JPS5859984A - デメチルセハロタキシノンの製造方法 - Google Patents
デメチルセハロタキシノンの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本ｉＩｉ明はセハロタ午シンの合成に重要な蹟中間体の
合成方法に関する。
合成方法に関する。
ａｍのセハロタクサス植＊＜プラム・イエウス）に富有
されるプルカルイドであるセハロタキシンは白血病治療
剤「ハリントニン」の部分合成の巖、その化学構造の主
要部分を占める反応試薬として使用されている。このセ
ハロタキシンな合成するための主な中間体として下記の
諸化合物がある。
されるプルカルイドであるセハロタキシンは白血病治療
剤「ハリントニン」の部分合成の巖、その化学構造の主
要部分を占める反応試薬として使用されている。このセ
ハロタキシンな合成するための主な中間体として下記の
諸化合物がある。
以下に本発明の関連化合物の名称および構造式化合物夏
＝５．８．．９．１０−テトラヒドロ−６１１−１，３
−ジオキソ口（４，５−ｈ） ピロロ（２，１−ｂ）（３）−ベンズアゼピン−６−オ
ン 化合物Ｉ＝エナンン＝５．８，９．１０−テトラヒドロ
−６Ｈ−１，３−ゾオキソロ （４，５−ｈ）ピロロ（２，１−６） （６）−ベンズアゼピン 化合物層＝２−オキソ−（５，８，９，１０−テトラヒ
ドロ−６１１−１９５−ジオキソ口（４，５−ｈ）ピロ
ロ（２，１−ｂ）（６）ベンズアゼピン−１１−イル〕
−１−グロパノン 化合物■＝デメチルセハロタキシノン＝５ 、６ 。
＝５．８．．９．１０−テトラヒドロ−６１１−１，３
−ジオキソ口（４，５−ｈ） ピロロ（２，１−ｂ）（３）−ベンズアゼピン−６−オ
ン 化合物Ｉ＝エナンン＝５．８，９．１０−テトラヒドロ
−６Ｈ−１，３−ゾオキソロ （４，５−ｈ）ピロロ（２，１−６） （６）−ベンズアゼピン 化合物層＝２−オキソ−（５，８，９，１０−テトラヒ
ドロ−６１１−１９５−ジオキソ口（４，５−ｈ）ピロ
ロ（２，１−ｂ）（６）ベンズアゼピン−１１−イル〕
−１−グロパノン 化合物■＝デメチルセハロタキシノン＝５ 、６ 。
８．９−テトラヒドロ−１−ヒドロキ
シ−４Ｈ−シクロペンタ（ＩＬ） （１，３）ジオ午ン
ロ（４，５−ｈ）ピロロ（２，１−ｔｌ ） （３）ベ
ンズアゼピン−２−（３Ｈ）−オン 化合物Ｖ＝イソハイナネンシン 化合物■＝ハイナネンシン 以上の６１１の中間体中、化合物■のデメチルセハｐタ
キシノンは七ノへロタキシン合成のための最も重責な中
間体化合物であって、化合物■力為ら出発してセハロタ
中シンに至る合成経路ヲまたとえ＆ｆＪ、ム、ａ、ｓ、
９７２５０５−４ （１９７５）に開示されている。
ロ（４，５−ｈ）ピロロ（２，１−ｔｌ ） （３）ベ
ンズアゼピン−２−（３Ｈ）−オン 化合物Ｖ＝イソハイナネンシン 化合物■＝ハイナネンシン 以上の６１１の中間体中、化合物■のデメチルセハｐタ
キシノンは七ノへロタキシン合成のための最も重責な中
間体化合物であって、化合物■力為ら出発してセハロタ
中シンに至る合成経路ヲまたとえ＆ｆＪ、ム、ａ、ｓ、
９７２５０５−４ （１９７５）に開示されている。
０Ｍ３
セハロタキシン
本発明の主要な目的はデメチルセハロタキシノン（化合
−Ｎ）の製造方法を提供することにある。
−Ｎ）の製造方法を提供することにある。
化合物■を得るための出発物質でりる化合物層は同時に
