JPS5877882A - 免疫調節作用を有する新規化合物、その製造法およびそれを有効成分とする免疫調節剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（■）： ？　　（０１２）ｎＯＲ’　　　　　　　（１）は水素
原子または町を表わす）で表わされるヒト！キシプリン
残基、ｎは１〜６の整数おａ−アミノ酸、水素原子、メ
チル基、Ｐ−ヒトミキシベンジル基またはアミノペンチ
ル基およびＲ３は水素原子または２〜６個のアミノ酸を
有するオリゴペプチド残基である）で表ね（式中、ｍは
２〜６の整数、Ｒ２は前記と同じ、Ｒ′はＯＨｉたは２
〜６個のアミノ酸を有するオリゴペプチド残基である）
で表わされる残基およびＲ４は前記と同じ）で表わされ
る残基であり、とくに二が１のばあいは一般式：Ｒ８お
よびＲは前記と同じ）で表わされる残基もしくは一般式
： Ｒ８およびＲは前記と同じ）で表わされる残基である）
で表わされる化合物または式＜ｘｂ−ａ＞　：ｎ賀 で表わされる化合物その製造法および←争１會４喰中す
枦有効成分として劫紀一般式（Ｉ）で表わさ　４れる化
合物を少なくとも一種含む免疫調節作用を有する医薬組
成物に関する。

本発明の「免疫調節作用」とは免疫能力を有する細胞と
相互作用してその細胞の免疫能力を賦活化する作用のこ
とである。

最近の免疫薬理学の分野では胸腺ホルモン作用を有する
一連の抽出ポリプペチドの研究が進んでおり、それらは
抗原補強剤としていくつかの感染症とくにウィルス性感
染症または悪性膿瘍の治療などの臨床医学の分野で使わ
れている。

たとえば、牛胸腺から抽出された１２個の異−るｌリペ
プチドを含む薬剤が知られている。該薬剤はウィルス、
細菌さらには腫瘍細胞の攻撃に対する免疫調節作用を増
進させることを目的としている。前記の抽出された〆リ
ペプチドのアミノ酸配列はいまだ解明していないし、ｚ
ｌ／ＩＪペプチドが免疫作用の制御においていかなる特
異的な作用を有しているかも明らかでない。

ＤＮＡまたはウィルス１１人に対する免疫賦活作用を有
するヒトの免疫機構に有効な成分の誘導体の合成に成功
している。

しかしながら前記のようなばあいでも、免疫機構の賦活
化は非特異的であり、１種以上のリンパ球の機能に対す
る選択性を欠いているようである（たとえば、免疫応答
の刺激または抑圧作用など）。

同様に、前記薬剤による非特異的なリンパ球機能の賦活
化も不定である。

それゆえ、本発明の主たる目的は特異的な機能を有する
細胞分画のみを賦活化できるような特異的な免疫調節作
用を有する化合物を提供することにある。

本発明によれば、前記一般式（１）で表わされる化合物
、ただしα−アミノ酸は同じかまたは部分的にないし全
体的に異なる化合物を用いることにより前記目的が達成
されることが判明した。

ａ−アミノ酸はそれが光学活性なｄ体またはう七電体で
あっても使えるが、光学活性な１体が好ましい。前記一
般式（１）で表わされる化合物中のａ−アミノ酸として
は、グリシン、アラニン、バリン、田イシン、インリイ
シン、セリン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミ
ン酸、アルギニン、リジン、システィン、シスチン、メ
チオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファ
ン、プ胃リン、ヒスチジン−８があげられる。

前記−一アミノ酸はアミノ酸自身が先にできた配列にし
たがって互いに縮合していく典型的なペプチド結合によ
り結合している。すなわち、一方のアミノ酸のアミノ基
が他方のアミノ酸のカルボキシル基とア攬ド結合してい
るのである。

本発明のプリン誘導体のヒドロキシピリミジン環は一般
式（１）で表わされるようなエノール型でもよいし、ケ
ト型あるいはエノール型とケト型の混合物でもよい。

プリン環に結合しているア々ノ醗の配列および性質はホ
ルモン様メツセージを質的に変化させ、それにより化合
物（１）は化学的にａ胞へ作用する。

ゆえに一般式ｆＩ）で表わされるような化合物を用いる
ことにより特異機能を有する細胞分画のみを賦活するこ
とができる。また公知の類似化合物と比較して本発明の
化合物は、免疫欠損症、免疫不活性症あるいは自己免疫
疾患の病理学および悪性腫瘍そのものに対してより限定
的な臨床的利用が可能である。

前述したごとく本発明は一般式（１）で表わされる化合
物の製造法に関するものであり、つぎに示すように要約
できる。

すなわち、一般式（１）： ％式％（１） 水素原子またはＭＨ２である）で表わされるヒドロキシ
プリン残基、ｎは１〜６の整数である）で表わされる６
−ヒドロキシプリンと一般式（厘）：（式中、−は前記
と同じ、Ｒ５はペプチド合成に迩常用いられるアミ７基
の保護基または末端アミ）基が保護されている２〜６個
のアミノ酸を有するオリゴペプチド残基である）で表わ
されるアミノ基が保護されているａ−アミノ酸のオリゴ
ペプチドとをＮ、Ｍ’−カルボニルジイミダゾール、ジ
シク四へキシルカルボジイミドおよびそれらの類似化合
物などの公知の試薬を用いてカルボキシル基を活性化す
ることにより反応させて一般弐〇’ＩＱ：Ｒ′ （式中、Ｐ、ｎ、Ｒ”およびＲ５は前記と同じ）で表わ
される中間体を作製し、ついでアミノ基の保−をはずす
ことからなる一般式（Ｉｍ）　：Ｐ　−（ＯＨ，）ｎ−
ｏ　−ｏｏ　−ａｍ　−ＮＨＲ３（Ｉａ）２ （式中、Ｐ　ｓ　ｎ　％　Ｒ２およびＲ３は前記と同じ
）で表わされる化合物の製造法、前記一般式（１）で表
わされる化合物と活性化されたシカｈメン酸誘導体とを
反応さ噌て一般式（７）； ％式％（） （式中−Ｐ％！１％ｌｌは前記と同じ）で表わされる中
間体を作製し、ついでこの中間体のカルボキシル基を公
知の方法で活性化し、もし必要ならカルざキシル基を保
護してアセノ酸またはペプチドと反応させることからな
る一般式（Ｉｂ）　：（式中、？、＊、鵬、Ｒ２および
Ｒ４は前記と同じ）で表わされる化合物の製造法および
前記一般式１）で表わされる化合物とホスゲン（０００
！２）とを反応させ、ついでα−アミノ酸または一般式
Ａ（’）　：（式中、−は前記と同じ、Ｒ６はカルボキ
シル基の保護基または２〜６個のアミノ酸を有する末端
力ｋＭ中シル基が保護されているオリゴペプチド残基で
ある）で表わされるオリゴペプチドと反応させることに
より一般式＠： （式中・ＰｓｎｓＲ２およびＲ６は前記と同じ）で表わ
される中間体を作製し、さらに保護基をはずすことから
なる一般式（Ｉａ）　： （式中、ＰｓｎｓＲ”およびＲ４は前記と同じ）で表わ
される化合物の製造法である。

