JPS5872587A - ４−アルキルアミノキノリン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な方法に関する。

４−フルキルアミノキノリン誘導体はたとえば英１ＩＩ
１４Ｉ許出願第２０３５３１２Ａ−１明細書に記載のよ
うに通常は４−キノロンの４−オ今ソ基をｌｌＩ親性基
に置換しついでその離脱性基をアル中ルアインで置換す
る仁とによ）製造されている。

しかしながら、この方法はキノクン出発物質がたとえば
４−オキソ−４−Ｈ−ビラノー２−カルポキシ積と反応
するような他の官能基を有する場合には不適当である。

本発明によれば、式■ １０ （式中、Ｒは水素であるかまたは１〜６個の炭素原子を
有するアルキルであり、Ｒ５およＵＲＩＱは同一または
異なシて各々は水素であるかまたは１〜６（ｉｌの炭素
原子を有するアルキルであシ、セしてＸは活性化作用基
を表わす）の化合物ま九はそれの適当な＃専体から活性
化作用基を除去しついで所望または必費によりその生成
する化合物をその薬学的に許容しうる誘導体に変換する
かあるいはその逆の変換を行なうことからなる式ｌ （式中、Ｒ，Ｒ５およびＲｈＧは前述の定義を有する）
の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体の負性が
提供されるものである。

活性化作用基ｘは基−人Ｒ６であることができる。

ここでＡｉＪＣ！Ｏまたは８０２であｐそして視はノ１
０メン（たとえば塩ｊｋ）、ハロアルキル、０１〜６０
フルフキ７（たとえばエトキシ）、Ｃ６〜９のアリール
オキシ（たとえばクロロフェノキシ）、まえは場合によ
シＣ１〜６のアルキルによ）置換されていてもよいフェ
ニルである。さらに詳しく云えば、この活性化作用基は
−ｃｏｃｃｚ５．−８０２０Ｒ７（ここでＢｙｔｉ場合
によ）ノ・ロゲン九とえば塩素により置換されていても
よいフェニルである）１１　＊ｔｌ好Ｉ　Ｌ　＜　＃ｉ
ｐ　−）ルエンスルホニルであるのが好重しい。

活性化作用基の除去は加水分解によるか、あるいは九と
えは亜鉛および酢酸を用いるかｔたは水素および木炭上
パラジウム触媒での還元的分解によシなされうる。加水
分解は塩基性（九とえは水酸化ナトリウム）条件下でか
ま九は酸性条件管使用して実施されうる。活性化作用基
がｐ−）ルエンスルホニルである場合にはたとえば硫ｍ
を使用するかあるいに酢酸と臭化水素酸とＯａ合物を使
用するような酸加水分解によって除去するのが好ましい
。この加水分解は約５〜１２０℃の温度で実施されうる
。この加水分Ｓは反応条件下で不活性な溶媒、九とえは
Ｃ１〜６のフルカノール（たとえはエタノールまたはエ
タノール）中で実施されうる。

所望によシ、活性化作用基を除去することおよびカルボ
キシ基のうちの１４１Ａｔたは両方の適ａ１ｋＳ導体を
分解させてカルボキシ基にすることは九とえば硫酸を使
用して同時に実施されうる。

成層の化合物は新規であ〕そして文献中に先例のない全
く新規表反応によシ製造されうる。

゛すなわち本艷明のさらに別の特徴によれば、本式層 （式中、Ｒ５およびＲｌＧは前述の定義を有する）の化
合物ま九はその適当な誘導体を式ｙＸ　−Ｎ＝Ｃ＝ＯＷ （式中Ｘは前述の定義を有する）の化合物と反応畜せる
ことからなるＲ７ｂＸ水素である成層の化合物まえはそ
の適当な誘導体の製法が提供されるものである。

この反応は反応条件下で′不活性１ｋｌ！／媒、たとえ
ばジクロロエタン、ジクａｍメＩｙまたはアセトニトリ
ル中で実施されうる。この反応扛約１５℃〜１５０℃の
温度、たとえば反応混合物の還流温度で実施されうる。

本発明者等の知見によれば溶媒中における５〜３０　ｆ
ｋ　ｗ／ｖの成層の化合物を使用しそして式■の化合物
１当量当り約０．８〜１５当量、好普しくに１当倉の式
■の化合物を使用して反応を実施するのが好ましい。

