JPS5877885A - ２−置換ペネム類とジペプチダ−ゼ抑制因子との組合わせ - Google Patents
２−置換ペネム類とジペプチダ−ゼ抑制因子との組合わせInfo
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- JPS5877885A JPS5877885A JP57138084A JP13808482A JPS5877885A JP S5877885 A JPS5877885 A JP S5877885A JP 57138084 A JP57138084 A JP 57138084A JP 13808482 A JP13808482 A JP 13808482A JP S5877885 A JPS5877885 A JP S5877885A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
化合物２−置換ペネム類は下記構造を有するものである
（遊離酸として説明されるが、易離脱性或いは薬学的に
許容可能な塩或いはエステル基も又包含する）： 〔式中Ｒは−Ｒ′又は−８Ｒ’でろシ、舷にＲ′は１〜
６の炭素数のアルキル（シクロアルキルも含む）、フェ
ニル或いは７〜１．２の炭素数を有するフェニルアルキ
ルのようなアリール基、複素環基或いは複素環アルキル
基（アルキルは１〜３の炭素数を有し、複素環はＯ・Ｎ
及びＳなどから選ばれた１〜４のへテロ・、−子を有し
、具体的には１−メチル−１，２，３，−１＝テトラゾ
リル、フリル、チェニル、ピリジル、チアゾリルなどが
挙げられる）〕。これらの定義において用いられるアル
キル基或いはアリール基には、置換アルキル基及び置換
アリール基も包含され、置換基としてはアルコキシ、ア
ルキルカルボキシ基などが挙げられる□ これらのペネム類並びにその他のペネム類はＲ，Ｂ、ウ
ッドワード（Ｗｏｏｄｗａｒｄ ） Ｋより［β−ラク
タム抗生物質の化学における最近の進展（Ｒｅｃｅｎｔ
Ａｄｖａｎｃｅａ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙＯｆβ−Ｌａｃｔａｍ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ）
Ｊ、Ｊ−Ｅｌｋｓ（編） 、 Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ ５ｏｃｉｅｔｙ ＋ Ｌｏｎｄｏｎ 。 １９７７年、１６７頁、Ｒ，Ｂ、ウッドワードによる［
最近のトビツクについてのＵｐｐｓａｌａ大学５００年
シンポジウムの詳録Ｊ （［Ｊｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄ
ｅｎ、１９７７年１０月１９〜２１日、ＡｃｔａＰｈａ
ｒｍ・５ｕｅｃｉｃａ 、 １４巻、Ｓｕｐｐｌｅｍ
ｅｎｔ 。 ２３頁）及び米国特許４，０７０，４７７号（１９７８
年１月２４日発行）及び同４，２６０，６１８号（１９
８１年４月７日発行）、及び英国特許出願２，０１３，
６７４号（１９７９年８月１５日公開）及び同２，０４
２，５２０号（１９８０年９月２４日公開）などに記載
されている。これらの刊行物及び特許に記載される全て
のペネム類は本発明の範囲内に含まれる。 本発明において４１１１Ｃ好ましいペネム類はＲがＳＲ
’でロシ、Ｒ′は１〜６の炭素数のアルキル、％にエチ
ル、或いはＲ′がピリジル又はフェニルでるるものでめ
る。 これらの化合物は抗菌的活性の高いものでろるが、哺乳
動物種による広範な代謝を受ける。 腎臓が主たる代謝部位でらることが判明し、β−ラクタ
ムの加水分解によシチェナマイシンの不活化を触媒する
酵素が腎臓抽出物から精製された。細胞学的局在化、基
質特異性及び酵素抑制因子に対する感受性などｔＣよる
標準によれば、この酵素は広く研究されて（・る腎臓ジ
ペプチダーゼ（Ｅ、Ｃ，３，−１，１３１１）（文献上
［デヒドロペプチダーゼ−Ｉ」とも称されている）に全
く同一ではな（・にせよ、極めて類似している。 本発明者等は、これらのペネム類がジペプチダーゼ抑制
因子でｓｂジペプチダーゼ（ＥＣ，３，４，１３，１１
）の代謝を選択的に抑制するある化合物群と組合わせる
ことが可能であることを見出した。これらの化合物は下
記一般式を有するＺ−２−アシルアミノ−；３−モノ置
換プロペノエート類でろる： ＩＩ ＩＩ ハ Ｒ２Ｃ０ＮＨＣ０ＯＲ’ （式中Ｒ２及びＲ３はそれぞれ３〜Ｉ Ｏ及び１〜１５
の炭素数の範囲の炭化水素基である）。 これらの炭化水素基Ｒ２及びＲ３の（・ずれかｔＣおい
て、６個までの水素はハロケンにより置換されて（・で
もよく、非末端メチレン基は酸素或いはイオウ（イオウ
の酸化形態も含む）によ多置換されて℃・てもよい。 Ｒ３中の末端水素は又アシル化（例えば１〜８の炭素数
のフルカッイル酸により）、或（・はカルバモイル化（
アルキル及びジアルキルカルバメート誘導体を含む）さ
れて（・てもよいヒドロキシル基或（・はチオール基に
より置換されてもよ（・、或いは水素はアクリルアミノ
、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、或いはアルキル又
は置換アルキルアミノ基（四級窒素基も含む）Ｋ誘導化
されてし・てもよ（・アミノ基によ多置換されてもよ（
・、或いは又 。 カルボン酸、ホスホン酸或いはスルホン酸基或いはエス
テル或いはシアノのようなそれらのアミド、或いはそれ
らの組合わせなどの酸基によ多置換されていてもよい（
例えば末端アミノ酸基）。 Ｒ２は好ましくは分岐アルキル或いはシクロアルキル基
（Ｃ３−１０）であり（但し、カルボニルに隣接する炭
素は三級ではあり得ない）、Ｒ３が１〜４の炭素数の直
鎖低級アルキルである場合には、Ｒ２はフェニル或いは
１〜４の炭素数の直鎖低級アルキルではあり得ない。Ｒ
′は水素、低級アルキル＜ Ｃｌ−６）或いはジアルキ
ルアミノアルキル（例、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）
２、− ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨＪ）２１でるる
。 上記式■のろるものは不斉形態を有する。 ラセミ体でろるＺ−２−（２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボキサミド）−２−オクテン酸の分割が行われ
た。活性はＳ−立体配置を有する右旋性異性体に存在す
る。 Ｒ２の定義内には次のサブグループが含まれる。 −Ｒ４ＩＩＡ （Ｒ’は上記Ｒ２の定義において規定した如く、置換さ
れてもよい３〜１０の炭素数の直鎖、分岐或いは環状炭
化水素基でるる）、 −Ｒ５Ｒ’ ＦＩＢ（Ｒ
’は３〜６の炭素数のシクロアルキルでろシ、Ｒ６は１
個或いは２個のアルキル置換基で６Ｄ、結合してシクロ
アルキル基に別の環を形成してもよ（゛、或（・はＲ５
及びＲ６は上記Ｒ２の定義にお（・て規定した妬く、置
換されてもよ（・）、 〜Ｒ’Ｒ８ＩＣ （Ｒ７は１〜３の炭素数のフルキレン基及びＲ８は上記
Ｒ２及びＲ３の定義Ｃ（お（・て規定した如く置換され
てもよ（・３〜６の炭素数のシクロアルキル基でるる）
、 これらのサブグループ内（（は次の具体的化合物が包含
される： ＨＡ：Ｚ−２−インバレルアミドー２−ペンテン酸、メ
チルＺ−２−イソバレルアミド−２−ブテノエート、Ｚ
−２−インバレルアミド−２−ブテン酸、Ｚ−２−ベン
ズアミド−２−ブテン酸％ Ｚ−２−（３，５，５−ト
リメチルヘキサンアミド）−２−ブテン酸、ｚ−２−シ
クロブタンカルボキサミド−２−ブテン酸、Ｚ−２−シ
クロブタンカルボキサミトー２−ブテン酸、Ｚ−２−シ
クロプロパンカルボキサミド−２−ペンテン酸、Ｚ−２
−（３−メチルバレルアミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２
−シクロヘプタンカルボキサミド−２−ブテン酸、Ｚ−
２−ノナンアミド−２−フテン酸、ｚ−２−シクロへキ
サンカルボキサミド−２−ブテン酸、Ｚ−２−（４−メ
チルバレルアミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２−を−ブチ
ルアセタミド−２−ブテン酸、ｚ−２−オクタンアミド
−２−ブテン酸 ｚ−２−ブチルアミド−２−ブテン酸
、Ｚ−２−バレルアミド−２−ブテン酸、ｚ−２−バレ
ルアミド−２−ペンテン酸、ｚ−２−シクロペンタンカ
ルボキサミド−２−ブテン酸、Ｚ−２−（６−メチルへ
ブタンアミド）−２−ブテン酸、ｚ−２−ヘキサンアミ
ド−２−ブテン酸、Ｚ−２−（３，７−シメチルオクタ
ンアミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２−（３，７−ジメチ
ル−６−オクテンアミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２−（
５−クロロバレルアミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２−（
３−クロロベンゾイルアミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２
−（２−クロロベンズアミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２
−ノナンアミド−２−ブテン酸、ｚ−２−（６−ブロモ
ヘキサンアミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２−（３，３−
ジメチルプロペンアミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２−ベ
ンズアミド−２−ケイヒ酸、Ｚ−２−ベンズアミＦニー
２−ペンテン酸、ｚ−２−ベンズアミドー５−メトキシ
ー２−ペンテン酸、Ｚ−２−ベンズアミド−２−ヘキセ
ンジ酸、Ｚ−２−インバレルアミド−２−オクテン酸、
Ｚ−２−インバレルアミド−２−ケイヒ酸、Ｚ−２−イ
ンバレルアミド−２−ヘキセンジ酸、ｚ−２−シクロプ
ロパンカルボキサミドー２−ケイヒ酸、Ｚ−２−シクロ
プロパンカルボキサミド−２−ヘキセンジ酸％Ｚ−２−
（５−メトキシ−３−メチルバレルアミド）−２−ブテ
ン酸、Ｚ−２−エチルチオアセタミド−２−ブテン酸、
Ｚ−２−（２，２−ジクロロシクロプロパンカルボキサ
ミド）−２−ブテン酸、２−２−（２−メチルヘキサン
アミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２−ジ−ｎ−プロピルア
セタミド−２−ブテン酸、 ＩＩＢ：Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキサミド）−２−ブテン酸、（＋）−Ｚ−２−（２
，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−
ブテン酸 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキサミド）−２−ペンテン酸、ｚ−２−（２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−オク
タン酸、Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキサミド）−２−ヘキセン酸、Ｚ−２−（２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ケイヒ
酸、Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
キサミド）−５−メトキシ−２−ペンテン酸、Ｚ−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−
４，４，＝１〜トリフルオロー２−ブテン酸、Ｚ−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−
３−（２−クロロフェニル）プロペン酸、ｚ−２−（２
，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−
ヘキセンジ酸、Ｚ−２−（２−エチルシクロプロパンカ
ルボキサミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２−（２，２−ジ
エチルシクロプロパン力ルポキサミド）−２−ブテン酸
、Ｚ−２−（２，２−ジエチルシクロプロパン力ルポキ
サミド）−２−ペンテン酸、Ｚ＝２−（２−イソプロピ
ル−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−
フ゛テン酸、Ｚ−２−（２−メチルシクロへキサンカル
ボキサミド）−２−ブテン酸、Ｚ−５−シアノ−２−（
２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２
−ペンテン酸、Ｚ −３−（Ｎ ＋Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミド）−２−ペンテン酸、Ｚ−２−（２，２−ジ
メチルシクロプロパンカルボキサミド）−５−メタンス
ルホニル−２−ペンテン酸、Ｚ−２−（２，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボキサミド）−５−エトキシカル
ボニル−２−ペンテン酸、Ｚ−２−（２−メチルシクロ
プロパンカルボキサミド）−２−ブテン酸、メチルＺ−
２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
）−２−ブテノエート、エチルＺ−２−（２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ブテノエー
ト、ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
キサミド）−２−ブテン酸の２−ジメチルアミノエチル
エステル、Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキサミド）−２−ペンテン酸の３−ジエチルアミ
ノプロビルエステル、Ｚ−２−（２，３−ジメチルシク
ロプロパンカルボキサミド）−２−ブテン酸、２−２−
（３，３−ジメチルシクロブタンカルボキサミド）−２
−ブテン酸、Ｚ−２−（２−スピロシクロペンタシカル
ポキサミド）−２−一ジメチルシクロプロパンカルボキ
サミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２−（２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボキサミド）−４−メチル−２−ペ
ンテン酸、Ｚ−２−（２−ｔ−メチルシクロプロパンカ
ルボキサミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２−（２−フェニ
ルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ブテン酸、Ｚ
−３−シクロへキシル−２−（２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルボキサミド）プロペン酸、Ｚ−５−カルボ
キシ−５−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキ
サミド）−４−ペンテンアミジン、Ｚ−５−ジメチルア
ミノ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキ
サミド）−２−ペンテン酸、Ｚ−３−シクロプロピル−
２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
）プロペン酸、２−２−（２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボキサミド）−２，５−へキサジエン酸、Ｚ−
２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
）−４−フェニル−２−ブテン酸、Ｚ−２−（２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−６−メルカ
ブトー２−ヘキセン酸、Ｚ−２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド）−５−メチルチオ−２−
ペンテン酸、Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキサミド）−５−ホスホノ−２−ペンテン酸、
Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−２−ヘプテン酸、Ｚ−２−（２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボキサミド）−５−フェニル−２−
ペンテン酸、Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキサミド）−２−ノネン酸、Ｚ−２−（２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−デセ
ン酸、２−２−（２，２−ジメチルシクロプロノでンカ
ＪＬボキサミド）−２−トリーデセン酸、ｚ −２−（
２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−６
−メドキシー２−ヘキセン酸（及び５−メトキシ−２−
ペンテン酸）、Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロ
パンカノしボキサミド）−６−メチル−２−ヘプテン酸
、Ｚ−４−シクロへキシル−２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド）−２−ブテン酸、 ＩＩＣ：Ｚ−２−シクロブチルアセタミド−２−ブテン
酸、Ｚ−２−シクロペンチルアセタミド−２−ブテン酸
、Ｚ−２−シクロへキシルアセタミド−２−ブテン駿、
Ｚ−２−（４−シクロへキシルブチルアミド）−２−ブ
テン酸、Ｚ−２−シクロプロピルアセタミド−２−ブテ
ン酸、Ｚ−２−シクロプロピルアセタミド−２−ペンテ
ン酸、Ｚ−２−（３−シクロペンチルプロビオンアミト
）−２−ブテン酸、Ｚ−２−（３−シクロへキシルプロ
ピオンアミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２−（４−（２−
チェニル）−ブチルアミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２−
（４−フェニルブチｎアミド）−２−ブテノイック（Ｄ
、Ｌ−α−１ノボアミド）−２−ペンテン酸、Ｚ−２−
（Ｄ。 Ｌ−α−リポアミド）−２−ケイと酸、２−２−（３−
（２−テトラヒドロフリル）−プロピオンアミド）−２
−ブテン酸。 上記Ｒ２の定義内の％に好ましく・置換基は２．２−ジ
メチルシクロプロピル及び２，２−ジクロロシクロプロ
ピル基が挙けられる。 Ｒ３の定義の範囲内において特に好ましく・化合物の基
はれ一アルキル（１〜９の炭素数）及び四級窒素アミン
誘導体或いはアミノ酸誘導基でらる末端置換基を有する
ｎ−アルキル（１〜９の炭素数）が挙げられる。 「四級窒素」という用語は、正に荷電した四−置換或は
へテロ芳香族窒素を意味する。 １〜７の炭素数の同種又は異種の炭化水素基で置換され
たアンモニウム部分が意味される。 「アミノ誘導体」という用語は、アミノ、アシルアミノ
、ウレイド、アミジノ、グアニジノ及びそれらのアルキ
ル（１〜７炭素数）誘導体のような基を意味する。 「アミノ酸誘導基」という用語は、公知のアミノ酸のＯ
，Ｎ或いはＳＫ結合した水素が置換されているシステイ
ニル（−Ｓ’ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）或いはサ
ルコシル（−Ｎ （ＣＨ３） ＣＨ２Ｃ０ＯＨ）のよう
な部分を意味する。 Ｒ２及びＲの置換基のうちで最も好ましい基から得られ
る特に好ましく・化合物は、Ｒ２が２．２−ジメチルシ
クロプロピル或（・は２，２−ジクロロシクロプロピル
であり、Ｒ３が末端置換基を有さな（・或いは末端置換
基としてトリメチルアンモニウム、アミジノ、グアニジ
ノ、或いは２−アミノ−２−カルボキシエチルチオを有
する３〜７の炭素数の炭化水素鎖でろるものでるる。こ
れらの具体例の名前は下記の通りである： Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−トリメチルアンモニウムヒドロキシド−２
−オクテン酸内部塩、Ｚ−２−（２，２−ジクロロシク
ロプロパンカルボキサミド）−Ｓ−トリメチルアンモニ
ウムヒドロキシド−２−オクテン酸内部塩、Ｚ−２−（
２，２−ジメチノしシクロプロ／＜ンカルボキサミド）
−８−ホルムアミジノ−２−オクテン酸、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロ／＜ンカルボキ
サミド）−８−グアニジノ−２−オクテン酸、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロ／＜ンカルボキ
サミド）−８−ウレイド−２−オクテン酸、 Ｚ−８−（Ｌ−２−アミノ−２−カッしポキシエチルチ
オ）−２−（２，２−ジメチノしシクロプロパンカルボ
キサミド）−２−オクテン酸、 ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロノでンカルポキ
サミド）−２−オクテン酸（ラセミ体及び右旋性形態）
、 Ｚ−２−（２，２−ジクロロシクロプロノくンカルボキ
サミド）−２−オクテン酸、７−（Ｌ−２−アミノ−２
−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチノし
シクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、及
び ６−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−
２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
）−２−ヘキセン酸。 ２立体配置（ＪＥＢｌａｃｋｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ・Ｊ
、Ａｍ、ＣｈｅｍＳＯＣ２９０、Ｉ）、 ５０９ （１
９６８））は、上記化合物匠つ（・てそれらのＮＭＲス
ペクトルに基づきＡ、Ｓ ｒｉｎａｖａｓａｎ ｅｔ
ａｌ・（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、 、 ８
９１ （＋ ９７６ ）］の方法と同様にして決定した
。 Ｒ１がＨでるる式Ｈのこれらの化合物について説明が行
われ、遊離酸と称されるが、当業者には各種薬学的に許
容可能な誘導体、例えばアルカリ金楓及びアルカリ土類
全域、アンモニウム或いはアミン塩などがそれらの等何
物として用いることが可能でるることは明らかでろろう
。ナトリウム、カリウム、カルシウム、或いはテトラメ
チルアンモニウム塩などが適当でるる。 式■の化合物のあるものは新規化合物でろシ、同時係属
中の米国特許出願Ｕ、Ｓ、 ５Ｎ９２７．２１２号（１
９７８年７月２４日出願、現在放棄済）、及びＵ、Ｓ、
５ＮＯ５０，２３３号（１９７９年７月２２日出願 現
在・・・・・・）及びケース１６１４０ ＩＢ、 Ｕ、
