JPS588085A - 光学活性トランス−６−置換−５（ｒ）−２−ペネム−３−カルボン酸誘導体の製造法及びこうして得られた化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、光学活性トランス−６−置換−５（Ｒ）−２
−ペネム−ローカルメン酸誘導体の新規製造法及び新規
光学活性トランス−６（Ｓ）−置換−５（Ｒ）−２−ペ
ネム−６−カルボ／酸訪導体に関する。

〔式中Ｒ及びＲ１は同一か又は異なる有機基を表わし、
Ｒｓは水素、陽イオン又はカルボキシ保護基Ｖ＊わ丁〕
の光学活性トランス−６−置換−５（Ｒ）−２−ペネム
−３−カルボン酸誘導体の新規製造法である。

２−ペネム−６−カルざン醗酵導体は、ダラム陽性及び
グラム陽性細菌に対する抗１作用並びにβ−ラクタマー
ゼ抑制作用の広いスペクトルを有する公知群の合成β−
ラクタム化合物の本質をなす〔例えばＡｏｔａ　Ｐｈａ
ｒｍａ、８ｕｅｏ、　１４４！（付録）、２３頁（１９
７７年）及びＪ、ムｍ。

Ｏｈｅｍ、　Ｂｏａ、、　１００巻、８２１４頁（１９
７８年）参照〕。

前記式ｍで、各々の有機基Ｒ及びＲ１は、殊に次のもの
ｔ表わす； （１）アシル基； （２）遊離又はエステル化カルざキシ基；（３）　式、
　：　−（ＯＨａ−）ニーＱ−Ｔ　（Ｘ　ハＯ又は１〜
１０の整数である； Ｑは結合標；飽和又は不飽和、好ましくは飽和の脂肪族
連鎖、好ましくは０１〜０６アルキレン；＃Ｉ素又は硫
黄原子；基ニーＳｏ−又は−８Ｏ□−；Ｒ＆ 枝状連鎖０１””Ｏ：１ｍアルキル基、好ましくは０１
〜Ｃ６アルキル）である；Ｔは （ａ）　　分校状又は直鎖状の飽和又は不飽和の脂肪族
炭化水素基； （ｔｅｌ　　芳香族基； ｉｃ）　　脂環式基；又は （（１１複素環式基であり、その場合各々の置換分（ａ
）、（ｔ））、（ｃｌ及び（（１）は非置換か又は好ま
しくはハロゲン、遊離又はエステル化カルざキシ基、遊
離又は保護アミノ基、遊離又は保護と？ロキシ基又はメ
ルカプト基、０１〜Ｃ６アルキル、０１〜０．フルコキ
シｓ　Ｏ１〜０６アルキルーメルカブト及び遊離又は保
護オキソ基からなる群から選ばれた１個以上の置換基で
置換されていてもよい〕の基。

Ｒ又はＲ１がアシル基を表わ丁場合には、４ＩＫ０１〜
０６アルカノイル、殊にアセチル又はゾロぎオニル又は
ベンゾイルである。

Ｒ又はＲ１がエステル化カルボキシ基を表わす場合には
、’ｌ’ｆ　Ｋ　’１〜ｃ６アルコキシーカルボニル基
、殊にメトキシ−、エトキシ−ｔｅｒｔ−ｆトキシーカ
ルボニル、又は通常ペプチド化学で使用され、例えばト
リクロルエチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベン
ズヒドリル、アセトキシメチル、アセトニル、ピバロイ
ルオキシメチル、トリメチルシリルその他であってもよ
いカルざキシ保護基で保護されたカルボキシ基である。

Ｒ又はＲ１が基：　　（ＯＨｍ）ニーＱ−丁〔Ｔは分枝
状又は直鎖状飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基〕を表
わす場合には、殊に前述のような非置換又は置換されて
いるＣＩｌ〜Ｃｌ１１アルキル又はｏｓ〜０１黛アルケ
ニルである。

Ｔが芳香族基を表わす場合には、単核か又は多核であっ
てもよく、好ましくは単核であり、殊に：フェニル又は
ナフチル、好ましくはフエニルである。

Ｔが脂環式基を表わす場合には、特に単環状脂肪族基、
好ましくは０３〜Ｏマシクロアルキル、殊にシクロヘキ
シル又はシクロペンチル又は０３〜０？シクロアルケニ
ルである。

Ｔが複素環式基な表わす場合には、特に場合によりベン
ゾ部分又は他の複素環式環で短縮された複素単環式基、
例えばフリル、チェニル、テトラゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、か又
はＮ、Ｏ及びＳから選ばれたヘテロ原子少くとも１個を
有する五原子の複素単環式環及びＮ、０及びＳから選ば
れたヘテロ原子少くとも１個を有する六原子の複葉単環
式環で形成された複素二環式基、例えばテトラゾローぎ
りダシニル及びトリアゾロ−ピリダジニルである。

Ｒ８が陽イオン！表わす場合には、製薬上又は獣医薬上
認容性塩基の無機塩基、例えばアルカリ金属、殊にナト
リウム又はカリウム又はアルカリ土類金属、殊にカルシ
ウム及びマグネシウム、水酸化物及び有機塩基、例えば
アンモニア又は他の育機アミン、殊にジエチルアミン、
トリエチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、１−
エチルピペリジン、ベンジルアきン、〈リジン、コリジ
ンその他の陽イオンである。

Ｒ２カルボキシ保饅基を表わす場合には、好ましくは−
ＣＯＯと一緒に、例えば還元、殊に水素添加分解、光分
解、溶剤分解、特に酸性加水分解、又は殊に中性又は塩
基性の加水分解によるか又は生理学的条件下に容易に分
解するエステル化カルボキシ基又は他の機能上変性され
たカルボキシ基に容易に変化するエステル化カルざキシ
基を形成する基である。

カルざキシ保護基Ｒ２の例は、％に場合によりハロ置換
の低級アルキル基、殊に０１〜０６アルキル、特にメチ
ル、エチル及びｔｅｒｔ−ブチル及びトリクロルエチル
；アルアルキル基、特にベンジル及び〇−及びｐ−ニト
ロベンジル；アリールオキシ−アルキル基、特にアリー
ルオキシＯ１〜０６アルキル、殊にフェノキシ−メチル
、フェノキシ−エチル及ヒα−０１〜０６アルキルーα
−フェノキシ−メチル、例えばα−メチル−α−フェノ
キシ−メチル、α−エチル−α−フェノキシ−メチル、
α、α−ジメチルーα−フェノキシ−メチル；又はペン
ズヒｒリル、０−ニトロベンズヒｆリル、アセトキシメ
チル、アセトニル、ピパロイルオキシメチル、トリメチ
ルシリル又はジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルその他
である。

保膿アミノ、ヒｒロキシ、メルカプト及びカルボキシ基
は通常この種の機能に対してペニシリン及びセファロス
鑓リンの化学で使用される保護基で保護されたアミノ、
ヒｒロキシ、メチレカデト及びカルボキシ基である。

特にアミン、ヒーロキシ及びメルカプト機能の保護基は
、例えば場合により置換されている、殊にハロ置換のア
シル基、好ましくはアセチル、モノクロルアセチル、ジ
クロルアセチル、トリフルオルアセチル又はベンシル；
トリアリールメチル基、％にトリチル；シリル基、特に
トリメチルシリル又はジメチル−ｔｅｒｔ−ブチル−シ
リル；又は更にｔｅｒｔ−ブトキシカルビニル又はｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルのような基であっても
よい。カルボキシ機能の保護基は、カルボキシ保護基を
表わす場合には前述の置換分Ｒ，九対するものであって
もよい。

保護オキソ基は、殊［４１状又は環状アセタール、ケタ
ール、チオアセタール又はチオケタールの形で保＠され
たオキソ基である。

多くの２−ペネム−６−カルボン酸誘導体は文献、例え
ばＪ、Ａｍ、○ｈｅｍ、８ｏａ、　１０１１１．６２９
６頁（１９７９年）　；　１ｂｉｄ、、１０１巻、６３
０１頁（１９７９年）　；　１ｂｉｔ、、１０１巻、６
６０６頁（１９７９年）　；　１ｂｉｔ、、１０２巻、
２０３９頁（１９８０年）　；　Ｔｅｔｒａｈ＠１ｒｏ
ｎ　Ｌｅｔｔ、、１９７８巻、４０５９頁；　、ｙ、ｏ
、ｓ、ｏｈ＠ｍ、ｏｏｗ。

１９７８巻、１１０１頁；　Ｔ＠ｔｒａｈ＠ｄｒｏｎ　
Ｌ＠ｔｔ、。

１９７９巻、６７７７頁；Ｊ、ムｎｔｉｂｉｏｔｉｏｓ
、３６巻、４５６頁（１９８０年）　；　Ｊ、０．８゜
Ｏｈｅｍ、　Ｏｏｍｍ、、　１９８０巷、７０貞；英国
特許第１５５７５５９号明細書、Ｐイツ公開特許第２８
１９６５５号明ｍ豊及び英国脣許願＠２０１３６７４Ａ
号に記載されている。

文献は、ペネム核の５−炭素原子での立体化学は薬学作
用の開発に重要であり、特に０５でＲ−配置、即ち天然
のペニシリン及びセファロスポリ／で生じる同じ配置１
ヲ有するペネム異性体は栗学上より活性異性体であるこ
とｔ示す。