その他にも前記と類似した製造法にしたがって前記に示
したものとは異なる側鎖を有する一般式（１）で表わさ
れる化合物が製造される。

さらに、ビリ之ジン票に水酸基のかわりに塩素原子がつ
いている類似の化合物を出発物質として用い、その塩素
原子を公知の求核置換反応により水酸基に換えることに
よっても本発明の化合物または相当する中間体が製造さ
れる。

出発物質である一般式（１）： ％式％（１） （式中、ｎおよびＰは前記と同じ）で表わされる化合物
はシェー７アーＨ０８，ら（ａｏｈ＆＠ｆｆｅｒ　Ｈ，
Ｂ。

ａｔ　ａｊ、　）　（Ｊ、　ｋｈ６．０ｈ＠ｍ、、２１
、（１９６Ｂ　’）　）の方法にしたかって製造される
。つぎにその反応式を示す。

（Ｏ）Ｉ２）ｎ−ＯＨ Ｉ （０９ｎ−１ ＯＨ （竺九−回 つぎに一般式（Ｎ）　： ４−（σ■２）ｎ　−ＯＨ（内 Ｈ で表わされる化合物およびそれらをピリジン中細水コハ
タ酸と反応させることによりえられる一般式（■１）： ％式％（１） （式中、ｉおよびｎは前記と同じ）で表わされるヘミコ
ハク酸エステルの融点および元素分装置を第１表に示す
。

参考 化合物（１１） Ｗｐ＋　２６２°ｏ１コンドウら（Ｋｏｎｄｏ　＠ｔ　
ａｊ　）（ＭａｋｒｏＩ！１ｏｊ、　Ｏｈｅｍ、　２９
８−５０１　（１９６９）　）つぎに実施例をあけて本
発明を説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定さ
れるものではない。

実施例１ 〔一般式（Ｖｌ−２戸μ（ａＨ２）２−０００−（ＯＨ
２）２−０００Ｈ（ｙｌ−２）（式中、−は前記と同じ
）で表わされる９−（２−ヒドロキシエチル）−６−ヒ
ドロキシプリンへミコハク酸エステルの製造） （４）無水コハク酸１．２４ｇ（１２，５ｍｍｏｌｅ）
を２０ａｊの温ピリジンに溶解し、これに９−（２−ヒ
ドロキシエチル）−６−ヒドロキシプリン０．７４９　
（４，１ｍｍ＋ｏ１ｍ　）とスパーチルで少量のジメチ
ルアミノピリミジン（以下、ＤＭＡＰという）を加えた
のち攪拌下に２２時間還流した。ついでピリジンを留来
し、残渣をアルコールで洗浄して過剰のコ／１り酸を除
いた。さらに濾過したのち残渣を乾固することに：ヨリ
表題の化合物（ｕｐ　７２１０〜２１５０　）をえた。

さらに該化合物を薄層クロマトグラフィー（以下、ＴＬ
Ｏという）（エタノール８０襲−トリエチルアミン２０
％　）により精製し、４１Ｉ造を工Ｒスペクトル分析に
より決定した。

（至））？−（２−ヒドロキシエチル）−６−クロロプ
リン０．２０９　（１ｍｍｏｌｅ　）と無水コハク＃１
ｇとを前記製造何回と同様に反応させ、ピリジンを留去
したのち残渣をギ酸１０ｍ１に溶かし、５０分間還流し
た。冷却後、メタノール２０　ｍｌを加え、析出する沈
殿を吸引濾過することにより表題の化合物２０５臘す【
えた。

実施例２− 〔一般式：　Ｐ”−（ａＨ２）２−０−００−（ａＨ２
）２−ａｏｏｌ・Ｈｏ１（式中、−は前記と同じ）で表
わされる６−ヒドロキシ−９−（２−（２−クロロカル
ボニルエチル）−カルボニルオキシエチル）−プリン塩
酸塩の製故〕一般式（Ｖｌ−２）で表わされるヘミフハ
ク酸エステル１００　ｍｌを室温で塩化チオニル５ｍｌ
に浴解し、室温で２４時間攪拌した。ついで過剰の順化
チオニルを減圧留去し、えられた白色固体を無水エチル
エーテルに浴解し、吸引Ｐ台によりエチルエーテルで数
回洗浄して白色の微細結晶の表−の化合物をえた。（崩
壊温度：２００°Ｏｆ越える）該化合物の構造は、該化
合物をメチルエステル（ｍｐ　：　１８３〜１ａｓｃｂ
　）にしてＮＭＲおよび質量分析により決定した。

実施例３ （式中、−は前記と同じ）で表わされる６−ヒド四キシ
−９−（２−（２−アミノ−６−（４−ヒドリキシフェ
ニル）プルピオニルオキシ））−エチルプリンの製造〕 （Ａ）０−ベンジル−舅−Ｂｏａ−チロシン５７１ｍｐ
（１ｍｍｏ１ｍ）を無水ジメチルスルホキシド（以下、
ＤＭｓＯという）に溶解し、さらにカルボニルシイ之ダ
ゾールｉｓ６８ｍｐ（２ｍｍｏｌｅ）を加えて７０−で
５時間加熱した。ついで反応混合物を４−ジメチルアミ
ノピリジン２０ｍｇを含むあらかじめ７０°０に加熱し
ておいた１Ｍ１３０５ｖｍｌに９−（２−ヒトジキシエ
チル）−６−とド胃キシプリン２８０１１１ｇ（１１１
１！＋０１＠）を溶かした溶液に加えた。えられた反応
混合物を５０論１を加えた。分離してくる油状物を酢酸
エチル２５ａｊで２回抽出し、抽出されたものを乾燥し
１減圧留来することにより酢酸エチルを除いた。油状の
残渣はそれ以上は精製せずにエタノール２０　ｍＪに溶
解し、ついでシクロヘキサン５ｍｌおよびパラジウム／
チャーフール１２０ｍ９を加えて攪拌下に２時間還流し
た。還流中に析出してくる沈殿を酢酸に溶解し、さらに
チャーコールを戸別したのちトリフルオロ酸＃に４〜５
ｍを加えてｉｓＯ分間還流した。ついで酢酸を真空留去
し、残渣をメタノールで洗浄することにより無色の結晶
の表題の化合物をえた。（収率：８７％、ｕｐ　１２５
５〜２４０ｑＯ） つぎに表題の化合物の特性値を示す。