Ｓ、 ＳＮ １８８，１７８号（１９８０年９月１７日
出願）ｖｃクレームされておシ、それらは本発明の部分
を形成するものではない。 前記の如く一チェナマイシン型化合物はジペプチダーゼ
抑制因子と組合わせて用いられる。 発明の試験方法及び使用方法 チェナマイシン、その天然類似体及びその半合成誘導体
の性質についての研究の結果、検討された各種の種（マ
ウス、ラット、イヌ、チンパンジー、７カゲザル）にお
いて主たる代謝的劣化排除経路を表わした。代謝の程度
は低い銀回収率及び短い血漿の半減期に反映されている
。この劣化の性質は腎臓ジペプチダーゼ（Ｅ、 Ｃ・３
．４．１３． ＩＩ ） Ｋよるラクタム開裂であると
示された。これは最初にＢｅ ｒｇｍａｎ ＋ Ｍ−及
び５ｃｈｌｅｉｃｈ ＋ Ｈ−（Ｚ、ＰｈｙｇｉｏｌＣ
ｈｅｍｌ、 ２０５ ６５ （１９３，２） 〕ｃより
説明されｆものである。又、Ｇｒｅｅｎｓｔｅｉ旧Ｊ・
Ｐ・［：’Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏ
ｇｙ Ｖｏｌ−■＋ Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒ −５ｃ
ｉｅｎｃｅ ＋ （１９４８） Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
）。 及びＣａｍｐｂｅｌｌ ＋ Ｂ、Ｊ−、Ｌｉｎ 、 Ｙ
−Ｃ−＋Ｄａｖｉｓ ＋ ＲｌＶ・及びＢａｌｌｅｗ
＋ Ｅ−＋ ’ ＴｈｅＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ａｎｄ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｐａｒｔ
ｉｃｕｌａｔｅＲｅｎａｌ Ｄｉｐｅｐｔｉ４ ａｓｅ
“＋ Ｂｉｏｃｈｉｍ−ＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ−
＋ １１８ｒ３７１ （１９６６）も参照。 式■の化金−珍の腎臓ジペプチダーゼ酵素の作用を抑制
する能力を示すためＩＦ ｉｎ ｖｉｔｒ。 のスクリーン方法が行われた。これは、ブタの腎臓から
単離されたジペプチダーゼの可溶化調剤によるグリシル
デヒドロフェニル７ラニン（ＧＤＰ ）の加水分解を抑
制する化合物の能力を測定した。この方法は次の通シで
ある。５０ｍＭ１’ＭＯＰＳ ’ （３−（Ｎ−モルホ
リノ）プロパンスルホン酸）緩衝液（ＰＨ７，１）を含
有するｌ ｍｌの系に５μｓの凍結乾燥酵素及び最初濃
度が０．１ｍＭの試験化合物を添加する。３７℃におい
て５分間保温後、ＧＤＰを０．０５ｍＭの最終濃度まで
添加する。３７℃において１０分間保温を継続後ＧＤＰ
の加水分解を２７５ｎｍＫおける光学密度の時間による
変化によって測定する。酵素の抑制は抑制因子を含有し
ない標準試験と比較して測定され、抑制因子束縛恒数Ｋ
ｉによシ表わされる。これは酵素の５０％抑制率を達成
する抑制因子の濃度でらる。 このスクリーンにおいて基質ＧＤＰがチェナマイシンよ
シも優先して用いられるのは、それが腎臓ジペプチダー
ゼによる加水分解のはるかに高い最大速度を有すること
により必要とする酵素量を減少させるからでらる。 ＧＤＰ及びチェナマイシンは共に腎臓ジペプチダーゼに
対する同様の親和性を有する。更に試験された抑制因子
のＫｉは二つの基質（テついて同一でめった。 このｉｎ ｖｉｔｒｏのスクリーン方法の他Ｋｉｎｖｉ
ｖｏ １７） ス’７リーンを行って式
（遊離酸として説明されるが、易離脱性或いは薬学的に
許容可能な塩或いはエステル基も又包含する）： 〔式中Ｒは−Ｒ′又は−８Ｒ’でろシ、舷にＲ′は１〜
６の炭素数のアルキル（シクロアルキルも含む）、フェ
ニル或いは７〜１．２の炭素数を有するフェニルアルキ
ルのようなアリール基、複素環基或いは複素環アルキル
基（アルキルは１〜３の炭素数を有し、複素環はＯ・Ｎ
及びＳなどから選ばれた１〜４のへテロ・、−子を有し
、具体的には１−メチル−１，２，３，−１＝テトラゾ
リル、フリル、チェニル、ピリジル、チアゾリルなどが
挙げられる）〕。これらの定義において用いられるアル
キル基或いはアリール基には、置換アルキル基及び置換
アリール基も包含され、置換基としてはアルコキシ、ア
ルキルカルボキシ基などが挙げられる□ これらのペネム類並びにその他のペネム類はＲ，Ｂ、ウ
ッドワード（Ｗｏｏｄｗａｒｄ ） Ｋより［β−ラク
タム抗生物質の化学における最近の進展（Ｒｅｃｅｎｔ
Ａｄｖａｎｃｅａ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙＯｆβ−Ｌａｃｔａｍ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ）
Ｊ、Ｊ−Ｅｌｋｓ（編） 、 Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ ５ｏｃｉｅｔｙ ＋ Ｌｏｎｄｏｎ 。 １９７７年、１６７頁、Ｒ，Ｂ、ウッドワードによる［
最近のトビツクについてのＵｐｐｓａｌａ大学５００年
シンポジウムの詳録Ｊ （［Ｊｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄ
ｅｎ、１９７７年１０月１９〜２１日、ＡｃｔａＰｈａ
ｒｍ・５ｕｅｃｉｃａ 、 １４巻、Ｓｕｐｐｌｅｍ
ｅｎｔ 。 ２３頁）及び米国特許４，０７０，４７７号（１９７８
年１月２４日発行）及び同４，２６０，６１８号（１９
８１年４月７日発行）、及び英国特許出願２，０１３，
６７４号（１９７９年８月１５日公開）及び同２，０４
２，５２０号（１９８０年９月２４日公開）などに記載
されている。これらの刊行物及び特許に記載される全て
のペネム類は本発明の範囲内に含まれる。 本発明において４１１１Ｃ好ましいペネム類はＲがＳＲ
’でロシ、Ｒ′は１〜６の炭素数のアルキル、％にエチ
ル、或いはＲ′がピリジル又はフェニルでるるものでめ
る。 これらの化合物は抗菌的活性の高いものでろるが、哺乳
動物種による広範な代謝を受ける。 腎臓が主たる代謝部位でらることが判明し、β−ラクタ
ムの加水分解によシチェナマイシンの不活化を触媒する
酵素が腎臓抽出物から精製された。細胞学的局在化、基
質特異性及び酵素抑制因子に対する感受性などｔＣよる
標準によれば、この酵素は広く研究されて（・る腎臓ジ
ペプチダーゼ（Ｅ、Ｃ，３，−１，１３１１）（文献上
［デヒドロペプチダーゼ−Ｉ」とも称されている）に全
く同一ではな（・にせよ、極めて類似している。 本発明者等は、これらのペネム類がジペプチダーゼ抑制
因子でｓｂジペプチダーゼ（ＥＣ，３，４，１３，１１
）の代謝を選択的に抑制するある化合物群と組合わせる
ことが可能であることを見出した。これらの化合物は下
記一般式を有するＺ−２−アシルアミノ−；３−モノ置
換プロペノエート類でろる： ＩＩ ＩＩ ハ Ｒ２Ｃ０ＮＨＣ０ＯＲ’ （式中Ｒ２及びＲ３はそれぞれ３〜Ｉ Ｏ及び１〜１５
の炭素数の範囲の炭化水素基である）。 これらの炭化水素基Ｒ２及びＲ３の（・ずれかｔＣおい
て、６個までの水素はハロケンにより置換されて（・で
もよく、非末端メチレン基は酸素或いはイオウ（イオウ
の酸化形態も含む）によ多置換されて℃・てもよい。 Ｒ３中の末端水素は又アシル化（例えば１〜８の炭素数
のフルカッイル酸により）、或（・はカルバモイル化（
アルキル及びジアルキルカルバメート誘導体を含む）さ
れて（・てもよいヒドロキシル基或（・はチオール基に
より置換されてもよ（・、或いは水素はアクリルアミノ
、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、或いはアルキル又
は置換アルキルアミノ基（四級窒素基も含む）Ｋ誘導化
されてし・てもよ（・アミノ基によ多置換されてもよ（
・、或いは又 。 カルボン酸、ホスホン酸或いはスルホン酸基或いはエス
テル或いはシアノのようなそれらのアミド、或いはそれ
らの組合わせなどの酸基によ多置換されていてもよい（
例えば末端アミノ酸基）。 Ｒ２は好ましくは分岐アルキル或いはシクロアルキル基
（Ｃ３−１０）であり（但し、カルボニルに隣接する炭
素は三級ではあり得ない）、Ｒ３が１〜４の炭素数の直
鎖低級アルキルである場合には、Ｒ２はフェニル或いは
１〜４の炭素数の直鎖低級アルキルではあり得ない。Ｒ
′は水素、低級アルキル＜ Ｃｌ−６）或いはジアルキ
ルアミノアルキル（例、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）
２、− ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨＪ）２１でるる
。 上記式■のろるものは不斉形態を有する。 ラセミ体でろるＺ−２−（２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボキサミド）−２−オクテン酸の分割が行われ
た。活性はＳ−立体配置を有する右旋性異性体に存在す
る。 Ｒ２の定義内には次のサブグループが含まれる。 −Ｒ４ＩＩＡ （Ｒ’は上記Ｒ２の定義において規定した如く、置換さ
れてもよい３〜１０の炭素数の直鎖、分岐或いは環状炭
化水素基でるる）、 −Ｒ５Ｒ’ ＦＩＢ（Ｒ
’は３〜６の炭素数のシクロアルキルでろシ、Ｒ６は１
個或いは２個のアルキル置換基で６Ｄ、結合してシクロ
アルキル基に別の環を形成してもよ（゛、或（・はＲ５
及びＲ６は上記Ｒ２の定義にお（・て規定した妬く、置
換されてもよ（・）、 〜Ｒ’Ｒ８ＩＣ （Ｒ７は１〜３の炭素数のフルキレン基及びＲ８は上記
Ｒ２及びＲ３の定義Ｃ（お（・て規定した如く置換され
てもよ（・３〜６の炭素数のシクロアルキル基でるる）
、 これらのサブグループ内（（は次の具体的化合物が包含
される： ＨＡ：Ｚ−２−インバレルアミドー２−ペンテン酸、メ
チルＺ−２−イソバレルアミド−２−ブテノエート、Ｚ
−２−インバレルアミド−２−ブテン酸、Ｚ−２−ベン
ズアミド−２−ブテン酸％ Ｚ−２−（３，５，５−ト
リメチルヘキサンアミド）−２−ブテン酸、ｚ−２−シ
クロブタンカルボキサミド−２−ブテン酸、Ｚ−２−シ
クロブタンカルボキサミトー２−ブテン酸、Ｚ−２−シ
クロプロパンカルボキサミド−２−ペンテン酸、Ｚ−２
−（３−メチルバレルアミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２
−シクロヘプタンカルボキサミド−２−ブテン酸、Ｚ−
２−ノナンアミド−２−フテン酸、ｚ−２−シクロへキ
サンカルボキサミド−２−ブテン酸、Ｚ−２−（４−メ
チルバレルアミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２−を−ブチ
ルアセタミド−２−ブテン酸、ｚ−２−オクタンアミド
−２−ブテン酸 ｚ−２−ブチルアミド−２−ブテン酸
、Ｚ−２−バレルアミド−２−ブテン酸、ｚ−２−バレ
ルアミド−２−ペンテン酸、ｚ−２−シクロペンタンカ
ルボキサミド−２−ブテン酸、Ｚ−２−（６−メチルへ
ブタンアミド）−２−ブテン酸、ｚ−２−ヘキサンアミ
ド−２−ブテン酸、Ｚ−２−（３，７−シメチルオクタ
ンアミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２−（３，７−ジメチ
ル−６−オクテンアミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２−（
５−クロロバレルアミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２−（
３−クロロベンゾイルアミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２
−（２−クロロベンズアミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２
−ノナンアミド−２−ブテン酸、ｚ−２−（６−ブロモ
ヘキサンアミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２−（３，３−
ジメチルプロペンアミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２−ベ
ンズアミド−２−ケイヒ酸、Ｚ−２−ベンズアミＦニー
２−ペンテン酸、ｚ−２−ベンズアミドー５−メトキシ
ー２−ペンテン酸、Ｚ−２−ベンズアミド−２−ヘキセ
ンジ酸、Ｚ−２−インバレルアミド−２−オクテン酸、
Ｚ−２−インバレルアミド−２−ケイヒ酸、Ｚ−２−イ
ンバレルアミド−２−ヘキセンジ酸、ｚ−２−シクロプ
ロパンカルボキサミドー２−ケイヒ酸、Ｚ−２−シクロ
プロパンカルボキサミド−２−ヘキセンジ酸％Ｚ−２−
（５−メトキシ−３−メチルバレルアミド）−２−ブテ
ン酸、Ｚ−２−エチルチオアセタミド−２−ブテン酸、
Ｚ−２−（２，２−ジクロロシクロプロパンカルボキサ
ミド）−２−ブテン酸、２−２−（２−メチルヘキサン
アミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２−ジ−ｎ−プロピルア
セタミド−２−ブテン酸、 ＩＩＢ：Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキサミド）−２−ブテン酸、（＋）−Ｚ−２−（２
，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−
ブテン酸 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキサミド）−２−ペンテン酸、ｚ−２−（２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−オク
タン酸、Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキサミド）−２−ヘキセン酸、Ｚ−２−（２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ケイヒ
酸、Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
キサミド）−５−メトキシ−２−ペンテン酸、Ｚ−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−
４，４，＝１〜トリフルオロー２−ブテン酸、Ｚ−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−
３−（２−クロロフェニル）プロペン酸、ｚ−２−（２
，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−
ヘキセンジ酸、Ｚ−２−（２−エチルシクロプロパンカ
ルボキサミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２−（２，２−ジ
エチルシクロプロパン力ルポキサミド）−２−ブテン酸
、Ｚ−２−（２，２−ジエチルシクロプロパン力ルポキ
サミド）−２−ペンテン酸、Ｚ＝２−（２−イソプロピ
ル−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−
フ゛テン酸、Ｚ−２−（２−メチルシクロへキサンカル
ボキサミド）−２−ブテン酸、Ｚ−５−シアノ−２−（
２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２
−ペンテン酸、Ｚ −３−（Ｎ ＋Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミド）−２−ペンテン酸、Ｚ−２−（２，２−ジ
メチルシクロプロパンカルボキサミド）−５−メタンス
ルホニル−２−ペンテン酸、Ｚ−２−（２，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボキサミド）−５−エトキシカル
ボニル−２−ペンテン酸、Ｚ−２−（２−メチルシクロ
プロパンカルボキサミド）−２−ブテン酸、メチルＺ−
２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
）−２−ブテノエート、エチルＺ−２−（２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ブテノエー
ト、ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
キサミド）−２−ブテン酸の２−ジメチルアミノエチル
エステル、Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキサミド）−２−ペンテン酸の３−ジエチルアミ
ノプロビルエステル、Ｚ−２−（２，３−ジメチルシク
ロプロパンカルボキサミド）−２−ブテン酸、２−２−
（３，３−ジメチルシクロブタンカルボキサミド）−２
−ブテン酸、Ｚ−２−（２−スピロシクロペンタシカル
ポキサミド）−２−一ジメチルシクロプロパンカルボキ
サミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２−（２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボキサミド）−４−メチル−２−ペ
ンテン酸、Ｚ−２−（２−ｔ−メチルシクロプロパンカ
ルボキサミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２−（２−フェニ
ルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ブテン酸、Ｚ
−３−シクロへキシル−２−（２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルボキサミド）プロペン酸、Ｚ−５−カルボ
キシ−５−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキ
サミド）−４−ペンテンアミジン、Ｚ−５−ジメチルア
ミノ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキ
サミド）−２−ペンテン酸、Ｚ−３−シクロプロピル−
２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
）プロペン酸、２−２−（２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボキサミド）−２，５−へキサジエン酸、Ｚ−
２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
）−４−フェニル−２−ブテン酸、Ｚ−２−（２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−６−メルカ
ブトー２−ヘキセン酸、Ｚ−２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド）−５−メチルチオ−２−
ペンテン酸、Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキサミド）−５−ホスホノ−２−ペンテン酸、
Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−２−ヘプテン酸、Ｚ−２−（２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボキサミド）−５−フェニル−２−
ペンテン酸、Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキサミド）−２−ノネン酸、Ｚ−２−（２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−デセ
ン酸、２−２−（２，２−ジメチルシクロプロノでンカ
ＪＬボキサミド）−２−トリーデセン酸、ｚ −２−（
２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−６
−メドキシー２−ヘキセン酸（及び５−メトキシ−２−
ペンテン酸）、Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロ
パンカノしボキサミド）−６−メチル−２−ヘプテン酸
、Ｚ−４−シクロへキシル−２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド）−２−ブテン酸、 ＩＩＣ：Ｚ−２−シクロブチルアセタミド−２−ブテン
酸、Ｚ−２−シクロペンチルアセタミド−２−ブテン酸
、Ｚ−２−シクロへキシルアセタミド−２−ブテン駿、
Ｚ−２−（４−シクロへキシルブチルアミド）−２−ブ
テン酸、Ｚ−２−シクロプロピルアセタミド−２−ブテ
ン酸、Ｚ−２−シクロプロピルアセタミド−２−ペンテ
ン酸、Ｚ−２−（３−シクロペンチルプロビオンアミト
）−２−ブテン酸、Ｚ−２−（３−シクロへキシルプロ
ピオンアミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２−（４−（２−
チェニル）−ブチルアミド）−２−ブテン酸、Ｚ−２−
（４−フェニルブチｎアミド）−２−ブテノイック（Ｄ
、Ｌ−α−１ノボアミド）−２−ペンテン酸、Ｚ−２−
（Ｄ。 Ｌ−α−リポアミド）−２−ケイと酸、２−２−（３−
（２−テトラヒドロフリル）−プロピオンアミド）−２
−ブテン酸。 上記Ｒ２の定義内の％に好ましく・置換基は２．２−ジ
メチルシクロプロピル及び２，２−ジクロロシクロプロ
ピル基が挙けられる。 Ｒ３の定義の範囲内において特に好ましく・化合物の基
はれ一アルキル（１〜９の炭素数）及び四級窒素アミン
誘導体或いはアミノ酸誘導基でらる末端置換基を有する
ｎ−アルキル（１〜９の炭素数）が挙げられる。 「四級窒素」という用語は、正に荷電した四−置換或は
へテロ芳香族窒素を意味する。 １〜７の炭素数の同種又は異種の炭化水素基で置換され
たアンモニウム部分が意味される。 「アミノ誘導体」という用語は、アミノ、アシルアミノ
、ウレイド、アミジノ、グアニジノ及びそれらのアルキ
ル（１〜７炭素数）誘導体のような基を意味する。 「アミノ酸誘導基」という用語は、公知のアミノ酸のＯ
，Ｎ或いはＳＫ結合した水素が置換されているシステイ
ニル（−Ｓ’ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ）或いはサ
ルコシル（−Ｎ （ＣＨ３） ＣＨ２Ｃ０ＯＨ）のよう
な部分を意味する。 Ｒ２及びＲの置換基のうちで最も好ましい基から得られ
る特に好ましく・化合物は、Ｒ２が２．２−ジメチルシ
クロプロピル或（・は２，２−ジクロロシクロプロピル
であり、Ｒ３が末端置換基を有さな（・或いは末端置換
基としてトリメチルアンモニウム、アミジノ、グアニジ
ノ、或いは２−アミノ−２−カルボキシエチルチオを有
する３〜７の炭素数の炭化水素鎖でろるものでるる。こ
れらの具体例の名前は下記の通りである： Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−トリメチルアンモニウムヒドロキシド−２
−オクテン酸内部塩、Ｚ−２−（２，２−ジクロロシク
ロプロパンカルボキサミド）−Ｓ−トリメチルアンモニ
ウムヒドロキシド−２−オクテン酸内部塩、Ｚ−２−（
２，２−ジメチノしシクロプロ／＜ンカルボキサミド）
−８−ホルムアミジノ−２−オクテン酸、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロ／＜ンカルボキ
