JPS588068A - １４−エトキシ置換−３−ヒドロキシもしくは３−メトキシ−６−オンモルフイナン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１４−エトキシ置換−３−ヒト冒キシ又は５
−メトキシ−６−オンモルフィナン及びそれを用いる苦
痛の治療法に関する。

モルヒネは、良く知られた１構造式 を有する麻“酔性鎮痛剤である。

本発明の化合物は、構造的にモル鉦ネと関連し、且つ下
記のモルフィナン核を用いるモルフィナン命名法に従っ
て命名される： モルフィナン系における原子の番号及び立体化学的配置
はモルヒネに対して示したものと同一である。＊Ｍは参
照原子の紙面の下方へ延びる共有結合を表わし、一方く
さび又は太い線はそのような紙面の上方へ延びる共有結
合を表わすために用いられる０本発明の化合物は、断ら
ない限シ、モルヒネに対するものと同一の立体化学的原
子配置を有する。

モルヒネ及びそれと構造的に関連する同族体は主に鎮痛
剤として使用される。これらの化合物は１中程度のない
し厳しい苦痛からの解放に対して非常に有効であるけれ
ど麻酔性を有し１その多くが従属性を誘導する可能性を
もち且つ他の副作用例えば吐き気１便秘１発汗１呼吸困
難及び縮瞳をもたらし一理想的な鎮痛剤と言い離い、構
造だけではへあるモルヒネ様化合物が鎮痛剤（拮抗剤）
、麻酔性鎮痛剤として働くかと−うか、或いはこれらの
性質を兼ね備えているかどうかを予貫することば亀可能
である。その理由は一分子における非常に微少な構造変
化が、それを投与した個体に影響する様式を着るしく変
化させるからである。鎮痛（拮抗）及び麻酔拮抗作用の
適当な側面を有する化合物は、中程度のないし厳しい苦
痛を、薬剤従属性又は薬剤誤用性の不利なしに処置しう
る潜在能力を有する。勿＃ｉ％拮抗作用だけを示す化合
物は鎮痛剤として有用であり駕本発明の夏−メチル化合
物の場合、それらはＮ−メチル基を冨−シクロプロビル
メチル基で置換することによって、所望の混効鎮痛ｊｕ
ｌ／麻酔拮抗剤とすみ大めの前駆体として有用である。

１４−位がヒトμキシ置換されたモルフィナンは公知で
ある。即ち、工、Ｊ、Ｐａｃｈｔｅｒは、Ｎａｒｃｏｔ
ｉｃ　　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ、Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎ
　　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ’ｌ　　Ｐａｙｅｈｏｐｈａ
ｒｍａａｏ−１０ｇｙ、第８巻、Ｒａｖａｎ　Ｐｒｅｓ
ｓ、　　Ｎ＠ｗＹｏｒｋ、　　１９７５年、５７頁に、
構造式〔式中、Ｒはシクロプロビル（Ａ）又はシクログ
チル（至）である〕 を有する化合物の製造法を報告している。Ｒがシクロプ
ロビルである化合物は鎮痛及び麻酔拮抗活性の両方を有
することが報告されている。この雑文は１シオノ４Ｆ製
薬が式 の化合物を製造していることも報告している。こａ化合
物はに）（上述）％シクラゾシン（ｏｙｏｌａｓｇｏｃ
ｉｎｓ）又はす四りンン（ｎａｌｏｚｏｎりよシも非常
に長期Ｋ１１ｊり且っ能力を発揮することが記述されて
いる。

一般式 〔式中、Ｒは水：Ａ原子又はヒドロキシル基でありｉＲ
１はアリル・　ｒ、ｒ−ツメチルアリル又はシクロプロ
ビルメチルであシ；及び！は二重結合の不存在の存在を
表わす〕 の化合物は、１９７２年４月４日付けの米国特許第３，
６５４，２８０号に開示されている。

本発明は、武 〔式中、ＲはＲ又はメチルであり及びＲ１はメチル又は
シクロプロビルメチルである〕で表わされる１４−エポ
キシ置換−５−ヒドロキシ又は５−メトキシ−６−オン 含む。