ＩＭＩスペクトル（ＤＭ８０中、内部標準＋　ＴＭ８　
）ＬＯＪ　　２１１　（ｄｏｕｂｌ＠ｔ）　　％　−０
Ｍ４、Ｏａ　　ＩＩＩ　（ｔｒｉｐｌｅｔ）　　ＱＨ−
ＯＨ２４，１０Ｊ　　４Ｈ（ｓｉｎｇｌｅｔ）　ａＨ２
−ＯＨ２４，６〜７．ＤＪ　４Ｍ　（ＡＡ’　ｓｓ’）
　（１６Ｈ４７゜９および８−ＯＪ　２Ｈ（ａｉｎｇｌ
ｅｔｓ）プリン水素原子１１　、　ＯＪ　４Ｈ（ｂｒｏ
ａｄ　ｂｍｄ）　可変水素原子−）０−ベンジル−Ｍ　
−Ｂｏｏ−チロシン５７１ｍｐ（１ｍ鵬０１・）を無水
アセジニトリルに溶解したものに９−（２−ヒトレキジ
エチル）−６−クリロブリン１９８町、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド２１０　ｍｐおよび４−ビ四−リジノ
ピリジン２５　ｍｐを加えて６０°０で１２時間加熱し
た。えられた反応混合物を冷却後、ジシクνへキシルウ
レアを戸別し・ｐ液中の溶媒を減圧下に蒸留して除いた
。残渣はそれ以上精製しないでメタノール：酢ｉ１（５
０：　５０　）ｍ液に溶解し、これにパラジウム々ヤー
コール１ｏｏｍｐおよびギ酸アンモニウム５００　ｍｐ
を加えた。富温テｎｏ分間攪拌した―ちパラジウム／チ
ャーフールヲー別し、さらに溶媒を減圧下に８留夫した
。残渣は１０％アニソールを含む５０襲トリフルオ四酢
酸で１時間処理したのち、メタノール１５ｍＪを加えて
５°０で２４時時間−た。えられた沈殿を一過すること
により表題の化合物をえた。

実施例４ （一般式（Ｉｂ−１）： レキシー９−（２−（２−（カルボキシメチルアミノカ
ル〆ニル）エチル）カルボニルオキシエチル）プリンの
製造〕 （Ａ）−施例１でえられた９−（２−ヒドロキシエチル
）−水塩化メチレン２０　ｍＡに懸濁させ、無水塩１ヒ
メチレン５０鳳ｌに溶かしたグリシンベンジルエステル
４．９５１Ｆ（５Ｇ！１１１１０１・）を加えた。えら
れた反応混合物を室温で６時間攪拌したのちｆ５過した
・ＰＩは飽和炭酸水素ナトリウム溶成５Ｑ＋＋＋４およ
び飽和食塩水ＢＯｍノで洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム上
で乾燥したのち減圧下に留去した。残渣番まシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーにより浴出液として酢酸冨
メタノール（１：１）を用ｌ／為て精製した。さらにエ
タノールから結晶化することにより白色の粉末結晶であ
る６−ヒドロキシ−９−（２−（２−（ベンジルオキシ
）カルボニルメチルアミノカルボニル）エチル）カルボ
ニルオキシ）エチルプリン２．５９Ｃ収率：５２％、ｍ
ｐ　：　１５８〜１６０°Ｏ）をえた。

つぎにえられた化合物の特性値を示す。

元素分析値二０２＾ｌＮ５０６ 計算値（支））：　ｏ　ｓ６．２ｏ　ｕ　４．９１　Ｎ
　１６．５９実測値（４）：　ｏ　５６．５１　Ｈ４，
７５Ｎ　１５．９８ＭＭＲスヘク）　ル（（ＯＤＯ／、
　＋　１Ｍ９Ｏ−（Ｌ’　）中、内部標準：Ｔｕｓ）２
．６６Ｊ　４Ｈ（ａｉｑｌｅｔ）　０Ｏ−ＯＨ２−０％
−００５，９Ｓａ　２Ｍ（ｓｉｑｌｓｔ）　ＭＨ−ＯＨ
，−００４，４０Ｊ　４Ｈ（ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅ
ｔ）　Ｎ−０Ｈ２−ＯＨ２−０５，２５Ｊ　２Ｍ　（ｉ
■１ｅｔ）　０Ｈ２−０６）１゜’　７．２６Ｊ　５Ｈ
（ｓｉｎｇｌｅｔ）　０６Ｈ５７，９５および８．　Ｉ
ＯＪ　２１１　（ｓｉｎｇｌｅｔａ）プリン水素原子１
０　Ｊ　　２Ｈ（ｂｒｏａｄ　ｂａｎｄ）　ＭＨおよび
叩−）前記実施例４の（Ａ）でえられた化合物の２２０
　ｍｐ（１，５ｍｍｏ１ａ）をメタノールに溶解し、さ
らに攪拌下にギ酸アンモニウム８６町（１，６ｍｍｏｌ
ｅ）およびパラジウム／チャーコール１００　ｒｎｇを
加えた。えられた反応混合物はさらに４０°Ｏで１時間
撹拌したσノちギ酸アンモニウム４０　ｒｎｇを加え、
さらにもう１時間攪拌を続けた。ＴＬＯ（酢酸エチル：
メタノール（１！１））により脱ベンジル化反応の兄ｒ
を確かめたのち、反応混合切をシーライ）　（ｃｅｌｉ
ｔｅ　）で−過し、ｒ液は貿去した。えられた粗生成物
をエタノールで処理し、濾過することによりえられる沈
殿をメタノール二本（９０：　１０　）混液から結晶化
して白色結晶である表題の化合物（Ｉｂ−１１９７町（
収率＋　５５％、！ａＰ　ｉ　１８６〜１９０ｏＯ）を
えた。

つぎにえられた化合物の特性値を不す。

元素分析値”１３Ｈ１５Ｎ５°６ 計算値慎）ｊ　Ｏ４６，２９Ｈ４，４５Ｎ　２０．７５
夷瀾値（％）＋、０４６ｊ９　Ｉｉ４．２５　Ｎ２０．
９７ＭＭＲＸペクトｈ　（（ＯＤ、ＱＤ　＋　ＴＥＡ　
）中、内部４９ｍ１：　ＴＭＳ）２．６１ＳＪ　４１１
　（ＢｉｎｇｌＬｅｔ）　００−Ｑ＋（２−ＯＨ２−０
０５，９８Ｊ　２Ｎ（（ｓｉｑｌｅｔ）　ＭＨ−ＯＲ，
−００４，６５Ｊ　　４Ｈ（ｍｌｉｌｐｌｓｔ）Ｎ−Ｏ
Ｈ２−ＯＨ２−０８，２および９．２５δ２１１　（ｓ
ｉｎｇｌｅｔｓ）　プール水素原子実施例５ （式中　ＰＬは前記と同じ）で表わされる６−ヒドロキ
シ−９−（２−（２−（１−カルボキシ）エチルアミノ
カル〆ニルエチル）カルｌニルオキシエチルプリンの製
造〕 （４）前記一般式（Ｖｌ−２）で表わされる９−（２−
ヒドロキシエチル）−６−ヒトレキシプ１〕ンヘミコノ
）クエステル５．２　　（効■ｏ１ｍ）を溶かしこんだ
塩化メチ２ レン５０ｍ１に加えた。見られた反応混合物を室温で６
時間攪拌したのち実施例４の（ム）と同様な方法により
処理し、水から結晶化することにより白色結晶の６−ヒ
ドロキシ−９−（２−（２−（１−ベンジルオキシカル
ボニルエチルアミ７カルボニル）−エチル）カルｌニル
オキシ）エチルプリン２．６ｇ（収率：５７％、１ｐ；
１４０〜１４２°Ｏ）をえた。