サミド）−８−グアニジノ−２−オクテン酸、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロ／＜ンカルボキ
サミド）−８−ウレイド−２−オクテン酸、 Ｚ−８−（Ｌ−２−アミノ−２−カッしポキシエチルチ
オ）−２−（２，２−ジメチノしシクロプロパンカルボ
キサミド）−２−オクテン酸、 ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロノでンカルポキ
サミド）−２−オクテン酸（ラセミ体及び右旋性形態）
、 Ｚ−２−（２，２−ジクロロシクロプロノくンカルボキ
サミド）−２−オクテン酸、７−（Ｌ−２−アミノ−２
−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチノし
シクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、及
び ６−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−
２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
）−２−ヘキセン酸。 ２立体配置（ＪＥＢｌａｃｋｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ・Ｊ
、Ａｍ、ＣｈｅｍＳＯＣ２９０、Ｉ）、 ５０９ （１
９６８））は、上記化合物匠つ（・てそれらのＮＭＲス
ペクトルに基づきＡ、Ｓ ｒｉｎａｖａｓａｎ ｅｔ
ａｌ・（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、 、 ８
９１ （＋ ９７６ ）］の方法と同様にして決定した
。 Ｒ１がＨでるる式Ｈのこれらの化合物について説明が行
われ、遊離酸と称されるが、当業者には各種薬学的に許
容可能な誘導体、例えばアルカリ金楓及びアルカリ土類
全域、アンモニウム或いはアミン塩などがそれらの等何
物として用いることが可能でるることは明らかでろろう
。ナトリウム、カリウム、カルシウム、或いはテトラメ
チルアンモニウム塩などが適当でるる。 式■の化合物のあるものは新規化合物でろシ、同時係属
中の米国特許出願Ｕ、Ｓ、 ５Ｎ９２７．２１２号（１
９７８年７月２４日出願、現在放棄済）、及びＵ、Ｓ、
５ＮＯ５０，２３３号（１９７９年７月２２日出願 現
在・・・・・・）及びケース１６１４０ ＩＢ、 Ｕ、
Ｓ、 ＳＮ １８８，１７８号（１９８０年９月１７日
出願）ｖｃクレームされておシ、それらは本発明の部分
を形成するものではない。 前記の如く一チェナマイシン型化合物はジペプチダーゼ
抑制因子と組合わせて用いられる。 発明の試験方法及び使用方法 チェナマイシン、その天然類似体及びその半合成誘導体
の性質についての研究の結果、検討された各種の種（マ
ウス、ラット、イヌ、チンパンジー、７カゲザル）にお
いて主たる代謝的劣化排除経路を表わした。代謝の程度
は低い銀回収率及び短い血漿の半減期に反映されている
。この劣化の性質は腎臓ジペプチダーゼ（Ｅ、 Ｃ・３
．４．１３． ＩＩ ） Ｋよるラクタム開裂であると
示された。これは最初にＢｅ ｒｇｍａｎ ＋ Ｍ−及
び５ｃｈｌｅｉｃｈ ＋ Ｈ−（Ｚ、ＰｈｙｇｉｏｌＣ
ｈｅｍｌ、 ２０５ ６５ （１９３，２） 〕ｃより
説明されｆものである。又、Ｇｒｅｅｎｓｔｅｉ旧Ｊ・
Ｐ・［：’Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏ
ｇｙ Ｖｏｌ−■＋ Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒ −５ｃ
ｉｅｎｃｅ ＋ （１９４８） Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
）。 及びＣａｍｐｂｅｌｌ ＋ Ｂ、Ｊ−、Ｌｉｎ 、 Ｙ
−Ｃ−＋Ｄａｖｉｓ ＋ ＲｌＶ・及びＢａｌｌｅｗ
＋ Ｅ−＋ ’ ＴｈｅＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ａｎｄ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｐａｒｔ
ｉｃｕｌａｔｅＲｅｎａｌ Ｄｉｐｅｐｔｉ４ ａｓｅ
“＋ Ｂｉｏｃｈｉｍ−ＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ−
＋ １１８ｒ３７１ （１９６６）も参照。 式■の化金−珍の腎臓ジペプチダーゼ酵素の作用を抑制
する能力を示すためＩＦ ｉｎ ｖｉｔｒ。 のスクリーン方法が行われた。これは、ブタの腎臓から
単離されたジペプチダーゼの可溶化調剤によるグリシル
デヒドロフェニル７ラニン（ＧＤＰ ）の加水分解を抑
制する化合物の能力を測定した。この方法は次の通シで
ある。５０ｍＭ１’ＭＯＰＳ ’ （３−（Ｎ−モルホ
リノ）プロパンスルホン酸）緩衝液（ＰＨ７，１）を含
有するｌ ｍｌの系に５μｓの凍結乾燥酵素及び最初濃
度が０．１ｍＭの試験化合物を添加する。３７℃におい
て５分間保温後、ＧＤＰを０．０５ｍＭの最終濃度まで
添加する。３７℃において１０分間保温を継続後ＧＤＰ
の加水分解を２７５ｎｍＫおける光学密度の時間による
変化によって測定する。酵素の抑制は抑制因子を含有し
ない標準試験と比較して測定され、抑制因子束縛恒数Ｋ
ｉによシ表わされる。これは酵素の５０％抑制率を達成
する抑制因子の濃度でらる。 このスクリーンにおいて基質ＧＤＰがチェナマイシンよ
シも優先して用いられるのは、それが腎臓ジペプチダー
ゼによる加水分解のはるかに高い最大速度を有すること
により必要とする酵素量を減少させるからでらる。 ＧＤＰ及びチェナマイシンは共に腎臓ジペプチダーゼに
対する同様の親和性を有する。更に試験された抑制因子
のＫｉは二つの基質（テついて同一でめった。 このｉｎ ｖｉｔｒｏのスクリーン方法の他Ｋｉｎｖｉ
ｖｏ １７） ス’７リーンを行って式
【のペネムのマ
ウスの尿からの回収の増大によシ反映される試験化合物
の代謝抑制能を測定した。この方法は１０ｍｇ／ｋｇペ
ネムと共に試験化合物を１０〜１０ｏｍｙ／ｋｇの割合
で皮下投与経路による試験化合物の共投与を含むもので
るる。 ４時間に亘る尿中のペネム回収率を試験化合物が共投与
されなかった対照群と対比する。 ペネムの銀回収は全ての場合において、米国特許３，９
５０，３５７号において説明される方法により行われる
円筒或いは円盤拡散検定を用いて測定した。この５ｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕａ ａｕｒｅｕｓＡＴＣＣ６５３
８を試験生物として用いる生物検定ハ０．０４ μｇ／
ｍｌ 〜３． Ｏｔｔｇ／ｍｌの有用な応答範囲を有
する。 抑制因子とペネムの組合わせはこの二つの化合物を薬学
的に許容可能な担体に含有する医薬組成物の形態でラフ
得る。これらの二つハヘネム対抑制因子の重量比が１＝
３〜：う（）＝１及び好ましくは１：１〜５：１となる
ような量で用いることができる。 これらの成分は又別々ｆ／ｃ投与することができる。例
えば、ペネムは経口的、筋肉内或（・は静脈内投与によ
シ１〜ｌ ＯＯｍｙ／ｋｇ／日、好ましくは１〜２０
ｗｒｇ ／ ｋｇ ７日、或いは１〜５ｍ９／に９／投
与の量により分割した投与形態によシー日３〜４回の割
合で投与することができる。抑制因子の経口、筋肉内、
或いは静脈内投与によシ別々に１〜１ｏｏｍｇ／ｋｇ／
日、或いは好ましくは１〜３０１ｎ９／に９／日、或い
は１〜５１１１９／に９／投与の割合により分割された
形態により、例えば毎日３〜４回投与することができる
。−日に投与されるこれらの三者の成分の量は理想的に
は前記割合の限度内のものである。 一つの好ましい投与処決及び量は、化合物２−エチルチ
オ−６−（１−とドロキシエチル）−ペン−２−エム−
３−カルボン酸ナトリウム塩及び７−（Ｌ−アミノ−２
−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−・ジメチル
シクロプロパンカルボキサミド）−２−ペンテン酸の結
晶形態の組合わせでアシ、無菌の水性静脈内注射形態（
ナトリウム塩）において共投与されるものでろり、その
量はペネム化合物が２５０或いは５ｏｏｍｇでロシ、約
Ｉ：１（重量）のヘプテン酸、即ち２５０或いは５００
ｍｆｌのヘプテン酸でるる。この投与物はヒトＶＣ（
各々約８０ｋｇの体重と推定）毎日１〜４回、即ち各薬
物について３．１〜２５ｍ９７に９／日与えられる。こ
のペネムは経口的に活性であるのでそれは又別の抑制因
子±Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
キサミド）−２−オクテン酸と組合わせることができ、
両者は共に経口的に、ペネムについては２〜８ ｍｇ
／ ｋｇ ／投与の量（ヒトについての推定）と１〜Ｂ
ｍｇ ／ ｋｇ／投与の抑制因子の割合で投与され、
その様な投与は毎日１〜４回行われる。 これらの成分は別々に投与されると、−緒に投与される
とに拘らず、経口投与に適した通常の賦形剤のような薬
学的に許＠可能な担体、例えばカプセル、錠剤或いは液
体溶液或いは懸濁液中において用いられる。これらの成
分は別々に或いは一緒に注射による投与に適した稀釈剤
中に溶解することもできる。経口用に適した配合物には
稀釈剤、造粒剤、保恒剤、結合剤、風味剤及び被覆剤を
含むことができる。例えば活性成分を組合わせた経口用
組成物、或いは酸成分のみは乾燥粉末状弗においてゼラ
チン、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及びアルギ
ン酸と混ぜ合わせ錠剤に加圧成形される。 以下実施例によシ本発明を説明する。 第１部 活性を例示する具体例 実施例Ｉ Ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験データ ５０ｍＭ’ＭＯＰＳ’緩衝液（Ｆ４（７，＋）の１〜Ｂ
系を使用した。これｖｃ５μｇのブタ腎臓酵素及びその
最終濃度を０．１ｍＭＫする量の試験化合物を添加した
。３７℃にお（・て５分間保温後、ＧＤＰをその最終濃
度が０．０５ｍＭになるような量添加した。この系を再
び３７℃におり・て１０分間保温した。ＧＤＰの加水分
解は２７５ｎｍＫおけるその光学密度の時間による変化
によシ測定した。酵素の抑制は抑制因子を含有しない標
準試験と比較して測定し、抑制率％として示した。Ｋｉ
は酵素の５０％抑制率を生成するために必要な抑制因子
の濃度でるる。それは上記の如く複数のｉｌ ｖｉｔｒ
ｏの検定を５０％抑制点よシ下の、及び上の抑制率をも
たらす濃度において行った試験から得られた計算値であ
る。結果を表１に示す。 表 ■ 化合物 Ｒ” −Ｃ＝ Ｃ−ＮＨＣＯＲ２ ＊化合物２，２１１及び２ｂはそれぞれラセミ体、右旋
性及び左旋性形態でるる。 ＼ ＣＨ３ ＼ ＣＨ３ ８ＣＨｓ ◇ ８０６２ ９ＣＨ３−側め ８３６６ Ｈ３ １８ＣＨｓ −ＣｋｂＣ（ＣＨｓ）ｓ
７５ ２０１９ ＣＨｓ
−（ＣＨ２）ａＣＨｓ ７２ ２６２０
Ｃ）Ｉｓ −（ＣＨＪｔＣＨ
ｓ ６９ ３０２１ ＣＨ，−（Ｃ）Ｉ驚）ｍ
（） ６８ ３０２３ ＣＨｓ
（ＣＨ２）ｓＣＨ３６４３２２４ＣＨ，−Ω ５９３
０ ２５ ＣＨ３ゴＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）２
５７２６ ＣＨ３−””” ’ＣＪＪ ５
６２７ 、 ＣＨ３−ＣＨ，ｃＨａ（） ５４２
８ ＣＨ３−ＣＨ２−（ＣＨ２）
３ＣＨ３５４３９２９ＣＨ３−（ＣＨ２）５Ｃ出
４９３０ ＣＨ３−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ１）
ＣＨ２０（２ＣＨ２ＣＨ３３３３１ＣＨｓ −Ｃ
ＨＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨｓ）２ １３３２
ＣＨｓ ＣＨ（ＣＨ３）２３１３３
）（００−ＣＨ２ＣＨ２ム ９０５しＨ３ ３５ ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２Ｂｒ ７０ １９３６ ＣＨｓ
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１６４２０３９ＣＨ
３（ＣＨ２）４ ＣＨ，−ＣＨ（ＣＨｓ）２９５
２，６Ｈｓ 価 ｃＨ，ｃ為 ＣＭ。 ＣＨ。 にｆ１１ ＣＨｓ ＣＨｓ ＯＨ。 実施例Ｉ Ｉｎ ｖｉｖｏ検定は３４匹のＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖ
ｅｒＣＤのメスマウスを用いて行った。これらのマウス
の１７匹には４０ｍ９／に９の抑制因子７−（Ｌ−２−
７ミノー２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−
ジメチルシクロプロノくンカルボキサミド）−２−ヘプ
テン酸を皮下投与により投与し、更ｖｃ４ｏｍｇ／ｋｙ
を経口投与によシ投与した。その後直ちにそれら、及び
更に１７匹のマウスＫＩＯｍｇ／ｋｇのチェナマイシン
化合物（±）−（５Ｒ，６８）−２−エチルチオ−６［
（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−ペンー２−エム−３
−ナトリウムカルボン酸塩を経口強制投与によジ与えた
。 後者の化合物の血漿中の濃度を１０・３０・６０及び９
０分毎に各時間各群から３匹のマウスを用いて試験した
。次のデータが得られた。 １０ ３．１
２．６３０ ３．７
４．８６０
４．４ ６．１９０
１．８ ３．８各鮮からの残シ
の５匹のマウスについてペネムの尿回収の試験を行った
ところ次の結末が得られた。 時 間 尿 回 収 率 （％）
１時間 １．５％ １．８％３時間
２３％ ０６％ 合計 ３８％ ２，４％ 実施例２ 増大した尿回収率を示すチンパンジーにおける単一動物
の交差型研究が下記の如く行われた。体重６０ｋｇのオ
スのチンパンジーＶＣ５■／ｋｌｉｌの化合物２−エチ
ルチオ−６〜（１−ヒドロキシエチル）−ペン−２−エ
ム−３−ナトリウムカルボン酸塩を静脈注射内に単独で
投与し、二番目の試験の際には５ ｎ１９ ／ ｋｇの
７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−
２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
）−２−ヘプテン酸と組合わせて行った。ペネムのみを
用いた場合のペネムの尿回収率は２１％でめったのに対
し、この回収率は組合せを投与した場合には７７％に上
昇した。 本発明の抑制因子化合物は同時係属出願において特許請
求されている新規化合物である、これらの化合物は適当
な２−ケト酸及びアミドを直接に縮合して作られる： ｍ ■ （式中Ｒ２及びＲ３は上記と同じ）。一般的反応条件は
ほぼ１〜４：１部の酸対アミドをトルエン或いはイン吉
草酸メチルのような不活性溶媒中で混合し、水を共沸除
去しながら３〜４８時間、好ましくは５〜２４時間、加
熱還流することよりなる。この溶液は冷却時に通常結晶
形態の生成物をもたらすが、生成物は塩基抽出物を用い
て単離することもできる。 この生成物は一般的に公知の方法を用いて再結晶化する
ことができる。この方法の任意的修正方法においては更
に少量のｐ−トルエンスルホン酸が反応中の触媒として
必要とされる。 新規抑制因子化合物のもう一つの経路はα−アミノ酸、
ｔ−ブチルエステルを酸クロライドとの反一応において
用（・る： Ｈ２ Ｖ Ｖｌこの反応は
トリエチルアミンのような塩基の存在下において塩化メ
チレンのような溶媒中において行われる。得られたＮ−
アシル化生成物（■）は次いでｔ−ブチル次亜塩素酸塩
による処理によ多酸化後、ナトリウムメトキシドを添加
する。これによシ２〜メトキシ訪導体（＊）及び／又は
離脱生成物α、β〜不飽和エステル（■）が得られる。 更に無水塩酸で処理して壇或いは■（或いは両者の混合
物）を目的α、β−不飽和遊離酸（ｎ） Ｋ転換する。 ＯＣＲ。 ｉ １１１ ０ ０ ■ 曙 Ｒ”ＣＨ二ＣＣＯ，Ｃ（ＣＨｓ）ｓ ■ ■ Ｒ３が７ミノ、四級窒素、チオール或（・ｊＪカルボキ
シルでｂる末端置換基を有する化合物の場合は、誘導体
は末端シュウ素を有する中間体から作るのが最も便利で
るる。この場合には、中間体は次の構造を有する： Ｏ 〔式中ｎは目的炭化水素鎖中の炭素数（例えば３〜７）
である〕。末端トリメチル置換基を有するＲ３を調製す
るためにはブロモ中間体ハトリメチルアミンと反応させ
られる。アミノを得るためには、ブロモ中間体はアンモ
ニアき反応させられる。グアニジノを得るためには反応
はグアニ・ジンを用（・て行われ、２−アミノ−２−カ
ルボキシエチルチオなどのチオ誘導体を調製するために
は、ブロモ化合物ハシスティンＨＣ１、或いは適当なメ
ルカプタンと反応させられる。訪導化アミン、例えばホ
ルムアミジノ、ウレイド及びアシルアミド（アセタミド
）はアミノ基を有する化合物からそれぞれ０−ベンジル
ホルムイミデートＨＣ１、シアン化カリウム及び適当な
アシル無水物（無水酢酸）を用いて反応させて得ること
ができる。 Ｒ３が末端置換されたチオ誘導体である化合物を調製す
るもう一つの経路はクロロ−ケトエステル中間体： ＣＩ！−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−Ｃ−ＣＯ２ＲＸｌを利
用して所望のアミド： １ Ｒ２−Ｃ−ＮＨ２１Ｖ と触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在トにおいてト
ルエン中で還流させて反応させるものでるる。得られる
中間体は酸に加水分解し、塩素基を次いで適当なメルカ
プタンと反応させて置換する。この反応はキラルアミド
■の使用を可能にすることＫより、官能化された側鎖を
調製するので価値のめるものでりる。更にメルカプタン
縮合後に調製された２＋Ｅ異性体混合物は直接に酸を田
約３まで添加し、約９０℃に３０分間加熱すること、で
よ５ｚ形態に異性化することができる１、Ｚ形１，１［
のみが残存し、回収が簡単かつ直裁的ＩＣなる１゜以下
実施例によシ更に化合物の調製ＶＣつ（・て詳細に説明
する。 実施例６ Ｚ−２−イソバレルアミド−２−ブテン酸１、．０７９
（１０，５ミリモル）の２−ケト酪酸及び０．７１ｐ
（７，０ミリモル）のインバレルアミドの１５ｍ１トル
エン溶液を還流下にＲ２０を小Ｄｅａｎ −５ｔａｒｋ
トラップに集めながら攪拌した。５時間後溶液を冷却
すると十分に重い結晶が得られた。放置後固体をフィル
ター上に集めトルエンで洗浄し、次いでＣＨ２Ｃｌ１で
洗浄した。白色結晶の収量＝０４７タ、融点１７２〜１
７４° （僅かな予備軟化）。 この物質をジインプロピルケトンから再結晶した。Ｔｌ
ｃ （４： １ トルエン−ＡｃＯＨ）は今度はわずか
ＶＣ微量の他の異性体を示すのみでめった。白色結晶の
収量−０，３２，９（２５％）、融点１７５°（僅かな
予備軟化）。 ＮＭＲは実質的ＫＺ−異性体のみを示した。 元素分析（Ｃｅ ＨＩ ５ ＮＯ３として）：計算値
実測値 Ｃ５８，３６５８，５９ Ｈ８，１６８，５５ Ｎ ７．５６ ７．４３ 実施例７ １．７４９（１５ミリモルうの２−ケト吉草酸及び１．
１３Ｉｉ（１０ミリモル）の２．２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボキサミドの２０ｍ１トルエン溶液をＨ２Ｏ
を小Ｄｅａｎ −５ｔａｒｋ トラップに集めながら、
攪拌しながら還流させた。２０時間後溶液を冷却し、緩
やかなＮ２流れによ多処理した。余り溶媒が蒸発しない
前に、結晶化をひつかくことにより誘発した。 放置後、固体をフィルター上ｖｃ集め、トルエン及び幾
らかのＥｔ、Ｏ［よシ洗浄した。白色結晶の収量−０，
６３ｇ（３０％）、融点１５４．５−．１５５．５°（
僅かな予備軟化）。ｔｌｃ （４’：１トルエンーＡｃ
ｏｕ）は極く微量の他の異性体を示すのみであった。Ｎ
ＭＲは２−立体配置と一致した。 元素分析値（Ｃ，、Ｈ，７Ｎｏｓとして）：計算値
実測値 Ｃ６２，５３６２，８６ Ｈ８，１１８，２７ Ｎ ６．６３ ６．７５ 実施例８ １．４１１！（１０ミリモル）の３−シクロペンチルプ
ロピオンアミド及び１．５３ｇ（１５ミリモル）の２−
ケト酪酸の溶液を小１）ｅａ’ｎ−８ｔａｒｋ トラッ
プ下に攪拌１ｊｌ流させた。８時間後浴液を冷却したと
ころ重い結晶化が行われた。固体をフィルター上に集め
、トルエン及び（Ｊ２Ｃ１２で洗浄した。白色結晶の収
量−１，４４ｇ、融点１８０．５〜１８２°（予備軟化
）。この物質をメチルエチ）１ケトンから再結晶させた
。白色針状結晶の収量−０，６３９（２８％）、融点１
８４〜１８５°（僅かな予備軟化）。 ｔｌｃ （４： １１’ルエンーＡｃＯＨ）は今や単一
スポットを示し、ＮＭＲは実質的に純粋なＺ−異性体を
示した。 元素分析値（Ｃ，２Ｈ，、ＮＯ，として）：計算値
実測値 Ｃ６３，９７６３，９９ Ｈ８，５０８，６７ Ｎ ６．２２ ６．２７ 実施例９ Ｚ−２−（２−エチルヘキサンアミド）−２−ブテン酸 ｌＯ９の２−エチルヘキサノイルクロリドを攪拌しなが
ら２５ｍ１の冷ＮＨ，ＯＨ濃厚溶液（て滴下した結果、
直ちに沈澱が生じた。この混合物を２時間攪拌した後沢
過し、空気乾燥し６．５ｇのアミドを得た。ｘ、４ｇ（
１０ミリモル）の上記化゛合物及び１．５９０ケト酪酸
（１５ミリモル）を２５ゴトルエン中に４Ｅいて水を除
去しながら１５時間還流させた。反応液を冷却し、Ｎ２
流を用いて部分的に蒸発させた。 生成物の結晶化は３時間放置後に生じた。結晶を集めト
ルエンで三回洗浄し風乾した。 １．１３．９（５０％）の生成物が単離された、融点１
６０〜１６２°ｏＮＭＲは決定された構造と一致し、５
％未満のＥ異性体を示した。 ｔＡ’ｃ （４： １ トルエン−ＡｃＯＨ）は単一ス
ポットを示した。 元素分析値（Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３として）：計算値
実測値 Ｃ６３，４０６３，６３ Ｈ９，３０９，４３ Ｎ ６．１６ ５．８８ 実施例１０ １．５３．！ｉ＋（１５ミリモル）の２−ケト酪酸、１
．１３１１（１０ミリモル）の２．２−ジメチルシクロ
プロパンカルボキサミド及び２０１！Ｅｌのトルエンを
１０時間還流させながら攪拌した。 冷却後結晶固体をｒ別し、トルエン（：ｔＸ＋Ｕｍｌ
）で洗浄し乾燥して１．０６１７の生成物を侮だ。融点
１４０７−１４１℃ｏ Ｔｌｃ （４： １ トルエン
−ＡｃＯＨ）は実質的に一つのスポットを示し、ＮＭＲ
スペクトルは目的構造に合致した５、ＥｔＯＡｃから再
結晶し乾燥後ＫＯ，５３３ｇの生成物を得た。融点１４
２〜１４３５°ｏｔｉｃ・によシ均一。 元素分析値（ＣｌｏＨ＋５ＮＯｓとして）：計算値
実測値 Ｃ６０，９０６０，９２ Ｈ７，６７７，７１ Ｎ ７．１０ ７．３８ 実施例１１ １．０．ｌｉｔの２．２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミド、２．４ｇの２−ケトアジピン酸及び２’
５ ｍｌのイソ吉草酸メチルの混合物をモレキュラーシ
ーブ（４Ａ）を含有する修正されたＤｅａｎ −５ｔａ
−ｒｋ トラップによ、Ｑ Ｈ２Ｏを除去しながら４時
間加熱還流した。−晩室温で放置した後結晶沈澱物を沢
過しエーテルで洗浄し酢酸エチルから結晶化し、０．２
３９の生成物を得た。融点１６３〜１６５°。ＮＭＲス
ペクトルは目的構造と一致していた。 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１ｙＮＯ５として）：計算値
実測値 Ｃ５６，４６５６，２０ Ｈ６，７１６，８３ Ｎ ５．４９ ５．３２ 実施例１２ ２．３ｇの２−ケト酪酸、２．０．９の２．２−ジエチ