本発明による新規方法によって１式（１）の光学活性５
　（Ｒ）　−２−ペネム−５−カルビン酸が得られる６
本発明によれば、前記式（Ｉ）　’に有するトランス−
６−置換−５（Ｒ）　−２−ペネム−５−カルざン酸鍔
導体は、下記の図式■の新規方法で製造する。その場合
Ｒ，Ｒ工及びＲ，は前記のものを表わす；各々の基Ｒ３
は単独に水素又は０１〜Ｃ６アルキルを表わす；Ｘはハ
ロゲン原子、管に塩素を表わす；φは好ましくはフェニ
ルトリル、α−又はβ−ナフチル、ぎリジル又はチェニ
ルから選ばれた芳香族又は複素環式基又は低級アルキル
基、好ましくは０１〜Ｃ６アルキル、特ＶＣｎ−デチル
を表わす；９は一素又は硫黄原子を表わす；Ｍｎ　は通
常の酸化状書の重金１１４Ｍの陽イオンを表わす；Ｍは
好ましくはＡｇ、　Ｈｇ、　Ａｕ、　Ｃｕ及びｐｂから
選ばれた重金属を表わす；ｎ＋は重金属の酸化状態χ表
わし。

ｎは好ましくは整数１〜４である；Ａは可溶性金属塩又
はハロゲンのへテロリティック反応に対して９に不安定
な５−ＡＩ８４ｊを形成する基な図式Ｉ 好ましくは人は次式の有機基を表わす：わし、その際「
が炭ＪＪｇを表わす場合には、基φ人、φ８及びφ０の
各々は単ａＫそれぞれ非置換か父はＣ１Ｆ、　　Ｂｒ、
　　Ｘ、ＣＰ、％ＣＣｌ５％ＮｏＨ％ＯＲ”　（Ｒ’は
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基）から選ばれた１個又は数個の置
換分で置換されている芳書摂又は複素芳香族基、例えば
フェニル、α−又はβ−ナフチル、ピフェニル、チェニ
ル、ピリジル、イミダゾリル、チアプリル、フリルを表
わし、πが珪素を表わす場合には、基φ”、φ８及びφ
０の各々は単独に直鎖状又は分枝状Ｃ１〜０１２アルキ
ル基、好ましくは０１〜Ｃ６アルキルを表わす〕か又は は分枝状連鎖Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、好ましくは００
〜Ｃ６アルキルを表わす；Ｒｂ及びＲｏは同一か又は異
なっていてもよく１分枝状アルキル基、好ましくはＣ０
〜Ｃ０δアルキル、％ＫＣＩ〜Ｃ４アルキル、か又は特
にアリール基、好ましくはフ壬ニル；アルアルキル基、
好ましくはアリール−〇〇〜Ｃ６アルキル、特にベンジ
ル；脂環式基、好ましくはＣ３〜Ｃ７モノシクロアルキ
ル、特にシクロペンチル又はシクロヘキシル；又は複素
環式基、好ましくはＣ５〜Ｃ？複索単壌式基、％にテト
ラヒドロピラニルからなる鮮から選ばれた１個又は数個
の有機基で置換されてって式： χ表わし、基Ｒｄ％Ｒ８、Ｒ２及びＲｇの各々は同一か
又は異なっていてもよく、水素；アルキル、好ましくは
Ｃ１〜Ｃ６アルキル；アリール、好ましくはフェニル：
アルアルキル、好ましくはアリール−０１〜Ｃ６アルキ
ル、１１？にベンジル；脂環式基、好ましくは０８〜Ｃ
？シクロアルキル基、４ＩＫシクロペンチル又はシクロ
ヘキシル；複素環式基、好ましくはＣδ〜Ｃ，複素単環
式基；又は基−（ＣＨ寓）ｑ−ＯＲｈ又は−（ｃＨ，）
ｑ−８−Ｒｈ　［：　Ｒｈは前記のＲｄ〜Ｒｇが表わす
ものであるか又はＲｈはアシル基、好ましくはＣ８〜Ｃ
６アルカノイル、特にアセチル又はベンゾイルである〕
を表わし、ｍ、ｐ及びｑは同一か又は異なっていてもよ
く、０．１又は２である）の２価の基を形成し、Ｑ′ａ は曲記の・ものケ表わす）を表わす〕。

基Ａは、例えば次式の１つで表わすことができろ： ｃＨ３ ラセミペネムの製造における一定の基Ａの使用は公知で
ある゛（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　２２
−１５５５頁（１９８１年）参照〕。４（Ｒ）・−異性
体（１）　’！−含む４−アシルチオアゼチジニルホス
ホランでの分子内ウイチツヒ反応による５式（１）の光
学活性５（Ｒ）−ペネムを含むペネムの製造は、こイの
解のβ−ラクタム化合物χＩｌ！！造する有効な方法で
ある文献から公知である（　Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　ＢｏＣ，、１０１巻、６２９６頁（１９７
９年）　；　１ｂｔｄ、、　Ｉ　Ｃ１１巻、６５０１頁
（１９７９年）　；　１ｂｉａ、、　１０１巻、６６０
６頁（１９７９年）　：　１ｂｉｄ、、　１０２巻、２
０５９頁（１９８０年）；英国特許８１５５７５５９号
明細書、ドイツ公開特許！２８１９６５５号＃Ｊｍ書：
英国特許願第２０１５６７４Ａ号及び第８００５４７６
号〕。

ペネム馨得る全合成？包含するこれらの方法によれば、
ラセミ又は光学活性中間体（橿）は多工程の合成法で得
られ、この方法は式（Ｗ）：〔式中Ｒは紡記のものを表
わす〕のラセミ化合物か又は式（■ａ）　： 〔式中Ｒは前記のもの馨表わす〕の予め分割された４（
Ｒ）−化合物の求核脱離基Ｌンチオール酸又はジチオ酸
で置換すると、それぞれ式（Ｘ）：〔式中Ｒ，Ｒ，及び
９は前記のものを表わす〕のラセミ化合物又は式（Ｘａ
）　： 〔式中Ｒ％Ｒ工及びψは前記のものを表わす〕の光学活
性４（Ｒ）−化合物が得られる。

次いで前記公知方法によれば、化合物（Ｘ）又は（Ｘａ
）に他の工程を施こして、アゼチジン環する。

他方では、天然の６−アミノ−ペニシラン醗父はペニシ
リンから出発してペネム誘導体を製造する公知選択法に
よれば、中間体（鴇）は基Ｒをペネム核に導入すると、
式（ＸＩ）　：１〔Ｒ゛ られ、　　　ＣＲｘは前記のものを表わす〕系のアルキ
ンの存在でチアゾリル＊Ｖ開墳することによって基Ｒ１
ヲ導入する多工程の合成法で得られる〔英国特許願第８
００５４７６号参照〕。

欠配公知方法によれば、次いで式（ＸＩ）　：台 〔式中Ｒ及びＲ１は前記のものを表わす〕の得ン表わ丁
アシルチオ官能性を再生させる他の工程を施こす。

それ故、前記方法ではペネム核の２−置換分Ｒ１及び６
−置換公平は、実際に合成の始めに導入される。これは
、公知方法により４　（Ｒ）　−化合物（１）及び最後
に５（Ｒ）−ペネム（１）を製造するためには、最終生
成物に導入丁べき置換分Ｒ工及びＲに対しては全工程の
繰返しが必要なことを意味する。

更に、化合物（ＩＸ）又は（Ｄｊａ）から化合物（ｘ）
又は（Ｘａ）を得るための前記置換反応は適当なチオー
ル酸又はジチオ酸で直接忙実施する場合。

製造及び父は適当なチオール酸又はジチオ酸の利用によ
り屡々不十分な収率で及び／又は多くの場合辛うじて進
行する。同じようにして、同じ置換反応を中間体のチオ
エノールエーテルな介してチオエノールで、例えばＪ　
−Ａｍ　−Ｃｈａｍ　＊８ｏｃ、、　１０１巻、６５０
６（１９７９年）；１ｂｔａ、、　１０２巻、２０．５
９ｊｊ（１９８０年）；又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
Ｌｅｔｔ、、　１９７９巻、５７７７　］［によって実
施する場合には、ラセミ又は光学活性形の式（Ｘｂ）　
： 〔式中Ｒ及びＲ１！２１ｒｌＪ配のものを表わし、ψ′
は場合により置換されているメチレン基を表わす〕の中
間体のアゼチゾニルチオヱノールエーテルな高収率で得
る利点は、化合物（■）の特性を表わすアシルチオ官能
性を再生するのに必要な適当なチオエノールの利用及び
オレフィン性結合／Ｃ±ψ′の酸化による分裂で著しく
限定される。

更にこの場合不安定な塩基及び／又は基Ｒ１の酸化に不
安定な部分によって、屡々付加的問題が生じる。

前記記載から、中間体（Ｖｌ）、即ち２−ペネム誘導体
（Ｉ）　Ｙ合成するための中間体ケ得る公知方法は、１
通応性の不足°及び１生産性の不足１の２りのｍｕｍ点
にこうむることは明らかである。

本発明による新規方法で、これらの２つの難点は排除さ
れる。

図式Ｉから明らかなように、本発明による新規方法によ
って終産物の２−１１僕分Ｒ１の表わすものとは無関係
な特有の合成法で常用の中間体、即ち化合物（ＶＢ）　
Ｙ製造することができ、こ−Ｃ−Ｒ工 れから任意忙所望の　−とのカップリングψ ン包含する単独工程で任意に１９ｒ望の中間体（ｖＭ）
を得ることができる。

前述のように、常用の中間体（■）を製造する合成法は
′Ｒ１とは無関係であるので、前述の公知方法で暇るも
のく反して、ペネム（１）　Ｋ導入すべき置換外Ｒ０に
対して全体の方法の繰返しは不必要である。これによっ
て本発明の新規方法ＫｆＬ＜大きい適応性が祷られ、こ
れにより広い選択の５　（Ｒ）　−２−ペネム−５−カ
ルボン１１１ｅｊ導体が容易忙得られる。