Ｒがアルキルである弐りの化合物またにその適当な誘導
体を製造するにはＲが水素である弐ｌの対応する化合物
またにその適当な誘導体をプロトン受容体（たとえは炭
酸カリウム）の存在下で反応条件下において不活性であ
る溶媒（たとえばＮ−メチルピロリドン）中においてた
とえばジアルキルスルフェート（たとえばジメチル硫酸
）、アルキルトシレート（たとえはメチルドアレート）
またに好ましくはアルキルハライド（たとえば沃１しメ
チル）のようなアルキル化剤を使用してアルキル１しす
るのがよい◎本発明者勢の知見によれは前記反応がカル
ボン酸基のたとえば塩、アきドまたはより好ましくはエ
ステルのような誘導体を使用して実線されるのが好まし
い。適当な塩の例としてはたとえばアンモニウム塩、ア
ルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムおよびリチ
ウム）塩およびアルカリ土類金属（九とえはカルシウム
を九はマグネシウム）塩および適当な有機塩基との塩た
とえばメチルア（ｙま九はメチルアインのような低級ア
ルキルアにンとの塩があけられる。

適当なエステルの例としてはたとえば簡単な低級アルキ
ルエステル九とえばエチルエステル、塩基性基含有アル
コール（′＃−とえはジ低級アルキルアｉ〕置換アルカ
ノール）から誘導されるエステル九とえば２−（ジエチ
ルアξ））エチルエステルおよびアシルオキシアルキル
エステル九とえは低級アシルオキシ低級アルキルエステ
ル（たとえばピバロイルオキシメチルエステル）があけ
られる。適当なアミドの例としてはたとえば未置換アミ
ドあるいは１〜６個の炭素原子を有するモノアルキルア
ミドまたはジアルキルアミドあるいにフェニルアミドが
あけられる。

式■の化合物およびその薬学的に許容しうる銹導体龜九
とえげ抗アレルギー性化合物としてのような薬学上既知
の用途を有する。

式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる誘導体の例としては
たとえは２−カルボン酸基および／または８−カルボン
酸基の薬学的に許容しうる塩、エステルおよびアミドが
あけられる。適当な塩の例としてはたとえはアンモニウ
ム塩、アルカリ金属（たとえはすトリウム、カリウムお
よびリチウム）塩およびアルカリ土類金属（たとえ社カ
ルシウムまたにマグネシウム）塩および適当な有機塩基
との塩たとえばヒドロキジルアイン、低級アルキルアミ
ン（たとえばメチルアインまたはメチルア（ン）との塩
、置換低級アルキルアミン（たとえばトリス（ヒドロキ
シメチル）メチルアミンのようなヒドロキシ置換アルキ
ルアミン）との塩、簡単な単壌弐窒素複素壌式化合物（
九とえはピペリジンま九はモルホリン）との塩、アミノ
酸（九とえばりジン、オルニチン、アルギニン壕九はそ
のいずれかのＮ−アルキル特にＮ−メチル・誘導体）と
の塩またはアイノ糖（九とえばグルカミン、Ｎ−メチル
グルカミン１１九はグルコサミン）との塩があげられる
。具体的には九った１個の一〇〇〇ｎ基が塩形間である
化合物があけられる。適当なエステルの例としては九と
えば簡単な低級アルキルエステル（九とえはエチルエス
テル）、塩基性基含有アルコール（たとえばり低級アル
キルアミノ置換アルカノール）から誘導されるエステル
たとえは２−（ジェチルアξ））エチルエステルおよび
アシルオキシアルキルエステルたとエバ低級アシルオキ
シ低級アルキルエステル（たトエハヒハロイルオキシメ
チルエステル）があげられる。また式ｌの化合物の薬学
的に許容しうる酸付加塩たとえは塩ｍ塩、間化水素酸塩
、蓚酸塩、マレイン酸塩またにフマール酸塩も包含され
る。アミド類はたとえば未置換であるがまたは０１〜６
のモノアルキルまたはジアルキルのアミドあるいにフェ
ニルのアミドであることができる。

Ｒ５が水素でありそしてＲｌｏがｃ１〜６アルキル、特
にプロピルである式■の化合物が好ましい。

４１ＫＲカ０１〜３アルキル、たとえはメチルである式
夏の化合物が好ましい。具体的にはＲがメチルで［）、
Ｒ５が水素でめりぞしてＲｌｏがプロビルである式Ｉの
化合物が好ましい。

