JPS588015A - 強心剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は強心剤に関し、さらに詳しくはビリダジノン誘
導体又はその塩類を含む強心剤に関する。

強心剤は心１１１に直接作用してその収縮力を強める作
用を有し、従来、種々の薬剤が心不全の治療に利用され
ている。

しかしながら、これらの強心剤は、厳密な管理下に投与
されても、最期間投与し九場合には胃腸障害、肝機能障
害、不整脈の発現勢の間作用が生じゃすく表ることもあ
る。

本発明者らは、強心剤として活性が高く、したがって、
少ない投与量で強心作用が発揮できるような化合物の探
索を行ない、本発明に到達し九。

すなわち本発明は、一般式（１）又紘■（Ｉ）　　　　
　　　　ＯＤ （式中、Ｘ、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ
基、シアノ基、アミノ基、アシルアミノ基、ニトロ基、
トリフルオロメチル基、カルボアミド基又は炭素数／−
４０低級アルキル基な表わす、 で示されるビリダジノン誘導体又はその塩類を含む強心
剤にある。

以下本発明の詳細な説明する。

本発明におけるピリダジノン誘導体は、従来。

知られている一般的な合成法で容品に合成できる。

本発明におけるビリダジノン誘導体を例示すると次の化
合物が挙けられる。

６−（弘−クロロフェニル）−，７−（コＨ）−ビリダ
ジノン ６−（３−クロロフェニル）−ｊ−（コＨ）６−（コー
クロロフェニル）−Ｊ−（ＪＨ）−ピリダジノ／ ６−（デーフルオロフェニル）−，７−（ＪＨ）−ピリ
ダジノ／ ４−（ｌＩ−ブロモフェニル）−３−（コＨ）−ビリダ
ジノン ６−（デーニトロフェニル）−Ｊ−（ＪＨ）−ビリダジ
ノン ６−（デーアミノフェニル）−，７−（コＨ）−ピリダ
ジノン ６−（参−シアノフェニル）−３−（コＨ）−ビリダジ
ノン ｂ−（参−１７フルオロメチルフエニル）−３−（コ■
）−ビリダジノン Ａ−（、？−ト’Ｊフルオロメチルフェニル）−３−（
コＨ）−ビリダジノン ６−（コートリフルオロメチルフェニ＃　）　−Ｊ−（
コＨ）−ビリダジノン Ａ　−（ｌＩ−７セチルアミノフエニル）−ｙ−（，２
Ｈ）−ビリダジノン ６−（デーメチルフェニル）−Ｊ−（コＨ）−ビリダジ
ノン ６−（３−メチルフェニル）−、？−（コＨ）−ピリダ
ジノン ６−（２−メチルフェニル）−，７−（コＨ）−ビリダ
ジノン ６−（デーメトキシフェニル）−、？−（コＨ）−ビリ
ダジノン ４−（ＩＩ−チオメトキシフェニル）−３−（２Ｈ）−
ビリダジノン ６−（コーメチルーヂーメトキシフェニル）−３−（コ
Ｈ）−ビリダジノン ４−（Ｊ−メチルーダ−ニトロフェニル）−３−（コ■
）−ビリダジノン Ａ−（２−メチル−タートリフルオロメチルフェニル）