更に公知方法では、合成の初期段階で行な゛う収率で及
び／又は辛うじて進行する著しく不十分な工程をなす。

明らかにか＼る不十分な工程の存在は全体の方法の収率
、即ち生産性に関して著しい負の結果を有し、更にこの
負の結果は不十分な工程Ｙ合成の初期段階で行なう事実
によって増大する。

これに反して、本発明の新規方法によれば″ｌｉ′″″
Ｒ１の導入は、図式■から明らかなよう忙方ψ 法のもつと後の段階（後から２番目の工程）で行ない、
それ故全体の方法の生産性に関するその影響はとるに尾
らない。更に、この工程はもはや合成の危機点を有しな
い。求核剤としてのメルカプト基（■）の便用法は、置
換反応で前記方法で使用したチオール酸又はジチオ酸又
はチオエノール又はアルキン誘導体の代りに醗又はチオ
酸又はその反応性−導体の使用を町１ｆ＠にする。酸及
びチオ酸は、チオール酸、ジチオ酸、チオエノール及び
アルキンより本容易に製造されかつ容易Ｋｇ！用される
ので、その使用は本発明の新規合成法の適応性及び生産
性を増大するのに寄与する。

更に、メルカプト基（ＶＷ）の着しく大きい求核性の値
点で、＃換反応は１紀方法よりも十分な収率で進行し、
これは罠に合成の生産性に寄与する。本発明の適切でか
つ独創的一点は、５（ＦＯ配装を有する光学活性ペネム
酵導体を前記方法の難点を有しない方法で祷る方法であ
り、これは惨めて大きい適応性及び生産性ン有すること
を％徴とする。光学活性トランス−６−置換−５（Ｒ）
−分子％：得る方法は、本発明では特にチオールＡ　−
８Ｈとの置換反応に適当な中間体である化合物（１）か
ら出発することによって達成される。

図式ＩＫよれば、本発明の新規方法は次の工程からなる
： （ａｌ　　式（Ｉ）； 〔式中Ｒは有機基ン表わし、各々のＲ３は単独に水素又
はＣ１〜Ｃ６アルキルを表わす〕の光学活性４（Ｒ）−
アゼナジノ−２−オン誘導体を式：％式％ 〔式中人は可溶性金属塩又はハロゲンのへテロリティッ
ク反応に対して不安定なＳ−Ａ結合を形成する基を表わ
す〕のチオール又はその塩と反応させて、式（ｍ）： 〔式中人及びＲは前記のものＹ表わす〕の光学活性４（
Ｒ）−チオー酵導体が得られ、（ｂ）　　式（ＩＩＩ）
の４（Ｒ）化合物を式：ＯＨＣ’−Ｃ０ＯＲ。

〔式中Ｒ，は水素、嘲イオン又はカルボキシ保睡基を表
わす〕のグリオキシルＳＳ導体と反応させて、式（■）
： 〔式中Ｒ，Ａ及びＲ２はＩＩＩ紀のものを表わす〕の４
（Ｒ）−誘導体が得られ。

ｌｃｌ　　式（Ｐｉ）の４（Ｒ）−’＃ルビノールｆ　
／％　Ｏｌ’ン化して、式（Ｖ）： 〔式中Ｒ，Ａ及びＲ２は前記のものを表わし、Ｘはハロ
ゲン原子を表わす〕の４（Ｒ）−誘導体が祷られ、 ｉｄｌ　　式（Ｖ）の４（Ｒ）−化合物を式：Ｐφ。

〔式中基φは単独に芳香族、嶺素壇式又はアルキル基χ
表わす〕のホスフィンと反応させて、式（■）： Ｃ’ＯＯＲ。

〔式中Ｒ，Ａ％　Ｒ２及びφは前記のものを表わす〕の
４（Ｒ）−ホスホランが得られ、（ｅｌ　　式（Ｖｌ）
の４（Ｒ）−ホスホ２７７式：Ｍｎ”−ｙｎ− 〔式中Ｍ”！２ｎ原子価の重合＠Ｍの噛イオンを表わし
、ｙｎ−は塩の陰イオン基７表わす〕の重金属塩の溶液
と反応させて１式（■）：〔式中Ｒ，Ｒ２、φ及びＭｎ
十及びｎは前記のものを表わす〕の４（Ｒ）−メルカプ
ト塩が得られ、ｒｆｌ　　式（１）の４（Ｒ）−メルカ
プト塩な、式：〔式中Ｒ１は前記のものを表わし、ψは
酸素又はＶ／Ｌ黄を表わす〕の醗又はチオ酸の反応性誘
導体と反応させて、式（Ｖｌ）　： Ｃ０ＯＲ。

〔式中Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、ψ及びφは前記のものケ表わす
〕の４（Ｒ）−誘導体が得られ、ｂｃｌ　　式（Ｖｌ）
の４（Ｒ）−化合物を環化させて、式（■）： 〔式中Ｒ，Ｒ１及びＲ２は前記のものＹ表わす〕の５（
Ｒ）−ペネム誘導体が得られ、必要により式（Ｉ）　Ｃ
Ｒ２は水嵩ン表わす〕の化合物を塩化し及び／又は必要
により式（１）　［Ｒｇは水素又は陽イオンを表わす〕
の化合物をエステル化し及び／又は必要によりＲ２がカ
ルボキシ保護基を表わす式（Ｉ）の化合物からＲが水素
又は陽イオンを表わす式（Ｉ）の化合物が得られ及び／
又は必要により式（１）の化合物を、式（１）の他の化
合物に変換する。

式（ＩＩ）のアゼナジノ−２−オンと式：　Ａ−８Ｈの
チオール又はその塩、好ましくはアルカリ金禰塩、特に
ナトリウム塩又はカリウム塩との反応は、０℃〜室温で
変動する温度で適当な溶剤、例えば水、アセトン、テト
ラヒｒロフラン、ジメチルホルムアミｒ１塩化メチレン
、トリクロルメタン、アセトニトリル又はこれらの混合
物中で行なうことができる。場合により式：Ａ−昭のチ
オールの塩は、その場で塩基、例えば水１１化ナトリウ
ム又はカリウム又は水素化ナトリ”ラム又はカリウム、
炭酸ナトリウム又はカリウム又は有機塩基の存伍で反応
１行なって得ることができる。

式（ＩＩＩ）の４（Ｒ）−化合物と式：　（１！ＨＯ−
Ｃ’ＯＯＲ，のグリオキシルＩ！１［導体との一合反応
は、好ましくは不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、塩化メチレン、
トリクロルメタン、アセトニトリル又はこれらの溶剤混
合物中で塩基、例えばトリエチルアミン、ぜペリシンそ
の他の存在で行なう。

反応温度は約０如〜便用した溶剤の還Ｍｅ、ｍ度であっ
てもよいが、室温が好ましい。

式（Ｖ）の４（Ｒ）−化合物を得るための式（ｆｆ）の
４　（Ｒ）−カルビノールのハロゲン化は、適当なハロ
ゲン化剤を用いて行なう。Ｘが塩ｉｇｔ表わ１化合物（
Ｖ）ン得るのが望ましい。それ数基素化は、好ましくは
塩素化剤として塩化チオニルを便用し、溶剤が存在しな
いか又は無水の不活性有機溶剤、例えばテトラヒドロフ
ラン又はベンゼン又はトルエンの存在で隻作して行なう
。

反応は塩基、例えばピリジンの存在で低温度、好ましく
は一７０〜０℃、特に−５０〜０℃で行なう。式；Ｐφ
３のホスフィンとの反応による式（Ｖ）　＜７）　４　
（Ｒ）−化合物の式（Ｖｌ）の４（Ｒ）−ホスホラン鱒
導体への変換は、好ましくは無水不活性溶剤、例えば基
柱メチレン、ベンゼン、トルエン、テトラヒげロアラン
中で塩基、例えばピリジン、２．６−ルチジンの存在で
温度約０〜６０℃、好ましくは２５〜５０℃で行なう。

式、　Ｍｎ＋−四一の重金属塩は無機父上有機酸、。

好ましくは無機酸、例えば硫酸、硝ａ！、塩酸、蟻酸又
は酢酸の塩であってもよい。

既忙述べたように、重金属Ｍは好ましくは鰭、Ｈｇ、Ｃ
ｕ％Ａｕ及びｐｂからなる群から選ばれた金属である。

式：ｙｎ”−ｙｎ−の好ましい塩はＡｇＮｏ５又はａｇ
（ｏｃｏｃａ３）ｇである。式（ＶＩ）の４（刊−ホス
ホラノと式；　Ｍ”−Ｙ”の重金属塩との反応は、好ま
しくは当量の塩の溶液を用いて適当な極性溶剤１例えば
水、脂訪族アルコール、好ましくはＣエルＣ６脂肪族ア
ルコール、特にメタノール又はエタノール又はこれらの
混合管中で行なう。通常反応４０℃〜還流温度、好まし
の酸又はチオ酸の反応性誘導体はハロゲン化物、特に塩
化物又は無水物又は混合無水物である。

浴剤、例えばアセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ジ
メチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルムその
他中で＠度り℃〜室温、好ましくは室温で行なう。