つぎに見られた化合物の特性値を示す。

元素分析値”ｇｌＨ２３’１０６ 計算値（６）：ｏ５７．１４　　Ｎ５．２１　　菖１５
．８７夷濶値（６）：　０５７．０１　　Ｈ５，０１菖
１５．６９関スペクＦル（（ＧＤＯ／、　十ｒＭＢｏ　
）中、内部標準：閣）１．４５δ５１！　（ｌｏｕｂｌ
ｅｉ）　　ＯＢ、　−ａｍ２．６５δ４８（Ｉ鴫１・ｔ
）　　ｃｏ−Ｃ２−０１１１２−Ｃ０４，４５δ１１（
（ｑｕａｒｔ＠ｔ）　　ＧＨ−１゜４．５８δ４Ｈ（ｂ
ｒｏｄ　ａｉｎｇｌｅｔ）　　Ｎ−（！Ｈ２−ｅｌ１２
−０５．２３６２１１（山部・ｔ）子、　−０６）１゜
７．２５Ｊ５Ｍ　（＠境１・ｔ）　　０６Ｈ５７，９５
および８．０８δ２ｋｌ　（ｓｉｇｌｅｔｓ）　　ｆｉ
）ン水ａぶ子１０〜１１δ２１１　（ｂｒｏａｄ　ｓｉ
ｇｎａｌ）　　匪および０）１儂）前記＊！１１１５の
（勾でえられた（ヒ合物２２６ｍ９（０，５１１ｍ１ｏ
）をメタノール２０ｍ１に溶かし実施例４°の（Ｂ）と
同様の方法で脱ベンジル化ヒした。つし）でエタノール
から再結晶して白色の結晶状固体の表題の化合物１０３
す（収率：５７襲、鵬ｐ：１７２〜１７８°０）をえた
。

つぎにえられた化合物の特性値を示す。

元素分析値”１４”ｌヮＮ５０６ 計算値（％）：　０４７．８６　　Ｈ４，８８Ｎ２１．
５０実測値（イ）：　０４８．１８　　Ｈ４，７０Ｉ２
１．６０ｍｘベク）　ル（（ＧＤ３０Ｄ　＋　’ｒｙＡ
）中、内部標準目１）１．４５δ５Ｈ（ｄｏｕｂｌｅｔ
）　　ＯＨ，−〇）１２．６０δ４Ｍ（ｓｉｎｇｌｓｔ
）　　ｏｏ−ａｕ、−ｔｘ２−ｏ。

４．４０δＩ　Ｈ（ｑｕ＆ｇｅｔ）　　ＯＨ−０１（３
４，６５δ４Ｋ　（ｂｒｏａｄ　ａｉｎｇｌｅｔ）　　
ｌ！　−（１４，−部２−０８．１０δ　２Ｈ（ｓｉｎ
ｇｉｓｔｓ）　　プリン水素原子実施例６ 〔一般式（Ｉｋ＋−３）　： （式中、！＋１は前記と同じ）で表わされるＭ（ｘ　−
（５−（２−（６−ヒドロキシエチルー９）−エトキシ
−カルｌニル）−プロピオニル）リジンの製造〕（ＡＭ
″−カルボベンジルオキシ−！−リジンーベンジルエス
テル３．７０ｇ　（１０ｍ　ｍｏｌｅ）およびトリエチ
ルアミン０．２５ｍｚを無水塩化メチレン５０ｍ／に一
１１Ｆ解して一般式（Ｖｌ−２）で表わされるヒドロキ
シエチル塩を塩化メチレン中に懸濁させたものに加えた
。

見られた反応混合物を室温で４時間攪拌したのち濾過し
た。ｐ液は減圧下に留去し、残渣をエタノール処理して
白色の沈殿とし、さらにエタノール：水（９０１０）か
ら結晶化することによｔ）　Ｍ”−ｆｉｋＭへ＞’）ｌ
Ｉｉｔ＊シーＮａ−（５−（２−（６−ヒドロキシプリ
ニル−９）エトキシーカルボニルンプロビオニル）リジ
ンベンジルエステル３．２Ｂ。

（収率：５２％、ｌ１ｌｐ：１３４〜１３６°Ｃ）をえ
た。

つぎにえられた化合物の特性値を示す。

元素分析値”３２　”３６　Ｎ６０８ 計算値（％）＋　０６０．７５　　Ｉ５．６９　　Ｉ１
３．２９実測値（９１；）ＥＯ６０，５５１１５，７５
Ｉ１３．２０ｍスペクトル（（ｏｐｏｚ、　＋　ｒｓｉ
ｓｏ　）中、内部標準：　ＩＭＳ　）１〜１．６δ６Ｈ
（ｍｔｌｔｉｐｌ＠ｔ）　　Ｃ１１（２−ａＨ□−（！
）Ｉ２２．６δ４Ｈ（ｓｌｎｇｌｓｔ）　　０Ｏ−ＯＨ
２−ＧＨ，−Ｃ０３，１δ２Ｈ（ｔｒｉｐｌ＠ｔ）　　
ＱｌｉＥ−１１Ｈ４，４δ　５１１　　（ｂｒｏａｄ　
ａｉｎｇｌｅｔ）　　Ｎ−０Ｈ２−Ｃ４Ｈ６−０＋ＣＨ
−ＣＯＯｋ５．０３および５．１３δ４１　　（ｄｏｕ
ｂｌ＠　ａｉｎｇｌｅｔ）　ＯＨｇ−０６Ｈ５７，３δ
１０Ｈ（ｓ境１＠ｔ　）　　ａ６Ｈ５７，９５δ　２Ｈ
（ｓｉｑｌ＠ｔ）　　プリン水素原子９〜１１δ３Ｈ（
ｂｒｏａｄ　ｓｉｇｎｍｌ）　　ＭＨ，０１（＠）前記
実施例６の（４）で見られた化合物を実施例４の（至）
）と同様の方法で脱ベンジル化して表題の化合物の組成
物４０３シをえた。さらにこれを水から結晶化すること
により白色、吸湿性の粉末状の表題の化合物５４５ｍｐ
　（収率；７６％、岬は不明）をえた。