−、？−（２ｍ）−ビリダジノンＡ−（Ｊ−メチルーダ
−シアノフェニル）−Ｊ−（２′Ｆｌ）−ビリダジノン ６−（コーメチルー亭−アセチルアミノフェニル）−、
？−（２ａ）−ビリダジノン６−（コ、ゲージクロロフ
ェニル）−ｙ−（２Ｈ）−ビリダジノン ！−（Ｊ−メチルーダ−フルオロフェニル）−３−（コ
Ｈ）−ビリダジノン ｑ、　ｚ　−ジヒドロ−Ｘ−（＃−クロロフェニル）−
３−（コＨ）−ビリダジノン ｑ、ｚ−ジヒドロ−４−（Ｊ−クロロフェニル）−３−
（コＥ）−ビリダジノン 事、２−ジヒドロ−６−（コークロロフェニル）−３−
（コＨ）−ビリダジノン ダ、ｔ−ジヒドロ−６−（参−フルオロフェニル）−Ｊ
−（コ■）−ビリダジノン 参、ｓ−ジヒドロ−６−（参−ブロモフェニル）−，７
−（，２ｕ）−ピリダジノン ｑ、ｚ−ジヒドロ−！−（＄−二トロフェニル）−３−
（−■）−ビリダジノン チ、！−ジヒドロ−１，−（＋−アミノフェニル）−，
７−（２ａ）−ビリダジノン ダ、！−ジヒドロ−６−（デーシアノフェニル）−３−
（コ■）−ビリダジノン ダ、ｊ−ジヒドロ−４−（＋−トリフェニルフェニル）
−Ｊ−（２ｉ）−ビリダジノンダウ３−ジヒドロ−４−
（ｊ−）リフェニルフェニル）−３−（コｕ）−ピリダ
ジノン亭、ｊ−ジヒドロ−６−（コートリフェニルフェ
ニル）−ｓ−（ａｍ）−ビリダジノン亭、５−ジヒドロ
−４−（ｑ−アセチルアミノフェニル）−ｊ−（ＪＨ）
−ピリダジノンａ、Ｓ−ジヒドロ−！−（４１−メチル
フェニル）−３−（コＨ）−ビリダジノン ダ、！−ジヒドロ−！−（３−メチルフェニル）−Ｊ−
（コＲ）−ビリダジノン ＊、ｊ　−ジヒドロ−４−（コーメチルフェニル）−３
−（−■）−ビリダジノン ａ、ｚ−ジヒドロ−４−（ｆ−メトキシフェニル）−，
７−（−Ｈ）−ビリダジノン ダ、！−ジヒドロ−ａ　−（ｑ−チオメトキシフェニル
）−ｓ−（ＪＨ）−ビリダジノンダ、！−ジヒドロ−６
−（コーメチルー亭−メトキシフェニル）−Ｊ−（コＴ
１）−ビリダジノン ダ、！−ジヒドロ−６−（コーメチルー亭−二トロフェ
ニル）−ｓ−（ＪＨ）−ビリ１ジ／ンダ、！−レジヒド
ロ−６−コーメチルー亭−トリフルオーメチルフェニル
）−ｓ−（ａＨ）−ビリダジノン 参、よ−ジヒドロ−４−（コーメチルーダーシアノフェ
ニル）−、？−（コＨ）−ピリダジノンダ、！−ジヒド
ロ−６−（コーメチ、ルーダ−アセチルアミノフェニル
）−，７−（コＨ）−ビリダジノン ４１、ｔ−１２！）’ロー６−（コ、亭−ジクロ謬７エ
二ル＞−ｓ−＜コＨ）−ビリダジノン ダ、ｊ−ジヒドロ−６−（Ｊ−メチルーダ−フルオロフ
ェニル＞−ｙ−＜コＩＩ）−ビリダジノン 得られるピリダジノン譚導体は、必要に応じ常法により
、薬学的に許容し得る塩類、九とえば塩酸塩、乳酸塩、
シェフ酸塩とすることができる。

