JPS588013A - 緑内障および高眼圧症の治療用薬学的調合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は緑内障および病気としての正常圧を越える眼内
圧の上昇全治療するための薬学的調合物に関する。

人の視力をひどくそこなうこの病気の治療のために、数
多くの物質またはそれら物質の組合せがすでに使われま
たは示唆されてきた。

これらの物質の中には交感神経遮断薬であるグアネチジ
ン（ＵＳＡＮ、ＢＡＮ、ＤＣＦ　）　　およびグアネチ
ジンとエピネフリンすなわちα−１β１−およびβ２−
・フ答体を同時に刺激する広いスペクトルをもった交感
神経遮断薬との組合せがある。またこの病気を治療する
他の公知の物質は数多くの交感神経作動薬である。しか
しながら広いスペクトルをもつこれら交感神経作動薬は
、散瞳症や結膜充血のような望ましくない副作用を示す
。

本発明による緑内障および高眼圧症（ｏｃｕｌａｒｈｙ
ｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）の治療用薬学的調合物はグアネ
チジンまたは薬学的に受容できるその塩および特定のβ
２−受容体活性物質を水溶液中に２０：ｌ〜１：５の相
対的含有量で含んでいる。

本発明の目的に適するβ２−受容体活性物質はカルブチ
ロール（ｃａｒｂｕｔｅｒｏｌ）、インエタリン（ｉｓ
ｏｅｔｈａｒｉｎｅ）、メタプロテレノール（ｍｅｔａ
ｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ　）（ｏｒｃｉｐｒｅｎａｒｉｎ
ｅ　ＢＡＮ、　ＤＣＦ　）、キンテレノール（ｑｕｉｎ
ｔｅｒｅｎｏｌ　　）　　（ｑｕｉｎｐｒｅｎａｌｊｎ
ｅ　　ＤＣＪ　　ｒｅｃ、　　）　　、アルブチロール
（ａｌｂｕｔｅｒｏｌ　）　（ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ　
ＢＡＮ。

ＤＣＦ　）、スルホンテｏ　−ル（５ｕｌｆｏｎｔｅｒ
ｏｌ　）、ピルブチロール（ｐｉｒｂｕｔｅｒｏｌ　）
および特にテルブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ　）
である。これらの名称は米国で採用された名称（ＵＳＡ
Ｎ　）　　であるが、しかし異る名称がある場合にはカ
ッコ内に示した。これらの活性物質はラセミ体または薬
理学的に活性な光学的対掌体として存在することができ
、これらの両方の型はもちろん本発明の目的に使うこと
ができる。さらに、これらの活性物質はプロ・ドラッグ
（ｐｒｏｄｒａｇ　）としても使うことができる（例え
ばイブテｏ　−／Ｌ／　（１ｂｕｔｅｒｏｌ　）硫酸塩
）。

グアネチジンおよび特定のβ２−受容体活性物質は遊離
塩基としてまたは特に薬学的に受容できる塩類例えば塩
酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩および＃：ｒｉ７（硫酸
塩として使うことができる。これらのｆヒ金物の遊離形
ならびにその塩の間には密切な関係があるために、この
明細書中で遊離化合物およびその塩に関して述べたこと
はすべて、それぞれ相当する塩および相当する遊離化合
物にも適用される。

本発明による薬剤組合せ中の２種の活性成分の相対的な
含有量は１０：１〜１：２ことに７：１〜１　：　１．
ｓ　、特に５：１〜１：１とりわけ約１＝１であること
が好ましい。

本発明による活性成分の組合せにより、緑内障および高
眼圧症の治療において予期しえない利点が得られた。

本発明の目的にグアネチジンを単独で使用することには
問題がある。なぜならばグアネチジンを単独で有効量の
投与を行なうと障害となる副作用例えば結膜発赤、頭痛
、上まぶたの下垂が起こるからである。

本発明の目的にβ２−受容体活性物質を単独で使用する
ことは知られているが、しかし活性物質を少くとも１５
％の溶液で使って初めて有効な効果を得ることができる
（テレブタリンをウサギに与える場合）。

