JPS5857370A - ４−アミノ−２−ピペラジニルピリミジン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬品の中間体として有用な４−アミノ−２
−ピペラジニルピリミジン誘導体及びその製造法に関す
る。さらに詳しくは、木登（式中、Ｒ４、Ｒ２は、同一
もしくは異なって水素原子又は低級アルキル基を示す。

あるいは互いに連結されてアルキレン基を示す。Ｒ３Ｒ
４、Ｒ５は、それぞれ水素原子又は低級アルキル基を示
し、Ｙは、ニトリル基又は低級アルコキシカルボニル基
を示す。）で表わされる４−アミノ−２−ピペラジニル
ピリミジン誘導体及びその製造法に関する。

上記（Ａ）式で示される新規化合物は、抗菌剤として有
用な２−（１−ピペラジニル）、−８−アルキル−５，
８−ジヒドロ−５−オキソピリド〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジン−６−カルボン酸及びその類縁化合物の中間体とな
る有用な化合物である。（Ａ）式化合物から上記医薬品
を製造する方法については、すでに本発明者らによって
提案されている。

（Ａ）式中、Ｒ１又はＲ２が低級アルキル基の場合は、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、１８０−プロピル、ｎ
−ブチル、１ｓｏ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基であ
ってもよい。また互いに連結されてアルキレン基を示す
場合は、好ましくは炭素数３又は４のアルキレン基、例
えばトリメチレン、テトラメチレンなどの基を示し、さ
らにこれらの基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、１８
ｏ−プロピル、ｎ−ブチル、１ｓｏ−ブチル、ｎ−ヘキ
シルなどの低級アルキル基で置換されていてもよい。

また（Ａ）式中、Ｙはニトリル基又は低級アルコキシカ
ルボニル基であって、後者の場合は、例えばメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボ
ニル、１８０−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカ
ルボニル、１ｓｏ−ブトキシカルボニル、ｎ−ヘキソキ
シカルボニルなどの基であることができる。さらにＲ５
、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ水素原子又は、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、１
ｓｏ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの低級アルキル基であ
る。

（Ａ）式で表わされる化合物の具体例を次に示す。

２−（４−β−カルボメトキシエチル−１−ピペラジニ
ル）−４−エチルアミノピリミジン、２−（４−β−カ
ルボエトキシエチル−１−ピペラジニル）−４−エチル
アミノピリミジン、２−（４−β−カルボｎ−プロポキ
シエチル−１−ピペラジニル）−４−エチルアミノピリ
ミジン、２−（４−β−カルボ１ｓｏ−ブトキ′ジエチ
ルー１−ピペラジｔル）−４−エチルアミノピリミジン
、２−（４−β−カルポエＦキシエチルー１−ピペラジ
ニル）−４−１ｓｏプロピルアミノピリミジン、２−（
４−β−カルボエトキシエチル−１−ピペラジニル）−
４−ｎ−ブチルアミノピリミジン、２−（４−β−シア
ノエチル−１−ピペラジニル）−４−エチルアミノピリ
ミジン、２−＜４−β−シアノエチル−１−ピペラジニ
ル）−４−４ｓｏ−プロピルアミノピリミジン、２−（
β−シアノ−α−メチルエチル−１−ピペラジニル）−
４−エチルアミノ−５，６−シメチルビリミジン、２−
（４−β−シアノエチル−１−ピペラジニル）−４−ア
ミノピリミジン、２−（４−β−カルボメトキシエチル
−１−ピペラジニル）−４−アミノピリミジン、２−（
４−β−シアノシクロへキシル−１−ピペラジニル）−
４−エチルアミノピリミジン。

前記（Ａ’ｌ）式で示される４−アミノ−２−ピペラジ
ニルピリミジン誘導体は、一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２は、同一もしくは異なって水素原子
又は低級アルキル基を示す。あるいは、互いに連結され
てアルキレン基を示す。Ｙは、ニトリル基又は低級アル
コキシカルボニル基３示す。）で表わされるピペラジン
誘導体と、一般式ｈ５ （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それ′ぞれ水素原子又は
低′級アルキル基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表わされる４−アミノ−２−ハロゲノピリミジン誘導
体とを反応させることによって製造することができる。