本発明に係る強心剤は、経口、非鰻口の適蟲な投与方法
によシ投与することができる。

本発明医薬が提供される形態としては、経口投与用には
例えば散剤、躯粒、錠剤、糖衣錠、ビル、カプセル、液
−剤等、非経口投与用Ｋｉｔ例えば廃剤、懸濁液、箪剤
、乳剤、アンプルおよび注射液岬が挙けられる。勿論こ
れらを組み合よることができる。

本発明の強心薬の投与量は、年令、性別、体重、感受性
差、投与方法、投与の時期・間隔、病状の１１度、体調
、医薬製剤の性質・調剤・種類、有効成分の種類などを
考慮して、医師により決定される。

例えば、経口投与の場合、体重ｔＫｔｉ日條シ、０、　
／　＝　／　ＯＩｇ／　’１１１度の投与量が選ばれる
が、もちろんこれに制限されまい。

以下、実施例によシ本発明をさらに詳＃に説明する。

参考例１ ６−フェニル−３−（コＨ）−ビリダジノンの合成１ベ
ンゼン１０ｏｙｍに無水マレイン酸ｌ！？と塩化アルミ
ニウム！二ｉを加えて７０℃７時間フリーデルタラック
反応を行なった。ついで水ｔｏｏｗｌさらに／１％塩酸
水溶ｉ［コ４ｄを加えた後酢酸エチルで抽出した。抽出
物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し約１６６ｍｊで濃縮し
てからノルマルへブタン約ａｚｏｄ添加すると結晶が析
出した。ｒ取した徒乾燥し粗ＩＩ／−ベンゾイルアクリ
ル酸／ｌ、、２　）を得た。このβ−ベンゾイルアクリ
ル酸／、？４ｙ−にメタノール１０−を加えチオニルク
ロライドｏ、ｔｔｙｓｔヲさらに加え室温下でエステル
化を行なった。濃縮を打力い水ｔｅｐｗＪとヒドラジン
水和物／、Ｊｊ）を加えて／、ｊ時間還流した。ついで
室温まで冷却しアンモニア水で中和を行ない結晶をｆ取
し乾燥し／、コ９ｆの６−フェニル−３−（コｍ）−ビ
リダジノンを得た。

参考例コ 水マレイン酸コ、ｊ？と塩化アルミニウムｔ、！ｒ　）
を加えて７０℃／時間フリーデルクラフッ叉応を行なっ
た。ついで水１７−と濃塩酸＋、ｓ　ｘｌを添加しａＯ
分攪拌した後酢酸エチルで抽出した。

抽出物を無水硫酸す）　Ｑラムで乾燥し約ｓｏｄに壕で
濃縮しそこに１００ｙｄのノルマルへブタンを加え結晶
を析出させ析出した結晶をＰ取乾燥しｌＩ製のβ−（ダ
ークロロペンゾイル）アクリル酸３，４！　）を得た。

　　　−−この β−（亭−クロロベンゾイル）アクリル酸１．０４ＰＫ
メタノール！−を添加し、チオニルク冒うイドＯ，ダＪ
−をさらに加えて室温下でエステル化を行なった。濃縮
の抜水ｔ、ｚｗｌとヒドラジン水和物０，４３ｆを加え
て／、３時間還流しえ、ついで室温まで冷却しアンモニ
ア水で中和を行ない結晶なｒ取乾燥し０．ｔダ参ＰＯＡ
−（ダークロロフェニル＞−Ｓ−＜−Ｈ）−ビリダジノ
ンを得た。

参考例３ ６−（ダーアセチルアミノフェニル）−Ｓ−（，２Ｈ）
−ビリダジノンの合成ニジメチルフォルムアミドｔｗｌ
に塩化アルミニウム約ｊダ？を添加し４０”〜７００に
加熱し！、ダ／ｌのアセチルアミノベンゼンを加え九後
、Ｊ、ｆ３ｆの無水マレイン酸を加えてフリーデルクラ
フッ反応を７θ℃／時間行なった。

この反応を氷水ｓ　ｏ　ｏｗｌに注ぎ更に濃塩酸！ｒｊ
ｍを加えてよく攪拌し九發結晶なＰ取し乾燥してり、コ
Ｊｌｌｆの粗製のβ−（亭−アセチアミノベンゾイル）
アクリル酸を得た。この粗製０β−（亭−アセチルアミ
ノベンゾイル）アタリル酸コ、ｔ　ｆにメタノールｌｏ
〜／コー添加し、チオニルクｐライドｏ、？コー加えて
エステル化を行ない濃縮した。そこにエタノール７−と
水グーを加え更にヒドラジン水和物１．ダを添加してｉ
、ｓ時間還流した。その抜水Ｊσ〜ＪＯ１１ｄを添加し
／亭哄のアンモニア水で中和の後析出した結晶をｆ取し
乾燥し／、ｌ！Ｉｆの６−（ダーアセチルアミノフェニ
ル）−、？−（コａ）−ビリダジノンを得た。

参考例ゲ Ａ−（２−メチル−参−メチルフェニル）−３−（コＨ
）−ビリダジノンの合成３３−メチル−アニソール、２
ｊ−に無水マレイン酸７．ｓｌを加え塩化アルミニウム
一コ、ｊ５１加えフリーゾルタラフッ反応を室温下３０
分間行なう。

ついで反応物を氷水、？　ｏ　ｏｄに注ぎさらに濃塩酸
３ｏＷＬｌを添加し攪拌し丸。ノルマルへブタン／　ｚ
　ｏｗｌを添加し析出している結晶をｒ取し乾燥して粗
製のβ−（コーメチルーダーメトキシーベンゾイル）ア
クリルＩＩ／デ、をンを得た。