祷られた式（■）の４（Ｒ）−誘導体の式（１）の５（
Ｒ）−ペネムへｆ）環化は、自発的に生じてもよいか又
は熱によるか又は公知方法の接触的方法、例えばウーρ
ワーズ法によりトルエン中で７ＪＩ］１ＩＰ１すること
によって促進してもよい（Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、’　８ｏｃ、、　１０１　ｅｌｋｓ　６２９
６頁（１９７９年）　；　１ｂｉｄ、、　１０１巻、６
３０１頁（１９７９年）　；　１ｂｔｄ、、　１０１巻
、６６０６頁（１９７９年）　；　１ｂ１ｄ、、　１０
２巻、２０６９頁（１９８０））。

場合による塩化及びエステル化工程並びに式（Ｉ）〔式
中Ｒ２はカルボキシ保噛基を表わす〕の５（Ｒ）−ベネ
ム誘導体の相応する５（Ｒ）−ベネム誘導体〔Ｒ２は水
素又は陽イオンを表わす〕への変換は、公知方法で行な
うことができる。

特に式（ｒ）　（Ｆ１２は水素を表わす〕の５（Ｒ）−
ヘネムハ、例えば相応する化合物（Ｒ２はカルざキシ保
護基を表わす〕から、例えばＲｓがｐ−ニトロ−ペンシ
ル基な表わす場合には水素添加分解によるか、又は伺え
ばＲｓがアセトニドニル基を表わす場合忙はｐＨ７，５
の燐酸塩緩衝剤での加水分解によって得ることができる
。

場合による式（１）の化合物の式（１）の他の化合物へ
の変換は、有機化学の公知方法忙よって行なうことがで
きる。

本発明方法によって、式（１）の中間体は次の方法によ
って得られる； （１）　　式（ＸＩ）　： Ｒ。

〔式中Ｒ３はＩ！１ＪＮｅのものを表わす〕の化合物の
式（ＸＩＶ）　： 〔式中Ｒ及びＲ３は前記のものケ表わす〕の化合物への
変換： （２）式（ＸＩＶ’）の化合物を酸化すると、式（ＸＶ
）　：〔式中Ｒ及びＲ３は前記のものを表わす〕の化合
物が得られる； （３）式（ＸＶ’）の化合物からＮ、０保鏝基を除去す
る。

式（Ｘｌｌｌ）の化合物の式（ＸＩＶ）の化合物への変
換は、過剰量の適当な塩基、一般に有機及び無機のｇＩ
塩基、例えばＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ
−ＢｕＬｉ、リチウム−ジイソプロピルアミド又は♂ス
（トリメチルシリル）−リチウムアミドと適当な溶剤中
で公知方法、例えばＴ、　Ｄｕｒｓｔ。

ＲｏＶ、Ｄ、　Ｅｌｚａｎ及びＲ，Ｌｅｇａｕｌｔ　：
　Ｃａｎ、　Ｊ　、　Ｃｈｅｍ、　。

５２巻、５２ｏ６頁（１９７４年）Ｋよって反応させ、
得られた陰イオンな、Ｒ単位ン有する求電剤で公知方法
で処理することＫよって行なう。

Ｒ単位を有する求電剤は、正の電荷のＲ単位を有する任
意の化合物であってもよい。

特ＫＲがアルキル基である式（ＸＩＶ）の化合物？得る
ため虻は、前記求電剤は適当なハロゲン化アルキル、例
えば塩化物又は臭化物であってもよい。

Ｒがアシル基である化合物（ＸＩＶ）　Ｙ得るためには
、適当な活性化酸、例えばエステル、ハロゲン化アシル
、アシルインダゾール又は無水物であってもよい。

Ｒがカル♂キシである化合物（ＸＩＶ）ｖ傅るためには
、適当な活性化蟻酸塩、例えばり四ル蟻酸塩であっても
よい。

必要により、化合物（ＸｒＶ）中に最初に導入した１］
１換分Ｒは、有機化学の常用の反応によって他の置換外
Ｈに変換することができる。

式（ＸＶ）のスルホン化合物を得るための式（Ｘｆｆ’
）の硫黄化合物の酸化は、通常この檜の酸化に対して有
機化学で使用される方法で、例えば好ましくはｍ−クロ
ル過安息香酸又はＫＭｎＯ４から選んだ無機又は有機の
酸化剤によって行なうことができる。

式（ＸＶ）の化合物のＮ、Ｏ保護基の除去は常法で、例
えば温和な加水分解、好ましくは酸性加水分解で行なう
ことができる。

前述のように、式（ＸＩ）の化合物は、５（Ｒ）−２−
ペネム−３−カルボン酸誘導体を合成するのに有用な新
規中間体である。

特に前記方法によって、式（Ｘｌ）の化合物は、例えば
式ＣＸＷ＞　Ｃ式中Ｒは基：　Ｒｘ−７°１°’（Ｒｘ
はアシル基の残基、特にＣ１〜Ｃ６アルキル又はフェニ
ル）Ｙ表わす〕の化合物に変換することかできる。続い
てアシル酵導体は還元すると、使用した還元条件によっ
て式（Ｘｆｆ）　（Ｒは基：ＴＪ キシ基を有する炭素はＲ−配置である〕の化合のもの）
を表わし、ヒドロキシ基を有する炭素はＳ−配置である
〕の化合物が得られる。

こけようにして得られた式（ＸＩＶ）の光学活性化合物
から出発し、１述の反応に続いて式（Ｖｌ）及び（■）
の相応する光学活性中間体を経て式（１）表わしかつヒ
ドロキシ基？有する炭１ｇはＲ−配の）の基を表わしか
つヒドロキシ基を有する炭素はＳ−配電である〕の光学
活性ベネムが得られる。

％ＩＣ例えば式（１）の８（Ｒ）、６（８）−とドロキ
シエチル−５（Ｒ）−ペネムが得られ、この化合物は単
独のジアステレオマーとして文献に記載されてはいない
。

前記の式（Ｘ［［Ｉ）の新規中間体は、本発明によれば
６−アミノペニシランｆｌＮ　（６−ＡＰＡ　）　又は
ペニシリンから合成法で製造することができろ。

Ｒ３がメチルである式（■）の化合物は、６−ＡＰＡ　
Ｉｊｌら出発して下記の図式…によって製造することが
できる。

一図式■ ａ）　　　４ ｅ）　↓ 図式Ｈの方法は、次の工程からなる： （ａ）６−アミノペニシラン酸又はペニシリンから公知
方法で容易に得られるペニシラン酸（ＸＶＩ）を相応す
るアジド（Ｘ■）に変換する；（ｂｌ　　アジ）’　（
ＸＶＭ）をアルコールＲ，ＯＨの存在で転位させると、
ウレタン（ＸＩ）　ＣＲ，は例えば還元又は溶剤分解で
容易忙脱離することのできるカルボキシ保護基を表わす
〕が得られるか、又は選択的にアジｌ’　（ＸＩＶ）　
Ｙ不活性溶剤の存在で転位させると、相応するイソシア
ネート中間体が得られる： ｌｃ）　　ウレタン（ＸＶＩ）　’Ｉｌ−脱カルボキシ
化すると、アルデヒド（ＸｌｌＯが得られる（還元又は
加水分解の条件下に行なう）か、又は選択的圧イソシア
ネート中間体？酸性加水分解すると、アルデヒド（ＸＩ
Ｘ）が得られる； （ｄｌ　　アルデヒド（Ｘ［）　Ｙ：還元すると、アゼ
チジニルカルビノール（ＸＸ　）が得られる；（ｅｌ　
　アゼチジニルカルビノール（ＸＸ）ｖ、ピンクロー化
合物（■）〔Ｒ３はＣＨ３＠表わす〕に相応するアセ）
ニドの形成によって変換する。

工！１（ａｌ、（ｂｌ、　（ｃｌはクルチウス減成の名
前で公知化学的力、法であり、この方法によってアジ化
物シ怖半及びインシアネート中間体を経て酸の１０−ノ
ルアミンへの変換 Ｒ−ＣＨ２ＣＯＯＨ→Ｒ−ＣＨ２−ＮＨ２が可能になる
（　Ｔ、Ｃｕｒｔｉｕｓ　：　Ｊ、Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ
、　（Ａ）、６０巻、５６頁（１８９１年）〕。

相応する中間体１Ｃ−ノルアミンは単離されない。それ
というのもこれは不安定であり、水の存在で容易にアル
デヒド（ＸＩ）　Ｋ変換するからである： カルビノール（ＸＸ）Ｙ得るためのアルデヒ「＜ｘｒｔ
、＞の還元は、通常アルデヒドを、例えば硼水素化す）
　ＩＪウム水溶液で還元して第一アルコールにするため
に有機化学で使用する方法で行なうことができる。

式（ＸＶＩ）の化合物のカルボキシ保護基Ｒ６の例は、
場合によりハロ置換の低級アルキル基、特忙トリクロル
エチル、アルアルキル基、殊にベンジル及びｐ−ニトロ
ベンジル、低級アルキル基、殊Ｋｔ−デチル又はアセト
ニルである。

式（ＸＸ）　メアゼチジニルヵルピノールの式α■：Ｒ
３＝ＣＨ３）の二環状化合物への変換は、公知方法によ
るアセトン化、例えば２．２−ジメト中シプロパンと三
弗化硼素の存在で有機溶剤、例えば塩化メチレン、クロ
ロホルム、ジエチルエーテル中で温度約−１０℃〜室温
で反応させるとと忙より行なうことができる。