式Ｉの化合物およびそのための中間体はそれ自体既知の
慣用手段を使用してそれらの反応混合物から単離されう
る。

以下に１本発明を実施例により説明するが、本発明はそ
れらに限定されるものではない。

実施例　１ ジエチル６−メチルアミノ−４−オキソ−１Ｄ−プロピ
ル−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｇ）キノリン−２，８−ジ
カルボキシレート −）エチル８−メトキシカルボニル−４−オキソ−１０
−プロピル−６（４−）ルエンスルホンアゼド）−４Ｈ
−ピラノ（３，２１３キノリン−２−カルボキシレート 室温においてエチル６．９−ジヒドロ−４，６−シオキ
ソー８−メトキシカルボニル−１０−プロピル−４Ｈ−
ピラノ（３，２−ｇ）キノリン−２−カルボキシレート
（３８，５Ｆ、０．１モル）をジクロロエメン（２００
ｍｇ）中に懸濁し、これに４−トルエンスルホニルイソ
シアネート（１５，１ｍｇ、０．１モル）を加えた。つ
いで全体を１６時間濁流し、放置して冷却させしめつい
でヂ過して上記化合物を明黄色立方晶４４．Ｏｆ（８２
１）（ｍ、ｐ、　２１９Ｃ）として得九。

（６）エチル８了メトキシカルボニル−４−オキソ−１
０−プロピル−６（Ｎ−メチル−４−トルエンスルホン
アミド）−４Ｈ−に’ラノＵ、ｚ−ｇ：）キノリン−２
−カルボキシレート 工程（＆）の□生成物（５，５８？、０．０１モル）を
Ｎ−メチルピロリドン（４０−〕中に懸濁し、これに炭
酸カリウム（１３８ｔ、（ＬＯ１モル）を加えて５分間
室温で攪拌して濃赤色溶液を得喪。ついで沃化メチル（
２−）を加え、全体を４０℃に加温して１時間攪拌を続
けた。この溶液を水（１５〇−）中に注いでＦ遇するこ
とによ〕上記化合物５．４４Ｆ　（９８，６１６）（ｍ
、ｐ、１７５〜１７４℃）を白色粉末として得た。

（０）　　ジエチル６−メチルアミノ−４−オキソ−１
０−プロピル−４Ｈ−ピラノ（３，２−ｇ）キノリン−
２，８−ジカルボン酸 工程（ｂ）の生成物（５，５２Ｆ、（Ｌ口１モル）を濃
硫酸（９８１ｊ、５−）中に溶解しそして激しく攪拌し
ながら１時間５０℃において加温した。ついで全体をエ
タノール（５０ｓｄ）中に徐々に注ぎそして３時間還流
した。ついでこの溶液を水性アンモニア溶液（ａ８８比
重、１５−）を含有する水（３５ｍ）に徐々に加えて濃
橙色沈殿を得え。

これｔＦ遇して所望の生成＠ｌＪ五１６２（７６’ＪＩ
）（ｍ、ｐ、２３５〜２３７℃）を淡橙色粉末として得
た。

実施例　２ エチル８−メトキンカルボニル−６−メチルアミノ−４
−オキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ（３＊２−ｇ
）キノリン−２−カルボキシレート室温において前記工
程１（ｂ）の生成物（１０ｆ、ａ０１８モル）を硫酸〔
９８−１２０−〕中に溶解した。溶解の間、途中の温度
に４０℃に上昇してその溶液は濃赤色になった。ついで
この溶液を２時間攪拌し、この間に反応の温度は２５０
℃に低下し友。温度を１０℃以下に保ちながらこの酸性
溶液を２分かけて氷／水（２００ｓｇ）Ｋ加えた。生成
される水溶液は赤褐色溶液てあった。

添加開始から約５分後に黄色沈殿が生成し丸。

この攪拌黄色スラリーに水性アンモニア溶液（α８Ｂ比
重）を加え、そしてｐＨが上昇するにつれてこのスラリ
ーは橙色に変わった。スラリーの声が９に達したらアン
モニア添加を止めた。

この橙色沈殿を濾過し、水（５０ｍ）で洗浄しついで７
０℃て真空中において乾燥させて前記表題化合物４８ｔ
（９５１６）を得た。これの高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）　ｔｉｔ純度９五５修であることを示し
友。Ｎ、ｍ、ｒ、　ＣＤＣｊ４、ａ：＆６゜ｓ、ＩＨ１
７，１，ｓ、ＩＨ１７，口５．ａ、１Ｈ，５８５，広い
ｑ、ＩＨ，４Ａ５゜ｑｅ２Ｈ１五９５．ａ、ＳＨ１五７
５．ｔ、２Ｈ，五１５．ｄ、２Ｈ，ｔ８ｆｍ１２Ｈ％ｔ
５．ｂ、３Ｈ１ｔ０５．ｔ、５Ｈｓｓ実施例　５ ６−メチルアミノ−４−オキソ−１０−プロピル−４Ｈ
−ピラノ（ｓ、２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカルボン
酸 前記工＠　１　（ｂ）の生成物Ｃａｔ、α００９モル）
を硫酸（！８憾、５０−）中に溶解しついで１００℃に
加熱しえ。１００℃での加熱を１８時間維持しついでそ
Ｏ溶液を３０℃に冷却し、これを氷／水（５０Ｇｍｇ）
ｉ（加えて黄色沈殿を４Ｉ九、この沈殿を濾過により単
一し、水（１００−）で洗浄しついで６０℃で１６時間
かけて真空中において乾燥させて１ｏｔｃ９５％’）の
上記化合物を得た。酢酸アンモニウム／メタノールを溶
離剤としてこの生成物のｐｐｌ、ｃ　＜　４１１準とし
て上記化合物の既知ジナトリウム塩を使用）によりこの
化合物が同定されそして９５嘩の純度が示された。