参考例！ ≠、よ−ジヒドロ−！−（４１−フルオロフェニル）−
、？−（！Ｈ）−ビリダジノンの合成ニジメチルフォル
ムアミド１０８１に塩化アルミニウム６３？を加えてか
らり０℃に加熱しフルオロベンゾイル、１　）を加えた
後無水コハク酸に、ｌ　ｆを添加してフリーデルクラフ
ッ反応を７０′ＣＩ時間行なった。反応物を氷水ｊｆＱ
ＯｗｌＫ注ぎさらに濃塩酸６０ｙＪを加えて撹拌を行な
い結晶を析出させた。析出した結晶をｒ取して乾燥しダ
、ｑ４　）のβ−（４Ｉ−フルオロベンゾイル）プロピ
：ｒｙｌｌｔ得だ。とのβ−（ｌＩ−フルオロペンソイ
ル）プロピオン酸ｏ、ｑｔ　ｆＫ＊１０ｄとエタノール
、７　ｍｌを加えヒドラジン水和物ｔ）、２！　ｆｆを
加えて６時間還流した。冷却の抜水３０ｍ１を添加し析
出した結晶をｒ取して０．ｔｌｌｔ　ｆのり、！−レジ
ヒドロ−６−＋−フルオロフェニル）−３−（−Ｈ）−
ビリダジノンを得た。

参考例ｔ ゲ、ｊ−ジヒドロ−ｂ−（＊−メチルフェニル）−３−
（コｌ−ビリタ゛ジノンの合成：トルエン３０ｘｌｌｆ
Ｃ無水コハク酸！、／？を加え、塩化アルミニウム／　
４７１添加してフリーデルクラフッ反応を７θ℃３０分
間行なう。反応物を氷水３ｏ　ｏｗｌに注ぎ濃塩酸コｏ
１を加え攪拌し析出した白色結晶をｒ取しデ、ｊ）の粗
製の／−（参−メチルベンゾイル）プロピオン酸を得た
。つぎＫこのβ−（デーメチルベンゾイル）プロピオン
酸に水り―とエタノールＪ−を加え更にヒドラジンＯ，
コｊ）を加えて６時間還流し、後室温まで冷却し結晶を
Ｆ摩し乾燥の後０．Ｉｔ　ｆ。

参、！−ジヒドロー４−（参−メチルフェニル）−、β
−（ＪＨ）−ピリダジノンを得た。

参考例７ ダ、ｊ−ジヒドロ−ｂ−（＋−アセチルアミノフェニル
）−Ｊ−（−ｇ）−ピリダジノンの合成：ＤＭＦｌｏ−
に塩化アルミニウム４．７）を添加しさらに４Ｅ−アセ
チルアミノベンゼンＡ、ｔ？と無水コハク酸ｓ、ｏｉ　
ｙを添加し７０℃１時間でフリーデルタラック反応を行
なった。反応物を氷水りθσｄに注ぎさらに濃虐酸６θ
―を加えて攪拌の後析出している結晶をＰ取乾燥してデ
、ｑざｔのβ−（デーアセチルアミノベンゾイル）プロ
ピオン酸を得た。このβ−（４１−アセチルアミノベン
ゾイル）プロピオン酸コ、３３ｔのゲ、！−ジヒドロ−
１−（デーアセチルアミノフェニル）−ｊ−（−ｎ）−
ピリダジノンヲ得る強心剤としての有用性を標準の薬理
学試験方法で、例えば犬の摘出乳贋筋及びモルモットの
摘出左心　筋の収縮力の有意な増加を起ζし、まだ麻酔
した犬の心臓収縮力の有意な増加を起こす点における有
効性によシ示す、薬理試験方法につき以下に述べる。

大摘出乳頭筋交叉環流標本を用いる方法。

大摘出乳頭筋交叉環流標本は連勝と橋本の方法〔アメリ
カン　ジャーナル　オブ　フイジオロジ−（Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ　Ｊ、Ｐｈｙ＠ｉａｌ、　）コｌｔ寺、ｌ参よデ
ーｌｌＩ４３頁、１９１０年、アメリカ参照〕を記録し
丸、結果を第−表に示す。

第１表 ほか４名゛

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（Ｉ）又は■ （１）　　　　　　　　［） （式中！、Ｙは水素原子、）為ロゲン原子、アルコキシ
   基、シアノ基、アミノ基、アジルアミノ基、ニトロ基、
   トリフルオロメチル基、カルボアミド基又は炭素数／〜
   基の低級アルキル基を表わす。） で示されるビリダジノン誘導体又はその塩類を含む強心
   剤。