つぎにえられた化合物の特性値を示す。

ＭＭＲスヘクトル（（Ｉｌｉ＆３０＋Ｄ２０）中、内部
標準：’ＩＭＳ）１．８δ６Ｈ（ｍｕｌｔｉｐｌ＠ｔ）
　　０Ｈ２−ＧＨ２−ＯＨ２２，６δ４Ｈ（ｍｌｔｉｐ
ｌｓｔ）　　００−（ｍ、−０Ｈ２−００３，２δ２１
！　（ｔｒｌｐｌ＊ｔ）　　　ＯＨ２−ＭＭ２３．６δ
１ｎ　（ｔｒｉｐｌ＠ｔ）　　　０Ｈ−ＯＨ２４，４５
δ４Ｈ（ｓｉｑｌ＠ｔ）　　Ｏ−ＧＨ２−ＯＨ２−Ｉ８
．０５δ２■（８境ｘｅｔ）　　プリン水素原子実施例
７ （Ｔｏ−４） （式中、Ｐｌは前記と同じ）で表わされる皐−←Ｍ−（
５−（２−（６−ヒドロキシエチルー９）−エトキ７カ
ルボニル）−プロピオニル）−Ｍ’−（４−カルボキシ
−４−アミノブチル）グアニジンの製造〕ルムアミド５
！ｌｌｌ＆：響濁させたものにＮ’−Ｚ−／−アルギニ
ン３３Ｄｍｐ　（１，０７ｍ　ｍｏｌｅ　）およびジメ
チルホルムアミド４ｍ／にトリエチルアミン０　、２ｍ
／を浴かしこんだものを攪拌下に加えた。えられた反元
混金物を５時間攪拌したのち溶媒を除くことにより見ら
れる報成物をさらにゲル炉台により精製した。溶出物は
まず凍結乾燥し、さらにメタノール５０ｍ１１に溶解し
、これにギ酸アンモニウム１００町およびパラジウ□ム
／チャーコール５０シを加えて４０〜４５ａｌ）で３時
間攪拌した。えられた戊応混合物をシーライ）で濾過し
、溶媒をＨｅ／で飽和させた。ついで生じる沈殿を濾過
し、イソプ冒パノールで洗浄して五酸化リンの存在下に
真空乾燥させることにより白色、無定形で［１！２に性
の表題の化合物１９５ｍｇ（崩ｍｉ度：２００ｏＯを越
える）をえた。

つぎにえられた化合物の特性値を示す。

ｍｘベクトル（（ＩｋＩＢＯ＋　ＤｇＯ）中、内部標準
：　’ｎａ）１．７８δ４Ｈ（ｍｌｔｉｐｌａｔ）　　
−０Ｈ２−１１Ｈ２−２，５５δ４Ｈ（ｓｉｎｇｌｅ）
　　　Ｃｏ−０Ｈ２−ＯＨ〔００３，３５δ２Ｈ（ｔｒ
ｉｐｌｅｔ）　　　ＣＨ２−ＭＨ−３，５５δ１Ｈ（ｔ
ｒｉｐｌｅｔ）　　　０Ｈ−（！Ｈ２４，４０δ４Ｈ（
ｓｉｎｇｌｅｔ）　　Ｎ−０Ｈ２−ＯＨ，−０８，０５
および８．０６δ２Ｈ（ｓｉｎｇｌ牡）プリン水素原子
実施例８ 〔一般式（Ｉｂ−５）　： ｌｉ （式中、ＰＬは前記と同じ）で表わされるＮ“−（１−
（２−（６−ヒトロキシプリニルー９）エトキシ−カル
ボニル）−プロピオニル）−チロシンの製造〕 ｌ−チロシン１８１　ｍｇ　（１ｍ　！１１０１６）を
脱イオン水１０ｍ１に炭酸水素ナトリウム４００すを溶
かしたものに加え、これに実施例２でえられた塩化物の
塩師塩５４０ｙａｇを加えた。ただし前記反応は１０°
Ｃ以下で行なった。

反応が完結したら（およそ３０分かかる）、５％塩酸で
ｐＨを７に調整し、凍結乾燥した。ついで凍結乾燥され
たものを温無水メタノールに塔かし、冷却後遠心沈降さ
せ、えられた上清から溶媒を真空下に留去することによ
り白色の微細に晶かえられた。このものの特性−は一般
式（Ｉｂ−５）で表わされる化合物の特性値と一致した
。

つぎにその特性値を示す。

ＩＭＲスペク）ル（ｍ中、内部標準：　Ｔｈｇｓ）２．
５δ４１１　（ｓｌｇｌｓｔ）　　０Ｏ−Ｃ１４，−Ｃ
Ｈ２−ＣＯ３，０５δ：２Ｈ（ｄｏｕｂｌｅｔ）　　Ｏ
Ｈ，−ＣＨ３，９８δ１１１　（ａｕｌｔｉｐｌ＠ｔ）
　　０Ｈ−（Ｊｉ２４．４５６１１　（ｓｌｇｌｓｔ）
　）ｌ−（！Ｈ２−ｃｌｉ２−。

６．６〜７．０δ４Ｈ（紐、ＢＢ’）　−０６Ｈ４−７
，９および８．０δ２Ｈ（−境１・ｔｓ）プリン水素原
子９δ１Ｈ（ｄｏｕｂｌｅｔ）　　１１１１１．５δ２
Ｍ　（ｂｒｏａｄ　ｂａｎｄ）　　ＣｉＡ実施例９ （式中、Ｐｌは前記と同じ）で表わされる６−ヒドロキ
シ−９−（６−（２−（カル〆キシエチル）アミノカル
バモイルオキシ）ヘキシル）プリン（１’）Ｉ［ｉ’）
（４）無水トルエン５０＋Ｂに式（Ｉｔｌ−６）で表わ
される９−（６−ヒドロキシヘキシル）−ヒポキサンチ
ン２．２９（９ｍ　ｍｏｌｅ　）を懸濁させたものに２
０％ホスゲン溶液（トルエン中）　５ｍｔを攪拌下に加
えた。えられた反応混合物を室温で３時間攪拌したのち
過剰のホスゲンを除くため窒素雰囲気下に置き６１−ア
ラニンベンジルエステル５　、２　ｐ　Ｃ３０ｍ　ｍｏ
ｌ・）を塩化メチレン３０ｍ／　＆：溶かしたものに加
えた。１時間攪拌したの松虫じた沈殿を一過し、ろ液を
減圧下に留去した。残渣をエタノールに溶かし濾過して
水から結晶化することにより白色の結晶状粉末をえた。