化合物Ｖ及び■の前駆物質でもある。
化合物Ｖ及び■の前駆物質でもある。
ｉ＃記文献に記載の方法では化合物Ｉは化合物１を
蜀
０
しかし、化合物鳳の収率は、反応混合智中の未反応無水
物が湿分４Ｌ＜は水分と処塩過楊にｇいテＩＩａｍｌ”
Ｃビｋ ｋ’ ７１ｍ （ＯＨ５０００００Ｍ）に加水
分解されるために一定ではなかった。こんな酸性条件下
では生成−Ｉは遭かに化合１１１ＩｖＩＩＩｃ変化する
：本発明者は前記Ｊ、ム、Ｏ，Ｓ、の方法に改良を加え
未反応の黒水物を分解させるためにＮ！ＬＨＯＯ５を除
去する前に少量のメタノールを添加した。そのため、よ
り高い収率が得られた（粗化合＄１よりの収＄８１９に
、前記文献で述べた化合物１より収率は７３％）と同時
に工＠も簡易化できた。
物が湿分４Ｌ＜は水分と処塩過楊にｇいテＩＩａｍｌ”
Ｃビｋ ｋ’ ７１ｍ （ＯＨ５０００００Ｍ）に加水
分解されるために一定ではなかった。こんな酸性条件下
では生成−Ｉは遭かに化合１１１ＩｖＩＩＩｃ変化する
：本発明者は前記Ｊ、ム、Ｏ，Ｓ、の方法に改良を加え
未反応の黒水物を分解させるためにＮ！ＬＨＯＯ５を除
去する前に少量のメタノールを添加した。そのため、よ
り高い収率が得られた（粗化合＄１よりの収＄８１９に
、前記文献で述べた化合物１より収率は７３％）と同時
に工＠も簡易化できた。
前記文献では化合１１■はメタノール中にＭｇ（ＯＯＨ
ｓ）ａの存在下で化合物■より合成される。
ｓ）ａの存在下で化合物■より合成される。
この方法は時間がか＼す、ソックスレー装置で長時間抽
出しなければならないしｆた収率を一定していない０本
発明者は自己触媒環化により化合物鳳は数日間放置する
と化合ｌ！１１ＦＩｖに変りうろことを見出した。この
反応は塩基性溶媒中で、またはム１ｓｏｓのような吸着
剤上でうま〈実施できてはとんと定量的な収量を与える
。
出しなければならないしｆた収率を一定していない０本
発明者は自己触媒環化により化合物鳳は数日間放置する
と化合ｌ！１１ＦＩｖに変りうろことを見出した。この
反応は塩基性溶媒中で、またはム１ｓｏｓのような吸着
剤上でうま〈実施できてはとんと定量的な収量を与える
。
吸着カラムは化合物■の調製に適しており、粗化合物Ｉ
が出発吻質として用いられる。化合物鳳の濃化と１ｙＩ
ｍとは同じカラムと一工程で行われる。
が出発吻質として用いられる。化合物鳳の濃化と１ｙＩ
ｍとは同じカラムと一工程で行われる。
かくしてより高かい総合収率が操作の簡易化と共に得ら
れる。（化合物Ｉよりの収率は８０−１前記先行技術で
述べた収率は４２〜６１チ）。
れる。（化合物Ｉよりの収率は８０−１前記先行技術で
述べた収率は４２〜６１チ）。
■
発明者は塩基性条件下で化合物鳳と■とは相互変換可能
であり、かつ平衡が存在することを見出した。平衡点は
温度によって決まり、低温はど化合＊夏の−による。し
かしながら塩基性条件下で反応時間を増すと反応経路が
変って化合＊Ｖの不可逆的生成な−する。酸性条件下で
は化合物Ｉは濃化して不可逆的に化合物■を生成する。
であり、かつ平衡が存在することを見出した。平衡点は
温度によって決まり、低温はど化合＊夏の−による。し
かしながら塩基性条件下で反応時間を増すと反応経路が
変って化合＊Ｖの不可逆的生成な−する。酸性条件下で
は化合物Ｉは濃化して不可逆的に化合物■を生成する。
これは次のように示すことができる：
上記の実験結果から、化合物■、■又は■のいずれｔ適