本発明の１４−エトキシモルフォリナン化合物は、式Ｉ
で示される工程によって製造される：式　　■ １４−エトキシ置換−５−ヒドロキシ又は暴−メトキシ
−６−オンモルフィナンは式■で示されるように製造で
きる０式Ｉを参照すると、化合物ｊ（ｓａｖａ　　ら、
　　Ｔｅｔｒａｈ＠ｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ＠ｒｓ。

１５．１５４　　（１９６１）］を、酸溶液中において
ｍ−クロル過安息香酸で処理して化合物１とし、次いで
これを冒つ化エチル及びナトリウムヒドリドと反応させ
て１４−エトキシ化合物まを製造する。

５を触媒、例えば１０％・ダラＶウム担持活性炭の存在
下に水素化すると化合物土が得られる。Ｌのシアノｒン
プロマイドでの処理１続く酸での加水分解はノル（ｎｏ
ｒ）化合物Ａを与える。これを適当なアルキルハライド
、例えばシクロプロビルメチル！ロマイドと反応させて
化合物１とする。この反応は１標準的な実験室法に従っ
て１適当な不活性溶媒中及び塩基の存在下に行なわれる
。ツメチルホルムアミド及び炭酸水素ナトリウムは、本
−１２− 発明の実施において使用されろつ三臭化ホウ素はｔ１４
−メトキシに作用しないで１３−位のメトキシを選択的
に脱メチル化しｔ従って化合物」を生成する。この反応
は、不活性な溶媒中及び好ましくは無水の雰囲気下に行
なわれる。

本発明の化合物の製造及び薬理性は次の実施例において
更に詳細に記述される。ここに化合物は、式■の各構造
式と対応させて番号を付けるものとする。

実施例　■ 輿 窒素雰囲気下に維持した氷酢酸１５０ｍ、水１５ｍ及び
トリフルオル酢酸（［０４ｆ％α１３２モル）中、８ａ
ｗａ　Ｃ，Ｔｅｔｒａｈ＠１ｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ　　
１５　１５４　　（１９６１）に記述されている如く製
造した５、６−ジメトキシ−１フーメチル−５，６，８
，１４−テトラヒドロモルフィナン（１）２５ｆ（α０
９４モル）の攪拌溶液に、ｍ−クロル過安息香酸（１２
ｆ％（１０７モル）を１２分間に亘って少しずつ添加し
た６反応フラスコを９５℃に予じめ加熱した油浴中に下
げ、１５分間攪拌し、次いで７ラス；を浴から取り出し
、更にｍ−クロル過安息香酸（７，４６ｒ、α０４モル
）を攪拌しながら１５分間に亘って添加した。

この時点で反応混合物を再び浴中で２０分間加熱し、次
いでフラスコを浴から取シ出し、！液を更に３０分間攪
拌し１氷水中へ注いだ、、３０分間攪拌した後、固体を
吸引濾過によって除去し％この冷たいＦ液に十分な水酸
化ナトリウムを添加し〜溶液を塩基性にし、固体を沈殿
させた。１時間後、固体を吸引濾過によって集め、粗生
成物１＆３Ｆを得た。メタノール／クロ四ホルムのダラ
Ｖエント溶媒系を用いるフロリシル（？１ｏｒｉｓｉｌ
）　　でのクロマトグラフィーで精製することによシ、
所望の生成物１（Ｌｏｔ（理論量の５６％）を無色の固
体（融点２１５〜２１５℃）として得た。

分析：　ＮＭＲ（Ｃ！Ｄｏ１ρ　δ　２．．４５　　（
ｓ、　　３Ｈ。

Ｎ−ＯＨρ、五７８　　（Ｂ、ＡＨ，Ｏ，−００Ｈ，）
。

６．６５−７．１　　（ｍ、５Ｍ、芳香族）。工Ｒ（純
物質）νｍａ８１６８０５＋　　（＞Ｃ−０）っ実施例
　■ ナトリウムヒＦす）＠（α０７５モル、５７−鉱油分散
液五２ｔｓヘキサンで３回１窒素下に洗浄して油を除去
）を無水ナト２ヒドロフラン（ナトリウムから蒸留）７
０ｍに懸濁させ、無水ナト２ヒドロフラン４５〇−中！
、（１αａｔ、１０５５４モル）の溶液を添加した。こ
の混合物を室温で９０分間攪拌し、次いで四つ化メチル
（７，０２ｆｘα０５モル）を添加し、反応混合物を４
５〜５ｓ℃で４時間攪拌し、次いで室温で夜通し放置し
た。