この２種の活性成分に拮抗して作用する、すなわち交感
神経遮断薬（グアネチジン）は交感神経作動薬（例えば
テルブタリン）の作用に反作用をすることが予想された
。

しかし驚くべきことに実験結果は予想とは異なっていた
。予想とは反対のことが起り、それぞれの活性成分を単
独で匣用する場合には不活性である濃度でそれぞれの活
性成分を本発明により新規の組合せで使うと有用な治療
的効果が得られた０このことは次の表から知ることがで
きる。各薬剤または薬剤の組合せを片方の眼に滴下後１
時間および１０分以内の圧の低下（ｍｍＨ５’　）　ｆ
示す。もう片方の眼は対照とした。

成　分　　　　　　　濃　　度　　　　　　効　　果（
ｌＡ酪酸塩して）　　　　　　　　　　　　　（ｍｍ［
１ｇ）グアネチジン　　　　　ｉ、ｏチ　　　　　　−
２．１７　（ｐ（０，０５）０．３％　　　　　　　〜
ｔ、ｏｏ　（ｐ＜ｏ、ｏｓ　）０．１係　　　　　　　
＋０．１７　（ｐ＜１．００　）ＮＳテルブタリン　　
　　　０．１５％　　　　　−４，５０（ｐ＜　０．０
０１）０．０５チ　　　　　　−１．５０　（ｐ（０，
０５）０．０１５チ　　　　　−ｏ、８３　（ｐ＜１．
００）ＮＳこれらの結果はり、Ｂｏｎｏｍｉ等、Ｉｎｖ
ｅｓｔｉｇａｔｉｖｅＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ　１
５　、７８１−７８４（１９７６）　　に記載された方
法によってウサギに対して行ったテストから得られたも
のである。

第１および第２の薬剤組合せ中の活性成分のそれぞれの
濃度は、各活性成分を単独使用する場合の有効投与量よ
りも３倍そしである１つの場合には１０倍も低いもので
あり、しかも低濃度にもかかわらずこの薬剤組合せによ
ってより強い圧の低下が起きる。これらの結果は強い相
乗効果の存在を証明している。第３の組合せで得られる
結果は単独では全く効果のない濃度のグアネチジンが、
有効濃度のテルブタリンの効果を実質的に増強すること
を示している。第４の組合せにおけるように各成分を単
独での有効濃度で使うと、その効果はさらにもつと増加
する。さらに注目すべきことに、薬剤組合せ中の両成分
の関係は第１の組合せでは２０：１であシ、そして第３
の組合せではｌ　：　１．５であるように投与量組合せ
の広い範囲にわたって相乗効果が観察できる。

本発明による薬剤組合せにおける活性成分の゛濃度は低
いために、グアネチジンを単独で有効量膜゛与する場合
に起こる前記のような副作用は起こらなかった。

本発明による薬学的調合物の担体および助剤はこのタイ
プの薬剤の通常のもの、すなわち眼に滴下する水溶液の
製造用に使われるその種のものである。このような溶液
は酸化防止剤例えばピロ亜硫酸ナトリウム、保存剤例え
ばナトリウムマーキュロチオレート、塩化べ／ザルコニ
ウムまたは２−フェニルエチルアルコール、緩ｉｉおよ
び（マたは）生理的塩類例えばりん酸、くえん酸のナト
リウム塩または塩化ナトリウム（それぞれ涙の氷点降下
度と同様な氷点降下度を得る量）および滅菌水を含むこ
とができる。

本発明による薬学的調合物中の活性成分の濃度は、グア
ネチジンまたは薬学的に受容できるその塩については０
．１〜１％のオーダーにあり、そしてβ２−受容体活性
物質例えばテルブタリンまた゛は薬学的に受容できるそ
の塩についてはｏ、ｏｉｓ〜０．５チ、ことに０．０５
〜０．５％、好ましくは各活性成分について約ｏ、ｉ〜
約０．５％、最も有利には約０．３チのオーダーにある
。この製剤は１日につき１〜３回（好ましいのは２回）
１つの眼あたり１または２滴を投与する。本発明はまた
このような治療を要する人に、前記に定義した薬学的調
合物を投与することから成る、緑内障ならびに高眼圧症
を治療する方法にも関する。