誦な反応条件を選ぶことによって化合物鳳から造ること
ができる。
誦な反応条件を選ぶことによって化合物鳳から造ること
ができる。
はっきりした反応と簡単な操作によりどの工程も工業的
に有利なものとなる。たとえば、（〜憲温でムＪｓＯｇ
カツムに吸着してから０２９０１ｇ−ｏｎ馨ｏ１１ｓ（
１０： ’０．５ ）で溶出すれば化合物置から化合物
ｙがはとんど定量的に得られる。
に有利なものとなる。たとえば、（〜憲温でムＪｓＯｇ
カツムに吸着してから０２９０１ｇ−ｏｎ馨ｏ１１ｓ（
１０： ’０．５ ）で溶出すれば化合物置から化合物
ｙがはとんど定量的に得られる。
（ｂ）植物より抽出された新規なアルカ四イドである化
合物■〔ムｅｔ、ａ Ｐｈａｒｍ、１ｉｉｎ、 １４２
４ （１９８１）参照〕は駿法媒質中または吸着剤（ｆ
ｉｌえばシリカグルう上で濃化することにより化合＠ｉ
からほとんど定量的に合成することができる。
合物■〔ムｅｔ、ａ Ｐｈａｒｍ、１ｉｉｎ、 １４２
４ （１９８１）参照〕は駿法媒質中または吸着剤（ｆ
ｉｌえばシリカグルう上で濃化することにより化合＠ｉ
からほとんど定量的に合成することができる。
（０）化合＠ｖｉの新規な類似体でるる化合物Ｖは化合
物置より塩基性１１１１（例えば（ＯｘＨｓ ）ｒ５Ｍ
−ｏＩｉ、ｏＩＩ）中で長時間還流することにより合成
−することができる。
物置より塩基性１１１１（例えば（ＯｘＨｓ ）ｒ５Ｍ
−ｏＩｉ、ｏＩＩ）中で長時間還流することにより合成
−することができる。
化合１１Ｖ４ＶＪ％セハロメキシンの中間体のみならず
、それ自体抗癌性があり、制癌剤として有用性が期待さ
れる。
、それ自体抗癌性があり、制癌剤として有用性が期待さ
れる。
実施例１〔１→厘〕
１２４１４の乾燥アセトニトリル中１．！Ｍ（１７叱リ
モル）のピルビン酸と４．５ ＃ （０，０５５モル）
の無水炭酸水Ｘ？）９りムとの混合物なｉ！温で４０分
間攪・拌した・その儀、氷で冷し、１．４１（１２，６
ミリモル）のエチル・クロロホルメートを添加してから
この混合物を水浴で攪拌した。６時間後、 ８ａｄのア
セドロニトリル中の１ Ｎ （４，４ンリモル）のエナ
ンン（化合−鳳）を添加し、この混合物な水浴温度で４
５分関攪拌した０次いでメタノール５ｄを添加し６０分
間呈亀子攪拌した。
モル）のピルビン酸と４．５ ＃ （０，０５５モル）
の無水炭酸水Ｘ？）９りムとの混合物なｉ！温で４０分
間攪・拌した・その儀、氷で冷し、１．４１（１２，６
ミリモル）のエチル・クロロホルメートを添加してから
この混合物を水浴で攪拌した。６時間後、 ８ａｄのア
セドロニトリル中の１ Ｎ （４，４ンリモル）のエナ
ンン（化合−鳳）を添加し、この混合物な水浴温度で４
５分関攪拌した０次いでメタノール５ｄを添加し６０分
間呈亀子攪拌した。
固形物を口過により除去し、ジクロロメタンで洗浄した
。四液は乾固まで減圧濃縮した。残った固形残渣を酢酸
エチルーヘキナンで再結晶して、１１（８１チ）Ｏだい
だい色の結晶が得た。この化合資のスペクトルおよびＴ
ＬＯと、前記文献の方法に・より得られた化合物置のス
ペクトルおよびＴＬＯとを直接比較することによつ℃同
一の化合資であることが分かった。
。四液は乾固まで減圧濃縮した。残った固形残渣を酢酸
エチルーヘキナンで再結晶して、１１（８１チ）Ｏだい
だい色の結晶が得た。この化合資のスペクトルおよびＴ
ＬＯと、前記文献の方法に・より得られた化合物置のス