この時点で、反応を水の添加によって停止し１層を分離
し１水性相をジエチルエーテルで４回抽出した。このエ
ーテル抽出物を併せ、水で１回及び飽和塩化ナトリウム
で１回洗浄しｔ硫酸ナトリウムで乾燥し１減圧下に濃縮
した。粗橙色生成物（７，Ｏｆ　）を７０リシル（メタ
ノール／クロロホルムのグラジェント溶媒系）で精製し
１所望の生成物翫４５ｔ（理論量の７０−）を得た。

分析：　ＮＭＲ（ＯＤＯｌ、）　　ａ　　２．４５（１
，ＳＨｍＭ−ＯＨ，）＊　　　　ＡＨ５５（５１，３Ｈ
，０１，−００！！畠）。

１６Ｂ（ｓ、　　　　ＡＪ　　　Ｏ島−ｏｏｇρ　、　
　　５゜６　１　（ａ、　　　　１１１ｏ、、　Ｈ）。

実施例　■ １４−エトキシ−５−メトキシ−１７−メチル（４）の
製造 ム、ナトリウムヒドリドの鉱油申分散液（５７５６〜４
．２２Ｆ％（１１０モル）を、滴下Ｆ斗、凝縮器及び磁
気攪拌機を備えた１ｔの５ソロフラスコ中に窒素下で導
入した。鉱油をｎ−へキサンで５回洗浄して除去し・こ
のフラスコに無水のりメチルホルムアミド２５ｔＲ１を
添加した。次いで７．８−ジデヒドロ−１４−ヒドロキ
シ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オ
ン（３）（１αＯｔ、（Ｌ３　ｓモル）のｎＭｙ（４０
ｏ＋ｗｇｓ液ｔ”滴々に添加し、得られた混合物を室温
で４５分間攪拌した。ＤＭＦ　（５ｏｔ１１ｔ）中目つ
化エチル（１［１４Ｆ、（１６７モル）を添加し、得ら
れる褐色がかった混合物を室温で１時間攪拌した。

ＤＭＦを減圧下に除去し、粗生成物を、ＣＨＩＣ１〆Ｈ
！Ｏの５０：５０混合物中に入れた。２層を分離し、Ｈ
雪０層をｏｎ、ｏ１！（５Ｘ　１０　ｏ−）で抽出した
。

有機抽出物を併せ、ｇ、ｏ（ｓＯｄ）で洗浄し、Ｎ　ａ
、　８０４で乾燥し、濾過し及び減圧下に蒸発させ１生
成物＆７Ｆを褐色の油として得た。この粗生成物を、０
ＨＯＩ、／ＭｅＯ１ｉのダラシエンド溶媒系を用いる７
０リシルでのクロマトグラフィーで処理し、生成物７．
８ｆを黄色の固体として得た。次いでエタノールからの
再結晶により、精製され九生成物ｙ、　ｓ　ｔ　（６８
％）を無色の板状結晶として得た。

融点１５５〜１５６℃。

ＭＭＲ（ＣＤＣ１，）　　δ　ｔ１８（ｔ、５Ｈ。

００Ｈ，ＯＨ，）、１４２（ｇ、ＳＨ，Ｍ−ＯＨ，）、
五７２（’ｅ　　　ＳＨｅ　　　○、ＯＨロｓ）＊　　
　ａｚａ（ａ、　　　１１゜’ｖ−Ｈ）ｅ　　＆９２（
”ｅ　　’Ｌ　　’５−Ｈ）　及Ｕ＆５５−４８８（”
ｓ　　３Ｈｅ　　芳香族）。