（収率；７％、ｍｐ　：　１６７〜１６８°０）つぎに
見られた化合物の特性値を示す。

元素分析値”ｕ　Ｈｇ？　’５０５ 計算値（６）：ｏ５９．Ｈ６Ｈ６，１２Ｈ１５，８７夷
測値（１）：ｏ５９．６０　　ｌＩ６．０２　　Ｎ１５
．６５烏俄スペクＦル０輩幻中、内部標準：　ＴＭＳ　
）１．３５δ８Ｍ　（社■ｌ＠ｔ）　　ｃ−（ｃａ２）
、−ｃｌ、４８δ３Ｈ（ｄｏｕｂｌｅｔ）　　ＣＨ３−
ＣＨ４，００δ４Ｈ（２ｔｒｉｐｌｅｔｇ）　　ｃＨ２
−○およびＣＨ２−Ｎ４＋４５δ１■（ｑｕａｒｔｅｔ
）　　ａｎ−ａｎ。

５．２５δ２Ｈ（社■１・ｔ）　　ＣＨ２−０６に１５
７．３０δ５Ｍ（−境ｌ＠ｔ）　　Ｃ！６ｍ（５７，８
０および８．３０δ２Ｈ（−￥１ｓｔｓ）　　プリン水
＃庫子９〜１１δ２１１　（ｂｒｏｍ　ｓｌＰ＆ｌ）　
　□Ｈ，ＭＨ＠）前記（Ａ）でえられた化合物４４０ｍ
ｇ　（１ｍ　ｍｏｌ・）を実九例４の−）と同様の方法
で脱ベンジル化することにより白色粉末の表題の化合物
３１８ｍｐ　（収率：９０％　、鳳］ｐ　ｌ　＞　２２
０００）をエタ。

つぎにえられた化合物の特性値を示す。

元素分析値；Ｏ工、　１１２１Ｍ、　Ｏ。

計算値（２））２０５１．２８　　Ｈ５，９Ｂ　　）１
１９．９４集１１値（％）：　ｏｓｌ、ｏｏ　　Ｎ６．
０２　　Ｎ２０．５１Ｍスペクトル（（ｒＭＢｏ十Ｄ２
０　）中、内部標準：　’ｎａｓ　）１．３３δ８Ｈ（
ｂｒｏｍ＊ｉｑｌ＊ｔ）　０−（ａＨ２）、−０１，４
５δＡＩ　（ｄｏｕｂｌｓｔ）　　ＯＨ，−（Ｎ６．９
４δ２Ｈ（ｔｒｉｐｌｅｔ）　　ＣＩＨｚ−Ｎ４．１２
δ２Ｈ（ｔｒｉｐｌｅｔ）　　（ＩＨ２−０４，４０δ
１１　（ｑｕａｒｔｓｔ）　　ＧＨ−ＣＨ３７，９５お
よび８．１２δ２Ｈ（ａｉｎｇｌ・ｔａ）　　プリン水
素原子実施例１０ （式中、Ｐｌは前記と同じ）で表わされる６−とドロキ
シ−９−（５−（２−（カルボキシエチル）アミノ−カ
ルバモイルオキシ）ペンチル）プリンの纒造〕（４）式
（１１−５）で表わされる９−（５−ヒドロキシペンチ
ル）−ヒボキサンチンを用いて実施例９の（Ａ）と同様
の方法により６−ヒドロキシ−９−（５−（２−（ペン
ジルオキシカル〆ニルーエチルアミノーカルパモイル）
オキシ）ペンチル）プリン（ｍｐｑ１Ｂ４°０）をえた
。

つぎにえられた化合物の特性値を示す。

元素分析値＝０２１　　Ｈ！！５　　’５　ｏ５計算値
（５）：０５７．６６　　Ｎ５．７２　　Ｆ１６．０１
実測値６１Ｇ）：ｏ５７．５１　　Ｎ５．６２　　Ｎ１
６．２０脇敵スペクトル（ｒｋＭＪ中、内部標準：藺）
１．３６δ６１１　（ｂｒｏａｄｓｉｇｌｓｔ）　ｏ−
（ａｎ２）３−ｃｌ、４５６３Ｈ（ｌｏｕｂｌ＠ｔ）　
　字、−（Ｈ４，０３δ４Ｈ（２ｔｒｉｐｌｓｔｓ）　
　０Ｍ２−０および０Ｈ２Ｎ４．４３δ１Ｈ（ｑｕａｒ
ｔ＠ｔ）　　＞−開。

５．２３δ２Ｈ（ｓｉｑｌ＊ｔ）　　０Ｈ２−０６１５
７，３δ５Ｈ（ａｉｎｇｌｅｔ）　　ａ、ａ。

７．８０および８．２８δ２Ｈ（ａｉｎｇｌｅｔ）　　
プリン水素原子９−１１δ　２Ｈ（ｂｒｏｍ　ｍｉｇａ
ａｌ）　　　ＯＨ，Ｎｉ俤）前記（４）でえられた化合
物を用いて実ぬ例９−の（ＩＩ）と同様の方法により表
馳の化合物（崩ｍ温度：２００・ｏ′Ｏ）をえた。

つぎにえられた化合物の特性値を示す。

元素分析値”１４　Ｎ１９　Ｎ５　ｏ５計算値鏝）＋　
０４９．８５　　Ｎ５．６５　　Ｎ２０．８７爽測値（
％）＋　ａ４９．ｓｏ　　Ｎ５．８２　　Ｎ２［１，４
５Ｍスペクトル（ＩＭＢＯ、Ｄ２０中、内部標準：関）
１．５５δ６Ｈ（ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌ＠ｔ　）　　
Ｃ−（０１１２）３−０１．４５δ３Ｈ（ｄＯｕｂｌｓ
ｔ）　　ＯＨ，−０Ｈ３，９５δ２Ｈ（ｔｒｉｐｌｅｔ
）　　（！Ｈ２−Ｍ４．１２６２Ｈ（ｔｒｉｐｌｅｔ）
　　ＣＨ２−０４，４０δＩ　Ｈ（ｑｕａｒｔｅｔ）　
　０Ｈ−ＯＨ３７，９５および８．１０δ２Ｈ（ｓｉｎ
ｇｌｅｔｓ）　　プリン水素原子本発明の化合物はすで
に広く臨床医学の分野で使用されているメチツブリノー
ル（ｍ＠ｔｈｉ＠ｏｐｒｉ１１ｏ１）のような薬剤より
も優れた特異的な免疫調節作用を有する。

第１図はホジキン病（）Ｉｏｄｇｋｉｎ　ｄｉｓｅａｓ
ｅ）の患者マ治療をやめてから少なくとも１７力月たっ
た散大・からえたリンパ球をフィトヘマグルチニン（部
ｏｈｗｉａｇｇｌｕｔｉｎｍ）　（以下、ＰＨＡという
）により幼若化したばあいに化合物（Ｉｂ−４）と比較
物メチツブリノールがリンパ球の幼若化におよぼす効果
の一般的傾向を示すグラフである。グラフの横軸は培地
に加えた化合−＊（Ｉｂ−４）および比較物メチツブリ
ノールの濃度（ｒ／ｗｍ　ｚ　）を示し、縦軸は幼若化
したリンパ球が培地に加えた３Ｈで標識したチミジン（
以下、〜−チミジンという）をとりこむ量をｏｐｍ　（
ｏｏｕｎｔ　ｐｅｒ　ａｄｎｕｔｓ　）で示すものであ
る。