ルシクロプロパン力ルポキサミド、及び２５ｍ１のトル
エンの混合物をモレキュラーシーブ（４Ａ）を含有する
修正Ｄｅａｎ −Ｓ ｔａｒｋトラップによりＨ，６を
除去しな゛がら１６時間加熱還流した。冷却時に何等の
生成物も析出しなかった。エーテル（２５ｍｌ）を添加
し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した（３（ロ））
。 合わせた抽出液を濃ＨＣ／で酸性化した。水ですシつぶ
すとゴム状の析出物が結晶化した。 酢酸エチルから再結晶化して０．３１．！ｉｌｌの生幌
物を得た。融点１２９〜３０°。ＮＭＲスペクトルは目
的構造と一致した。 元素分析値（Ｃｌ２ＨＩｌｌＮＯ３六して）：計算値
実測値 Ｃ６３，９８６４，０１ Ｈ８，５０８，６２ Ｎ ６．２２ ６．２１実
施例１３ チル Ｒ０Ｒｏｅｓｋｅ＋ ＪＯｒｇ、Ｃｈｅｍ、２８ ＋
ｐ、＋２５１（１９６３）の一般的方法。 水浴中に冷却された５ ００ ｍｌｌ耐圧ピンｃ′ζ入
れられた８０ｍ１のジオキサンに懸濁させた９、８２９
（７５ミリモル）のＤＬ−ノルロイシンの懸濁液に８１
ｎｌの濃Ｈ２ＳＯ４を徐々に（かき混ぜながら）添加し
た。得られた混合物をドライアイス浴中で８０ｍ１のイ
ンブチレンを添加しながら冷却した。混合物を室温まで
暖ため、自己発生圧力下に約２３時間振盪した。 殆んどのインブチレンが廃棄された後わずかに濁った溶
液を水中で冷却し、次いで４００ｍ１のｌＮＮａＯＨ及
び５００ ｍｌのＥｔ２０の冷混液に添加した。分別漏
斗中で振盪後層分離が起こシ、水性画分を更に’１００
ｍ１のＥｔ２０で洗浄した。このＥｈＯ溶液を１５０ｍ
１の０９５ＮＨＣＡ！と共に振盪した・酸性水性画分を
２・５Ｎ ＮａＯＨで強塩基性になるまで処理し次いで
２５０ｍＡ！のＥｔ２０と共に振盪した。このＥｔ、、
０溶液を乾燥（Ｍｇ５ｏ４） 、ｆ’過及び回転蒸発器
上で濃縮した。スチーム浴上において高真空で長時間ポ
ンプでひき、最終的に透明無色残存油収量は９．０４９
（６５％）である。ＮＭＲは今や微量のジオキサンを示
すのみでめった。 ｔｌｃ （９： ｌ ＣＨＣ６ｓ −ＭｅＯＨ）は単一
スポットを示した。 チルエステル ８．９８９（４８ミリモル）のＤＬ−ノルロイシンｔ−
ブチルエステル及び５．０５，９（５０ミリモル）のト
リエチルアミンの１００ｍ１のＣＨ２Ｃ６ｔ中溶液を乾
燥チューブを用いて水浴中で攪拌させながらこれに６．
３９ｇ（４８ミリモル）を２．２−ジメチルシクロプロ
パンカルボニルクロリド（Ｍ、Ｅｌｌｉｏｔ及びＮ、Ｒ
Ｊａｍｅｓ ＋英国特許１，２６０，８４７号（１９７
２年）〕の５０ ｒｌｒｌ ＣＨｔＣｌｔ溶液を滴下し
た（７５分間にわたシ）。添加中、特に終シに近づいて
Ｅ ｔｓ ＮＨＣｌの析出が起こった。氷が徐々に溶け
るにつれ、混合物を室温まで暖ためた。 １６時間後混合物を２００ｎｌｆ） ０．５ Ｎ ＨＣ
ｅと共に振盪した。ＣＨ２Ｃ１ｔ画分を更に２００ｍ１
の０．５ Ｎ ＨＣｌで洗浄し次いで２ Ｘ ２００
ｍｌの０．５ Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、最後Ｋ ２００
ｍｌのＮ２０で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２両分をＭｇ５
Ｏ，で乾燥し、活性炭で処理し、セライトを通して濾過
した。ｆ液を回転蒸発器上で濃縮した（最終的には最真
空）。明橙色油残渣の収量＝１１．９３１８８％）。ｔ
ｌｃ（２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ）は単一スポット
を示した。ＮＭＲ及びＩＲは決定構造と一致した。数日
間放置後この物質の未使用部分が結晶化した。融点５２
〜〉６５°。 Ｈ−ｐｏｉｓｅｌ及びＶ・Ｓｃｈｍｉｄｔ ［Ｃｈｅｍ
Ｂｅｒ。 １０８ｐ、２５４７（１９７５年）〕の方法に基づく。 ６．３７ｇ（２２，５ミリモル）のＮ−（２，２−ジメ
チルシクロプロ□パンカルボニル）−ＤＬ−ノルロイシ
ン−ｔ−ブチルエステルの３５ ｒｎｌ Ｅｔ、ｏ溶液
を室温においてＮ２下に暗所において攪拌しながらこれ
Ｋ ２．６９Ｍｇ （２，４５９，２２，５ミリモル）
の次亜塩素ｙｔ−ブチルエステルを添加した。１５分後
０．５１？（２２，６ミリモル）のナトリウムを３５ｍ
ｆｆのＭｅＯＨｉＣ溶解して調製したナトリウムメトキ
シドの溶液を添加した。攪拌を周囲温度において窒素下
に暗所において継続した。１６５時間時間用ＮａＣｌを
１別した。１液をＥｔ２０で稀釈し、逐次３ Ｘ ５０
ｍｌの０．５ Ｎ ＨＣｌ、５０ｍ１の飽和Ｎａ２Ｃ
Ｏ３及び２ Ｘ ５０１１ｒｌのＮ２０で洗浄した。Ｅ
ｔ２０相をＭｇ Ｓ ０４上で乾燥し濾過した。Ｐ液を
回転蒸発器上で濃縮した。薄い金色−黄色残存油（６，
４５ｇ）を調製高圧液体クロマトグラフにかけたところ
、それぞれ２７３１Ｒ９及び４９６１Ｍｇのｔ−ブチル
−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ
ド）−２−メトキシヘキサノエートの二つのジアステレ
オマーが分離及び単離され（それぞれ融点１１４〜１１
８°及び１２４〜１２５５°）、並びに１．９７１！９
のｔ−ブチル２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキサミド）−２−ヘキサノエート（無電池）の単一
異性体（明らかＫＺ）が得られた。 ０．８４９ （３，０ミリモル）のｔ−ブチル２−（２
，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−
ヘキセノエートの無水ＨＣ１で飽和されたＥｔ２０１０
− ｍｌ中の溶液を乾燥チューブ下において室温で放置
した。１７時間後溶液を蒸発させ、残存ガム状物をＩＱ
ｍｌの飽和Ｎ ａ ＨＣＯｓ Ｋ溶解した。この溶液を
更ニ１５ｍ１の０．５ Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇ５Ｏ４） シ、濾過し、濃縮して粘稠な油を得た。こ
の油をトルエンから結晶化させた。白色結晶の収量＝０
．３２９（４７％）、融点１１９〜１２２°。 ｔｌｃ （４： １ トルエン−ＡｃＯＨ）は単一スポ
ットを示した。ＮＭＲは実質的に純粋な２−異性体を示
した。（江：メタノールアダクト、ｔ−ブチル２−（２
，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−
メトキシヘキセノエートを同様の条件下Ｋ Ｅｔ２０上
の無水Ｈｃｉで処理した場合にも同一の生成物が得られ
た。）実施例１４ 試薬、（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
キサミド７．０９．２−ケト−オクテン酸エチルエステ
ル１４．７９．９−トルエンスルホン酸５０ＭＩＩ及び
１０（ｌｌのトルエンを幾つかのモレキュラーシーブペ
レットを含有するＤｅａｎ −５ｔａｒｋ ）ラップ下
において２５０１ＲＩの三つ首フラスコに入れた。混合
物を激しく２７時間還流させた。得られた明黄色溶液を
冷却し、湯浴温度４５℃においてトルエンの除去を助け
るために水の存在下において真空濃縮した。得られたガ
晶状物を２３０ｍ１の２ Ｎ ＮａＯＨ中に懸濁させ、
３０℃において３時間攪拌後温度を２％時間にわたって
３５℃に上昇させ、透明な溶液を形成した。この溶液を
次いで冷却し、８５ｍ１の塩化メチレンを添加し、４
Ｎ ＨＣｌを用いて攪拌しながら田を８．５に調整した
。有機層を分離しこれを廃棄した。水性相（３６６ｍｌ
）を液体クロマトグラフで分析したところ、３７．２ｍ
ｇ／ｍｌの８７％２異性体を含有した。もう一つの８５
ｍ１のＣＨｔＣ１１部分を次いで添加して田を攪拌しな
がら４．５に調整した。有機層を分離し、水性層を５Ｑ
ｍｌのＣＨ２Ｃ＆で再抽出し、田を再び４．５ニ調整し
た。有機抽出物を合わせ、 Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、
１過し、ゴム状物に濃縮した。 残渣を１５０ｍ１のインプロパツール及び１５ｍ１の水
中に溶解し、田を２ Ｎ ＮａＯＨで８．２ Ｋ調整し
た。得られた溶液を濃縮して油状残渣にし、これをイン
プロパツールを注いで殆んどの水が除去したことを示す
結晶状固体になるまで処理した。キれを１２０ｍ１のイ
ンプロパツールから再結晶しく１時間水中で冷却）１過
し、５９ｍ１の冷インプロパツールで洗浄した後多量の
アセトンで洗浄した。それを６０ｔｌ：／ ０． Ｉ
ＩＩ／ ２時間で乾燥して１０．７４ｇ（６３，２％）
の液体クロマトグラフにおし・て実質的に単一ピークを
有し、融点が２４１〜２４３℃の結晶性物質を得た。 出発物質（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミドはり、Ｌ酸の分割を行った後オギザリルクロ
ライド及び次いでアンモニアと反応させて分割アミドを
得ることＶてよシ調製するのが最も便利である。 この出発物質の一つの方法は以下の通りである。２３．
ｌ 、９のり、Ｌ−２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボン酸を３３ｍ１のＨ２Ｏ中に懸濁させ田を約１Ｏ
ＩＩＩｌの５０％ＮａＯＨを用（・て８］０に調整した
。これに予め約８ｍ６゛の濃塩酸を別の３９ ｍｌ Ｈ
２Ｏ中において添加して田７１を与えた３８．４９のキ
ニンの６０ｍ１メタノール及び３０１ＲＩ ＨｔＯ混合
物中の溶液を添加した。 （実際にはキニン塩酸塩の溶液である。）これらの溶液
は全て同時に攪拌しながら添加した。生成したゴム状物
質を加熱して二つの透明な層を得、再び激しく冷却しな
がら攪拌して結晶生成物を得た。この生成物を２日間室
温において放置した。それを次いで１過し、２Ｘ１０ｍ
Ｊ？の水及び２ＸＩＱｍＡ’の５０％メタノールで洗浄
し、吸引しながら風乾した。 粗製キニン塩の収量は４４．８．！１４８．７％収率）
の−水和物で６１、融点は１１３〜１１６℃で〔α３名
は−９４，３°、Ｃ＝ １．０ ； ＣＨＣＡ’３であ
った。この物質をアセトンから再結晶すると２４．３５
ｐが得られ、融点は１２７〜１３０℃でめった。この精
製キニン塩を水性塩基及びクロロホルム、次いで酸と反
応させることによシ転換した。収率（９６％）３９ｇ、
〔α）： ＝ ＋１４６．６０゜ この酸を下記の如くしてアミドに転換した。 ３０、５９の（＋）酸を５〜１０分間に亘って滴下漏斗
を通して１滴のホルムアミドを含有する冷却された（１
０℃）オキザリルクロライド５４ｍ１に添加する。これ
を周囲温度１ｃ 、ｔｊ（・て−晩攪拌する。透明な溶
液が観察され、これを１００ｍ１の塩化メチレンに添加
して稀釈した。過剰オキザリルクロライドを濃縮によシ
除去し混合物を塩化メチレジを注（・で皿回洗浄した。 得られた溶液を等容量の塩化メチレンで稀釈し、連続的
に滴下漏斗からＩ Ｏｆｌ ｍｌの塙ｆヒメチレンで稀
釈された約１００ｍ（の無水液体アンモニウム中に添加
した。添加Ｃ・ζ際してドライアイス−アセトン冷却浴
が使用された。 全てが添加された後冷却浴を取除き混合ｉ（を室温にお
いて約％時間攪拌した。混合物を濾過し、析出塩化アシ
モーラムを除去し、濃縮乾固した。粗製重量は２６．６
ｇ（８８％）で８つだ。それを過剰酢酸エチルレζμ）
溶ν１・ｒＬ、予備加熱焼結ガラス漏斗を通してＣＳし
て微量ＮＨ４Ｃｌから分離した。過剰酢酸エチルを大気
圧において留去した。半分の容量が残存する時点におい
て１３９ｍ／のヘプタンを添加し、酢酸エチルを、沸点
が上昇しはじめるまで（８０℃近くまで、生成物の多く
は既に結晶として析出している）継続して留去した。 熱を除去し、混合物を徐々に約３０℃まで冷却し、水浴
を用いて月時間で０〜５℃に冷却した。生成物を素数な
銀白色結晶フレークとして回収し、酢酸エチル／ヘキサ
ン混合物゛１／１５により３回洗浄し風乾して恒量にす
る。その重量は２３．３ ｇ（７７，１％総括収率、粗
製物からの回収率８７６％）、融点＝１３５〜１３８℃
（加熱速度により異る）。旋光度は０．０５４３．！９
を１０ｒｎｌのクロロホルムに溶解して決定した。〔α
） ＝＋１００．９’０実施例１５ ボキサミド ２．２−ジクロロシクロプロバンカ九ホ゛ニルクロライ
ド（米国特許、３，３０１．ｓ ９６号１９６７年１月
３１日発効）の７．１９の試料を７５ｍ１の濃水酸化ア
ンモニウムに激しく攪拌しながら滴下した。反応液の温
度を水浴により１０℃未満に維持した。反応液を水浴中
で３０分間攪拌し次〜・で室温において１時間攪拌した
。 アンモニア水を減圧下に留去した（５０℃の浴）。固体
残渣を熱酢酸エチル（３Ｘ３０ｍｔ）で抽出した。これ
らの抽出液を沸騰して４０ｍ１ｖｃし、２Ｑ ｍｌのギ
酸を添加した。水中で冷却後固体を濾過し酢酸エチル−
ヘキサン（１：１）で洗浄し、乾燥して２．７ｇの２−
２−ジクロロシクロプロパンカルボキサミドを得た。融
点１４４〜１４６°。ＮＭＲスペクトルは目的構造と一
致した。 元素分析値（Ｃ４Ｈ５Ｃｌ２ＮＯとして）：計算値
実測値 Ｃ３１，２０３１，２６ Ｈ３，２７° ３．３１ Ｎ ９．１０ ９．１１ Ｃ６４６，０４４５，７９ 又、別の１３夕のアミド（融点１４３〜１４５°）を母
液から回収することができた。 １．５：１（１５ミリモル）の２−ケト酪酸、１．５４
５１（１０ミリモル）の２，２−ジクロロシクロプロパ
ンカルボキサミド及び１０ｍ１のトルエンの混合物をモ
レキュラーシーブ（４Ａ）を含有する修正されたＤｅａ
ｎ −５ｔａｒｋ トラップによシ水を除去しながら１
２時間加熱還流した。更ＫＯ，７ｆｌの２−ケト酪酸を
添加し、反応液を更に１２時間加熱還流した。混合物を
冷却し、２０ｍ１のトルエンで稀釈し、飽和亜炭ナトリ
ウム（３×１０ｍ１）で抽出した。 抽出液を合わせエーテルで洗浄し、濃塩酸でＰＨ３（Ｐ
Ｈメーター）に酸性化した。ゴム状物が沈澱し、それは
闇もなく固化した。これを濾過し、水洗し、乾燥してニ
トロメタンから再結晶して４２３ｍ９のＺ−２−（２，
２−ジクロロシクロプロパン力ルポキサミドン−２−ブ
テン酸（融点１８８〜１８９５℃）を得た。 ＮＭＲスペクトルは目的構造と一致した。 元素分析値（ＣＢ Ｈ９Ｃ１）２ＮＯｓとして）：Ｃ４
０，３６４０，４８ Ｈ３，，８１３，８Ｏ Ｎ ５．８８ ５．９１（
Ｊ ２９．７８ ２９．５３実施例１６ １、 Ｉ ９．９ （７，５ミリモル）の２−ケトオク
テン酸、０．７７ 、！ｉ＋ （５，０ミリモル）の２
．２−ジクロロシクロプロパンカルボキサミド及び５ｍ
ｌのトルエンの混合物を前記実施例と同一の方法を用い
て反応させた。粗製生成物（５３７ｍｇ）をメチルエス
テルに転換しく ＢＦ。 ／ ＣＨ，ＯＨ） 、調製ＴＬＣ（シリカゲルＧ、４：
１ヘキサン−ＥｔｏＡｃ ）及び精製Ｚ−メチルエステ
ルをケン化（０，３Ｍ Ｌ ｉ ＯＨ／ ＣＨ３０Ｈ）
することによって精製し、８８ｍ９のＺ−２−（２，２
−ジクロロシクロプロパンカルボキサミド）−２−オク
テン酸を部分的に結晶のガムとして得た。ＮＭＲスペク
トル（ＤＭＳＯ−ｄａ）：９．６８δ（８＋ ＩＨ，
ＮＨ）、６５０δ実施例１７ 酸 水浴中ン冷却され、Ｎ２雰囲気内の３６０ｍ１のトルエ
ン中に分散した１４．４９（０，３モル）の５０％Ｎａ
Ｈ分散液の懸濁物に４５分間にわたって１４６９（０，
６モル）の１．６−ジブロモヘキサジ及び５７．６ｇ（
０，３モル）のエチル１．３−ジチアン−２−カルボキ
シレートの１２０ｍｒＤＭＦ溶液を添加した。冷却浴を
取除き、混合物を室温において２０時間攪拌した。反応
液を水（３×２１０ｍｌ）で洗浄し、Ｍｇ Ｓ Ｏ，上
で乾燥し、減圧下に蒸発させて目的アルカリジチアン、
１．６−ジブロモヘキサン及び鉱油を含有する１７９．
５．！９の黄色油を得た。この粗製物を精製することな
く次の反応に用いた。 ｓ ｏ ｏ ｍｔのアセトニトリル及び２００ ｍｌの
Ｈ２Ｏ中に懸濁させた４２６ｇ（２，４モル）のＮ−ブ
ロモスクシンアミドの懸濁液に上記粗製ジチアンの１０
０１Ｊアセトニトリル中溶液を４５分間にわたって添加
した。反応液の温度を水浴によシ２５℃よシ低温に維持
した。 ２０℃で１０分間攪拌後黒赤色反応液を２１のへキサン
−ＣＨ２Ｃ１２（１： １ ）に注加した。 この溶液を飽和ＮｔｈＨ８Ｏｓ （２Ｘ ４００ ｍｌ
）及び水（ＩＸ５００ｍｌ）で振盪した。次いで４０
０ｍ１の飽和Ｎ１１２ＣＯ３溶液を少量ずつ添加した（
激しいＣｏ、溶液）。発泡が収まった後漏斗を振盪して
水性相を分離した。有機層を飽和Ｎ＆２Ｃ０３浴液（４
００ｍｇ）及び水（５００ｍｇ ）で抽出し、Ｍｇ５Ｏ
，上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して１．６−ジブ
ロモへ牛サン及び鉱油を含有する１３３．８＆の粗製ブ
ロモケトエステルを得た。この粗製物質を精製すること
なく次の反応に用いた。 １３３．１の粗製ブロモケトエステル、１３３ｍ１の５
０％シュウ化水素酸及び２６７ ｍｌの酢酸の混合物を
９０℃（内部温度）において７５分間加熱した。黒色溶
液を殆んどの酢酸が除去されるまで減圧下に蒸発させた
。残漬を５００ｍＪのエーテルに溶解し、水洗（２×１
００ｍ１）し、飽和ＮａＨＣＯｓ （３Ｘ ２００ ｍ
ｌ ）で抽出した。３合わされたＮａＨＣＯ３抽田液を
エーテルで抽出しく２×１００ｍｌ）、濃ＨＣｌテ酸性
化した。沈澱した油をエーテルで抽出した（ ３ Ｘ
２００ ｍｌ ）。これらのエーテル抽出物を水（ＩＸ
ｌｏｏ−ｍＪ）及び飽和塩水（１×１００ｍ１）で洗浄
し、Ｍｇ５Ｏイ上で乾燥した。 エーテルを減圧下に除去して、４６２夕の精製ブロモケ
ト酸を得た。ｔｌｃ（シリカゲル、４：１トルエン−酢
酸）により均一でめった。 ＮＭＲスペクトルは目的生成物と一致した。 ４６．１．９ （０，１９４モル）のブロモケト酸、１
７．６Ｆ（０，１５６モル）の２．２−ジメチルシクロ
プロパンカルボキサミド及び４５０ｍ１トルエンの混合
物を水を小Ｄｅａｎ −５ｔａｒｋ トラップに集めな
がら１３時間加熱還流した。 冷却後、透明反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４Ｘ１０
０ｉ＋＋／りで抽出した。抽出液を合わせエーテルで洗
浄しく２Ｘ１００ｍＡ’）、次（・で…を濃ＨＣ１を添
加して３．５（Ｆ４（メーター）に調整した。油が析出
し、それは間もなく結晶化した。固形分を濾過し、水で
よく洗い乾燥した。アセトニトリルから再結晶化させて
２２５１１ｆ）Ｚ −８−７Ｃｌモー ２− （２，２
−シ）’チＪＬシクロプロパンカルボキサミド）−２−
オクテン酸を得た。融点１５１−１５３℃ｏＴＬＣ（４
： １ ）ルエンー酢酸）によシ均一でろつた。ＮＭＲ
スペクトルは目的構造と一致した。 元素分析値（Ｃ１４Ｈ２２ＢｒＮＯ３として）：ｃ
５０．６１ ５０．６６Ｈ６，６
７６，９６ Ｎ ４．２２ ４．４５Ｂ
ｒ ２４．０５ ２３．９５次のＷ−ブロモ
化合物が同一方法により調製された： Ｚ−６−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキサミド）−２−ヘキセン酸、 Ｚ−７−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、 Ｚ−９−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキサミド）−２，２−ノネン酸、 ｚ−１０−ブロモ−２”（２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボキサミド）−２−デセン酸、 Ｚ−８−ブロモ−２−（２，２−ジクロロシクロプロパ
ンカルボキサミド）−２−オクテン酸。 実施例１８ オクテン酸 ６６４■（２ミリモル）のＺ−８−ブロモ−２−（２，
２−ジメチルシクロプロノぐンカノしポキサミド）−２
−オクテン酸の１０ｍ１の４０％ジメチルアミン水溶液
中の溶液を室温において４時間放置した。この溶液を３
．５ Ｘ Ｚ ０口のＤｏｗｅｘ ５０ Ｗ”ｘ ８
（１’００−２００メ゛ノシユ、Ｈ＋）のイオン交換樹
脂のカラムＶＣＦＥぎカラムを水で流出液が酸性でなく
なるまで（約２００ ｍｌ ）溶出した。次（・で、３
００ｍ１の２Ｎ水酸化アンモニウムでカラムを溶出した
。流出液を減圧下に蒸発させて６００１ｇの無物ガラス
状物を得た。この物質を３ ｍｌのエタノールに溶解し
、濾過し、２００ ｍｌの迅速に攪拌したアセトンに滴
下した。ゴム状の固体物が沈澱したが、これは２日間後
に結晶化した。この固体を濾過し、アセトンで洗浄し、
乾燥して４４５ ｍ９のＺ−８−ジメチルアミノ−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−
２−オクテン酸を無色抽出性結晶として得た。融点１０
１〜１１２℃。ＴＬＣ（シリカゲル、ＢｕＯＨ，ＨＯＡ
ｃ 、 Ｈ２Ｏ４： １：ｌ中）Ｋよシ均一でろった。 ＮＭＲスペクトルは目的構造と一致した。 元素分析値（Ｃ＋ａＨ２ａＮ２０３・Ｈ２Ｏとして）：
Ｃ６１，１２６１，０３ Ｈ９，６２９，２８ Ｎ ８．９１ ８．６７下記のＷ−７ミ
ノ訪導体を実質的に同様な方法により調製した。 ｚ−１０−ジメチルアミノ−２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド）−２−デセン酸、 Ｚ−８−アミノ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキサミド）−２−オクチン酸、 Ｚ−Ｓ−ジアリールアミノ−２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド）−２−オクテン酸、 Ｚ−７−ジアリルアミノ−２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキサミド）−２−へブテン酸、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−７−（Ｎ−メチルピペラジニル）−２−へブテ
ン酸、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−ピロリジノ−２−オクテン酸、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−（Ｎ−メチルピペラジニル）−２−オクチ
ン酸、 Ｚ−８−７リールアミノー２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキサミド）−２−オ、クチン酸、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−ピペリジノ−２−オクテン酸、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−プロパルギルアミノ−２−オクテン酸、 Ｚ−８−Ｎ−〔１−デオキシ−（１−メチルアミノ）−
Ｄ−グルジチル〕−２−（２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボキサミド）＝２−オクテン酸、 Ｚ−８−（１−７ダマンチルアミノ）−２−（２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボキサミド−２−オクテン
酸、 Ｚ−Ｓ−ジアリールアミノ−２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド−２−オクテン酸、 Ｚ−８−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−（２−ヒドロキシエチルメチルアミノ）−
２−オクテン酸、 Ｚ−８−（（カルボキシメチル）メチルアミノ）−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−