工Ｒ（ＯＤＯＩ、）　　νｗａｘ　　１６８Ｇ　ａｍ−
”。

分析　ＣｔｏＨｔｓ　”ｍ　ｓ計算値：　　０，７５．
５Ｓ；Ｈ，７，７１；　　Ｎ、　　ＩＬ２８ 実験値：　Ｃ１７五２９；　　Ｈ，７，８２；　　Ｎ、
４．２５゜Ｂ。段階Ａで製電した物質（７，１３Ｆ、α
０２２モル）のメタノール（８０Ｗｔ）溶液を１水素の
吸収が完結するまで、ｐａ／ｃ（１［１％）１７Ｆの存
在下に５気圧で水素化した。混合物をセライトを通して
濾過し１次いでＦ液を減圧下に濃縮して黄色の固体を得
た。エタノールからの再結晶によシ、表題の化合物＆８
２Ｆ（９３１％）を桃色の針状結晶として得た。融点１
７１〜１７５℃。

ＮＭＲ（ＯＤＯＩ、）δ　ｔ５（ｍ、　　′５Ｈ，ＯＯ
Ｈ，ＯＨ，）。

２、Ｑ（８，５Ｈ，Ｎ−ＯＨ，）、３．４８（ｅ、３Ｍ
。

Ｃ，００１１，）及び６．４４７−４９７（，５Ｈ，芳
香族）。

工Ｒ（ＯＦＩＯｌａ）　　ｊ’　　ｍＩＬＸ　　１７０
０−′ｌ。

分析　Ｃ１゜Ｈ！？”＄ｅ　　計算値：　　０，７２．
９０；Ｈ，＆２８；　　Ｎ、４．２５゜ 実験値：　０，７２．８９；Ｈ，＆３２：　　１１．ｔ
ｔａ。

実施例　■ ム、実施例■で製造した１４−エトキシ−５−メトキシ
−１７−メチルモルフオリチン−６−オン（４）五６５
　ｆ　（１１，１モル）のＯＨ，ＯＸ、（ｓｏｂ）溶液
に、シアノｒンプロマイド（４９８Ｆ。

６層４モル）及び炭酸カリウム（９，１７ｔｓ６６．４
モル）を添加した。この混合物を２２時間還流させ、次
いでセライトを通して濾過した。この炉液をａ、ｏ（２
ｘｚｓｓｔ）で洗浄し、Ｎ　ａ、　８０゜で乾燥し、濾
過し、減圧下に蒸発させて、１７−ジアツー１４−エト
キシ−３−メトキシモＡ／７オ　　　　　゛リチン−６
−オン＆６２ｆを黄色の固体として得た。この物質を更
に精製しないで使用した。

ＮＭＲ（ＯＤＯｌｌ）　　δ　１．４（ｔ、　　３ＪＯ
ＯＨ，ＯＨ，）。

＆８（ｓ、５Ｈ，Ｃ，ＯＯＨ，）及び＆６７−７．１７
（ｍ。

３Ｈ，芳香族）、工Ｒ（ＯＨＯＩ、）ｙｗａｘ　　１７
２０ｍ＋−’ｌ。

Ｂ０段段階で製造した１７−ジアツー１４−エトキシ−
５−メトキシ−モル７オリナンー６−オン（６）五〇ｆ
に２Ｍ塩酸５０−を添加した。この混合物を５時間還流
させた１次いで溶液を濾過して異質の固体物質を除去し
、Ｐ液を０ＨＯ１，（２Ｘ　２５−）で洗浄し、５％Ｎ
　ａ　ＨＯＯ，で塩基性にし、ａＨ！ｏ１．　（２Ｘ　
２　ｓｉ　）で抽出した。有機抽出物を併せ、Ｎａ、８
０．で乾燥しｓ濾過し、濃縮して１４−エポキシ−３−
メトキシモルフオリテン−６−オン（６）２．４８Ｆ（
８９％）を得た。これを更に精製せずに使用した。