なおＰＨＡは濃度り、０１ｉｏｊ／思！で用いた。ＰＨ
Ａによるリンパ球の幼若化反応はホジキン病のり者のリ
ンパ球では正常範囲より低くなっている。

ＰＨＡによるリンパ球の幼若化におよぼす化合物（Ｉｂ
−４）およびメチツブリノールの１ｎマ１ｔｒｏでの効
果はＰＨＡで幼若化させたリンパ球をこれら化合物の濃
度を種々に間化させたものの存在下で培養することによ
り調べた。用いた濃度は、メチツブリノール：１００．
２００．４００ｒｌｒｅ　ｉ化合物（Ｉｂ−４）　：　
０．１．０．５．１１５γ／ｍｔ。

第１図から明らかなように化合物（Ｉｂ−４）は０．１
ｒ／飄ｌという濃度ですでにＰＨＡによるリンパ球の幼
若化反応を増進させるのに対し、メチツブリノールは２
００〜４００ｒ／ｍｌでも化合物（Ｉｂ−４）よりも低
い増進効果しか示さない。

さらに重要なことは、化合物（Ｉｂ−４）が増進効果を
示す０．１〜Ｉｉ／ｍ／という濃度は生理的な濃度であ
り、生体内に適用できるものである。一方、メチツブリ
ノールが最大効果を示す濃度は生体に用いるには高すぎ
るものである。

それゆえこの実験結果は、本発明の化合物の１つである
化合物（Ｉｂ−４）はメチツブリノールに比してより効
果的な治瘤に利用できることを示している。

第２図は幼若化された多形核リンパ球の膜の酸化的代謝
活性におよぼす化合物（Ｉ　ｂ−４”）の効果を示すグ
ラフである。

すなわち、多形核白血球（２゜５個Ｘ１０’／ｍ４）を
リン酸緩衝液（以下、ＰＩ３という）中で、アＨム５０
μｌを加えたのち０．１２５町／ｍ／のスーパーオキシ
ドジスムター−に’（以下、ＳＯＤという）の存在下ま
たは不存在下に７エリチトクローム０（１，５ｍｐ／ｍ
／　）とともに５７００で１５分間インキエペートした
。ついで細胞が除去されている（Ｏ・１１ｆｒ・・）上
清中の還元されたチトクロームＯの量をｓｓｏｎｍにお
ける吸光度で測定し、標準式にしたがって０．−放出量
を算出した。グラフ横軸は化合物（Ｉｋｌ−４）の濃［
（ｒ／＋ｍｒ）、縦軸は５５０ｎｍにおける吸光度を示
す。

以上のようにして見られたデータをＴ試験により統計的
に処理した結果から化合物（ｌｂ−４）１ΔＤ／ｍｔの
濃度で統計学的にみて充分な超酸化物生成の増進効果を
有することが明らかとなった。

それよりも高濃賓になるとおそらく代謝制御の複合機構
のため０２−生成量はゆるやかに緘少する。超酸化物陰
イオン生成量の増化けより効果的な貧食作用を示すもの
である また化合物（Ｔｏ−４）は、０．００１〜４０μ、／Ｉ
ｌｌ　／の一度において、８〜１０週の１ムＬＢ１０マ
ウスの＃　ｂ　胞をＰＨムまたはリポ〆リサツカライド
（ｌｙｐｏ　−ｐｏｌｙｓａｏｏｈａｒｌ囃＠）　（以
下、ＬＰｆ９という）により幼若化したものの３Ｈ−チ
ミジンの取りこみを阻害する効果もある。化合物（Ｉｂ
−４）のｉＫＬ　ＶｉｔｒＱにおける前記幹細胞増殖の
阻害作用は用ｍ依存（ｄｏｍｅ−４＠ｐ＠ｎｄ・ｎｔ）
性であり、おそらくこの効果はサプレッサー細胞機構に
よるものである。

つぎに前記ＢＡＬＢ１０マウスの屏細胞をＰＨムおよび
ＬＰ８で幼若化したものの１０　　細胞／ｍｌ培養液中
における３トチミジンの取りこみにおよぼす化合物（Ｉ
ｂ−４）の効果を調べた結果を第２表に示すＯ 第　　　２　　　表 さらに化合物（Ｉｂ　−４）のサプレッサー細胞に対す
る効果を健常者のボランティアからえたリンパ球を用い
て混合リンパ球反応により藺べたすなわち、各種濃度の
化合物（Ｉｂ−４）　と前記リンパ球を４８時間インキ
ュベイトしたのち洗浄し。

ついでコンカナバリンＡ（以下、ｏｏｎＡという）で幼
若化した自己リンパ球と共に５日間、あるいはマイトマ
イシン娘理した異種リンパ球と共に５日間インキュベイ
トした。用いた化合物（ｔｂ−４）の濃度は０．１〜１
．５Ｎ／ｍｌであり、コントルールと比較して増殖阻害
効果はおよそ６０％であった。また本発明の化合物のＴ
　＋　ＩＪンバ球の活性１−田ゼット（１−ｒｏｓｅｔ
ｔｅｓ　）形成能におよぼす効果はパシーノら（Ｐｍｓ
ｍｏ　＃　ｃｏｉｌ　）　（Ｂｏｌｌ、工ｓｏ、　８１
＊ｒａｔｓｒ。

１１１１１．６０　、４．２９７−５０１　（１９８１
）　）にしたがって調べた。

すなわち、リンパ球を４°Ｏで２４時間インキュベイト
し、ついで単騙し、分析する前にあらかじめ試験化合物
の各種濃度の存在下または不存在下で９０分インキュベ
イトした。結果はａゼットを形成した細胞の割合（６）
で表わした。化合物（Ｉｋ＋−２）は１〜６ｐ９／−で
３５〜５０％であり、それよりも高濃度になると活性ロ
ゼツトの割合は減少した。

また本発明の化合物は１２１ｖｉｖｏで（（！　５７　
Ｂｌｌ／６マウスに０．１〜５■〜投与したばあい）抗
羊赤血球細胞抗体および抗ＴＮＩ　（）リニトロフェニ
ル）−ＬＰＳ抗体を増加させる作用がある。

トリパンブルー排除試験によると、本発明の化合物は、
ヒト単核末梢血液細胞の培１細胞において６０〜１２Ｏ
Ｎ９／ｍｊという非常に高濃度でも細胞毒性がない（生
存率９８％以上）ことがわかった。