２−オクテン酸。 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−ジエチルアミノ−２−オクテン酸。 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミ
ノコ−２−オクテン酸、Ｚ−２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド）−１０−（Ｎ−メチルピ
ペラジニル）−２−デセン酸。 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−Ｓ−［：ｔ−（ホスホノ）エチルアミノコ−２
−オクテン酸。 実施例１８Ａ ３３２ｇのＺ−８−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド）−２−オクチン酸、１０
１１のＣＨ３Ｎ、ＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ１３，５９のＮａ２
ＣＯ３及び３Ｑｍｌの水を８０℃においてＮ２中で１５
時間加熱した。精製後、１、 Ｏｆｉの生成物が調製さ
れた。 元素分析値（Ｃｌ７Ｈ２８Ｎ２０５・２Ｈ２０として）
：計算値： Ｃ５４，２４； Ｈ８，５７； Ｎ
７．４４実測値： Ｃ５４４０； Ｈ８３４； Ｎ
７１６実施例１８Ｂ 表記化合物は同一ブモロ中間体（３３５，１ｍｇ）を１
３・８．２１ｎ９の１−７ミノエタンホスホン酸、４３
５ｍ９のＮａ２ＣＯ３と５ ｍｌ水中で反応させ、その
後同一方法に従って調製した。Ｋ１−０１６゜ 実施例１９ ルボキサミド）−８−メチルチオ−２−オテン酸 水浴中に冷却した１６２１４９（３ミリモル）のナトリ
ウムメトキシドの５ｍ７！メタノール溶液中にＣＨ，Ｓ
Ｈガス流を吹きこんだ。この溶液を室温まであたため３
３２Ｑ？（１ミリモル）のＺ−８−ブロモ−２−（２，
２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−オ
クテン酸を添加した。溶液をＮ２雰囲気内において３０
分間加熱還流した。殆んどのメタノールを減圧留去し、
残渣を２．５ＮＨＣ１！に加えた。 沈澱した油をエーテル（３ｘ）で抽出した。 これらのエーテル抽出液を水飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥した。エーテルを減圧除去して無色油を得た
が、これは放置後納晶化した。それをエーテル−へ牛サ
ンから再結晶化させ１７８Ｒ９のＺ−２−（２，２−ジ
メチルシクロプロパンカルボキサミド）−８−メチルチ
オ−２−オクテン、酸を得た。融点８２〜８４°。ＴＬ
Ｃ（トルエン−酢酸、４ ： １ ）Ｋより均一であっ
た。ＮＭＲスペクトルは目的構造と一致した。 元素分析値（Ｃ，、Ｈ２，ＮＯ，Ｓとして）：Ｃ６０１
８６０３６ Ｈ８，４２８，６８ Ｎ ４．６８ ４．５９Ｓ １０
．６９ １０．８７次の化合物を同様な方法により
調製した。 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−エトキシチオカルボニルチオ−２−オクテ
ン酸、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−（１−メチル−５−テトラゾリルチオ）−
２−オクチン酸。 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−７−（（（メトキシカルボニル）メチルコチオ
）−２−ヘプテン酸、Ｚ−８−アセチルチオ−２−（２
，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−
オクチン酸、 Ｚ−７−［：（２−アミノ−２−オキソエチル）チオ）
−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ
ド）−２−ヘプテン酸、６− （Ｌ−２−アミノ−２−
カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキサミド）−２−ヘキセン酸、Ｚ−８
−（カルボメトキシメチルチオ）−２−（２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキサミド）−２−オクテン酸
、 Ｚ−６−（カルボメトキシメチルチオ）−２−（２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド“）−２−ヘ
キセン酸、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−６−（ホスホノメチルチオ）−２−ヘキセン酸
。 化合物７−（Ｌ−アミノ−２〜カルボキシエチルチオ）
−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ
ド）−２〜ヘプテン酸を上記実施例と同様にして調製し
た。但し、Ｚ−７−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸（実施
例１７で調製）（１８’５ｍ９，１０５ミリモル）を２
．０２ ｍｌ ＮａＯＨ＠液（２，ＯＮ）に溶解し、窒
素ガス流をその中ｆ１分間吹さこんで脱酸素を行った。 次いでシスティンＨＣ１（１８５ｍに１．１．０５ミリ
モル）を一度に全部添加し、反応液をＮ２雰囲気内にお
いて室温で３時間攪拌した。反応液を２×２０傭のＤｏ
ｗｅｘ ５０ Ｘ ４ （１００−２００メツシユ、Ｈ
＋ ）のカラムにかけ、３０（ｌｌｒＨ２０、次いで２
００ ｍｌの２ Ｎ ＮＨ３浴液で浴出した。 アンモニアを減圧留去して、２８４ ｍ９の黄色ガラス
状物を得た。この生成物を４ｍ／′のエタノールに溶解
し、不溶物質をｆ別した。Ｆ液を迅速に攪拌したジエチ
ルエーテル（１５０ｍｌ）ｙ滴下した。析出する固体を
ｆ過し、エーテルで洗浄し乾燥して、−個のスポットに
ンヒドリン陽性）ＴＬＣ（μＢｕＯＨ％ＨＯＡｃ。 Ｈ２Ｏ； ４ ： １ ： Ｉ ） ｒｆ 約６を有
し、ＮＭＲが目的＊造と一致する生成物を１７】ｍｇ？
＃た。 元素分析値（Ｃｒｅ Ｈ２６Ｎ２０ ｓ Ｓとして）：
Ｃ５３，６１５２，５５ Ｈ７，３１７，４Ｏ Ｎ ７．８１ ７．８９Ｓ
８．９４ ９．６３リウム塩 等モル量（各８モル）の１−ブロモ−５−クロロペンタ
ン及びマグネシウムをテトラヒドロフラン（９６０ｍ／
）中において２５℃で反応させた。フラスコＫ ＴＨＦ
中のＭｇを入れ、プロモクロロペシタンを１時間にわた
シ添加し、次いで２時間熟成した。反応が完結したと判
断された後反応液を（−１５℃に冷却）温度を１０℃に
維持しながら、１８５６ｍ１テトラヒドロフラン中の１
６モルのシュウ酸ジエチル中に添加した。３ Ｎ ＨＣ
ｌを添加してａ冷し、温度を２５℃より低温（（保った
。溶媒を除去後計算された収率はエチル−１−クロロ−
６−オキソヘプテノエートの４８８％でｂっだ。 Ｂ、縮合及び加水分解 Ｓ’−２，２−ジメチルシクロプロピルカルボキサミド
（１０１７，ｌ、２１４３．６．９のエチル−７−クロ
ロ−２−ケトヘプタノエート、９１のトルエン及び１２
ｇのｐ−１−ルエンスルホン酸を２２１のフラスコ（（
入れ、攪拌しながら加熱還流する。２３時間後、液体ク
ロマトグラフは予想された生成物比を示し、４１のトル
エンをわずかに減圧して除去した。 ポットに水を添加し、２ Ｎ ＮａＯＨでＦ！（７に中
性化し、真空蒸留して最終ポット容積を約５１にした。 これを５０％Ｎａ ＯＨ水溶液（４１水）１７６（ｌを
添加し、−晩攪拌して加水分解した。フラスコに４１の
塩化メチレンを加え川をＨＣｌを用いて８．８に調整し
た。未反応のアミドの結晶が析出した。有機層を水から
分離し、次いで蒸発させた。ゴム状の残渣を７２０ｇの
５０％ＮａＯＨを含有する８ｅ水に溶解し、この溶液Ｋ
ｌ ８１８１７のＬ−システィンＨＣ１−ＨｔＯ１２
睦の氷、２４８４ｇの５０％ＮａＯＨ及び１１の水を添
加した。 この溶液の州を室温で一晩熟成後濃塩酸で３、ＯＫ調整
し、得られる゛ゴム状懸濁物をり５℃に加熱して透明溶
液を得た。３０分後Ｅ異性体は ｌｃＫよシ検出されな
かった。後処理及び精製後金収量は２０６０Ｊｉ＋、８
７％収イでめった。この物質はアセトニトリルから再結
晶された。再結晶された物質１５００．９を６１の水、
及び９１０ ｒｎｌの３．８８ Ｎ ＮａＯＨ中に溶解
し、次いで州７に中性化し、凍結乾燥させて１５６９ｇ
（９８，６％）の目的化合物を得た。 元素分析値： Ｃ５０，５２５０，７１ Ｈ６，６２６７８ Ｎ ７．３６ ７．４９Ｓ ８
．４３ ８．５２Ｎａ ６，０４
５．９２実施例１９Ｂ 上記実施例１９と同様番でして３３ｇのブロモ中間体、
１３ｇのＨ２ＮＣ（＝Ｏ） ＣＨ２５Ｈを５０ｍ１メタ
ノール中で用いてｚ−ｓ−［：（２−アミノ−２−オキ
ソエチル）チオ） −２−（２゜２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボキサミド）−２−オクテン酸を調製した。 １．６ ｆｉの生成物（融点１２７〜１２８℃）が得ら
れた。 実施例２０ ９９６ｍｇ（３ミリモル）のＺ−８−ブロモ−２−（２
，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−
オクチン酸の２５％トリエチルアミン水溶液１５ｍ１中
の溶液を室温において３時間放置した。反応液をＩＲＡ
−４１０（５０〜１００メツシユ、０Ｈ−）のイオン交
換樹脂の２×２５ｃＩｎカラムに注ぎ、流出液が最早塩
基性でなくなるまで水で溶離した。 流出液を減圧下に蒸発させてｓ ｏ ｏ ｍｙの無色ガ
ラス状物を得た。この物質を２０ｍ１のエタノールに溶
解し、６００ｍ７のアセトンで稀釈した。室温で一晩放
置後沈澱性固体をｆＡし、アセトンで水洗し、乾燥して
７２０〜のＺ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキサミド）−８−トリメチルアンモニウムヒドロ
キシド−２−オクテン酸内部塩を吸湿性結晶として得た
。融点２２０〜２２２℃。ＴＬＣ（シリカゲル、ＢｕＯ
Ｈ，ＨＯＡｃ 、 Ｈ２Ｏ，４：１：１中）によシ均一
。ＮＭＲスペクトルは目的構造と一致していた。 計算値 実測値 Ｃ６５７７６５，７８ Ｈ９，７４９，９８ Ｎ ９．０２ ８．９２その他の四級誘
導体を実質的Ｋ ｒｏ」−の方法を用いて調製した。こ
れらは下記の通りである。 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−トリメチルアンモニウムヒドロキシド−２
−オクテン酸内部塩、Ｚ−２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキサミド）−８−ピリジニウムヒドロ
キシド−２−オクテン酸内部塩、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−（２−ヒドロキシエチルジメチルアンモニ
ウムヒドロキシド）−２−オクテン酸内部塩、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−１０−トリメチルアンモニウムヒドロキシド−
２−デセン酸内部塩、Ｚ−Ｓ−（ベンジルジメチルアン
モニウムヒドロキシド）−２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキサミド）−２−オクテン酸内部塩、 ｚ−１ｏ−（ベンジルジメチルアンモニウムヒドロキシ
ド）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキ
サミド）−２−デセン酸内部塩、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−９−トリメチルアンモニウムヒドロキシド−２
−ノネン酸内部塩、Ｚ−８−（２−ジメチルアミノエチ
ルアンモニウムヒドロキシド）−２−（２，２−ジメチ
′ルシクロプロパン力ルポキサミド）−２−オクテン
酸内部塩、 Ｚ−２−（２，２−ジクロロシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−トリメチルアンモニウムヒドロキシド−２
−オクテン酸内部塩。 実施例２１ Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロバンカオクテン
酸 Ｚ−８−アミノ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキサミド）−２−オクチン酸の３５０＃Ｉｇの
試料をｌ０ｍ１の水に溶解し、田を２．５ Ｎ ＮａＯ
Ｈを用いて８．５ Ｋ調整した。 全部で９４７ ｍ９のペンシルホルミミデートヒドロク
ロリドを室＠にお（・て少しずつ２０分間にわたり田を
２．５ Ｎ ＮａＯＨを添加して８〜９に維持して滴下
した。室温１でおいて３０分間攪拌後曇った反応液をエ
ーテル（３Ｘ）で抽出し、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４ （Ｎａ”
、２００〜４００メツシユ）樹脂の２Ｘ２．５ｃｒＩＬ
カラムにかけた。 水で抽出後生酸物を含む両分を集め減圧留去させた。こ
の物質を水に溶解し、ＡＧｌＸ８（ＨＣＯａ 、２０
０〜４００メ′ンシユ）樹月旨の２Ｘ２５ｃｍカラムに
かけた。水で溶離後純粋生成物を含有する両分を集め減
圧留去した。 残渣を数ｍｌの温いエタノールに浴解し、濾過し、２０
０ｍ１のエーテルに激しく攪拌しながら滴下した。濾過
し、エーテルで洗浄し、２４３〜９のＺ−２−（２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−８−ホル
ムアミジノ−２−オクテン酸を無定形固体として得た。 ＴＬＣ（ｎ−ＢｕＯＨ，ＨＯＡｃ 、Ｈ２Ｏ４： １：
１）Ｋよシ均一。ＮＭＲスペクトルは目的構造と一致し
た。 元素分析値（Ｃ１５Ｈ２５Ｎ３０３ ・ｙｓＨ２０とし
て）：Ｃ５９，６９６０，０４ Ｈ８，５９８，６４ Ｎ １３．９２ １３．５７以下のアミジノ
化合物を同様にして調製した： Ｚ−８−７セトアミジノー２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキサミド）−２−オクチン酸。 Ｚ−８−Ｎ−ベンジルホルムアミジノ−２−（２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボキサＺ−２−（２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−１０−ホル
ムアミジノ−２−デセン酸、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−（２−イミダプリニル−７ミノ）−２−オ
クテン酸。 実施例２２ “ テン酸 ２ミリモルのグアニジン（４３２ｍＦｌの硫酸グアニジ
ン及び６３０■の水酸化バリウム八水和物から調製）の
７ ｍｌ水中の溶液に３３２Ｒｇ（１ミリモル）の８−
ブロモ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
キサミド）−２−オクテン酸Δ加し、溶液を窒素雰囲気
下において１時間７０℃で加熱した。反応液をＤｏｗｔ
ｘ ５０．Ｗ−Ｘ８ （Ｈ，１００〜２００メツシユ）
の２×２５ｃｒＩＬカラムにかけた。水で溶離後生酸物
を含有する両分を集め減圧留去さセた。残渣を数ｍｌの
温か（・エタノールに溶解し、激しく攪拌したＩＱＯ＋
４’のエーテル中に滴下した。濾過、及びエーテルで洗
浄して１０７ｍｇｆ）Ｚ −２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド）−８−グアニジノ−２−
オクテン酸を不定形静電性粉末として得たｏ’ ＴＬＣ
（ｎ −ＢｕＯＨ、ＨＯＡｃ 、 Ｈ２Ｏ；４：１：
１）Ｋよシ均一。ＮＭＲ（Ｄ２０． Ｎａ０Ｄ）：６．
４８δ（ｔ、ＩＨ１＝′Ｈ） ： ３．１ ｏδ（ｍ
、次のグアニジノ化合物を同様の方法を用いて調製した
。 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−（Ｎ、Ｎ−ジメチルグアニジノ）−２−オ
クテン酸。 実施例２３ ン酸 ２４３ミリモルのナトリウムメトキシドのメタノール５
ｍｌ中溶液に３３２ｍｇ（１ミリモル）の８−ブロモ
−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ
ド）−２−オクテン酸を添加した。溶液を窒素雰囲気下
において１時間力６熱還流した。反応液を減圧工匠留去
させ、残渣を水に溶解し、２．５Ｎ塩酸で酸性化した。 析出した油をエーテルで抽出した（３ｘ）。これらのエ
ーテル抽出液を水、及び飽和塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，
上で乾燥した。 エーテルを減圧下に除去して無色油を得たが、これは放
置複結晶化した。これをエーテル−ヘキサンから再結晶
して１４０ｍ９のＺ−２−（２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボキサミド）−８−メトキシ−２−オクテン
酸を得た。融点７１〜７２℃。ＴＬＣ（）ルエン−ＨＯ
Ａｃ ４ ： １ ）Ｋよシ均一。ＮＭＲスペクトルは
目的構造と一致した。 元素分析値（Ｃ，５Ｈ２５ＮＯ４として）：Ｃ６３，５
８６３，５４ Ｈ８，８９９，１２ Ｎ ４．９４ ５゜１６同
様な方法を用いて、以下の化合物を調製した。 ｚ−ｓ−シアノ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキサミド）−２−オクテン酸、Ｚ−７−ジアツ
ー２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ
ド）−２−ヘプテン酸、 Ｚ−９−シアノ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキサミド）−２−ノネン酸、Ｚ−２−（２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−７−スル
ホ−２−ヘプテン酸ナトリウム塩、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロバンカ酸ナトリ
ウム塩、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−ヒドロキシ−２−オクテン酸、 Ｚ−８−７セトキシー２−（２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボキサミド）−２−オクテン酸。 Ｚ−８−シアノ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキサミド）−２−オクテン酸化合物は３３２ｍ
９の８−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキサミド）−２−オクテン酸及び１００ ｍｇ
ＮａＣＮから２ｍＪＤＭＳＯ中において８０℃で３０分
間加熱して調製された。抽出及び精製後、１０２１１１
９の無色固体（融点９９〜１０３℃）が回収された。 元素分析値（Ｃｌ５Ｈ２２Ｎ２０Ｓとして）：計算値
実測値 Ｃ６４，７３６４，６９ Ｈ７，９７８，１４ Ｎ １０′０６ ９４１ １ｔｌ願人： メルク エンド カムパニーインコ
ーポレーテソド 手続補正書 昭和５７年１１月１０日 特許庁長官若杉和夫 殿 ｌ事件の表示昭和５７年 特許願第 １３８［１１８４
号２−置換ペネム類とジペプチダーゼ抑制因子との組合
わせ３、 補正をする者 氏名 刃の エンド 力Ｌ）仁−インコーホレーテッ
ド（名称） 代理人 補正の対象 「明細書」 補正の内容 別紙のとおり 明細書の浄書内容に変更なし 別紙の通り、明細書１通を提出致します。 上申：出願当初手書明細書を提出致しましたが、この度
タイプ印書明細書を提出致しますので御差替え願います
。
ウスの尿からの回収の増大によシ反映される試験化合物
の代謝抑制能を測定した。この方法は１０ｍｇ／ｋｇペ
ネムと共に試験化合物を１０〜１０ｏｍｙ／ｋｇの割合
で皮下投与経路による試験化合物の共投与を含むもので
るる。 ４時間に亘る尿中のペネム回収率を試験化合物が共投与
されなかった対照群と対比する。 ペネムの銀回収は全ての場合において、米国特許３，９
５０，３５７号において説明される方法により行われる
円筒或いは円盤拡散検定を用いて測定した。この５ｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕａ ａｕｒｅｕｓＡＴＣＣ６５３
８を試験生物として用いる生物検定ハ０．０４ μｇ／
ｍｌ 〜３． Ｏｔｔｇ／ｍｌの有用な応答範囲を有
する。 抑制因子とペネムの組合わせはこの二つの化合物を薬学
的に許容可能な担体に含有する医薬組成物の形態でラフ
得る。これらの二つハヘネム対抑制因子の重量比が１＝
３〜：う（）＝１及び好ましくは１：１〜５：１となる
ような量で用いることができる。 これらの成分は又別々ｆ／ｃ投与することができる。例
えば、ペネムは経口的、筋肉内或（・は静脈内投与によ
シ１〜ｌ ＯＯｍｙ／ｋｇ／日、好ましくは１〜２０
ｗｒｇ ／ ｋｇ ７日、或いは１〜５ｍ９／に９／投
与の量により分割した投与形態によシー日３〜４回の割
合で投与することができる。抑制因子の経口、筋肉内、
或いは静脈内投与によシ別々に１〜１ｏｏｍｇ／ｋｇ／
日、或いは好ましくは１〜３０１ｎ９／に９／日、或い
は１〜５１１１９／に９／投与の割合により分割された
形態により、例えば毎日３〜４回投与することができる
。−日に投与されるこれらの三者の成分の量は理想的に
は前記割合の限度内のものである。 一つの好ましい投与処決及び量は、化合物２−エチルチ
オ−６−（１−とドロキシエチル）−ペン−２−エム−
３−カルボン酸ナトリウム塩及び７−（Ｌ−アミノ−２
−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−・ジメチル
シクロプロパンカルボキサミド）−２−ペンテン酸の結
晶形態の組合わせでアシ、無菌の水性静脈内注射形態（
ナトリウム塩）において共投与されるものでろり、その
量はペネム化合物が２５０或いは５ｏｏｍｇでロシ、約
Ｉ：１（重量）のヘプテン酸、即ち２５０或いは５００
ｍｆｌのヘプテン酸でるる。この投与物はヒトＶＣ（
各々約８０ｋｇの体重と推定）毎日１〜４回、即ち各薬
物について３．１〜２５ｍ９７に９／日与えられる。こ
のペネムは経口的に活性であるのでそれは又別の抑制因
子±Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
キサミド）−２−オクテン酸と組合わせることができ、
両者は共に経口的に、ペネムについては２〜８ ｍｇ
／ ｋｇ ／投与の量（ヒトについての推定）と１〜Ｂ
ｍｇ ／ ｋｇ／投与の抑制因子の割合で投与され、
その様な投与は毎日１〜４回行われる。 これらの成分は別々に投与されると、−緒に投与される
とに拘らず、経口投与に適した通常の賦形剤のような薬
学的に許＠可能な担体、例えばカプセル、錠剤或いは液
体溶液或いは懸濁液中において用いられる。これらの成
分は別々に或いは一緒に注射による投与に適した稀釈剤
中に溶解することもできる。経口用に適した配合物には
稀釈剤、造粒剤、保恒剤、結合剤、風味剤及び被覆剤を
含むことができる。例えば活性成分を組合わせた経口用
組成物、或いは酸成分のみは乾燥粉末状弗においてゼラ
チン、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及びアルギ