ＮＭＲ（ＯＤＯＩ、）δ　ｔ、３５（ｔ、　　５１ｉ、
　ＯＯＨ！ＯＨ，）。

五７５（Ｂ、　　ＳＨ，（３，ＯＯＨ，）及びｔｓ、　
ｂ　−ｙ、　１０　（ｍ　＊５Ｈ１芳香族）、工Ｒ（Ｏ
ＨＯ％）　ｙ　ｍ　ａ　３Ｃ１７１０５１１−凰。

ｑ　段階Ｂで製造した１４−エトキシ−５−メトキシそ
ル７オリナン−６−オン（６）（ｔ　２４　ｔ。

五９３ンリモル）％シクロプロビルメチルプロマイド（
７９５Ｉｌｖ、５．９０ミリモル）及びＮａ１ｌＣＯ。

（ｔ９８Ｆ、２Ｎ６ミリモル）のｐＭｙ（ｓｏｗ！ｔ）
中温合物を、１１０℃で１６時間窒素雰囲気下に加熱し
た。この混合物を濾過し％ＤＭＩＦを減圧下に留去した
。残渣をＯＨ，０１！（１５ｏｓｇ）及びｇ、ｏ（１ｓ
ｓｄ）中に入れ、２層を分離した。水性層をＯＨ，０１
，（２Ｘ　１００ｍ）で再抽出し１有機Ｍｆ：併セ、Ｈ
２Ｏ（１００ｓｄ）テ洗浄し、ＩＮ　＆！８０゜で乾燥
し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油を−ＯＨｓ
　ＯＨｌｏ　ＨＯＩｍのダツＶエンドを流出液として用
いる７０リシルでのりｐマトダＪｙフィーにかけ％　１
７−シクロプロピルメチに−１４−エトキシ−３−メト
キシモルフオリナノ−６−オン（７）１．２４１　ｒ（
ｓｓｓ）を黄色の固体として得た。

エタノールからの再結晶後、精製された生成物９７８”
Ｆ（６７％）を得た。融点１５４〜１５５℃。回収した
生成物の１部分を２Ｍエーテル性）１０１で処理して１
その塩酸塩に転化した（無色の固体１融点２６３〜２６
５℃）。

ＮＭＲ（ＯＤＯｌ、）ａ　　１．５（ｔ、　　３１１［
、ＯＯＨ，ＯＨ，）。

１７５ｃＢ、　　５Ｈ，ｏｎ−ｏｃＨｓ）及Ｕ”５５−
７０２Ｃ！ａｅ５ｋｉ、芳香族）、工Ｒ（ｃｌｉｏｌ、
）ｙＷａｘ　１７００ｍ−’分析Ｃｘ　ｓ　Ｈ■ＮＱａ
　ｅ　計算値：０．７４７５；　　Ｈ，Ａ４７ｉ　　Ｎ
、５ｂ７９゜実験値：　０，７４．６８；　　１１．Ａ
４５ｉ　　Ｍ、１ｂ７１Ｉ実施例　Ｖ ・−遊離の塩基のＴＲ−５４４０（１７−シクシプロビ
ルメチルー１４−エトキシ−５−メトキシモルフオリチ
ン−６−オン）２００ｉｙ（α５４ンリモル）を０Ｈ０
１，１０ｍｇに溶解し１次いで三臭化ホウ素８１１　Ｗ
　（１２４（リ％　ル）　ノＯＨＯ１ｍ（４０ＩＩｌ）
溶液に％２５〜２７℃の温度で窒素雰囲気下に攪拌しな
がら添加した。２５分間攪拌した後１この溶液を氷２０
Ｆ／塩化アンモニウム（３０チ溶液）２５−の混合物に
添加し、更に１６時間攪拌し、次いで水性層を分離し１
０　ＨＯ１，で洗浄した。有機層を併せ、ＭへａＯ，で
乾燥し−Ｆ遇し及び蒸発させて油を得た。これを１フ四
リシル及びメタノール／り０６ホルムのダラソエント溶
媒系を用いるカラムクハ！トダ２フィーで精製した。