ペクトルおよびＴＬＯとを直接比較することによつ℃同
一の化合資であることが分かった。
実施例２〔トリ〕
５０Ｍのメタノール及び２１Ｌｌのトリエチルアンン中
０．１５ ＆の化合物置の浴凍を８時間で還流した盪、
ｍｉｉで一夜放置した。その後、減圧下にそれｔｚ濃縮
し、残渣に少電のジクロロメタンな添加した。乾固まで
蒸発すればｏ、ｉｓ、ｖｏｔｉｉｉｌ形智が得られ、約
９０１の化合物■を含有した。
０．１５ ＆の化合物置の浴凍を８時間で還流した盪、
ｍｉｉで一夜放置した。その後、減圧下にそれｔｚ濃縮
し、残渣に少電のジクロロメタンな添加した。乾固まで
蒸発すればｏ、ｉｓ、ｖｏｔｉｉｉｌ形智が得られ、約
９０１の化合物■を含有した。
実施例６〔１→■〕
１１の化合物ｌより新たに調製された化合物１０＠生成
物を実施例１に従り【得られた黒水物で錫塩した・得ら
れた固ｆ＃残筺をジクロ四メタンに濠解してから酸化ア
ルミニウム（約４０１）のカラム上で吸着した。それを
カラム上で一孜放置してからジクロロメタンおよびジク
ロロメタン−メタノール（４：１）で続いて溶出させる
ことにより、全部で１＆（化合物Ｉより８１チ）の希黄
色肴末の純粋な化合物■を得た。
物を実施例１に従り【得られた黒水物で錫塩した・得ら
れた固ｆ＃残筺をジクロ四メタンに濠解してから酸化ア
ルミニウム（約４０１）のカラム上で吸着した。それを
カラム上で一孜放置してからジクロロメタンおよびジク
ロロメタン−メタノール（４：１）で続いて溶出させる
ことにより、全部で１＆（化合物Ｉより８１チ）の希黄
色肴末の純粋な化合物■を得た。
実施例、４〔鳳→Ｖ〕
メタノールおよびトリエチルアをン中０．６１の粗化合
物１ Ｏ＠猷を７０℃（湯浴）で３６時間加熱してから
減圧蒸発した。１ｉｋＩ形残渣なシリカグル上でクロマ
トグラフにかけた後、ゾクロロメメンーメタノール（Ｉ
Ｑ ： ０，０５ ）で溶出し、その儀、峨化アル１
＝りムでＩ＆履して、０．０６４ｐ＋２）Ｎ粋な化合物
Ｖを得た０ 工ｒ（ｆＢｒ）：３２９０ ａｎｄ １６５０ ｃｍ−
”ＭＢ： ａ／ｅ ２９９（Ｍ”） ２８２２７
０，２５６．２２８．２００，１７０゜１２８．１１５
゜ 実施例５（１→■〕 化合物１を約−４，０でアセトニトリルに溶かした。１
時間６０分放置後、それは化合物置にほとんど定量的に
変換された。
物１ Ｏ＠猷を７０℃（湯浴）で３６時間加熱してから
減圧蒸発した。１ｉｋＩ形残渣なシリカグル上でクロマ
トグラフにかけた後、ゾクロロメメンーメタノール（Ｉ
Ｑ ： ０，０５ ）で溶出し、その儀、峨化アル１
＝りムでＩ＆履して、０．０６４ｐ＋２）Ｎ粋な化合物
Ｖを得た０ 工ｒ（ｆＢｒ）：３２９０ ａｎｄ １６５０ ｃｍ−
”ＭＢ： ａ／ｅ ２９９（Ｍ”） ２８２２７
０，２５６．２２８．２００，１７０゜１２８．１１５
゜ 実施例５（１→■〕 化合物１を約−４，０でアセトニトリルに溶かした。１
時間６０分放置後、それは化合物置にほとんど定量的に
変換された。
Ｍ８：Ｖ・ ２９９（Ｍ”）、２８１．２７１．２５
６実施例６〔厘→Ｍ〕 化合物置をｉｉａで一夜シリカｒル板上に吸着させると
、この化合物はほとんど定量的に化合物■に変換された
。
６実施例６〔厘→Ｍ〕 化合物置をｉｉａで一夜シリカｒル板上に吸着させると
、この化合物はほとんど定量的に化合物■に変換された
。
代塩入浅村 皓
昭和５６年１り月／コ日
特許庁長官殿
１、事件の表示
昭和５６ 年特許願第１５７２３６号