ン酸と混ぜ合わせ錠剤に加圧成形される。 以下実施例によシ本発明を説明する。 第１部 活性を例示する具体例 実施例Ｉ Ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験データ ５０ｍＭ’ＭＯＰＳ’緩衝液（Ｆ４（７，＋）の１〜Ｂ
系を使用した。これｖｃ５μｇのブタ腎臓酵素及びその
最終濃度を０．１ｍＭＫする量の試験化合物を添加した
。３７℃にお（・て５分間保温後、ＧＤＰをその最終濃
度が０．０５ｍＭになるような量添加した。この系を再
び３７℃におり・て１０分間保温した。ＧＤＰの加水分
解は２７５ｎｍＫおけるその光学密度の時間による変化
によシ測定した。酵素の抑制は抑制因子を含有しない標
準試験と比較して測定し、抑制率％として示した。Ｋｉ
は酵素の５０％抑制率を生成するために必要な抑制因子
の濃度でるる。それは上記の如く複数のｉｌ ｖｉｔｒ
ｏの検定を５０％抑制点よシ下の、及び上の抑制率をも
たらす濃度において行った試験から得られた計算値であ
る。結果を表１に示す。 表 ■ 化合物 Ｒ” −Ｃ＝ Ｃ−ＮＨＣＯＲ２ ＊化合物２，２１１及び２ｂはそれぞれラセミ体、右旋
性及び左旋性形態でるる。 ＼ ＣＨ３ ＼ ＣＨ３ ８ＣＨｓ ◇ ８０６２ ９ＣＨ３−側め ８３６６ Ｈ３ １８ＣＨｓ −ＣｋｂＣ（ＣＨｓ）ｓ
７５ ２０１９ ＣＨｓ
−（ＣＨ２）ａＣＨｓ ７２ ２６２０
Ｃ）Ｉｓ −（ＣＨＪｔＣＨ
ｓ ６９ ３０２１ ＣＨ，−（Ｃ）Ｉ驚）ｍ
（） ６８ ３０２３ ＣＨｓ
（ＣＨ２）ｓＣＨ３６４３２２４ＣＨ，−Ω ５９３
０ ２５ ＣＨ３ゴＣＨ２）４ＣＨ（ＣＨ３）２
５７２６ ＣＨ３−””” ’ＣＪＪ ５
６２７ 、 ＣＨ３−ＣＨ，ｃＨａ（） ５４２
８ ＣＨ３−ＣＨ２−（ＣＨ２）
３ＣＨ３５４３９２９ＣＨ３−（ＣＨ２）５Ｃ出
４９３０ ＣＨ３−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ１）
ＣＨ２０（２ＣＨ２ＣＨ３３３３１ＣＨｓ −Ｃ
ＨＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨｓ）２ １３３２
ＣＨｓ ＣＨ（ＣＨ３）２３１３３
）（００−ＣＨ２ＣＨ２ム ９０５しＨ３ ３５ ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２Ｂｒ ７０ １９３６ ＣＨｓ
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１６４２０３９ＣＨ
３（ＣＨ２）４ ＣＨ，−ＣＨ（ＣＨｓ）２９５
２，６Ｈｓ 価 ｃＨ，ｃ為 ＣＭ。 ＣＨ。 にｆ１１ ＣＨｓ ＣＨｓ ＯＨ。 実施例Ｉ Ｉｎ ｖｉｖｏ検定は３４匹のＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖ
ｅｒＣＤのメスマウスを用いて行った。これらのマウス
の１７匹には４０ｍ９／に９の抑制因子７−（Ｌ−２−
７ミノー２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−
ジメチルシクロプロノくンカルボキサミド）−２−ヘプ
テン酸を皮下投与により投与し、更ｖｃ４ｏｍｇ／ｋｙ
を経口投与によシ投与した。その後直ちにそれら、及び
更に１７匹のマウスＫＩＯｍｇ／ｋｇのチェナマイシン
化合物（±）−（５Ｒ，６８）−２−エチルチオ−６［
（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−ペンー２−エム−３
−ナトリウムカルボン酸塩を経口強制投与によジ与えた
。 後者の化合物の血漿中の濃度を１０・３０・６０及び９
０分毎に各時間各群から３匹のマウスを用いて試験した
。次のデータが得られた。 １０ ３．１
２．６３０ ３．７
４．８６０
４．４ ６．１９０
１．８ ３．８各鮮からの残シ
の５匹のマウスについてペネムの尿回収の試験を行った
ところ次の結末が得られた。 時 間 尿 回 収 率 （％）
１時間 １．５％ １．８％３時間
２３％ ０６％ 合計 ３８％ ２，４％ 実施例２ 増大した尿回収率を示すチンパンジーにおける単一動物
の交差型研究が下記の如く行われた。体重６０ｋｇのオ
スのチンパンジーＶＣ５■／ｋｌｉｌの化合物２−エチ
ルチオ−６〜（１−ヒドロキシエチル）−ペン−２−エ
ム−３−ナトリウムカルボン酸塩を静脈注射内に単独で
投与し、二番目の試験の際には５ ｎ１９ ／ ｋｇの
７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−
２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
）−２−ヘプテン酸と組合わせて行った。ペネムのみを
用いた場合のペネムの尿回収率は２１％でめったのに対
し、この回収率は組合せを投与した場合には７７％に上
昇した。 本発明の抑制因子化合物は同時係属出願において特許請
求されている新規化合物である、これらの化合物は適当
な２−ケト酸及びアミドを直接に縮合して作られる： ｍ ■ （式中Ｒ２及びＲ３は上記と同じ）。一般的反応条件は
ほぼ１〜４：１部の酸対アミドをトルエン或いはイン吉
草酸メチルのような不活性溶媒中で混合し、水を共沸除
去しながら３〜４８時間、好ましくは５〜２４時間、加
熱還流することよりなる。この溶液は冷却時に通常結晶
形態の生成物をもたらすが、生成物は塩基抽出物を用い
て単離することもできる。 この生成物は一般的に公知の方法を用いて再結晶化する
ことができる。この方法の任意的修正方法においては更
に少量のｐ−トルエンスルホン酸が反応中の触媒として
必要とされる。 新規抑制因子化合物のもう一つの経路はα−アミノ酸、
ｔ−ブチルエステルを酸クロライドとの反一応において
用（・る： Ｈ２ Ｖ Ｖｌこの反応は
トリエチルアミンのような塩基の存在下において塩化メ
チレンのような溶媒中において行われる。得られたＮ−
アシル化生成物（■）は次いでｔ−ブチル次亜塩素酸塩
による処理によ多酸化後、ナトリウムメトキシドを添加
する。これによシ２〜メトキシ訪導体（＊）及び／又は
離脱生成物α、β〜不飽和エステル（■）が得られる。 更に無水塩酸で処理して壇或いは■（或いは両者の混合
物）を目的α、β−不飽和遊離酸（ｎ） Ｋ転換する。 ＯＣＲ。 ｉ １１１ ０ ０ ■ 曙 Ｒ”ＣＨ二ＣＣＯ，Ｃ（ＣＨｓ）ｓ ■ ■ Ｒ３が７ミノ、四級窒素、チオール或（・ｊＪカルボキ
シルでｂる末端置換基を有する化合物の場合は、誘導体
は末端シュウ素を有する中間体から作るのが最も便利で
るる。この場合には、中間体は次の構造を有する： Ｏ 〔式中ｎは目的炭化水素鎖中の炭素数（例えば３〜７）
である〕。末端トリメチル置換基を有するＲ３を調製す
るためにはブロモ中間体ハトリメチルアミンと反応させ
られる。アミノを得るためには、ブロモ中間体はアンモ
ニアき反応させられる。グアニジノを得るためには反応
はグアニ・ジンを用（・て行われ、２−アミノ−２−カ
ルボキシエチルチオなどのチオ誘導体を調製するために
は、ブロモ化合物ハシスティンＨＣ１、或いは適当なメ
ルカプタンと反応させられる。訪導化アミン、例えばホ
ルムアミジノ、ウレイド及びアシルアミド（アセタミド
）はアミノ基を有する化合物からそれぞれ０−ベンジル
ホルムイミデートＨＣ１、シアン化カリウム及び適当な
アシル無水物（無水酢酸）を用いて反応させて得ること
ができる。 Ｒ３が末端置換されたチオ誘導体である化合物を調製す
るもう一つの経路はクロロ−ケトエステル中間体： ＣＩ！−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−Ｃ−ＣＯ２ＲＸｌを利
用して所望のアミド： １ Ｒ２−Ｃ−ＮＨ２１Ｖ と触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在トにおいてト
ルエン中で還流させて反応させるものでるる。得られる
中間体は酸に加水分解し、塩素基を次いで適当なメルカ
プタンと反応させて置換する。この反応はキラルアミド
■の使用を可能にすることＫより、官能化された側鎖を
調製するので価値のめるものでりる。更にメルカプタン
縮合後に調製された２＋Ｅ異性体混合物は直接に酸を田
約３まで添加し、約９０℃に３０分間加熱すること、で
よ５ｚ形態に異性化することができる１、Ｚ形１，１［
のみが残存し、回収が簡単かつ直裁的ＩＣなる１゜以下
実施例によシ更に化合物の調製ＶＣつ（・て詳細に説明
する。 実施例６ Ｚ−２−イソバレルアミド−２−ブテン酸１、．０７９
（１０，５ミリモル）の２−ケト酪酸及び０．７１ｐ
（７，０ミリモル）のインバレルアミドの１５ｍ１トル
エン溶液を還流下にＲ２０を小Ｄｅａｎ −５ｔａｒｋ
トラップに集めながら攪拌した。５時間後溶液を冷却
すると十分に重い結晶が得られた。放置後固体をフィル
ター上に集めトルエンで洗浄し、次いでＣＨ２Ｃｌ１で
洗浄した。白色結晶の収量＝０４７タ、融点１７２〜１
７４° （僅かな予備軟化）。 この物質をジインプロピルケトンから再結晶した。Ｔｌ
ｃ （４： １ トルエン−ＡｃＯＨ）は今度はわずか
ＶＣ微量の他の異性体を示すのみでめった。白色結晶の
収量−０，３２，９（２５％）、融点１７５°（僅かな
予備軟化）。 ＮＭＲは実質的ＫＺ−異性体のみを示した。 元素分析（Ｃｅ ＨＩ ５ ＮＯ３として）：計算値
実測値 Ｃ５８，３６５８，５９ Ｈ８，１６８，５５ Ｎ ７．５６ ７．４３ 実施例７ １．７４９（１５ミリモルうの２−ケト吉草酸及び１．
１３Ｉｉ（１０ミリモル）の２．２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボキサミドの２０ｍ１トルエン溶液をＨ２Ｏ
を小Ｄｅａｎ −５ｔａｒｋ トラップに集めながら、
攪拌しながら還流させた。２０時間後溶液を冷却し、緩
やかなＮ２流れによ多処理した。余り溶媒が蒸発しない
前に、結晶化をひつかくことにより誘発した。 放置後、固体をフィルター上ｖｃ集め、トルエン及び幾
らかのＥｔ、Ｏ［よシ洗浄した。白色結晶の収量−０，
６３ｇ（３０％）、融点１５４．５−．１５５．５°（
僅かな予備軟化）。ｔｌｃ （４’：１トルエンーＡｃ
ｏｕ）は極く微量の他の異性体を示すのみであった。Ｎ
ＭＲは２−立体配置と一致した。 元素分析値（Ｃ，、Ｈ，７Ｎｏｓとして）：計算値
実測値 Ｃ６２，５３６２，８６ Ｈ８，１１８，２７ Ｎ ６．６３ ６．７５ 実施例８ １．４１１！（１０ミリモル）の３−シクロペンチルプ
ロピオンアミド及び１．５３ｇ（１５ミリモル）の２−
ケト酪酸の溶液を小１）ｅａ’ｎ−８ｔａｒｋ トラッ
プ下に攪拌１ｊｌ流させた。８時間後浴液を冷却したと
ころ重い結晶化が行われた。固体をフィルター上に集め
、トルエン及び（Ｊ２Ｃ１２で洗浄した。白色結晶の収
量−１，４４ｇ、融点１８０．５〜１８２°（予備軟化
）。この物質をメチルエチ）１ケトンから再結晶させた
。白色針状結晶の収量−０，６３９（２８％）、融点１
８４〜１８５°（僅かな予備軟化）。 ｔｌｃ （４： １１’ルエンーＡｃＯＨ）は今や単一
スポットを示し、ＮＭＲは実質的に純粋なＺ−異性体を
示した。 元素分析値（Ｃ，２Ｈ，、ＮＯ，として）：計算値
実測値 Ｃ６３，９７６３，９９ Ｈ８，５０８，６７ Ｎ ６．２２ ６．２７ 実施例９ Ｚ−２−（２−エチルヘキサンアミド）−２−ブテン酸 ｌＯ９の２−エチルヘキサノイルクロリドを攪拌しなが
ら２５ｍ１の冷ＮＨ，ＯＨ濃厚溶液（て滴下した結果、
直ちに沈澱が生じた。この混合物を２時間攪拌した後沢
過し、空気乾燥し６．５ｇのアミドを得た。ｘ、４ｇ（
１０ミリモル）の上記化゛合物及び１．５９０ケト酪酸
（１５ミリモル）を２５ゴトルエン中に４Ｅいて水を除
去しながら１５時間還流させた。反応液を冷却し、Ｎ２
流を用いて部分的に蒸発させた。 生成物の結晶化は３時間放置後に生じた。結晶を集めト
ルエンで三回洗浄し風乾した。 １．１３．９（５０％）の生成物が単離された、融点１
６０〜１６２°ｏＮＭＲは決定された構造と一致し、５
％未満のＥ異性体を示した。 ｔＡ’ｃ （４： １ トルエン−ＡｃＯＨ）は単一ス
ポットを示した。 元素分析値（Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３として）：計算値
実測値 Ｃ６３，４０６３，６３ Ｈ９，３０９，４３ Ｎ ６．１６ ５．８８ 実施例１０ １．５３．！ｉ＋（１５ミリモル）の２−ケト酪酸、１
．１３１１（１０ミリモル）の２．２−ジメチルシクロ
プロパンカルボキサミド及び２０１！Ｅｌのトルエンを
１０時間還流させながら攪拌した。 冷却後結晶固体をｒ別し、トルエン（：ｔＸ＋Ｕｍｌ
）で洗浄し乾燥して１．０６１７の生成物を侮だ。融点
１４０７−１４１℃ｏ Ｔｌｃ （４： １ トルエン
−ＡｃＯＨ）は実質的に一つのスポットを示し、ＮＭＲ
スペクトルは目的構造に合致した５、ＥｔＯＡｃから再
結晶し乾燥後ＫＯ，５３３ｇの生成物を得た。融点１４
２〜１４３５°ｏｔｉｃ・によシ均一。 元素分析値（ＣｌｏＨ＋５ＮＯｓとして）：計算値
実測値 Ｃ６０，９０６０，９２ Ｈ７，６７７，７１ Ｎ ７．１０ ７．３８ 実施例１１ １．０．ｌｉｔの２．２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミド、２．４ｇの２−ケトアジピン酸及び２’
５ ｍｌのイソ吉草酸メチルの混合物をモレキュラーシ
ーブ（４Ａ）を含有する修正されたＤｅａｎ −５ｔａ
−ｒｋ トラップによ、Ｑ Ｈ２Ｏを除去しながら４時
間加熱還流した。−晩室温で放置した後結晶沈澱物を沢
過しエーテルで洗浄し酢酸エチルから結晶化し、０．２
３９の生成物を得た。融点１６３〜１６５°。ＮＭＲス
ペクトルは目的構造と一致していた。 元素分析値（Ｃ１２Ｈ１ｙＮＯ５として）：計算値
実測値 Ｃ５６，４６５６，２０ Ｈ６，７１６，８３ Ｎ ５．４９ ５．３２ 実施例１２ ２．３ｇの２−ケト酪酸、２．０．９の２．２−ジエチ
ルシクロプロパン力ルポキサミド、及び２５ｍ１のトル
エンの混合物をモレキュラーシーブ（４Ａ）を含有する
修正Ｄｅａｎ −Ｓ ｔａｒｋトラップによりＨ，６を
除去しな゛がら１６時間加熱還流した。冷却時に何等の
生成物も析出しなかった。エーテル（２５ｍｌ）を添加
し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した（３（ロ））
。 合わせた抽出液を濃ＨＣ／で酸性化した。水ですシつぶ
すとゴム状の析出物が結晶化した。 酢酸エチルから再結晶化して０．３１．！ｉｌｌの生幌
物を得た。融点１２９〜３０°。ＮＭＲスペクトルは目
的構造と一致した。 元素分析値（Ｃｌ２ＨＩｌｌＮＯ３六して）：計算値
実測値 Ｃ６３，９８６４，０１ Ｈ８，５０８，６２ Ｎ ６．２２ ６．２１実
施例１３ チル Ｒ０Ｒｏｅｓｋｅ＋ ＪＯｒｇ、Ｃｈｅｍ、２８ ＋
ｐ、＋２５１（１９６３）の一般的方法。 水浴中に冷却された５ ００ ｍｌｌ耐圧ピンｃ′ζ入
れられた８０ｍ１のジオキサンに懸濁させた９、８２９
（７５ミリモル）のＤＬ−ノルロイシンの懸濁液に８１
ｎｌの濃Ｈ２ＳＯ４を徐々に（かき混ぜながら）添加し
た。得られた混合物をドライアイス浴中で８０ｍ１のイ
ンブチレンを添加しながら冷却した。混合物を室温まで
暖ため、自己発生圧力下に約２３時間振盪した。 殆んどのインブチレンが廃棄された後わずかに濁った溶
液を水中で冷却し、次いで４００ｍ１のｌＮＮａＯＨ及
び５００ ｍｌのＥｔ２０の冷混液に添加した。分別漏
斗中で振盪後層分離が起こシ、水性画分を更に’１００
ｍ１のＥｔ２０で洗浄した。このＥｈＯ溶液を１５０ｍ
１の０９５ＮＨＣＡ！と共に振盪した・酸性水性画分を
２・５Ｎ ＮａＯＨで強塩基性になるまで処理し次いで
２５０ｍＡ！のＥｔ２０と共に振盪した。このＥｔ、、
０溶液を乾燥（Ｍｇ５ｏ４） 、ｆ’過及び回転蒸発器
上で濃縮した。スチーム浴上において高真空で長時間ポ
ンプでひき、最終的に透明無色残存油収量は９．０４９
（６５％）である。ＮＭＲは今や微量のジオキサンを示
すのみでめった。 ｔｌｃ （９： ｌ ＣＨＣ６ｓ −ＭｅＯＨ）は単一
スポットを示した。 チルエステル ８．９８９（４８ミリモル）のＤＬ−ノルロイシンｔ−
ブチルエステル及び５．０５，９（５０ミリモル）のト
リエチルアミンの１００ｍ１のＣＨ２Ｃ６ｔ中溶液を乾
燥チューブを用いて水浴中で攪拌させながらこれに６．
３９ｇ（４８ミリモル）を２．２−ジメチルシクロプロ
パンカルボニルクロリド（Ｍ、Ｅｌｌｉｏｔ及びＮ、Ｒ
Ｊａｍｅｓ ＋英国特許１，２６０，８４７号（１９７
２年）〕の５０ ｒｌｒｌ ＣＨｔＣｌｔ溶液を滴下し
た（７５分間にわたシ）。添加中、特に終シに近づいて
Ｅ ｔｓ ＮＨＣｌの析出が起こった。氷が徐々に溶け
るにつれ、混合物を室温まで暖ためた。 １６時間後混合物を２００ｎｌｆ） ０．５ Ｎ ＨＣ
ｅと共に振盪した。ＣＨ２Ｃ１ｔ画分を更に２００ｍ１
の０．５ Ｎ ＨＣｌで洗浄し次いで２ Ｘ ２００
ｍｌの０．５ Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、最後Ｋ ２００
ｍｌのＮ２０で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２両分をＭｇ５
Ｏ，で乾燥し、活性炭で処理し、セライトを通して濾過
した。ｆ液を回転蒸発器上で濃縮した（最終的には最真
空）。明橙色油残渣の収量＝１１．９３１８８％）。ｔ
ｌｃ（２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ）は単一スポット
を示した。ＮＭＲ及びＩＲは決定構造と一致した。数日
間放置後この物質の未使用部分が結晶化した。融点５２
〜〉６５°。 Ｈ−ｐｏｉｓｅｌ及びＶ・Ｓｃｈｍｉｄｔ ［Ｃｈｅｍ
Ｂｅｒ。 １０８ｐ、２５４７（１９７５年）〕の方法に基づく。 ６．３７ｇ（２２，５ミリモル）のＮ−（２，２−ジメ
チルシクロプロ□パンカルボニル）−ＤＬ−ノルロイシ
ン−ｔ−ブチルエステルの３５ ｒｎｌ Ｅｔ、ｏ溶液
を室温においてＮ２下に暗所において攪拌しながらこれ
Ｋ ２．６９Ｍｇ （２，４５９，２２，５ミリモル）
の次亜塩素ｙｔ−ブチルエステルを添加した。１５分後
０．５１？（２２，６ミリモル）のナトリウムを３５ｍ
ｆｆのＭｅＯＨｉＣ溶解して調製したナトリウムメトキ
シドの溶液を添加した。攪拌を周囲温度において窒素下
に暗所において継続した。１６５時間時間用ＮａＣｌを
１別した。１液をＥｔ２０で稀釈し、逐次３ Ｘ ５０
ｍｌの０．５ Ｎ ＨＣｌ、５０ｍ１の飽和Ｎａ２Ｃ
Ｏ３及び２ Ｘ ５０１１ｒｌのＮ２０で洗浄した。Ｅ
ｔ２０相をＭｇ Ｓ ０４上で乾燥し濾過した。Ｐ液を
回転蒸発器上で濃縮した。薄い金色−黄色残存油（６，
４５ｇ）を調製高圧液体クロマトグラフにかけたところ
、それぞれ２７３１Ｒ９及び４９６１Ｍｇのｔ−ブチル
−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ
ド）−２−メトキシヘキサノエートの二つのジアステレ
オマーが分離及び単離され（それぞれ融点１１４〜１１
８°及び１２４〜１２５５°）、並びに１．９７１！９
のｔ−ブチル２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボキサミド）−２−ヘキサノエート（無電池）の単一
異性体（明らかＫＺ）が得られた。 ０．８４９ （３，０ミリモル）のｔ−ブチル２−（２
，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−
ヘキセノエートの無水ＨＣ１で飽和されたＥｔ２０１０
− ｍｌ中の溶液を乾燥チューブ下において室温で放置
した。１７時間後溶液を蒸発させ、残存ガム状物をＩＱ
ｍｌの飽和Ｎ ａ ＨＣＯｓ Ｋ溶解した。この溶液を
更ニ１５ｍ１の０．５ Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇ５Ｏ４） シ、濾過し、濃縮して粘稠な油を得た。こ
の油をトルエンから結晶化させた。白色結晶の収量＝０
．３２９（４７％）、融点１１９〜１２２°。 ｔｌｃ （４： １ トルエン−ＡｃＯＨ）は単一スポ
ットを示した。ＮＭＲは実質的に純粋な２−異性体を示
した。（江：メタノールアダクト、ｔ−ブチル２−（２
，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−
メトキシヘキセノエートを同様の条件下Ｋ Ｅｔ２０上
の無水Ｈｃｉで処理した場合にも同一の生成物が得られ
た。）実施例１４ 試薬、（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
キサミド７．０９．２−ケト−オクテン酸エチルエステ
ル１４．７９．９−トルエンスルホン酸５０ＭＩＩ及び
１０（ｌｌのトルエンを幾つかのモレキュラーシーブペ
レットを含有するＤｅａｎ −５ｔａｒｋ ）ラップ下
において２５０１ＲＩの三つ首フラスコに入れた。混合
物を激しく２７時間還流させた。得られた明黄色溶液を
冷却し、湯浴温度４５℃においてトルエンの除去を助け
るために水の存在下において真空濃縮した。得られたガ
晶状物を２３０ｍ１の２ Ｎ ＮａＯＨ中に懸濁させ、
３０℃において３時間攪拌後温度を２％時間にわたって
３５℃に上昇させ、透明な溶液を形成した。この溶液を
次いで冷却し、８５ｍ１の塩化メチレンを添加し、４
Ｎ ＨＣｌを用いて攪拌しながら田を８．５に調整した
。有機層を分離しこれを廃棄した。水性相（３６６ｍｌ
）を液体クロマトグラフで分析したところ、３７．２ｍ
ｇ／ｍｌの８７％２異性体を含有した。もう一つの８５
ｍ１のＣＨｔＣ１１部分を次いで添加して田を攪拌しな
がら４．５に調整した。有機層を分離し、水性層を５Ｑ
ｍｌのＣＨ２Ｃ＆で再抽出し、田を再び４．５ニ調整し
た。有機抽出物を合わせ、 Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、
１過し、ゴム状物に濃縮した。 残渣を１５０ｍ１のインプロパツール及び１５ｍ１の水
中に溶解し、田を２ Ｎ ＮａＯＨで８．２ Ｋ調整し
た。得られた溶液を濃縮して油状残渣にし、これをイン
プロパツールを注いで殆んどの水が除去したことを示す
結晶状固体になるまで処理した。キれを１２０ｍ１のイ
ンプロパツールから再結晶しく１時間水中で冷却）１過
し、５９ｍ１の冷インプロパツールで洗浄した後多量の
アセトンで洗浄した。それを６０ｔｌ：／ ０． Ｉ
ＩＩ／ ２時間で乾燥して１０．７４ｇ（６３，２％）
の液体クロマトグラフにおし・て実質的に単一ピークを
有し、融点が２４１〜２４３℃の結晶性物質を得た。 出発物質（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミドはり、Ｌ酸の分割を行った後オギザリルクロ
ライド及び次いでアンモニアと反応させて分割アミドを
得ることＶてよシ調製するのが最も便利である。 この出発物質の一つの方法は以下の通りである。２３．
ｌ 、９のり、Ｌ−２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボン酸を３３ｍ１のＨ２Ｏ中に懸濁させ田を約１Ｏ
ＩＩＩｌの５０％ＮａＯＨを用（・て８］０に調整した
。これに予め約８ｍ６゛の濃塩酸を別の３９ ｍｌ Ｈ
２Ｏ中において添加して田７１を与えた３８．４９のキ
ニンの６０ｍ１メタノール及び３０１ＲＩ ＨｔＯ混合
物中の溶液を添加した。 （実際にはキニン塩酸塩の溶液である。）これらの溶液
は全て同時に攪拌しながら添加した。生成したゴム状物
質を加熱して二つの透明な層を得、再び激しく冷却しな
がら攪拌して結晶生成物を得た。この生成物を２日間室
温において放置した。それを次いで１過し、２Ｘ１０ｍ