実施例　４ エチル６−アイノー８−メトキシカルボニル−４−オキ
ソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ（！！、２−ｇ）キ
ノリン−２−カルボキシレート（峙−Ｅ−４ル６（４−
１０ロフエノキシスルフアｔ）’）−８−メトキシカル
ボニル−４−オキソ−１０−プａビ／ｌ／　−４Ｈ−ビ
ラ／　［３，２−ｇ）キノリン−２−カルボキンレート
ジクロロエタン（２０ｍｇ）中におケルエチル６．９−
ジヒドロ−４，６−シオキソー８−メトキシカルボニル
−１ｏ−−１０ビル−４Ｈ−ピラノ（ｓ、２−ｇ）キノ
リン−２−＊ルボ命Ｖレー）（！ｈＢ５ｆ、１０ミリモ
ル）の懸濁液に４−り一ロフェノキシスルホニルイソシ
アネ−１−（ＺＯｓｇ、　２．９０　ｔ’）を加えつい
でこれを４時間還流した。真空蒸留によＩＳ媒を除去し
そしてエーテルで磨砕して所望生成物５．０５ｆ（８８
１１）を黄色結晶として得え。

微量分析（（４４Ｈ１鳳Ｃ１Ｎ９０９Ｂ）計算値　Ｓ、
１１　　４．００　４８７実測値　８１９４　　＆９９
　４．７９（ロ）エチル６−アミノ−８−メトキクカル
ボニル−４−オキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ［
ｓ　＃　２−ｇ）キノリン−２−カルボキシレート 工＠（ａ）の生成物（ｔＯｆ）をエタノール性塩化水素
（ＳＯｓｇ）中に溶解しそしてα２時間還流し丸。淡黄
色溶＊を水性アンモニア溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ、
０℃に冷却しそして得られ九橙色沈殿をＰ遇し、水洗し
て所望の生成物ｏ、　ｓ　ｓ　ｔ［ｍ、ｐ、２６７〜２
７０℃（分ｓ）〕を橙色粉末として得九。

実施例　５ エチル６−アｉノー８−メトキシカルボニル−４−オキ
ソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ（ｓ、ｚ−ｇ）キノ
リン−２−カルボキシレート（ロ）エチル８−メトキシ
カルボニル−４−オキソ−１０−プロピル−６−ドリク
ロロアセトアミドー４Ｈ−とラノ（３，２−ｇ）キノリ
ン−２−カルボキシレート 室温においてジクロルメタン（２０ｍ）中におけるエチ
ル６．９−ジヒドロ−４，６−シオキソー８−メトキシ
カルボニに−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ〔ｓ、２−
ｇ〕キノリン−２−カルボキシレート（五８５ｔ、１０
イリモル）０１１１［にトリクＷＷｓア令チルイソシア
ネー）（１１８ｍ、１０ミリモル）を加ええ。ついでこ
の溶液を室温で２４時間靜かに振盪させ、その後溶媒を
真空蒸留によ〕除去し良。生成する固体をエーテルで磨
砕して前記副題化合物４２５ｔ（８０ｓ）（ｍ、ｐ、　
１４７〜１４？Ｃ）を黄色立方晶としてｌＩ九。

（ｂ）　　エテル６−ア（ノー８−メトキシカルボニル
−４−オキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ［ＪＳ、
２−ｇ］キノリン−２−カルボキシレート 工程−）の生成物（ｔＯｆ）を濃硫酸（１−）中に溶解
して、１５時間激しく攪拌しえ、ついてζＯ濃赤色Ｓ＊
を氷冷し良木性アンモニア溶液（１００ｍｇ）中に注ぎ
そして沈毅を一過して前記化合物αＳ　ｔ　（Ｉｔ、ｐ
１４５〜２７０℃（分解）〕を橙色場末として得九。