式（ＸＨＩ）　ＣＲｅは水素を表わす〕の化合物は、６
−アミノペニシラン酸から出発して下記の図式■の方法
で製造することができる。

＾　　　　　　　　　　　　　ｒ） −ｐ 図式′■の方法は、次の工程からなる：（ａ′）式（Ｘ
ＶＩ）の化合物をエステル化すると、式（ＸＸＴ）　Ｃ
ＲｓはＣ１〜Ｃ６アルキル又はベンシルを表わす〕のペ
ニシラネートが侍られる；（１（）　得られた式（ＸＸ
Ｉ）のペニシラネートＹ、式：　Ｎ２ＣＨＣＯＯＲ，（
：　Ｒ，はＣ０〜Ｃ６アルキルを表わす）のシア・戸ア
セテートとカップリングさせると、セコペニシラネート
（ＸＸＩＩ）が得られる＝（ａ′）セコペニシラネート
（ＸＸＩ）　ｙｒ異性化すると、アゼチジノン紡導体（
ＸＸＩＩＡ）が得られる；又は選択的に （１１′）式（Ｘ■）の化合物を酸化／エステル化する
と、式（ＸＸＩＡ）　ＣＲ，は前記のものｔ表わす〕の
ベニシラネートＳ−酸化物が得られる；組合させると、
アゼチジン誘導体（ＸＸＩＡ）が得られる； Ｃｃｆ）１樽（ａ’）　＝（ｂ’）→（ａ′）及び工程
’（ａ”）→（どうによって侍られた式（Ｘ）ＩＩＡ）
の化合物の１−置換分を酸化によって除去する； （ａ′）得られた式（ＸＸＩ）の化合物のエステルＣ０
ＯＲ，を還元すると、アゼチジニルカルピノ−ｋ　（Ｘ
ＸＩＶ）が得られ、アゼチジニルカルビノール＜ｘｘｙ
＞　ｖ　ｒシクロ−化合物（Ｘｌｌｌ　：　Ｒａ＝Ｈ）
　Ｋ相応スるアセトニドの形成によって変換する。

式（ＸＶＩ）のペニシラン酸の相応する式（ＸＸ　Ｉ　
）のベニシレートへの変換は、化合物（ＸＶＩ）　又は
その適当な線導体χ、式：　Ｒ５０Ｈ［Ｒ，は前記のも
のＹ表わす′］のアルコール又はその適当な反応性−導
体と有機化学忙記載の方法により反応させることによっ
て得ることができる。

得られた式（ＸＸＩ）　ｆ）　化合物ト式：　Ｎｉ１Ｃ
ＨＣＯＯＲ。

のジアゾアセテートとのカップリングは、類似反応のた
めの化学文献忙記載のようにして行なうことができる［
　Ｔｅｔｒ、　Ｌｅｔ、ｔａｒｓ、　１９７２８％４６
８７頁〕。

化合物（ＸＸＩＡ）　’＆得るための式（ＸＸＩ）の化
合物の遊離オレフィン結合の異性化は、逼蟲な溶剤１例
えばクロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル中
で低温又は室温で無機又は有機１基の接触作用によって
祷られろ。

式（ＸＶＩ）のペニシラン酸の相応する式（ＸＸＩＡ）
のペニシラネート８−酸化物への変換は公知方法でｆｌ
　（ＸＶＩ）　’ｋ　酸化し、次いでエステル化する方
法で行なう（Ｊ、　Ｃ，Ｓ、　Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ、＋
　１９７２巻、６０１頁１０ 式（ＸＸＩｆ［）の化合物を得るための式（ＸＸＩＩＡ
）の化合物からの１−置換分の除去は、酸化条件下に適
当な溶剤、例えば塩化メチレン、アセトン中で温度−７
８〜＋５°Ｃで行なう。

酸化条件は、例えば塩基性媒体中のオゾン又はＫＭｎＯ
４の存在で得られる。式（ＸＸＩ［ｌ）の化合物（Ｆ）
　工Ｘ　チル−ＣＯＯＲ６ｆ）−ＩＦ７ｃは、カルボン
酸エステルを第一アルコールに還元するだめの公知方法
、例えば水素化物、好ましくはＬｌＡＩＨ，又はボラン
音用いて、溶剤、例えばジエチルエーテル、テトラヒげ
ロフラン、ジオキサンその地中で温度−２０〜＋２０℃
で行なう。

化合物（ｘｍ）　ＣＲ３は水素を表わす〕Ｙ得るための
アゼチジニルカルビノール（ＸＸＩＶ）の保ＩＩは、公
知方法で、例えば酸性媒体にとかした２、２−ジメト中
シプロパンと有機溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジエチルエーテル中で温度−１０°Ｃ〜室温で反
応させることにより行なう。

前述のように、天然の６−アミツペニンラン酸又はペニ
シリンから出発して図式冒及び■の方法によって製造す
べき式ＣＸＭ）の中間体は、更に図式■の方法によって
化学合成で得られる。

図式■ 図式■の方法は、次の工程からなる： （１）式（ＸＸＶ）　ＣＬは求核脱離基な表わす〕の２
−オキソ−アゼチジン酵導体？、式（ＸＸＶＩＲ）及び
（ＸＸＩ７８）の鏡像体の混合物に変換する＝（２）得
られたラセミ混合物を分割し、分離した鏡像体（ＸＸＶ
ＩＲ）　’Ｙエステル化すると、式（ｍ）４（Ｒ）−エ
ステル誘導体が得られる：（３）　　式（ＸＸＶＩＩ）
の光学活性エステルを還元するか又は選択的に式（ｘｘ
ｖＩＲ）の光学活性ＳＶ＊＊に還元すると、式（ＸＸｖ
Ｉ）の光学活性カルビノールが得られる； （４）祷られた式（ＸＸＩ）の化合物を、式（Ｘｌｌｌ
：Ｒ，＝Ｈ又はＣ１〜ｃ６アルキル）のビシクロ化合物
に相応するアセトニドの形成によって変換する。

式（ＸＸＶ）の化合物の求核脱離基りは、例えばアシル
オキシ基、好ましくは０１〜ｃ６アルカノイルオキシ又
はベンゾイルオキシ又はハロゲン又はスルホニル基であ
ってもよい。式（ＸＸＶ）の化合物の化合物（ＸＸＶＩ
Ｒ）及び（ＸＸｖＩ８）のラセン混のものケ表わす〕の
チオグリコール酸のジー塩、好ましくはナトリウム又は
カリウム塩と反応させることによって行なう。反応は好
ましくは水、テトラヒＰロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、アセトン、エタノール、アセトニトリルから選ばれ
た適当な溶剤又はこれらの溶剤混合物中で温度−２０〜
＋２０℃で行なう。

得られた鏡像体の酸（ＸＸＶＩＲ）及び（ＸＸｖＩ８）
のラセミ混合物の分割は、常法で、例えば光学活性ｆｆ
ｌ＆、例工ばエフェドリン、プルシン、シンコニン、メ
チル”アきン、１−フェニル−エチルアミンその他と反
応させると、ジアステレオマー塩の混合物が得られる。

ジアステレオマー塩を公知方法、例えば分別結晶で分離
した後、式（ＸＸＶＴＲ）の鎖像体χ相応する塩の酸性
化によって回収する。

遊離酸（ＸＸＶＩＲ）　Ｙ式：　Ｒ，ＯＨ［Ｒ，）’！
　前記ノ４のを表わす］のアルコールで常法でエステル
化することによって、式（Ｘｘ■）のエステルが祷られ
る。

式（ＸＸＩ）のカルビノールヲ祷るための式ＣＸＸＶＩ
Ｒ）の遊［１又は式（ＸＸ■）のそのエステルの還元は
、通常カルボン醗エステルを第一アルコール（還元する
ために有機化学で使用されろ方法、例えばポラン、混合
水素化物、ＬｉＡＩＨ。

又はＮａＢＨ４と、例えば無水不活性溶剤、例えばジエ
チルエーテル又はテトラヒｒロフラン中で反応させるこ
と忙よって行なう。

式（ＸＸ■）の光学活性カルビノールの光学活性ビシク
ロ化合物（ＸＩ［［：　Ｒ３＝Ｈ又ｔｔ　Ｃ１％　ｃ、
アルキル）への変換は、公知方法によるアミド又はアル
コール、部分のア七トン化により、例えば酸性媒体圧と
かした２、２−ジメトキシプロパンで好ましくは塩化メ
チレン、クロ四ホルム、ジエチルエーテルから選んだ溶
剤中で温度−１０〜＋２０℃で処理することによって行
なう。

鏡像体（ＸＸＶＩＲ）　及ヒ（ＸＸｖＩ８）　ノｙ　＊
　ミ混合物ノ、前記光学分割くよって、個々に酸（ＸＸ
ＶＩＲ）のジアステレオマー塩及び酸（ＸＸｖＩ８）の
ジアステレオマー塙が得られる。後者の塩は、これＶ＃
（ＸＸＶＩＲ）　及［（ＸＸ■８）　ｆ）＋ｉ［［体ａ
合物Ｋ　Ｋ換Ｙ　ルことによって儂壊させてもよく、こ
れから前記方法で更に式（ＸＸ■）の光学活性エステル
の童を回収することができる。

酸（ＸＸＶＩ”）のシアステレオマ−塩の化合物（ＸＸ
ＶＩ’）及び（ＸＸＶ［８）の鏡像体混合物への変換は
、次の工程によって行なうことができる＝ｔａｔ　　式
（Ｘ■Ｒ）の遊離酸を、そのジアステレオマー塩から常
法で酸性にすることにより単離する； （ｂｌ　　式（ＸＸＶＩ８）の遊１１１１１１！を、式
：　Ｒ，ＯＨ（Ｒｅは前記のものを表わす〕のアルコー
ルで常法でエステル化する； （ｃ）　　こうして得られたエステル？適当な無機及び
有機酸化剤、例えばｍ−クロル過安息香酸オグリコール
＃鱈導体のジー塩と帥述の図式■の反応に示されたのと
同じ方法によって反応させる。