１１ＭＲ（ＯＤｏｌａ）　Ｊ　１．３（ｔ、　　３Ｈ，
ＯＯＨ＠ＯＨｇ’）＊５．６（ｆロード、　”ｅ　　Ｏ
Ｈ１＆び　４５−７．０（ｍ。

５Ｈｅ９１を香族）、ＩＲ（ＯＨＯＩ、）ｙＷａｘ　１
７００ａ＋−”。

この遊離の塩基をエーテル性ＨＯ”Ｌで処理して塩酸塩
に転化し１表題の化合物９８ｍ１Ｆ（４９％）を、融点
〉２７５℃のクリーム色の固体として得た。

分析０．、Ｈ，、Ｎｏ、０ｌ−ＯＢ、ＯＨ，計算値：Ｃ
，６５，１５；　ａ、ａｏａ：　　Ｎ、Ａ３０ｉ　　０
１，８．５６Ｑ実験値： （！、６５．４５；　　Ｈ，７，６５；　　夏、１５５
−、　０１．Ａ５４゜１７−メチル−１４−二トキシ−
３−ヒドロキシ−モルフィナンのメチル基をシクロプロ
ビルメチルに転化するととＫより、１７−シクロアロビ
ルメチル−１４−エトキシ−３−ヒドロキシモルフィナ
ン−６−オンも製造することができた。

実施例で製造した化金物の鎮痛性及び麻酔性拮抗活性を
次の方法で決定した。

薬理学的評価 上記実施例で製造法を開示した化合物を、次の生物学的
活性を決定するために選別した：（ト）マウスにおける
鎮痛作用（酢酸苦痛試験）。

（至）ラットにおける麻酔性拮抗活性（ラットの尾のフ
リック改良試験）、。

試験ム、酢酸によるマウスの苦痛試験 Ｂ、ム、Ｔｉｔｔｌｅ、Ｂｒ１ｔ、　　Ｊ。

ｐｈａｒｍａｏｏｘ、、２２，２４６　　（１ｗ６４）
に記述されてｉる酢酸苦痛試験を用いるととにより、試
験化合物の鎮痛効果をマウス（関して決定した。

この試験では１蒸留水又は化合物の溶解度に依存してＨ
Ｏｌで酢栓に７した蒸留水のいずれかく溶解した試験薬
剤を、５匹の雄のＯＤ−１ｗウスから々る少くとも５群
の各々に皮下投与した。投与から１５分後に％酢酸の蒸
留水中溶液を、Ａ７５又は１．ＱＶ／Ｖｆｂ（ＤＡ４ｗ
ｔｔ、ｎハｔｏ％０４ｈｔ）Ｃ１４−で腹腔内投与した
。酢酸の注射からＳ分ＩＩＫ細めて２０分間隔で苦痛の
回数を測定し、酢酸だけを投与した対照群における苦痛
の回数と比較した。

苦痛の禁止慢を次のように計算した： ｇＤ、ｏ投薬量を即ち苦痛の回数を５０−だけ減するた
めに必要とされる投薬量をｓ　１ｏｇ投薬量に対するプ
ロビット（ｐｒｏｂｉｔ）として、禁止−のプロットか
らグラフ的に決定した。１６〜８４−の禁止に含まれる
結果を基準にして９５９６の信頼限界を計算シタ、参照
、Ｌｉｔｃｈｆｉｅ１４．Ｊ。

Ｔ、、及びＷｉｌｃｏｘｏｎ、？、、、ｒ。

ｐｈａｒｍａｃＯｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、、９６．９？
（１９４９）。

試験Ｂ、麻酔拮抗性の評価 Ｈａｒｒｉ８　及びＰｉｅｒｓｏｎ、　　Ｊ、　Ｐｈａ
ｒｍａａｏ’ｌ。

Ｈｘｐ、　　Ｔｈｅｒ、、　　１４５．　１４１　　（
１９６４）のラットの尾のフリック試験を改良して、試
験化合物の麻酔拮抗剤効果を決定した。

この研究には〜雄の白子のウィスタ一種ラット（１００
〜１２０ｒ）を用いた。ラット０尾を１光電管を覆うよ
うに置いた１次いでタイｉ−をラングと光電管に連結し
、反射鏡のラングによって熱を適用した。光が点灯した
ときタイマーを進めｔ光電管が覆れていないときタイ！
−が止まるようにした。加熱ラング中へ組込まれた加減
抵抗器を用いてラットの対照反応時間が１７〜４６秒と
なるように、ラットの尾に降シ注ぐ光０強度を調節した
。この範囲以外の対照反応時間の動物を排除した。加減
抵抗器の調節は、反応時間のかなシの割合（各１０匹の
ラットから１匹以上）が２〜４秒の範囲以外の場合だけ
行なった。各回に対して５匹のラット群を使用し、少く
とも３０分間の間をおいて２回の対照実験をした。