Ｊ？の水及び２ＸＩＱｍＡ’の５０％メタノールで洗浄
し、吸引しながら風乾した。 粗製キニン塩の収量は４４．８．！１４８．７％収率）
の−水和物で６１、融点は１１３〜１１６℃で〔α３名
は−９４，３°、Ｃ＝ １．０ ； ＣＨＣＡ’３であ
った。この物質をアセトンから再結晶すると２４．３５
ｐが得られ、融点は１２７〜１３０℃でめった。この精
製キニン塩を水性塩基及びクロロホルム、次いで酸と反
応させることによシ転換した。収率（９６％）３９ｇ、
〔α）： ＝ ＋１４６．６０゜ この酸を下記の如くしてアミドに転換した。 ３０、５９の（＋）酸を５〜１０分間に亘って滴下漏斗
を通して１滴のホルムアミドを含有する冷却された（１
０℃）オキザリルクロライド５４ｍ１に添加する。これ
を周囲温度１ｃ 、ｔｊ（・て−晩攪拌する。透明な溶
液が観察され、これを１００ｍ１の塩化メチレンに添加
して稀釈した。過剰オキザリルクロライドを濃縮によシ
除去し混合物を塩化メチレジを注（・で皿回洗浄した。 得られた溶液を等容量の塩化メチレンで稀釈し、連続的
に滴下漏斗からＩ Ｏｆｌ ｍｌの塙ｆヒメチレンで稀
釈された約１００ｍ（の無水液体アンモニウム中に添加
した。添加Ｃ・ζ際してドライアイス−アセトン冷却浴
が使用された。 全てが添加された後冷却浴を取除き混合ｉ（を室温にお
いて約％時間攪拌した。混合物を濾過し、析出塩化アシ
モーラムを除去し、濃縮乾固した。粗製重量は２６．６
ｇ（８８％）で８つだ。それを過剰酢酸エチルレζμ）
溶ν１・ｒＬ、予備加熱焼結ガラス漏斗を通してＣＳし
て微量ＮＨ４Ｃｌから分離した。過剰酢酸エチルを大気
圧において留去した。半分の容量が残存する時点におい
て１３９ｍ／のヘプタンを添加し、酢酸エチルを、沸点
が上昇しはじめるまで（８０℃近くまで、生成物の多く
は既に結晶として析出している）継続して留去した。 熱を除去し、混合物を徐々に約３０℃まで冷却し、水浴
を用いて月時間で０〜５℃に冷却した。生成物を素数な
銀白色結晶フレークとして回収し、酢酸エチル／ヘキサ
ン混合物゛１／１５により３回洗浄し風乾して恒量にす
る。その重量は２３．３ ｇ（７７，１％総括収率、粗
製物からの回収率８７６％）、融点＝１３５〜１３８℃
（加熱速度により異る）。旋光度は０．０５４３．！９
を１０ｒｎｌのクロロホルムに溶解して決定した。〔α
） ＝＋１００．９’０実施例１５ ボキサミド ２．２−ジクロロシクロプロバンカ九ホ゛ニルクロライ
ド（米国特許、３，３０１．ｓ ９６号１９６７年１月
３１日発効）の７．１９の試料を７５ｍ１の濃水酸化ア
ンモニウムに激しく攪拌しながら滴下した。反応液の温
度を水浴により１０℃未満に維持した。反応液を水浴中
で３０分間攪拌し次〜・で室温において１時間攪拌した
。 アンモニア水を減圧下に留去した（５０℃の浴）。固体
残渣を熱酢酸エチル（３Ｘ３０ｍｔ）で抽出した。これ
らの抽出液を沸騰して４０ｍ１ｖｃし、２Ｑ ｍｌのギ
酸を添加した。水中で冷却後固体を濾過し酢酸エチル−
ヘキサン（１：１）で洗浄し、乾燥して２．７ｇの２−
２−ジクロロシクロプロパンカルボキサミドを得た。融
点１４４〜１４６°。ＮＭＲスペクトルは目的構造と一
致した。 元素分析値（Ｃ４Ｈ５Ｃｌ２ＮＯとして）：計算値
実測値 Ｃ３１，２０３１，２６ Ｈ３，２７° ３．３１ Ｎ ９．１０ ９．１１ Ｃ６４６，０４４５，７９ 又、別の１３夕のアミド（融点１４３〜１４５°）を母
液から回収することができた。 １．５：１（１５ミリモル）の２−ケト酪酸、１．５４
５１（１０ミリモル）の２，２−ジクロロシクロプロパ
ンカルボキサミド及び１０ｍ１のトルエンの混合物をモ
レキュラーシーブ（４Ａ）を含有する修正されたＤｅａ
ｎ −５ｔａｒｋ トラップによシ水を除去しながら１
２時間加熱還流した。更ＫＯ，７ｆｌの２−ケト酪酸を
添加し、反応液を更に１２時間加熱還流した。混合物を
冷却し、２０ｍ１のトルエンで稀釈し、飽和亜炭ナトリ
ウム（３×１０ｍ１）で抽出した。 抽出液を合わせエーテルで洗浄し、濃塩酸でＰＨ３（Ｐ
Ｈメーター）に酸性化した。ゴム状物が沈澱し、それは
闇もなく固化した。これを濾過し、水洗し、乾燥してニ
トロメタンから再結晶して４２３ｍ９のＺ−２−（２，
２−ジクロロシクロプロパン力ルポキサミドン−２−ブ
テン酸（融点１８８〜１８９５℃）を得た。 ＮＭＲスペクトルは目的構造と一致した。 元素分析値（ＣＢ Ｈ９Ｃ１）２ＮＯｓとして）：Ｃ４
０，３６４０，４８ Ｈ３，，８１３，８Ｏ Ｎ ５．８８ ５．９１（
Ｊ ２９．７８ ２９．５３実施例１６ １、 Ｉ ９．９ （７，５ミリモル）の２−ケトオク
テン酸、０．７７ 、！ｉ＋ （５，０ミリモル）の２
．２−ジクロロシクロプロパンカルボキサミド及び５ｍ
ｌのトルエンの混合物を前記実施例と同一の方法を用い
て反応させた。粗製生成物（５３７ｍｇ）をメチルエス
テルに転換しく ＢＦ。 ／ ＣＨ，ＯＨ） 、調製ＴＬＣ（シリカゲルＧ、４：
１ヘキサン−ＥｔｏＡｃ ）及び精製Ｚ−メチルエステ
ルをケン化（０，３Ｍ Ｌ ｉ ＯＨ／ ＣＨ３０Ｈ）
することによって精製し、８８ｍ９のＺ−２−（２，２
−ジクロロシクロプロパンカルボキサミド）−２−オク
テン酸を部分的に結晶のガムとして得た。ＮＭＲスペク
トル（ＤＭＳＯ−ｄａ）：９．６８δ（８＋ ＩＨ，
ＮＨ）、６５０δ実施例１７ 酸 水浴中ン冷却され、Ｎ２雰囲気内の３６０ｍ１のトルエ
ン中に分散した１４．４９（０，３モル）の５０％Ｎａ
Ｈ分散液の懸濁物に４５分間にわたって１４６９（０，
６モル）の１．６−ジブロモヘキサジ及び５７．６ｇ（
０，３モル）のエチル１．３−ジチアン−２−カルボキ
シレートの１２０ｍｒＤＭＦ溶液を添加した。冷却浴を
取除き、混合物を室温において２０時間攪拌した。反応
液を水（３×２１０ｍｌ）で洗浄し、Ｍｇ Ｓ Ｏ，上
で乾燥し、減圧下に蒸発させて目的アルカリジチアン、
１．６−ジブロモヘキサン及び鉱油を含有する１７９．
５．！９の黄色油を得た。この粗製物を精製することな
く次の反応に用いた。 ｓ ｏ ｏ ｍｔのアセトニトリル及び２００ ｍｌの
Ｈ２Ｏ中に懸濁させた４２６ｇ（２，４モル）のＮ−ブ
ロモスクシンアミドの懸濁液に上記粗製ジチアンの１０
０１Ｊアセトニトリル中溶液を４５分間にわたって添加
した。反応液の温度を水浴によシ２５℃よシ低温に維持
した。 ２０℃で１０分間攪拌後黒赤色反応液を２１のへキサン
−ＣＨ２Ｃ１２（１： １ ）に注加した。 この溶液を飽和ＮｔｈＨ８Ｏｓ （２Ｘ ４００ ｍｌ
）及び水（ＩＸ５００ｍｌ）で振盪した。次いで４０
０ｍ１の飽和Ｎ１１２ＣＯ３溶液を少量ずつ添加した（
激しいＣｏ、溶液）。発泡が収まった後漏斗を振盪して
水性相を分離した。有機層を飽和Ｎ＆２Ｃ０３浴液（４
００ｍｇ）及び水（５００ｍｇ ）で抽出し、Ｍｇ５Ｏ
，上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して１．６−ジブ
ロモへ牛サン及び鉱油を含有する１３３．８＆の粗製ブ
ロモケトエステルを得た。この粗製物質を精製すること
なく次の反応に用いた。 １３３．１の粗製ブロモケトエステル、１３３ｍ１の５
０％シュウ化水素酸及び２６７ ｍｌの酢酸の混合物を
９０℃（内部温度）において７５分間加熱した。黒色溶
液を殆んどの酢酸が除去されるまで減圧下に蒸発させた
。残漬を５００ｍＪのエーテルに溶解し、水洗（２×１
００ｍ１）し、飽和ＮａＨＣＯｓ （３Ｘ ２００ ｍ
ｌ ）で抽出した。３合わされたＮａＨＣＯ３抽田液を
エーテルで抽出しく２×１００ｍｌ）、濃ＨＣｌテ酸性
化した。沈澱した油をエーテルで抽出した（ ３ Ｘ
２００ ｍｌ ）。これらのエーテル抽出物を水（ＩＸ
ｌｏｏ−ｍＪ）及び飽和塩水（１×１００ｍ１）で洗浄
し、Ｍｇ５Ｏイ上で乾燥した。 エーテルを減圧下に除去して、４６２夕の精製ブロモケ
ト酸を得た。ｔｌｃ（シリカゲル、４：１トルエン−酢
酸）により均一でめった。 ＮＭＲスペクトルは目的生成物と一致した。 ４６．１．９ （０，１９４モル）のブロモケト酸、１
７．６Ｆ（０，１５６モル）の２．２−ジメチルシクロ
プロパンカルボキサミド及び４５０ｍ１トルエンの混合
物を水を小Ｄｅａｎ −５ｔａｒｋ トラップに集めな
がら１３時間加熱還流した。 冷却後、透明反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４Ｘ１０
０ｉ＋＋／りで抽出した。抽出液を合わせエーテルで洗
浄しく２Ｘ１００ｍＡ’）、次（・で…を濃ＨＣ１を添
加して３．５（Ｆ４（メーター）に調整した。油が析出
し、それは間もなく結晶化した。固形分を濾過し、水で
よく洗い乾燥した。アセトニトリルから再結晶化させて
２２５１１ｆ）Ｚ −８−７Ｃｌモー ２− （２，２
−シ）’チＪＬシクロプロパンカルボキサミド）−２−
オクテン酸を得た。融点１５１−１５３℃ｏＴＬＣ（４
： １ ）ルエンー酢酸）によシ均一でろつた。ＮＭＲ
スペクトルは目的構造と一致した。 元素分析値（Ｃ１４Ｈ２２ＢｒＮＯ３として）：ｃ
５０．６１ ５０．６６Ｈ６，６
７６，９６ Ｎ ４．２２ ４．４５Ｂ
ｒ ２４．０５ ２３．９５次のＷ−ブロモ
化合物が同一方法により調製された： Ｚ−６−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキサミド）−２−ヘキセン酸、 Ｚ−７−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、 Ｚ−９−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキサミド）−２，２−ノネン酸、 ｚ−１０−ブロモ−２”（２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボキサミド）−２−デセン酸、 Ｚ−８−ブロモ−２−（２，２−ジクロロシクロプロパ
ンカルボキサミド）−２−オクテン酸。 実施例１８ オクテン酸 ６６４■（２ミリモル）のＺ−８−ブロモ−２−（２，
２−ジメチルシクロプロノぐンカノしポキサミド）−２
−オクテン酸の１０ｍ１の４０％ジメチルアミン水溶液
中の溶液を室温において４時間放置した。この溶液を３
．５ Ｘ Ｚ ０口のＤｏｗｅｘ ５０ Ｗ”ｘ ８
（１’００−２００メ゛ノシユ、Ｈ＋）のイオン交換樹
脂のカラムＶＣＦＥぎカラムを水で流出液が酸性でなく
なるまで（約２００ ｍｌ ）溶出した。次（・で、３
００ｍ１の２Ｎ水酸化アンモニウムでカラムを溶出した
。流出液を減圧下に蒸発させて６００１ｇの無物ガラス
状物を得た。この物質を３ ｍｌのエタノールに溶解し
、濾過し、２００ ｍｌの迅速に攪拌したアセトンに滴
下した。ゴム状の固体物が沈澱したが、これは２日間後
に結晶化した。この固体を濾過し、アセトンで洗浄し、
乾燥して４４５ ｍ９のＺ−８−ジメチルアミノ−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−
２−オクテン酸を無色抽出性結晶として得た。融点１０
１〜１１２℃。ＴＬＣ（シリカゲル、ＢｕＯＨ，ＨＯＡ
ｃ 、 Ｈ２Ｏ４： １：ｌ中）Ｋよシ均一でろった。 ＮＭＲスペクトルは目的構造と一致した。 元素分析値（Ｃ＋ａＨ２ａＮ２０３・Ｈ２Ｏとして）：
Ｃ６１，１２６１，０３ Ｈ９，６２９，２８ Ｎ ８．９１ ８．６７下記のＷ−７ミ
ノ訪導体を実質的に同様な方法により調製した。 ｚ−１０−ジメチルアミノ−２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド）−２−デセン酸、 Ｚ−８−アミノ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキサミド）−２−オクチン酸、 Ｚ−Ｓ−ジアリールアミノ−２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド）−２−オクテン酸、 Ｚ−７−ジアリルアミノ−２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキサミド）−２−へブテン酸、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−７−（Ｎ−メチルピペラジニル）−２−へブテ
ン酸、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−ピロリジノ−２−オクテン酸、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−（Ｎ−メチルピペラジニル）−２−オクチ
ン酸、 Ｚ−８−７リールアミノー２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキサミド）−２−オ、クチン酸、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−ピペリジノ−２−オクテン酸、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−プロパルギルアミノ−２−オクテン酸、 Ｚ−８−Ｎ−〔１−デオキシ−（１−メチルアミノ）−
Ｄ−グルジチル〕−２−（２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボキサミド）＝２−オクテン酸、 Ｚ−８−（１−７ダマンチルアミノ）−２−（２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボキサミド−２−オクテン
酸、 Ｚ−Ｓ−ジアリールアミノ−２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド−２−オクテン酸、 Ｚ−８−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−（２−ヒドロキシエチルメチルアミノ）−
２−オクテン酸、 Ｚ−８−（（カルボキシメチル）メチルアミノ）−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−
２−オクテン酸。 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−ジエチルアミノ−２−オクテン酸。 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミ
ノコ−２−オクテン酸、Ｚ−２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド）−１０−（Ｎ−メチルピ
ペラジニル）−２−デセン酸。 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−Ｓ−［：ｔ−（ホスホノ）エチルアミノコ−２
−オクテン酸。 実施例１８Ａ ３３２ｇのＺ−８−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド）−２−オクチン酸、１０
１１のＣＨ３Ｎ、ＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ１３，５９のＮａ２
ＣＯ３及び３Ｑｍｌの水を８０℃においてＮ２中で１５
時間加熱した。精製後、１、 Ｏｆｉの生成物が調製さ
れた。 元素分析値（Ｃｌ７Ｈ２８Ｎ２０５・２Ｈ２０として）
：計算値： Ｃ５４，２４； Ｈ８，５７； Ｎ
７．４４実測値： Ｃ５４４０； Ｈ８３４； Ｎ
７１６実施例１８Ｂ 表記化合物は同一ブモロ中間体（３３５，１ｍｇ）を１
３・８．２１ｎ９の１−７ミノエタンホスホン酸、４３
５ｍ９のＮａ２ＣＯ３と５ ｍｌ水中で反応させ、その
後同一方法に従って調製した。Ｋ１−０１６゜ 実施例１９ ルボキサミド）−８−メチルチオ−２−オテン酸 水浴中に冷却した１６２１４９（３ミリモル）のナトリ
ウムメトキシドの５ｍ７！メタノール溶液中にＣＨ，Ｓ
Ｈガス流を吹きこんだ。この溶液を室温まであたため３
３２Ｑ？（１ミリモル）のＺ−８−ブロモ−２−（２，
２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−オ
クテン酸を添加した。溶液をＮ２雰囲気内において３０
分間加熱還流した。殆んどのメタノールを減圧留去し、
残渣を２．５ＮＨＣ１！に加えた。 沈澱した油をエーテル（３ｘ）で抽出した。 これらのエーテル抽出液を水飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥した。エーテルを減圧除去して無色油を得た
が、これは放置後納晶化した。それをエーテル−へ牛サ
ンから再結晶化させ１７８Ｒ９のＺ−２−（２，２−ジ
メチルシクロプロパンカルボキサミド）−８−メチルチ
オ−２−オクテン、酸を得た。融点８２〜８４°。ＴＬ
Ｃ（トルエン−酢酸、４ ： １ ）Ｋより均一であっ
た。ＮＭＲスペクトルは目的構造と一致した。 元素分析値（Ｃ，、Ｈ２，ＮＯ，Ｓとして）：Ｃ６０１
８６０３６ Ｈ８，４２８，６８ Ｎ ４．６８ ４．５９Ｓ １０
．６９ １０．８７次の化合物を同様な方法により
調製した。 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−エトキシチオカルボニルチオ−２−オクテ
ン酸、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−（１−メチル−５−テトラゾリルチオ）−
２−オクチン酸。 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−７−（（（メトキシカルボニル）メチルコチオ
）−２−ヘプテン酸、Ｚ−８−アセチルチオ−２−（２
，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−
オクチン酸、 Ｚ−７−［：（２−アミノ−２−オキソエチル）チオ）
−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ
ド）−２−ヘプテン酸、６− （Ｌ−２−アミノ−２−
カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキサミド）−２−ヘキセン酸、Ｚ−８
−（カルボメトキシメチルチオ）−２−（２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキサミド）−２−オクテン酸
、 Ｚ−６−（カルボメトキシメチルチオ）−２−（２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド“）−２−ヘ
キセン酸、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−６−（ホスホノメチルチオ）−２−ヘキセン酸
。 化合物７−（Ｌ−アミノ−２〜カルボキシエチルチオ）
−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ
ド）−２〜ヘプテン酸を上記実施例と同様にして調製し
た。但し、Ｚ−７−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸（実施
例１７で調製）（１８’５ｍ９，１０５ミリモル）を２
．０２ ｍｌ ＮａＯＨ＠液（２，ＯＮ）に溶解し、窒
素ガス流をその中ｆ１分間吹さこんで脱酸素を行った。 次いでシスティンＨＣ１（１８５ｍに１．１．０５ミリ
モル）を一度に全部添加し、反応液をＮ２雰囲気内にお
いて室温で３時間攪拌した。反応液を２×２０傭のＤｏ
ｗｅｘ ５０ Ｘ ４ （１００−２００メツシユ、Ｈ
＋ ）のカラムにかけ、３０（ｌｌｒＨ２０、次いで２
００ ｍｌの２ Ｎ ＮＨ３浴液で浴出した。 アンモニアを減圧留去して、２８４ ｍ９の黄色ガラス
状物を得た。この生成物を４ｍ／′のエタノールに溶解
し、不溶物質をｆ別した。Ｆ液を迅速に攪拌したジエチ
ルエーテル（１５０ｍｌ）ｙ滴下した。析出する固体を
ｆ過し、エーテルで洗浄し乾燥して、−個のスポットに
ンヒドリン陽性）ＴＬＣ（μＢｕＯＨ％ＨＯＡｃ。 Ｈ２Ｏ； ４ ： １ ： Ｉ ） ｒｆ 約６を有
し、ＮＭＲが目的＊造と一致する生成物を１７】ｍｇ？
＃た。 元素分析値（Ｃｒｅ Ｈ２６Ｎ２０ ｓ Ｓとして）：
Ｃ５３，６１５２，５５ Ｈ７，３１７，４Ｏ Ｎ ７．８１ ７．８９Ｓ
８．９４ ９．６３リウム塩 等モル量（各８モル）の１−ブロモ−５−クロロペンタ
ン及びマグネシウムをテトラヒドロフラン（９６０ｍ／
）中において２５℃で反応させた。フラスコＫ ＴＨＦ
中のＭｇを入れ、プロモクロロペシタンを１時間にわた
シ添加し、次いで２時間熟成した。反応が完結したと判
断された後反応液を（−１５℃に冷却）温度を１０℃に
維持しながら、１８５６ｍ１テトラヒドロフラン中の１
６モルのシュウ酸ジエチル中に添加した。３ Ｎ ＨＣ
ｌを添加してａ冷し、温度を２５℃より低温（（保った
。溶媒を除去後計算された収率はエチル−１−クロロ−
６−オキソヘプテノエートの４８８％でｂっだ。 Ｂ、縮合及び加水分解 Ｓ’−２，２−ジメチルシクロプロピルカルボキサミド
（１０１７，ｌ、２１４３．６．９のエチル−７−クロ
ロ−２−ケトヘプタノエート、９１のトルエン及び１２
ｇのｐ−１−ルエンスルホン酸を２２１のフラスコ（（
入れ、攪拌しながら加熱還流する。２３時間後、液体ク
ロマトグラフは予想された生成物比を示し、４１のトル
エンをわずかに減圧して除去した。 ポットに水を添加し、２ Ｎ ＮａＯＨでＦ！（７に中
性化し、真空蒸留して最終ポット容積を約５１にした。 これを５０％Ｎａ ＯＨ水溶液（４１水）１７６（ｌを
添加し、−晩攪拌して加水分解した。フラスコに４１の
塩化メチレンを加え川をＨＣｌを用いて８．８に調整し
た。未反応のアミドの結晶が析出した。有機層を水から
分離し、次いで蒸発させた。ゴム状の残渣を７２０ｇの
５０％ＮａＯＨを含有する８ｅ水に溶解し、この溶液Ｋ
ｌ ８１８１７のＬ−システィンＨＣ１−ＨｔＯ１２
睦の氷、２４８４ｇの５０％ＮａＯＨ及び１１の水を添
加した。 この溶液の州を室温で一晩熟成後濃塩酸で３、ＯＫ調整
し、得られる゛ゴム状懸濁物をり５℃に加熱して透明溶
液を得た。３０分後Ｅ異性体は ｌｃＫよシ検出されな
かった。後処理及び精製後金収量は２０６０Ｊｉ＋、８
７％収イでめった。この物質はアセトニトリルから再結
晶された。再結晶された物質１５００．９を６１の水、
及び９１０ ｒｎｌの３．８８ Ｎ ＮａＯＨ中に溶解
し、次いで州７に中性化し、凍結乾燥させて１５６９ｇ
（９８，６％）の目的化合物を得た。 元素分析値： Ｃ５０，５２５０，７１ Ｈ６，６２６７８ Ｎ ７．３６ ７．４９Ｓ ８
．４３ ８．５２Ｎａ ６，０４
５．９２実施例１９Ｂ 上記実施例１９と同様番でして３３ｇのブロモ中間体、
１３ｇのＨ２ＮＣ（＝Ｏ） ＣＨ２５Ｈを５０ｍ１メタ
ノール中で用いてｚ−ｓ−［：（２−アミノ−２−オキ
ソエチル）チオ） −２−（２゜２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボキサミド）−２−オクテン酸を調製した。 １．６ ｆｉの生成物（融点１２７〜１２８℃）が得ら
れた。 実施例２０ ９９６ｍｇ（３ミリモル）のＺ−８−ブロモ−２−（２
，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−
オクチン酸の２５％トリエチルアミン水溶液１５ｍ１中
の溶液を室温において３時間放置した。反応液をＩＲＡ
−４１０（５０〜１００メツシユ、０Ｈ−）のイオン交
換樹脂の２×２５ｃＩｎカラムに注ぎ、流出液が最早塩
基性でなくなるまで水で溶離した。 流出液を減圧下に蒸発させてｓ ｏ ｏ ｍｙの無色ガ
ラス状物を得た。この物質を２０ｍ１のエタノールに溶
解し、６００ｍ７のアセトンで稀釈した。室温で一晩放