式（ＸＩ）−の光学活性中間体の図式■の方法による合
成は、更に合成の初期段階で４（８）−配置の鏡像体、
即ち式（ＸＸＶ［Ｒ）の化合物な循還させる方法によっ
て本発明の全方法の生産性を増大させることができる。

本発明の第２の目的は、次群の新規光学活性トランス−
６（８）ｆｌｌに換−５（Ｒ）　−２−ペネム−３−カ
ルボン＃誘導体に関する： 式（Ｉ）〔式中Ｒ及びＲ１はＣ１〜Ｃ６アルキルを表わ
し、Ｒ怠は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合によりニト
ロ置換のベンジル基又は製薬上又は獣！！！薬上蘭容性
陽イオンを表わす〕を有する化合物； （ｂ）　　式（ｉ）　［Ｒ）２　ｃ１〜Ｃ，フルー？＃
ｔ’ｌわし、ＲｏけＣ１＼Ｃ６アルカノイルオキシメチ
ルヲ表わし、Ｒ２は水素、ＣエルＣ６アルカノイルメチ
ル又は場合によりニトロ置換のベンジルＪ又は製薬上又
は猷医桑上認容性陽イオンｙ！−表わす〕を有する化合
物； ｌｃ）　　式（１）　ＣＲはＣ１〜Ｃ６アルキルχ表わ
し。

Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルコキシ一カルボニルヲ表ワし、Ｒ
２は水素ｓ　Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合によりニトロ置
換のベンジル基又は製薬上又は獣医東上認容性陽イオン
を表わす〕ン有する化合物：（ｄ）　　式（１）　ＣＲ
はＣ１へ０６アルキルを表わし、Ｒ１はチェニルメチル
を表わし、　Ｒ２は水素、ＣエルＣ６アル午ル、場合忙
よりニトロ置換のベンジル基又はＪ１１薬上又は猷医鶴
上認容性陽イオンケ表わす〕χ有する化合物。

前記ｉａ１群の好ましい化合物は、Ｒ及びＲ１がメチル
、エチル又はゾ四ピルＹ表わす化合物、特に次のもので
ある； メチル（６Ｂ＞　−６−ニチルー（５Ｒ）−’２−メチ
ルー２−ペネムー５−カル♂Φシレート；メチル（６Ｂ
）　−６−ニチルー（５Ｒ）　−２−エチル−２−ペネ
ム−３−カルざキシレート：メチル（６Ｂ）　−６−ニ
チルー（５Ｒ）　−２−プロピル−２−ペネム−６−カ
ルボキシレート；メチル（６Ｂ）　−６−メチル−（５
Ｒ）　−２−メチル−２−ペネム−５−カルボ中シレー
ト；メチル（６８＞　−６−メチル−（５Ｒ）　−２−
エチル−２−ペネム−３−カルメキシレート；メチル（
６Ｂ）　−６−メチル−（ＳＲ）　−２−プロピル−２
−ペネム−６−カルメキシレート；メチル（６Ｂ）　−
６−プロピル−（５Ｒ）　−２−メチル−２−ペネム−
５−カルボキシレート：メチル（６Ｂ）　−６−ｆｃｌ
ビル−（ＳＲ）　−２−エチル−２−ペネム−５−カル
ざキシレート；メチル（６Ｂ）　−６−ｆロピルー（Ｓ
Ｒ）　−２−プロピル−２−ペネム−５−カルボキシレ
ート；ｐ−ニトロベンジル（６８）　−６−ニチルー（
５Ｒ）−２−メチル−２−ペネム−５−カルボキシレー
ト； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）　−６−ニチルー（５Ｒ）
−２−エチル−２−ペネム−５−カルボキシレート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）　−６−ニチルー（５Ｒ）
−２−プロピル−２−ペネム−３−カルボキシレート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）　−６−メチル−（５Ｒ）
−２−メチル−２−ペネム−６−カルボキシレート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）　−６−メチル−（５Ｒ）
−２−エチル−２−ペネム−６−カルボキシレート； ｐ−ニトロベンシル（６Ｂ＞　−６−メチル−（５Ｒ）
−２−プロピル−２−ペネム−６−カルボキシレート； ｐ−ニトロベンジルＣ６Ｅ３）　−６−プロピル−（５
Ｒ）　−２−メチル−２−ペネム−５−メルポキシレー
ト； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）　−６−ゾロビル−（５Ｒ
）　−２−エチル−２−ペネム−３−カルボキシレート
； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）　−６−ｆロビルー（５Ｒ
）　−２リ−ピル−２−ペネム−３−カルボキシレート
： （６Ｂ）　−６−ニチルー（５Ｒ）　−２−メチル−２
−ペネム−５−カルざン酸； （６８）　−６−ニチルー（５Ｒ）　−２−エチル−２
−ペネム−５−カルボン酸； （６８）　−６−ニチルー（５Ｒ）　−２−７’ロビル
ー２−ペネム−６−カルボン酸； （６Ｂ）　−６−メチル−（５Ｒ）　−２−メチル−２
−ペネム−３−カルボン酸； （６Ｂ）　−６−メチル−（５Ｒ）　−２−エチル−２
−ペネム−５−カルボン酸； （６Ｂ）　−６−メチル−（５Ｒ）　−２−プロピル−
２−ペネム−５−カルボン酸； （６Ｂ）　−６−７’ロビルー（５Ｒ）　−２−メチル
−２−ペネム−６−カルざン酸； （６８）　−６−ｆロビルー（５Ｒ）　−２−エチル−
２−ペネム−５−カルボン酸； （６Ｂ）　−６−プロピル−（５Ｒ）　−２−プロピル
−２−ペネム−６−カルボンｍ： 及び遊離酸の製薬上又は獣医桑上認容性塩、特にナトリ
ウム塩。

ｆｂｌ　群の好ましい化合物は、Ｒがメチル、エチル又
はプロピルを表わし、Ｒユがアセトキシメチル又はプロ
ピオニルオキシメチルを表わす化合物、特に次のもので
ある： ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）　−６−ニチルー（５Ｒ）
　−２−アセトキシ−メチル−２−ペネム−６−カルボ
キシレート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）　−６−メチル−（５Ｒ）
−２−アセトキシ−メチル−２−ペネム−５−カルボキ
シレート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）　−６−ゾロビル−（５Ｒ
）　−２−アセトキシ−メチル−２−ペネム−５−カル
ボキシレート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）　−６−メチル−（５Ｒ）
　−２−プロピオニルオキシ−メチル−２−ペネム−５
−カルざキシレート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）　−６−ニチルー（５Ｒ）
−２−７’ロピオニルオキシーメチル−２−ペネム−５
−カルボキシレート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）　−６−プロピル−（５Ｒ
）　−２−プロピオニルオキシ−メチル−２−ペネム−
５−カルボキシレート； アセトニル（６Ｂ）　−６−ニチルー（５Ｒ）　−２−
アセトキシ−メチル−２−ペネム−３−カルボキシレー
ト； アセトニル（６Ｂ）　−６−メチル−（５Ｒ）　−２−
アセトキシ−メチル−２−ペネム−６−カルボキシレー
ト； アセトニル（６Ｂ）　−６−７”ロビルー（５Ｒ）　−
２−アセトキシ−メチル−２−ペネム−５−カルボキシ
レート； アセトニル（６Ｂ）　−６−メチル−（ＳＲ）　−２−
プロピオニルオキシ−メチル−２−ペネム−５−カルざ
キシレート； ・アセトニル（６Ｂ）　−６−ニチルー（５Ｒ）　−２
−プロピオニルオキシ−メチル−２−ペネム−５−カル
ボキシレート； アセトニル（６８）　−６−プロピル−（５Ｒ）　−２
−ノロピオニルオキシ−メチル−２−ペネム−５−カル
ｄｅ中シレート； （６８）　−６−ニチルー（５Ｒ）　−２−アセトキシ
−メチル−２−ペネム−６−カルざン酸；（６８）　−
６−メチル−（５Ｒ）　−２−アセトキシ−メチル−２
−ペネム−５−カルボン酸；Ｃ６８’）−６−ｆロビル
ー（ＳＲ）　−２−アセトキシ−メチル−２−ペネム−
３−カルボ７Ｍ：（６８＞　−６−メチル−（５Ｒ）　
−２−プロピオニルオキシ−メチル−２−ペネム−５−
カルボン酸： （６Ｂ）　−６−ニチルー（５Ｒ）　−２−ブローオニ
ルオキシ−メチル−２−ペネム−３−カルボン酸； （６８）　−６−プロピル−（ＳＲ）　−２−ｆロピオ
ニルオキシーメチル−２″″ペネム−６−カルボン酸； メチル（６８）　−６−ニチルー（ＳＲ）　−２−７セ
トキシーメチルー２−ペネム−３−カルボキシレ　−　
ト　： メチル（６８）　−６−メチル−（５Ｒ）　−２−アセ
トキシ−メチル−２−ペネム−３−カルざキシレ　−　
ト　； メチル（６Ｂ）　−６−プロピル−（５Ｒ）　−２−ア
セトキシ−メチル−２−ペネム−３−カルｄｅ中シレー
ト； メチル（６８＞　−６−メチル−（５Ｒ）　−２−プロ
ピオニルオキシ−メチル−２−ペネム−５−カルボキシ
レート； メチル（６Ｂ）　−６−ニチルー（５Ｒ）　−２−ｆ口
ぎオニルオキシ−メチル−２−ペネム−５−カルボキク
レート； メチル（６Ｂ）　−６−プロピル−（５Ｒ）　−２−プ
ロピオニルオキシ−メチル−２−ペネム−３−カルボキ
クレート： 及び遊離酸の製条上又は獣医薬上線容性塩、特にナトリ
ウム塩。