ＣＢ）式で示されるピペラジン誘導体の具体名としては
β−カルボメトキシエチルピペラジン、β−カルボエト
キシエチルピペラジン、β−カルボイソプロポキシエチ
ルピペラジン、β−カルボメトキシ−α−メチルエチル
ピペラジン、β−シアンエチルピペラジン、β−シアノ
ヘキシルビベラジンなどを例示することかできる。　　
。

また、〔Ｃ〕式中、Ｘは、塩素、臭素、沃素等のハロゲ
ン原子である。（Ｃ）式で示される４−アミノ−２−／
、ロゲノピリミジン誘導体の具体名としては、４−メチ
ルアミノ−２−クロロピしミシン、４−エチルアミノ−
２−クロロピリミジン、４−アミノ−２−クロロピリミ
ジン、４°−エチルアミノ−２−ブロモピリミジン、４
　　ｉｓｏプロピルアミノ−２−クロロピリミジン、４
−エチルアミノ−２−クロロ−５−メチルピリミジン、
４−エチルアミノ−２−クロロ−６−メチルピリミジン
、４−アミノ−２−クロロピリミジンなどを例示するこ
とができる。

ＣＢ）式で示されるピペラジン誘導体と、〔Ｃ〕式で示
される４−アミノ−２−ハロゲノピリミジン誘導体の反
応は、溶媒の存在下又は不存在下に行うことができる。

反応に使用できる溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、
トルエン等の炭化水素、クロロホルム、クロロベンゼン
、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル、ジメチルスルホキ
シド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、スルホラン、酢
酸エチル、メチ）ルイソブチルケトンなどの反応に悪影
響を及ぼぎない溶媒を例示することができる。

反応温度は広範囲に渡って変えることができるが、通常
５０ないし３００℃程度、とくに６０ないし１８０’Ｃ
の範囲とするのが好ましい。

反応に際し、前記〔Ｂ〕と〔ｃ〕の使用比率は任意であ
るが、一般には〔Ｂ〕１モルに対し、〔Ｃ〕を０．９な
いし１．１モル程度用いるのがよい。

反応終了後は、反応混合物から、抽出、蒸留、昇華、晶
析等の後処理操作を任意に施すことにより、目的物を単
離することができる。

次に実施例により説明する。

実施例１ ２−（４−β−カルボエトキシエチル−１−ピペラジニ
ル）−４−エチルアミノピリミジンの製造： 冷却器および滴下ロートを装着した２００ｍｊ７三ツ口
フラスコに、１−β−カルポエトキシエチルビペラジン
１０．Ｏｇ（５１ｍｍｏｌ）とトルエン５０ｍｄを入れ
て、次いで加熱還流下に４−エチルアミノ−２−クロロ
ピリミジン８．７　ｇ　１７）　５０ｍ１）ルエン溶解
液を３０分間で滴下した。さらに同温度で３時間攪拌し
た。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液４００＋Ｊに注いで中和した。

次いで酢酸エチルで抽出して有機層を飽和食塩水に洗浄
し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下に留去して、油状物質を１４．９４ｇ？ｌた。これ
ごガスクロマトグラフで分析したところ９９％の純度で
あった。