実施＠４ エチル６−アｉノー８−メトキシカルボニル−４−オキ
ソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ（ｓ、２−ｇ）キノ
リン−２−カルボキシレートアセト二トリル（５−）甲
におけるエチル６．９−ジヒドロ−４，６−シオキソー
８−メトキＶｔｌルボ二ルー１０−プロピル−４Ｈ−ピ
ラノ〔墨、２−ｇ）キノリン−２−カルボキシレート（
５８５曙、１ミリモ・ル）の懸濁液に４−クロロフェノ
キシスルホールインシアネー）（０，２−１２９０■）
を加えついでα５時間１ＩＬｔｉＬシた。この溶液を放
置して冷却させしめ、エタノール塩化水素溶液（２−）
を加えそして５分後に七〇談黄色溶液を５℃で水性アン
モニア溶液（０，８８比重、５−）中に注いで濃橙色沈
殿を得九。これをＰ遇しそしてエタノール（１０ｍｇ）
で洗浄して前記化合物！２（Ｕ９（８３１り１１．ｍ、
ｐ、２６８〜２７０℃（分解）〕を橙色粉末として得九
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＲＩＯ （式中、Ｒは水素であるかまえは１〜６個の炭素原子を
   有するアルキルであシそしてＲ５およびＲＩＯは同一ま
   たは異な〕て各々は水素であるかまたＦｉ１〜６個の炭
   素原子を有するアＪＩ−命ルてあり、そしてＸに活性化
   作用基を表わす）の化合物また鉱その適当１に誘導体か
   ら活性化作用基を除去しついて所望または必費によｐそ
   の失敗する化合物をその薬学的に許容しうる誘導体に変
   換するかあるいはその逆の変換をなすことからなる、式
   ｆ ＲＩＯ （式中、Ｒ，Ｒ５およびＦｌｌｏは前述の定義を有する
   〕の化合物またはその薬学的に許容しうる誘導体の製法
   。 ２）活性化作用基が基−Ａｌ’＋６　Ｃ式中、Ａ　Ｆｉ
   Ｃｏ　またにＳＯ２であり、Ｆｔ６にハロゲン、ハロア
   ルキル、アルコキシ、アリールオキシ、または、場合に
   よりアルキルにより置換されていてもよいフェニルであ
   る）である前記第１項の記載による方法。 Ｓ）活性化作用基が−ｃｏｃｃｚ３、ｐ−）ルエンスル
   ホニルまたに一８Ｏ２０Ｒ，（ここでＲ７は場合により
   ハロゲンにより置換されていてもよいフェニルである）
   である繭記第１項または第２項のいずれか一つに記載の
   方法。 ４）活性化作用基がｐ−）ルエンスルホニルである前記
   ＃！１〜３項のいずれか一つに記載の方法。 ５）活性化作用基の除去が酸加水分解によりなされる前
   記第１〜４項のいずれか一つに記載の方法。 ６）　　Ｒが水素である前記第１項に定義された成層の
   化合物またはその適当な誘導体が成層（式中、Ｒｌｓお
   よびＲ１０ｔ！前記第１項に記載の定義を有する）の化
   合物オたはその適当な誘導体を式ｙ Ｘ−Ｎ＝＝Ｃ＝ＯＷ （式中Ｘは前記第１項に記載の定義を有する）の化合物
   と反応させることにより製造される前記第１項記載の方
   ′法。 ７）前記第６項に定義された武門の化合物の溶媒中にお
   ける初期濃度を５〜３０＊ｗ／ｖにしそして前記第６］
   ＪＫ定義された弐■の化合物の１歯量をこの武門の化合
   物の当量あたりに使用してその反応を約１５°〜１５０
   ℃の温度でジクロロエタン、ジクロロメタンまたはアセ
   トニトリル中において実施する前記第６項記載の方法。 ８）　　Ｒが１〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
   る前記第１墳に定義された成層の化合物１１１ｔはその
   適当な誘導体が、Ｂが水素である前記１１に１項に定義
   された成層の化合物またはその適当な誘導体をプロトン
   受容体の存在下においてアルキル化剤でアルキル化する
   ととによ〕製造される前記第１璃記載の方法。 ９）反応生成物が６−メチルアイノー４−オキソ−１０
   −プロピル−４Ｈ−ピラノ（３，２−ｇ）キノリン−２
   ，８−ジカルボン酸であるか、またはその薬学的に許容
   しうる誘導体である前記１１１〜６項いずれか一つに記
   載の方法。 １０）前記第１項の記載に定義されている成層の化合物
   またはその適当な誘導体。