２、発明の名称
デメチルセハｐタキシノンの製ｉ方法
３、補正をする者
事件との関係 特許出願人
住 所
氏 名 イスクラ産業株式会社・
（名 称）
４、代理人
氏 名 （６６６９） 浅 村 皓
５、補正命令の日付 昭和 年 月 日 ６、補正により増加する発明の数 （１） 明細書第５頁式■を次のとおりに訂正する。
５、補正命令の日付 昭和 年 月 日 ６、補正により増加する発明の数 （１） 明細書第５頁式■を次のとおりに訂正する。
「
」
（２） 同第７頁式履を次のとおり訂正する。。
「
１
０ 」
（３） 同第９頁及第１０頁の式ＩＶをそれぞれ次の
とおり訂正する。
とおり訂正する。
「
（４）同第１０頁の式において、
塩基性 塩基性
を
高温 」 高温 」
に訂正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （υ ２−オ中ソー（５，８，９，１０−テト２゛ヒド
ロー６Ｍ−１６３−ジオ中ソＩ：Ｉ（４，５−ｈ）ビ冒
四（２、１−） ） （３）ベンズアゼピン−１１−イ
ル〕−１−ゾロパノンを有機塩基性溶媒中又は固体吸着
剤上で自己ａｍ磯化によりデメチルセハロタキシノンに
変換させることをｑ＃黴とする、デメテルセハｐり中ジ
ノンの製造方法。 シル化した後過嘴の未反応無水智をメタノール添加によ
り分解して２−オキソ−（５，８，９゜１０−テトラヒ
ドロ−６１１−１ｅ ３−ゾオキソロ（４１５−ｈンピ
ロＩｆｆ （２、１−ｂ） （３）ベンズアゼピン−１
１−イルツー１−プロパンを得、次いでこれを有機塩基
性溶媒中、又は固体吸着剤上で自己触媒環化によりデメ
チルセハロメキシノン′に変換させることをｔｆ＃黴と
するデメチ別方法ロタキシノン０ＪＩｌｌ造方法。 ＜３） 化学構造式 式 を有するイノハイナネンシン化合物。 （４）式 を有するハイナネンシン化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15723681A JPS5859984A (ja) | 1981-10-02 | 1981-10-02 | デメチルセハロタキシノンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15723681A JPS5859984A (ja) | 1981-10-02 | 1981-10-02 | デメチルセハロタキシノンの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5859984A true JPS5859984A (ja) | 1983-04-09 |
Family
ID=15645213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15723681A Pending JPS5859984A (ja) | 1981-10-02 | 1981-10-02 | デメチルセハロタキシノンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5859984A (ja) |
-
1981
- 1981-10-02 JP JP15723681A patent/JPS5859984A/ja active Pending
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