収率　９７％ 元素分析値　０１５Ｈ２５Ｎ５°２ Ｃ％　　Ｈ％　　Ｎ　％ 計算値　５８．６１　８，２０　２２．７８実測値　５
Ｂ、２８　８．０９　２２．７１核磁気共鳴スペクトル
（重クロロホルム溶液；ｐｐｍ）ＣＨ３（ａ） （ａ）ｏｒ（ｂ）　　　１．２０　　３Ｈ（ｔ、Ｊ＝７
．０Ｈｚ）（ａ）ｏｒ（ｂ）　　　１．２４　　３Ｈ（
ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）（ｃ）　　　　２．４８　　４Ｈ
（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）（ａ）　　　２．４０〜２．８
０４Ｈ（ｍ）（ｅ）　　　　３．３０　　２Ｈ（ｄ、ｑ
、Ｊ＝７．０．６．０Ｈｚ）（ｆ）　　　　　　　　　
３．７４　　　　　４Ｈ（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）（ｇ）
　　４．１０　２Ｈ（ｑ、Ｊ＝７，０Ｈｚ）（ｈ）　　
４．６２　１Ｈ（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）（ｉ）　　５．
６２　１Ｈ（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）（ｊ）　　７．８４
　１Ｈ（ｄｌ、Ｔ＝６．０Ｈｚ）赤外スペクトル（Ｎｅ
ａｔ、Ｏｆｆ　　）３３７０．３２５０，２９５０，２
８００，１７２０゜１５８０．１０００．７９０ 実施例２ ２−（４−β−シアノエチル−１−ピペラジニル）−４
−エチルアミノピリミジンの製造：冷却器および滴下ロ
ートを装着した３００ｍｄ三ツロフラスコに１−β−シ
アノエチルピベラジン１２．５４　ｇ　（０，０９モル
）とトルｘニア９Ｑｍｌを入れて、次いで加熱還流下に
４−エチルアミノ−２−クロロピリミジン１４．１６　
ｇ　（、ｏ、ｏ　９モル）の９０　ｍｌトルエン溶液を
６０分間で滴下した。さらに同温度で３時間攪拌した。

−反応終了後、実施例１と同様にして処理して油状物質
を２２．６ｇ得た。これをガスクロマトグラフで分析し
たところ９９％の純度であった。これをエーテルと石油
エーテルから再結晶して１８．０　ｇの白色結晶を得た
。融点８０〜８２℃。

元素分析値　ｃ１３Ｉ（２ｏＩＪ６ Ｃ％　８％　Ｎ％ 計算値　５９，９８　７．７４　３２．２８実測値　５
９，７２　７．７０　３２．１５核磁気共鳴スペクトル
（重クロロホルム溶液；　ｐｐｍ）（ｂ）　（ｄ）　　
　　ＣＨ２（ｃ） ＣＨ３（ａ） （ａ）　　　１，１６　　３Ｈ（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）
（ｂ）　　２４０〜２９０　８Ｈ（ｍ）（ｃ）　　　３
．２６　　２Ｈ（ｓｅｐ、Ｊ　＝７．０Ｈｚ）（ｄ）　
　　３，７３　　４Ｈ（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）（ｅ）　
　　４．９４　　１Ｈ（ｔ、Ｊ＝＝７Ｈ’ｚ）（ｆ）　
　　５．６５　　１Ｈ（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）（ｇ）　
　　７，８２　　１Ｈ（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）赤外スペ
クトル（ＫＢｒ；画一１） ６３５０．２７００．２５６０．２５３０．２３２０．
１５８２．１０１０．７９５ 出願人　　三井石油化学工業株式会社 代理人　　山　　口　　　　　和

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 （式中ｓ　ＲＩ、Ｒ２は、同一もしくは異なって水素原
   子又は低級アルキル基を示す。あるいは互いに連結され
   てアルキレン基を示す。Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ
   水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｙは、ニトリル基
   又は低級アルコキシカルボニル基を示す。）で表わされ
   る４−アミノ−２−ピペラジニルピリミジン訴導体。
2. （２）一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２は、同一もしくは異なって水素原子
   又は低級アルキル基を示す。あるいは、互いに連結され
   てアルキレン基を示す。Ｙは、ニトリル基又は低級アル
   コキシカルボニル基を示す。）で表わされるピペラジン
   誘導体と、一般式 （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ水素原子又は低
   級アルキル基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。）で表
   わされる４−アミノ−２−ハロゲノピリミジン誘導体と
   を反応させることを特徴とする特許 、（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙは、前記
   と同じ）で表わされる４−アミノ−２−ピペラジニルピ
   リミジン誘導体の製造法。