【図面の簡単な説明】

第１図はネジキン病の患者で治療をやぬてから少なくと
も１７力月たった数人からえたりンバ球をＰＭ人により
幼若化したばあいに化合物（Ｉｂ−４）ト比較物メチツ
ブリノールがリンパ球の幼若化におよぼす効果の一般的
傾向を示すグラフ、第２図は幼若化されたリンパ球の膜
の酸化的代謝活性におよぼす化合物（Ｉｋ＋−４）の効
果を示すグラフである。 特Ｎ出１１人　　チオ　ファルマ　コーホシーシ爾ン第
２図 ＋より−ｕ’？

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式（Ｉ）： ？　−−（％）ｎＯＲ’　　　　　　（１）は水素原子
   ま〜たは町である）で表わされるとドＷ今シブリン基、
   鳳は１〜６の整数およびノ酸、水素原子、メチル基、Ｐ
   −ヒドロキシベンジル基またはアミノペンチル基、Ｒ３
   は水素原子または２〜６個のアミノ酸を有するオリゴペ
   プチド残基である）で表わされる残基、一般〜６の整数
   、Ｒ２は前記と同じ、−は１または２〜６個のアミノ酸
   を有するオリゴペプチド残基を表わす）で表わされる残
   基、一般式：同じ）で表わされる残基であり、とくにｎ
   が中、ｐは２〜６の整数、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ
   ）・で表わされる残基もしくは一般式：る化合物または
   式（Ｉｂ−４）： Ｒ で表わされる化合物。 ２　前記ａ−アミノ酸が光学活性の１体およびｄ体であ
   るかまたはラセミ体である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ６　前記アミノ酸が天然アミノ酸である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ４　前記ｎが２、Ｒが水素原子、Ｒ１が項記載の化合物
   。 ５　前記ｎが２、Ｒが水素原子、Ｒ１が−ａｏ−（〜、
   −０〇−順−Ｑ％、−０００Ｈである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ６　前記ｎが２、Ｒが水素原子、Ｒ１が範囲第１項記載
   の化合物。 ７　前記凰が２、Ｒが水素原子、Ｒ１力（Ｉ　　。 一 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８　前記ｎが２、Ｒが水素原子、Ｒ１がＨ 範囲第１項記載の化合物。 ９　前記ｎが６、Ｒが水素原子、Ｒ１が項記載の化合物
   。 １０　　前記鳳が５、Ｒが水素原子、Ｒ１が項記載の化
   合物。 １１　一般式（１）： ％式％（） は水素原子または町である）で表わされるヒドロキシプ
   リン残基、ｎは１〜６の整数である）で表わされる６−
   とドロ中シブリント一般弐個）； ｎ’　−Ｍ　−ｏｎ　−０００Ｈ（１）２ （式中、Ｒ８はａ−アミ）酸、水素原子、メチル基、？
   −ヒドロキシベンジル基マたはアミノペンチル基、ＲＢ
   はペプチド合成に通常用いられるアミノ基の保−基また
   は末端アミ７基が保護されている２〜６個のアミノ酸を
   有するオリゴペプチド残基である）で表わされる鴎アミ
   ノ基が保−されているａ−アミノ酸のオリゴペプチドと
   をＭ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジシタ賀へ中
   ジルカルボジイミドおよびそれらの類似の化合物などの
   公知の試薬を用いてカルメキシル基を活性化することに
   より反応させて一般式（５）： （式中・ＰｓｎｓＲ２およびＲ５は前記と同じ）で表わ
   される中間体を作製し、ついで公知の方法によりアミン
   の保護基をはずすことからなる一般式（Ｉ）： Ｐ−（ＯＨ八−ｏ　−Ｒ’　　　　　　　（１）（式中
   、Ｐおよびｎは前記と同じ、Ｒ１は一般一は水素原子ま
   たは２〜６個のアミノ酸を有するオリゴペプチド残基で
   ある）で表わされる残基である）で表わされる化合物の
   製造丸１２　一般式（ＩＩ）二 ｐ　−（ＯＨ２）ｎ−〇Ｈ（１） １ は水素原子またはＭＥＩ２である）で表わされるヒドロ
   キシプリン残基、ｎは１〜６の整数である）で表わされ
   る６−ヒドロキシプリンと活性化されたジカルボン酸誘
   導体とを反応させて一般式（Ｖ）： （式中、Ｐおよびｎは前記と同じ、ｍは２〜６の整数で
   ある）で表わされる中間体を作製し、ついでこの中間体
   とα−ア建ノ＃または一７１／酸、水ｌｌ原子、メチル
   基、ヒドロキシベンジル基またはア竜ノペンチルＡ、Ｒ
   ’ハ１または２〜６個のアミノ酸を有するオリゴペプチ
   ド残基である）で表わされるカルボキシル基が保護され
   ているオリゴペプチドとを、公知の活性化剤を選択的に
   用いて反応させることからなる一般式（Ｉ）： ｐ　　（ＯＨ２）ｎＯＲ’　　　　　　　　（１）（式
   中、Ｐおよびｎは前記と同じ、Ｒ１は一般およびＲ′は
   前記と同じ）で表わされる化合物の製造法。 １６　一般式（Ｍ）： ｐ　−（ＯＨ２）ｎ−ＯＨ（１） ＯＨ 水素原子または町を表わす）で表わされるヒドロキシプ
   リン残基、ｎは１〜６の整数である）で表わされる６−
   ヒドロキシプリンとホスゲンとを反応させ、ついでα−
   ア虐ノ酸マたはａ−アミノ酸、水素原子、メチル基、ヒ
   ドロキシベンジル基またはアミノペンチル基、Ｒ６はカ
   ルボキシル基の保護基または２〜６個のアミノ酸を有す
   る末端カルボキシル基が保護されているオリゴペプチド
   残基である）で表わる一般式（１）： ％式％（１） （式中、！およびｎは前記と同じ、Ｒ１は一般式：同じ
   ）で表わされる化合物の製造法。 １４噌嚇一般式（１）： ％式％（１） は水素原子または町を表わす）で表わされるとドロキシ
   プリン基、ｎは１〜６の整数およアミノ酸、水素原子、
   メチル基、Ｐ−ヒドロキシベンジル基またはアミノペン
   チル基、Ｒ３ハ水素原子または２〜６個のアミノ酸を有
   するオリゴペプチド残基を表わす）で表わされる（式中
   、ｍは２〜６の整数、−は前記と同じ、Ｒ４は叩または
   ２〜６個のアミノ酸を有するオリゴペプチド残基を表わ
   す）で表わされる残び−は前記と同じ）で表わされる残
   基であり、とくに−が１のばあいは一般式： 数、−およびＲ３は前記と同じ）で表わされる残基もし
   くは一般式： ｐｓＲ”およびＲ４は前記と同じ）で表わされる残基で
   ある））で表わされる化合物または式％式％） ） で褒わされる化合物を少なくとも一種含む免疫関節作用
   を有する医薬組成物。