ｆｃｌ＃Ｐの好ましい化合物は、Ｒがメチル、エチル又
はプロピルを表わし、Ｒ１がメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル又はゾロボキシ力ルボニルを表わす化合
物、特に次のものである；ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）
　−６−ニチルー（５Ｒ）　−２−エトキシカルボ且ル
ー２−ペネム−６−カルボキシレート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）　−６−メチル−（５Ｒ）
−２−エトキシカルボニル−２−ペネム−５−カルざキ
シレート； ｐ−ニトロベンジルＣ６Ｂ＞−６−−ｆロビルー（５Ｒ
）　−２−エトキシカルボニル−２−ペネム−５−カル
ボキシレート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）　−６−メチル−（５Ｒ）
　−２−メトキシカルボニル−２−ペネム−６−カルボ
キシレート； ｐ−ニトロベンシル（６８）　−６−ニチルー（５Ｒ）
−２−／ト牛ジカルボニルー２−ペネムー５−カルボキ
クレート； ９−ニトロベンジル（６Ｂ）　−６−ｆロビルー（５Ｒ
）　−２−メトキシカルボキルー２−ペネム−５−カル
ボキシレート； ｐ−ニトロベンジルＣ６Ｂ＞　−６−メチル−（５Ｒ）
−２−１’ロポキシカルボニル−２−ペネム−６−カル
ボキクレート； ｐ−ニトロベンジル（６８）　−６−ニチルー（５Ｒ）
−２−、ｌ’クロボシカルボニル−２−ペネム゛−５−
カルボキシレート； ｐ−ニトロペンシル（６８）　−６−プロピル−（５Ｒ
）　−２−ｆロボキシカル〆ニル−，２−ペネム−５−
カルボキクレート； （６Ｂ）　−６−ニチルー（５Ｒ）　−２−エトキシカ
ルボニル−２−ペネム−６−カルボン酸；（６８）　−
６−メチル−（５ＦＩ）　−２−エトキシカルボニル−
２、−ペネム−３−カルボン酸：（６Ｂ）　−６−ノロ
ビルー（５Ｒ）　−２−エトキシカルボニル−２−ペネ
ム−５−カルボン酸；（６Ｂ）　−６−メチル−（５Ｒ
）　−２−メトキシカルボニル−２−ペネム−ローカル
メン酸；（６Ｂ）　−６−ニチルー（５Ｒ）　−２−メ
トキシカルボニル−２−ペネム−５−カルざン酸；（６
Ｂ）　−６−プロピル−（５Ｒ）　−２−メトキシカル
♂ニルー２−ペネムー３−カルざン酸；（６８）　−６
−メチル−（５Ｒ）　−２−ｆＣ！ポキシカルボニル−
２−ペネム−６−カルボン酸：（６Ｂ）　−６−エチ／
’　−（５Ｒ）　−２−７’　ｏポキシカルボニル−２
−ペネム−５−カルボン酸；（６８＞　−６−プロピル
−（５Ｒ）　−２−プロポキシカルボニル−２−ペネム
−５−カルボン酸；メチル（６Ｂ）　−６−ニチルー（
５Ｒ）　−２−エトキシカルボニル−２−ペネム−５−
カルポキシレ　−　ト　； メチル（６８）　−６−メチル−（５Ｒ）　−２−エト
キシカル１！ｅ−フルー２−ペネム−６−カルポキシレ
　−　ト　； メチル（６Ｂ）　−６−プロピル−（５Ｒ）　−２−エ
トキシカルボニル−２−ペネム−６−カルざキシレート
； メチル（６８）　−６−メチル−（５Ｒ）　−２−メト
キシカルボニル−２−ペネム−６−カルポキシレート： メチル（６８）　−６−ニチルー（ＳＲ）　７２−メト
キシカルボニル−２−ペネム−３−カルボキシレ　−　
ト　； メチル（６Ｂ）　−６−ゾロビル−（５Ｒ）　−２−メ
トキシカルボニル−２−ペネム−５−カルボキシレート
； メチル（６Ｂ）　−６−メチル−（５ＦＩ）　−２−プ
ロポ中ジカルボニルー２−ペネム−５−カルボ、キシレ
ート； メチル（６Ｂ）　−６−ニチルー（５Ｒ）　−２−プロ
ポキシカルボニル−２−ペネム−６−カルボキシレート
； メチル（６Ｂ）　−６−プロピル−（５Ｒ）　−２−プ
ロポキシカルボニル−２−ペネム−３−カルボキシレー
ト； 及び遊＃ｌ酸の製薬上又は獣医桑上認容性塩、特忙ナト
リウム塩。

（ｄｌ　ｎの好ましい化合物は、Ｒがメチル、エチ′ル
又はプロピルを表わし、Ｒ１が２−チェニルメチルを表
わす化合物、Ｉｌ？Ｉ＃／ｃ次のものである：ｐ−ニト
ロベンジル（６Ｂ）　−６−ニチルー（５Ｒ）−２−チ
円ニー２′−イルーメチルー２−ペネム−６−カルボキ
シレート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）　−６−メチル−（５Ｒ）
−２−チェニー２′−イル−メチル−２−ペネム−６−
カルボキシレート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）　−６−プロピル−（５Ｒ
）　−２−チェニー２′−イル−メチル−２−ペネム−
３−カルボキシレート； （６８）　−６−エｆ１−　（５Ｒ）　−２−ｆｆ−二
一２’−イル−メチル−２−ペネム−５−カルボン酸；
（６８）−６−１ｆｋ−（５Ｒ）　−２−ｆ工＝−７−
イル−メチル−２−ペネム−６−カルボン酸；（６８）
−６−７’ロビルー（５Ｒ）　−２−チェニー２’−−
（ルーメチル−２−ペネム−６−カルボン酸； メチル（６Ｂ）　−６−ニチルー（５Ｒ）　−２−チェ
ニー２′−イル−メチル−２−ペネム−５−カルボキシ
レート； メチル（６Ｂ）　−６−メチル−（５Ｒ）　−２−チェ
ニー２’　−イルーメチル″″２″″ペネム−５−カル
ボキシレート； メチルＣ６８＞　−６−プロピル−（５Ｒ）　−２°−
チェニー２’−イル−メチル−２−ぺ泳ムー３−カルボ
キシレート； 及び遊＃１！酸の製薬上又は猷医薬上認容性塩、特にナ
トリウム塩。

すべての前記化合物は、本発明の第１の目的である一般
的方法によって製造することができる。本発明の前記新
規光学活性トランス−６（８）−置換−５（Ｒ）　−２
−ペネム−５−カルボン酸は、動物及び人体でダラム陽
性及びダラム陰性の細菌、例えばスタフイロコツシイ（
ａｔａｐｈｙ−１ｏｃｏｃｃｉ　）、ストレプトコシイ
（ｓｉｒｅｐｔ、ｏｃｏｃｃｉ）、ディプロコツシイ（
ｄｉｐｌｏｃｏｃｃｉ　）、クレブシェラ（Ｋｌｅｂｓ
ｉｅｌｌａ　）、エシェリキア・コリ（ｇａｃｈ−ｅｒ
ｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　）、ゾロテ☆ス・ミラビリス（
Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍ１ｒａｂｉｌｉａ　）、ナルモネラ
（８Ｒ１ｍｏ−ｎｅｌｌａ　）、シデラ（５ｈｉｄ６１
１ａ　）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　）
及びネイセリア（Ｎｅ１ｓａｅｒ１ａ　）に対して大き
い抗園作用を有する。更に、本発明による化合物は著し
いベーターラクタマーゼ生成体の微生物、例えばクレブ
シェラ・アエロゲネス１０８２　Ｂ　（Ｋｌｅｂａｌｅ
ｌｌａ　ａｅｒｏｇｅｎｅｓｌ　０８２ｇ）、エシェリ
キア・コリ・テム（Ｅｓｃｈ−ｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌ
ｉ　Ｔｅｎ　）、エンテロバクタ−・クロアカニＰ　９
９　（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　ｃｌｏａｃａｅ　Ｐ
　９９）及びインげ−ル陽性ゾロテウス（ｐｒｏｔｅｔ
ｕｓ　）その他並びにゾソイげモナス・アエルゼノサ（
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　）　
Ｉｃ対して大きい作用ケ示す。

動物又は人体でダラム鋼性及びダラム嬢性細ｌＷに対す
るその大きい抗菌作用のために、本発明の化合物は前記
微生物によって生じた感染、例えば気道感染、例えば気
管支炎、気筐支肺炎、肋膜炎；肝胆汁性及び腹腔の感染
、例えば敗血症：尿路感染、例えば腎孟腎炎、膀胱炎；
産科及び婦人科の感染、例えば子宮頚買掛、子宮内膜炎
；耳、鼻及び咽喉の感染、例えば耳炎、副鼻腔炎、耳下
腺炎の治療に有用である。

