734. Cyto-active amino-acids and peptides. Part IX. Further studies of N-acyl-dipeptides from melphalan
JPH0578394A (ja) フコースで標識した細胞増殖抑制物質
US4382923A (en) Tetrapeptide acylhydrazides, their production and use
Arzeno et al. Mild reductive cleavage of the 9-anthracenesulfonamido function. The 9-anthracenesulfonyl (Ans) group: a new approach to the protection of the guanidino function of arginine residues in peptide synthesis