試験薬剤を腹腔内に投与し、これに続いて１０分後にモ
ルヒネのＩＤ、、投薬量を皮下投与し喪。

モルヒネの注射から２０分後に動物を再試験した。

対照動物にはモルヒネだけを与えた。１０秒のカットオ
フ時間（ｃｕｔｏｆｆ　　ｔｉｎ・）を用いた；ラット
が１０秒内にその尾を振シ動かす場合、これを加熱源か
ら取シ除いた。データを次の如く計算した： 本ＭＲＴは平均反応時間として定義される。

データを１０ｇ−プロビット紙にプロットし、ＡＤｓｏ
値、即ちモルヒネの効果を一、ｖｓ％の信頼限界内で５
０％だけ禁止するために必要とされる投薬量をＬｌｔＣ
ｈｆｌａｌｌ及びＷｉｌＯＯ！Ｏｎ　。

方法で決定したつ 上述の試験を用いて、”Ｈ−５４４０及びＴＲ−５５６
７に対するＢＤｓｅ／ムＤｌ値がそれぞれ（Ｌ５３／α
１７５及びｔ４７／α２５であるということ、及びＴＲ
−５４３２に対するＩＤ、Ｏがα５ｏＩｌｆ／ｂである
ということを決定し九、上記データからは、ＴＲ−５４
５２が強力な鎮痛剤であり、一方化合物ＴＲ−５４４０
及び！Ｒ−５５６７が鎮痛／麻酔拮抗活性を併有するこ
とを決定できた。これらの化合物はｔ固体の中程度ない
し厳しい苦痛を１薬剤従属性の不利を伴なわずに処置す
るのに有用であるから％４１に有益である。

「個体」と−う語は、人間又は人間に対する毫デルの実
験動物を意味する。所望の結果を達成するために投与す
べき投薬量１即ち有効投薬量は個体と個体とで変わシう
るが一同業者ははなはだしい実験を行カわず（これを容
易に決定することができる。

本発明の化合物は１有機酸及び無機酸と薬理学的に活性
な付加塩を生成する。＃付加塩は１七の水溶性が増大し
且つその結果投与の容易さが増大するから１普通好適で
ある。これらの化合物は、公知の通常の治療上の投与法
１例えば静脈内１腹腔内、頬内、直腸内又は経口的に投
与しうる。これらの化合物を投与するための投薬形は製
薬学において認められている方法で製造することができ
る。

−テツド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ［式中、ＲはＨ又はメチルであり、及びＲ１はメチル又
   はシクロプロピルメチルであう］で表わされる、１４−
   エトキシ置換−５−ヒドロキシもＬ＜は３−メ（キシ−
   ６−オンモルフィナン類。 ＺＲがメチルで１りシ及びＲ１がシクロプロピルメチル
   である特許請求の範囲第１項記載の化金物。 ＡＲがＥであり及びＲ１がシクロプロピルメチルである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４　Ｒがメチルであり及びＲ１がメチルで＃）；ｂ特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ＆　Ｒが■であす及びＲ１がメチルである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 瓜　薬理学的に許容しうる酸付加塩の形態にある、特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、　鎮痛有効量の１式 〔式中１ＲはＨ又はメチルである〕 で表わされる化合物を、苦痛の治療を指示ざ九た個体に
   投与することを特徴とする１該個体の苦痛を処置する治
   療法。 ａ　鎮痛有効量の１式 〔式中、Ｒは■又はメチルである〕 で表わされる化合物を、苦痛の治療を指示された個体に
   投与することを特徴とする、該個体の苦痛を、薬剤従属
   性の不利なしに処置するための治療法。 ９、ＲがＨである特許請求の範囲第８項記載の方法つ １α　Ｒがメチルである特許請求の範囲第８項記載の方
   法。