置後沈澱性固体をｆＡし、アセトンで水洗し、乾燥して
７２０〜のＺ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボキサミド）−８−トリメチルアンモニウムヒドロ
キシド−２−オクテン酸内部塩を吸湿性結晶として得た
。融点２２０〜２２２℃。ＴＬＣ（シリカゲル、ＢｕＯ
Ｈ，ＨＯＡｃ 、 Ｈ２Ｏ，４：１：１中）によシ均一
。ＮＭＲスペクトルは目的構造と一致していた。 計算値 実測値 Ｃ６５７７６５，７８ Ｈ９，７４９，９８ Ｎ ９．０２ ８．９２その他の四級誘
導体を実質的Ｋ ｒｏ」−の方法を用いて調製した。こ
れらは下記の通りである。 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−トリメチルアンモニウムヒドロキシド−２
−オクテン酸内部塩、Ｚ−２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキサミド）−８−ピリジニウムヒドロ
キシド−２−オクテン酸内部塩、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−（２−ヒドロキシエチルジメチルアンモニ
ウムヒドロキシド）−２−オクテン酸内部塩、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−１０−トリメチルアンモニウムヒドロキシド−
２−デセン酸内部塩、Ｚ−Ｓ−（ベンジルジメチルアン
モニウムヒドロキシド）−２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキサミド）−２−オクテン酸内部塩、 ｚ−１ｏ−（ベンジルジメチルアンモニウムヒドロキシ
ド）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキ
サミド）−２−デセン酸内部塩、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−９−トリメチルアンモニウムヒドロキシド−２
−ノネン酸内部塩、Ｚ−８−（２−ジメチルアミノエチ
ルアンモニウムヒドロキシド）−２−（２，２−ジメチ
′ルシクロプロパン力ルポキサミド）−２−オクテン
酸内部塩、 Ｚ−２−（２，２−ジクロロシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−トリメチルアンモニウムヒドロキシド−２
−オクテン酸内部塩。 実施例２１ Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロバンカオクテン
酸 Ｚ−８−アミノ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキサミド）−２−オクチン酸の３５０＃Ｉｇの
試料をｌ０ｍ１の水に溶解し、田を２．５ Ｎ ＮａＯ
Ｈを用いて８．５ Ｋ調整した。 全部で９４７ ｍ９のペンシルホルミミデートヒドロク
ロリドを室＠にお（・て少しずつ２０分間にわたり田を
２．５ Ｎ ＮａＯＨを添加して８〜９に維持して滴下
した。室温１でおいて３０分間攪拌後曇った反応液をエ
ーテル（３Ｘ）で抽出し、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４ （Ｎａ”
、２００〜４００メツシユ）樹脂の２Ｘ２．５ｃｒＩＬ
カラムにかけた。 水で抽出後生酸物を含む両分を集め減圧留去させた。こ
の物質を水に溶解し、ＡＧｌＸ８（ＨＣＯａ 、２０
０〜４００メ′ンシユ）樹月旨の２Ｘ２５ｃｍカラムに
かけた。水で溶離後純粋生成物を含有する両分を集め減
圧留去した。 残渣を数ｍｌの温いエタノールに浴解し、濾過し、２０
０ｍ１のエーテルに激しく攪拌しながら滴下した。濾過
し、エーテルで洗浄し、２４３〜９のＺ−２−（２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−８−ホル
ムアミジノ−２−オクテン酸を無定形固体として得た。 ＴＬＣ（ｎ−ＢｕＯＨ，ＨＯＡｃ 、Ｈ２Ｏ４： １：
１）Ｋよシ均一。ＮＭＲスペクトルは目的構造と一致し
た。 元素分析値（Ｃ１５Ｈ２５Ｎ３０３ ・ｙｓＨ２０とし
て）：Ｃ５９，６９６０，０４ Ｈ８，５９８，６４ Ｎ １３．９２ １３．５７以下のアミジノ
化合物を同様にして調製した： Ｚ−８−７セトアミジノー２−（２，２−ジメチルシク
ロプロパンカルボキサミド）−２−オクチン酸。 Ｚ−８−Ｎ−ベンジルホルムアミジノ−２−（２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボキサＺ−２−（２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−１０−ホル
ムアミジノ−２−デセン酸、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−（２−イミダプリニル−７ミノ）−２−オ
クテン酸。 実施例２２ “ テン酸 ２ミリモルのグアニジン（４３２ｍＦｌの硫酸グアニジ
ン及び６３０■の水酸化バリウム八水和物から調製）の
７ ｍｌ水中の溶液に３３２Ｒｇ（１ミリモル）の８−
ブロモ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
キサミド）−２−オクテン酸Δ加し、溶液を窒素雰囲気
下において１時間７０℃で加熱した。反応液をＤｏｗｔ
ｘ ５０．Ｗ−Ｘ８ （Ｈ，１００〜２００メツシユ）
の２×２５ｃｒＩＬカラムにかけた。水で溶離後生酸物
を含有する両分を集め減圧留去さセた。残渣を数ｍｌの
温か（・エタノールに溶解し、激しく攪拌したＩＱＯ＋
４’のエーテル中に滴下した。濾過、及びエーテルで洗
浄して１０７ｍｇｆ）Ｚ −２−（２，２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド）−８−グアニジノ−２−
オクテン酸を不定形静電性粉末として得たｏ’ ＴＬＣ
（ｎ −ＢｕＯＨ、ＨＯＡｃ 、 Ｈ２Ｏ；４：１：
１）Ｋよシ均一。ＮＭＲ（Ｄ２０． Ｎａ０Ｄ）：６．
４８δ（ｔ、ＩＨ１＝′Ｈ） ： ３．１ ｏδ（ｍ
、次のグアニジノ化合物を同様の方法を用いて調製した
。 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−（Ｎ、Ｎ−ジメチルグアニジノ）−２−オ
クテン酸。 実施例２３ ン酸 ２４３ミリモルのナトリウムメトキシドのメタノール５
ｍｌ中溶液に３３２ｍｇ（１ミリモル）の８−ブロモ
−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ
ド）−２−オクテン酸を添加した。溶液を窒素雰囲気下
において１時間力６熱還流した。反応液を減圧工匠留去
させ、残渣を水に溶解し、２．５Ｎ塩酸で酸性化した。 析出した油をエーテルで抽出した（３ｘ）。これらのエ
ーテル抽出液を水、及び飽和塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，
上で乾燥した。 エーテルを減圧下に除去して無色油を得たが、これは放
置複結晶化した。これをエーテル−ヘキサンから再結晶
して１４０ｍ９のＺ−２−（２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボキサミド）−８−メトキシ−２−オクテン
酸を得た。融点７１〜７２℃。ＴＬＣ（）ルエン−ＨＯ
Ａｃ ４ ： １ ）Ｋよシ均一。ＮＭＲスペクトルは
目的構造と一致した。 元素分析値（Ｃ，５Ｈ２５ＮＯ４として）：Ｃ６３，５
８６３，５４ Ｈ８，８９９，１２ Ｎ ４．９４ ５゜１６同
様な方法を用いて、以下の化合物を調製した。 ｚ−ｓ−シアノ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキサミド）−２−オクテン酸、Ｚ−７−ジアツ
ー２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミ
ド）−２−ヘプテン酸、 Ｚ−９−シアノ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキサミド）−２−ノネン酸、Ｚ−２−（２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−７−スル
ホ−２−ヘプテン酸ナトリウム塩、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロバンカ酸ナトリ
ウム塩、 Ｚ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−８−ヒドロキシ−２−オクテン酸、 Ｚ−８−７セトキシー２−（２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボキサミド）−２−オクテン酸。 Ｚ−８−シアノ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキサミド）−２−オクテン酸化合物は３３２ｍ
９の８−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボキサミド）−２−オクテン酸及び１００ ｍｇ
ＮａＣＮから２ｍＪＤＭＳＯ中において８０℃で３０分
間加熱して調製された。抽出及び精製後、１０２１１１
９の無色固体（融点９９〜１０３℃）が回収された。 元素分析値（Ｃｌ５Ｈ２２Ｎ２０Ｓとして）：計算値
実測値 Ｃ６４，７３６４，６９ Ｈ７，９７８，１４ Ｎ １０′０６ ９４１ １ｔｌ願人： メルク エンド カムパニーインコ
ーポレーテソド 手続補正書 昭和５７年１１月１０日 特許庁長官若杉和夫 殿 ｌ事件の表示昭和５７年 特許願第 １３８［１１８４
号２−置換ペネム類とジペプチダーゼ抑制因子との組合
わせ３、 補正をする者 氏名 刃の エンド 力Ｌ）仁−インコーホレーテッ
ド（名称） 代理人 補正の対象 「明細書」 補正の内容 別紙のとおり 明細書の浄書内容に変更なし 別紙の通り、明細書１通を提出致します。 上申：出願当初手書明細書を提出致しましたが、この度
タイプ印書明細書を提出致しますので御差替え願います
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 下記一般式 〔式中Ｒは−Ｒ′又は〜ＳＲ’でろシ、鼓にＲ′は置換
又は未置換の＝１〜６炭素数を有するアルキル基、フェ
ニル又は７〜１２の炭素数を有するフェニルフルキルの
ようなアリール基、複素環基又は複素環アルキル基（ア
ルキルは１〜３の炭素数を有し、複素環の部分は０．Ｎ
或いはＳから選はれる１〜４のヘゲ０原子を有する）〕 を有するペネム及びその易離脱性或いは薬 ”学的に許
容可能な基或（・はエステル誘導体とジペプチダーゼ（
Ｅ、 Ｃ，３，４，’１３．１１） ・抑制因子の組
合わせよりなり、ペネム対ジペプチダーゼ抑制因子の比
が約１＝３〜約３０：１の範囲にるることを特徴とする
抗菌組成物。 ２、該組合わせを薬学的担体と混合する特許請求の範囲
第１項記載の組成物。 ３、担体が注射用のものでろる特許請求の範囲第１項記
載の組成物。 ４、 ペネムが２−エチルチオ−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−ペネム−２−エム−３−カルボン酸或いはカ
ルボン酸ナトリウム塩でるる特許請求の範囲第１項記載
の組成物。 ５、ペネムが２−ピリジルチオ−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−ペン−２〜エム−３−カルボン酸或いはカル
ボン酸ナトリウム塩でろる特許請求の範囲第１項記載の
組成物。 ６、 ペネムが２−フェニルチオ−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−ペン−２−エムー：３−カルボン酸或いは
カルボン酸ナトリウム塩でろる特許請求の範囲第１項記
載の組成物。 ７、 ジペプチダーゼ抑制因子が下記一般式で表わされ
る化合物である特許請求の範囲第１項記載の組成物： １ ハ Ｒ２Ｃ０ＮＨＣ０ＯＲ’ 〔式中Ｒ２及びＲ３はそれぞれ３〜１ｏ及び１〜１５の
炭素数の範囲の炭化水素基でろシ、これらのＲ２或いは
Ｒ３の炭化水素鎖のいずれか一方において、１〜６個の
水素がハロゲンによって置換されていてもよく或いは非
−末端メチレン基は酸素酸（・はイオウ（後者の酸化形
態も含む）で置換されていてもよく、更に、Ｒ３中の末
端水素は又アシル化或いはカルバモイル化されて（・て
もよ（、・ヒドロキシル或（・はチオールによって置換
されて℃・てもよく、或いは該水素はアシルアミノ、ウ
レイド、アミジノ、グアニジド、或いはアルキル又は置
換アミノ基（四級窒素基も含む）Ｋ誘導されてもよし・
アミノ基によって＃換されてもよく、或いはカルボン酸
基、ホスホン酸基或いはスルホン酸基などの酸基酸（・
はそのエステル或いはアミド、或いはシアン基或いはそ
れらの組合わせなどの酸基（例えば末端アミノ酸基）Ｋ
より置換されていてもよい、及びＲ１は水素酸（・は低
級アルキル（Ｃ，〜６）或いはジフルキル７ミノフルキ
ル、或いは薬学的に許容可能なカチオンでろる〕。 ８、Ｒ２がＲ’ （Ｒ’は３〜１０の炭素数の分岐或い
は環状炭化水素でろる）であることができる： −Ｒ５
Ｒ６（Ｒ’は３〜６の炭素数のシクロアルキルであり
Ｒ６は１〜２のフルキル置換基で′メジそれらは又結合
してシクロアルキル上にもう一つの環を形ｔ＆してもよ
い或いはＲ６は１〜２のクロロ置換基でめる）；或いは
−Ｒ’Ｒ’ （式中Ｒ７は１〜３の炭素数のフルキレン
及びＲ８は３〜６の炭素数のシクロアルキルである）で
るる特許請求の範囲第７項記載の組成物。 ９、Ｒ２が３〜１０の炭素数の直鎖、分岐或いは環状ア
ルキル基（但し、カルボニルに隣接した炭素は三級では
め、！７得ない）でめる特許請求の範囲第７項記載の組
成物、。 １０、 Ｒ２が−Ｒ″Ｒ’ （Ｒ’は３〜６の炭素数
のシクロアルキル及びＲ６は１個又は２個ハアルキル置
換基でるり、結合してシクロアルキル上に別の環を形成
してもよ（・）でるる特許請求の範囲第７項記載の組成
物。 １１、 Ｒ’が−Ｒ’Ｒ’ （Ｒ’は１〜３の炭素数
のフルキレン基でるり、Ｒ８は３〜６の炭素数のジクロ
フルキルである）でるる特許請求の範囲第７項記載の組
成物。 １２、 Ｒ２が２．２−ジメチルシクロプロピルでめ
る特許請求の範囲第７項記載の組成物。 １３、 Ｒ２が２．２−ジクロロシクロプロピルでろ
る特許請求の範囲第７項記載の組成物。 １４、 ジペプチダーゼ抑制因子がＺ−２−イソバレ
ルアミド−２−ブテン酸である特許請求の範囲第７項記
載の組成物。 １５、 ジペプチダーゼ抑制因子が２−２− （２゜
２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ブ
テン酸である特許請求の範囲第７項記載の組成物。 １６、 ジペプチダーゼ抑制因子がＺ −，２−（２
゜２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−
ペンテン酸でるる特許請求の範囲第７項記載の組成物。 １７、 ジペプチダーゼ抑制因子がＺ −２−（２゜
２−ジメチルシフ自プロパンカルボキサミド）−２−オ
クテン酸である特許請求の範囲第７項記載の組成物。 １８、ジペプチダーゼ抑制因子がＺ −２−（２゜２−
ジメチルシク口プロパン力ルボキサミド）−２−ヘプテ
ン酸である特許請求の範囲第７項記載の組成物。 １９、 ジペプチダーゼ抑制因子がＺ −２−（２゜
２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−オ
クチン酸の２−ジメチルアミノエチルエステルである特
許請求の範囲第７項記載の組成物。 ２０、ジペプチダーゼ抑制因子がＺ −２−（２゜２−
ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−８−［１−
（ホスホノ）エチルアミノコ−２−オクテン酸である特
許請求の範囲第７項記載の組成物。 ２１、ジペプチダーゼ抑制因子がＺ −２−（２゜２−
ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−８−トリメ
チルアンモニウム−２−オクチン酸でるる特許請求の範
囲第７項ｄビ載の組成物。 ２２、ジペプチダーゼ抑制因子がＺ −２−（２゜２−
ジクロロシクロプロパンカルボキサミド）−８−トリメ
チルアンモニウム−２−オクテン酸である特許請求の範
囲第７項記載の組成物。 ２３、ジペプチダーゼ抑制因子がＺ −２−（２゜２−
ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−８−グアニ
ジノ、或いはアミジノ、或いはウレイド−２−オクチン
酸でるる特許請求の範囲第７項記載の組成物。 ２４、ジペプチダーゼ抑制因子が６−（Ｌ−２−アミノ
−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボキサミド）２−ヘキセン酸であ
る特許請求の範囲第７項記載の組成物。 ２５、ジペプチダーゼ抑制因子が７−（Ｌ−２−アミノ
−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸で
るる特許請求の範囲第７項記載の組成物。 ２６、 ジペプチダーゼ抑制因子の一つカＺ −８−〔
（カルボキシメチル）メチルアミノ〕−２−（２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−オクテ
ン酸でるる特許請求の範囲第７項記載の組成物。 ２７、ジペプチダーゼ抑制因子がＺ−８−（（２−アミ
ノ−２−オキソエチル）チオ〕−２−（２，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボキサミド）−２−オキソエチル
）チオ〕−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボキサミド）−２−オクテン酸である特許請求の範囲第
７項記載の組成物。 ２８、ジペプチダーゼ抑制因子がＺ−８−シアノ−２−
（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−
２−オクテン酸でろる特許請求の範囲第７項記載の組成
物。 ２９、 ジペプチダーゼ抑制因子がＺ−８−７セタミ
ドー２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサ
ミド）−２−オクテン酸である特許請求の範囲第７項記
載の組成物。 ３０、抗菌的に有効量の下記一般式： 〔式中Ｒは−Ｒ′又は−ＳＲ’であシ、絃にＲ′は置換
又は未置換のｍ：１〜６の炭素数を有するアルキル基、
フェニル又は７〜１２の炭素数を有するフェニルアルキ
ルのようナアリール基、複素環基又は複素環アルキル基
（アルキルは１〜３の炭素数を有し、複素環の部分はＯ
，Ｎ或いはＳから選ばれる１〜４のへテロ原子を有する
）〕で表わされるペネムと、その易離脱性或いは薬学的
に許容可能な塩或いはエステル誘導体及び、別々に或い
は一緒に、所定量のジペプチダーゼ（Ｅ、 Ｃ，３，４
，１３，１１）抑制因子とをチェナマイシン型化合物対
抑制因子の範囲が約１＝３０〜約３０：】となるように
動物に投与することを特徴とする細菌感染症の治療方法
。 ３１、ペネムが２−エチルチオ−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−ペン−２−エム−３−カルボン酸或いはカル
ボン酸ナトリウムｈｒａである特許請求の範囲第３０項
記載の方法。 ５２、ジペプチダーゼ抑制因子が下ｄピ一般式で表わさ
れる特許請求の範囲第３０項記載の方法： と ／＼ Ｒ２ＣＯＮＨＣ０ＯＲ’ （式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は特許請求の範囲第７項と同
義）。 ３６、ジペプチダーゼ抑制因子が７−（’Ｌ−２−アミ
ノー２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸
、或（・はそのナトリウム、カリウム、カルシウム或（
・はマグネシウム塩の形態でろる特許請求の範囲第３２
項記載の方法。 ３４、ジペプチダーゼ抑制因子が±Ｚ−２−（２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−オクテ
ン酸、或いはそのナトリウム、カリウム、カルシウム、
或いはマグネシウム塩の形態である特許請求の範囲第３
２項記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US291711 | 1981-08-10 | ||
| US06/291,711 US4539208A (en) | 1980-09-17 | 1981-08-10 | Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors |
| US340152 | 1982-01-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5877885A true JPS5877885A (ja) | 1983-05-11 |
Family
ID=23121495
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57138084A Pending JPS5877885A (ja) | 1981-08-10 | 1982-08-10 | ２−置換ペネム類とジペプチダ−ゼ抑制因子との組合わせ |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5877885A (ja) |
| ZA (1) | ZA825747B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5946289A (ja) * | 1982-09-08 | 1984-03-15 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5551023A (en) * | 1978-07-24 | 1980-04-14 | Merck & Co Inc | Use of thienamycin antibiotic together with dipeptidase inhibitor |
-
1982
- 1982-08-09 ZA ZA825747A patent/ZA825747B/xx unknown
- 1982-08-10 JP JP57138084A patent/JPS5877885A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5551023A (en) * | 1978-07-24 | 1980-04-14 | Merck & Co Inc | Use of thienamycin antibiotic together with dipeptidase inhibitor |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5946289A (ja) * | 1982-09-08 | 1984-03-15 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA825747B (en) | 1984-03-28 |
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