本発明を次に記載する実施例によってさらに説明する。

例１ 各活性成分０．３％ずつを含有する点眼溶１１０ｄ入り
の瓶１０　、０００本を得るために、まずりん酸二ナト
リウム０．３１Ｋｇ、　くえん酸０．１５に９、塩化ナ
トリウム０．３５Ｋｇ、ピロ亜硫酸ナトリウム０．１Ｏ
Ｋ９、塩化ベンザルコニウムｏ、ｏｉＫｇ、グアネチジ
ン硫酸塩０．３０に９およびテルブタリン硫酸塩０．３
０に９ｉ窒素ふん囲気下でかきまぜながら蒸留水９８．
８に９中に溶解する。

その後この溶液を滅菌状態下で膜ろ過器（孔の直径：０
．２μｍ）全通してろ過しそして無菌状態で１０ｍＩ！
の瓶に充填する。

例２ 点眼溶液１０−入りの瓶１［）、０００本を得るために
、壕ずナトリウムマーキュロチオレートＣＤＣＦ、ナト
リウム２−（エチルマーキュリチオ）−サリチレートに
比較参照のこと：Ｉ　Ｏ，００３Ｋ９、塩化ナトリウム
０．６１０に９、グアネチジン硫酸塩０．３０Ｋｇおよ
びテルブタリン硫酸塩ｏ、３ｏＫｖｅ２素ふん囲気下で
かきまぜながら蒸留水９９．１Ｋｇ中に溶解する。

この溶Ｏｆオートクレーブ中で１２０℃で２０分間滅菌
し、次いで膜ろ過器（孔の直径＝０．２μｍ）全通して
ろ過し、そして無菌状態で１０　ｍｌの瓶に充填する。

例３ ポリビニルアルコール２．０に９ｆ沸騰している蒸留水
９７．０Ｋｇ中に溶解する。室温に冷却後２−フェニル
エチルアルコール０．４０　Ｋｐ、　　り　ｌｖ酸Ｚす
）リウム０．３８５に９、くえん酸０．２６５に９、塩
化ナトリウム０．３０に９、ピロ亜硫酸ナトリウムＯ，
１ＯＫ９．テルブタリン硫酸塩０．３０Ｋｇおよびグア
ネチジン硫酸塩０，３ｏＫ９にこの点眼溶液にカロえる
。

この後滅菌状態で膜ろ過器（孔の直径：　０．４２μｍ
）全通してその溶液をろ過し、それから無菌状態で１０
−の瓶に充填する。

この方法で粘稠な溶液の入った瓶１０，０００本が得ら
れる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ′１）　　グアネチジンまたは薬学的に受容できるその
   塩および特定のβ２−受容体活性物質を、水溶液中に２
   ０：１〜ｌ：５の相対的含有置で含む緑内障および高眼
   圧症を治療するための薬学的調合物。 ＋２１　　テルブタリンまたは薬学的に受容できるその
   塩をβ２−受容体活性物質として含む前項（１）に記載
   の薬学的調合物。 （３）　　相対的含有量が１０：１−１：２である前項
   （１）に記載の薬学的調合物。 （４）　　相対的含有量が５：１〜１：１である前項（
   １）に記載の薬学的調合物。 （５）　　相対的含有量が約１：１である前項（１ｊに
   記載の薬学的調合物。 （６）　　相対的含有量が約１：１である前項（２）に
   記載の薬学的調合物。 （７）活性成分として、グアネチジンの薬学的に受容で
   きる塩を０．１−１％および特定のＡ−受容体活性物質
   の薬学的に受容できる塩’ｉ　０．０１５〜０．５％の
   濃度できむ、水溶液の形にある前項（１）に記載の薬学
   的調合物。 （８）　　活性成分として、グアネチジンの薬学的に受
   容できる塩’ｉ　０．１〜１％およびテルブタリンの薬
   学的に受容できる塩’ｉ　０．０１５〜０．５チの濃度
   で含む、水溶液の形にある前項（１）に記載の薬学的調
   合物。 （９）それぞれの活性成分を０．１〜０．５％の濃度で
   含有する前項（８１に記載の水溶液の形にある薬学的調
   合物。 （１０）それぞれの活性成分’ｉｚ　０．３　％の濃度
   で含有する前項（８）に記載の水溶液の形にある薬学的
   調合物。 Ｕυ　実施例のいずれか１つに実質的に記載された薬学
   的調合物。 （１つ　　治療を必要とする人に、前項（１）に記載の
   薬学的調合物全投与することから成る、緑内障および高
   眼圧症の治療方法。