本発明による化合物の毒性は全く無視することができ、
それ故治療で安全に使用することができる。

本発明による化合物は、人体又は動物に種々の投与形、
例えば経口的九錠剤、カプセル、ｒロツゾス又はシロッ
プの形で；直腸により生薬の形で；非経口的に、例えば
静脈内又は筋肉内Ｋ（溶液又は懸濁液として；静脈内投
与が緊急の場合に好ましい）；噴Ｉ＃器のエーロデル又
は溶液の形の吸入で；膣内に、例えば坐剤の形で；又は
局部的にローション、クリーム又は軟膏の形で投与する
ことができる。本発明による化合物馨含有する製薬又は
獣医桑組成物は常法で他のセファロスポリンに使用する
常用の担持剤又は希釈剤音用いて製造することができる
。常用の担持剤又は希釈剤は、例えば水、ゼラチン、ラ
クトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
植物油、セルロースその他である。毎日体重１ｋｌｉ当
り約１〜１００岬の範囲内の用量χ種々の動物で使用す
ることができ、正確な用量は年令、体重及び治療を麹こ
丁条件により及び投与の度数及び経路による。本発明に
よる化合物の投与の好ましい方法は非経口投与である：
この場合本発明による化合物は、例えば成人には筋肉内
注射に対しては適当な溶剤、例えば滅―水又は塩酸ライ
ドカイン溶液に及び静脈内注射に対しては滅菌水、生理
学的塩溶液、デキストロース溶液又は常用の静脈用液又
は電解質にとかして１用量当り約１００〜２００■、好
ましくは１用量当り約１５０■の量で毎日１〜４回投与
してもよい。更に本発明による化合物は、予防法の抗菌
剤として１例えばクリーニングで又は表面消毒組成物と
して、例えば懸濁又は溶解した常用の不活性乾燥又は水
性担持剤と混合したか＼る化合物的０．２〜１重量俤の
濃度で洗浄又はスプレーに便用することができる。また
、該化合物は飼料の栄養補給物として有用である。

次に実施例につき本発明を説明する。

融点の測定は、該化合物は溶剤を保持する傾向を有する
ので成る場合には困難であった。この場合には融点の後
Ｋ１分解Ｉを付加した。

例中省略飴のＴＩ（Ｆ’％ＡｃＯＨ及びＡｃＯｇｔはそ
れぞれテトラヒドロフラン、酢酸及び酢酸エチルを表わ
す。Ｉ、　Ｒ，は赤外線、Ｕ、　Ｖ、は紫外線、Ｎ０Ｍ
、　Ｒ，は核磁気共鳴及びｍ、　ｐ、は融点な表わす。

例　　１ ２．２−ジメチル−３−カルボニルアゾｙ−（５Ｒ）−
ペナム。

ペニシラン酸（６，０４ｇ、３０７にモル）ン無水ＴＨ
Ｆ　（４０ｄ　）にとかした冷却（−１５℃〕溶液に：
、　ｗｔ５Ｎ（３，０４ｇ、４．１８ゴ、６０馬モル）
ｊｔＴＨＴＰｃ５１１１）Ｋとかした溶液Ｙ攪拌しなが
ら１５分間に加える。１５分間の付卯的攪拌後に、塩化
蟻酸エチル（３，２６１！、２．８６ゴ、６０簿モル）
’ｋＴＨＦ（５Ｍ）にとかした溶液χ膚加する。反応混
會物ン温度−１５〜−１０゛Ｃで９０分間攪拌し、次い
でＮａＮ３　（６１，９２ｍモル）χＨｍＯ（２Ｑｄ　
）Ｋ：とかした溶液な滴７Ｊ］（３０分間）する。得ら
れた混合物χ更に一５〜０℃で４５分間攪拌し、次りで
冷水（１５０ｄ）で希釈し、ベンゼンで抽出する（　４
　ｘ　１００１）、付した抽出物Ｙ水（２ｘ１００ｄ）
及び飽和のＮａＣ１水溶液（１ｘ１００１ＬＪ）で洗浄
し、Ｎａ１８０４上で乾燥する。１！ｌ剤′ｌｔ蒸発さ
せることＫより油状残渣か得られる。

１、Ｒ，（ＣＨＣ１３ｇ−１）：　２１５０　、１７８
０　。

１７１０゜ 例　　２ ２’、２’、２’　−）リクロルエチルーＮ（２，２−
ジメチル−（５Ｒ）−ペナミー６−イル）−ウレタン。

アジ化物（例１）χ無水ベンゼン（１００１１１）にと
かした溶液に、新しく蒸溜したトリク京ルエタノール（
４，５ｇ、３０寓モル）を加える。

得られた混合物を７０〜７゛５℃で仝〜５時間ｍ熱し、
次いで冷却し、真空中で原発させると残渣が得られ、こ
れをシリカゲル（１００，Ｖ）Ｋよってクロマトグラフ
ィー１行なう。Ｃ，Ｈ６−Ａｃ０Ｅｔ　（９５：　５　
）の溶出によって黄色の固体が得られ、これンペンゼン
がら結諷させる（４．４Ｉ、　４２％　）。

ｍ、ｐ・　：１　６２−４℃ ＤＳＣ’　　二９８囁のモｌし純度 元票分析（Ｃ１ｏＨｔｓＣ１ｓＮ＊Ｏｓ８の計算値）：
ｃ　　３４．７４（３４，５５）慢　　Ｈ３，７３（３
，７７）％Ｎ　　８−［１３（８−０５）％　　　ｓ　
９．０７（９，２２）％Ｃ１３０，５０（３０，６０）
９１ 〔α）＝＋１１１．４°ＣＣ＝　０．８　、　ＣＨＣｌ
３）１、Ｒ，（ｃＨｃｌ、、ｍ−”）　：　　１７８０
　　、　１７４３Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＩ）Ｃ１，、δ）　
二　　１．５　１　　（５Ｈ、ＩＩ　　）１．５７（３
Ｈ，ａ） ３．１４　（Ｉ　Ｈ、ｄｄ　、　Ｊ　＝２．５　、１８
　Ｈｚ　） ３．５８（ＩＨ、ｄｄ　、Ｊ＝ ５．１８Ｈ２） ４．７！ｙ（２Ｈ、ｍ　） ５．１２　（Ｉ　Ｈ、（１（１、：ｓ　＝２−５　　、
　５　Ｈｚ　　） ５−４５　　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ　　） ５−６４（ＩＨ，ｄ、、Ｔ： ９Ｈｚ） 例　　３ ２．２−ゾ）チｔｖ−５−ヒ’ｔＰｏ＊シー＜５Ｒ）−
ペナム。

ト、リクロルウレタン（４，１５１１，１１，９罵モル
）χ９０ＩｌのＡｃＯＨ（１００ｄ　）にとかした攪拌
懸濁液に％Ｚｎ粉末Ｃ２５ＩＩ）ｐｅ少量づつ５℃で３
０分間に加えた。得られた滉合物ン重温で１６〜２０時
間攪拌する。固体ンフィルタ−助剤ン用いて濾過し、ベ
ンゼンで数回洗浄する。曾した戸液及び洗液Ｙ飽和のＮ
ａＣ１水溶液（４Ｘ５Ｑａｕ）で洗浄し、Ｎａ、Ｓｏ、
上で乾燥する。浴剤γ蒸発させろと黄色の固体が得られ
、これにシリカゲルによってクロマトグラフィーＹ行な
う。Ｃ６Ｈ６−Ａｃ０Ｅｔ　（９５二５）での溶出によ
って、白色の結晶性の表題の生成物（１，９７＆、９０
．７％）か得られる。

ｍ、ｐ・：　５８−６０℃ 〔α）Ｄ＝＋２００４°（Ｃ’　＝　１−１　、０ＭＣ
ｌ！５）１、Ｒ，（ＣＨＣｌ３．ＣＨＩＬ−１）　：　
３３５０　、１７６８Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１３，δ）
　：　１．４９　（３Ｈ，５）１−５３　（３Ｈ，ｓ） ３．０２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２−５．１８Ｈｚ）３．
４３　（ＩＨ，（１（１，Ｊ＝５．１８Ｈｚ）４．００
　（ＩＨ，ｂｒ） ５．１６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．５．５Ｈｚ）５．２
９　（ＩＨ，ｂｒ） 例　　４ ２．２−ジメチル−３−ヒドロキシ−（５Ｒ）−２，２
−ゾ／チル−３−カルボニルアシド−５（Ｒ〕−ペナム
〔ベニシラ７酸２６．２　＃　（１３０肩モル〕から例
１のよう和して製造）Ｖ、Ｃ，ａ。

（２００Ｒ／）中で７０〜７５℃テ４時間２Ｕ熱−ｆ’
るか又はそのま＼真空下に４８時間維持することによっ
て変換して相応するイソシアネートにする。こうして得
られた粗製インシアネート（１，Ｒ，（ＥｔＯＨ）Ｉｆ
ｆ含まないＣＨ，Ｃ１，）　：　２２４５．１７８５ｃ
ｌＬ−１ｌｖジオキサｙ（１０００ＭＪ）Ｋ　　’とか
し、ＨａＯ（３０００ｉｕ）と２　Ｎ　−Ｉ（Ｃ’１（
１３０ゴ〕との攪拌混會物に４時間の間は加える。添加
が終ると、反応混合物Ｙ付塀的に１時間攪拌し、次いで
塩化メチレン（４Ｘ５００ｍ）で抽出する。付した有機
抽出物Ｙ飽和のＮａＣ１水溶液で洗浄し、　Ｎａ、８０
．上で乾燥し、真空中で蒸発乾固する・ こうして得られ′ｒＳ残渣Ｙベンゼン（１００１４）及
びＡｃ０Ｐｔ　（１０Ｉｌｌ　）に吸収させ／、　１時
間攪拌し、濾過する。

Ｆ液ン、シリカゲルのカラム（５０，！ｉｉ’）によっ
て溶出する。更にＣ，Ｈ，−ＡｃＯＥｔ　（９０：　１
０）での溶出によって表題の化合物（５，１ｇ、２２．
６％）が得られる。

例　　５ （４Ｒ）−４−（β、β−ジメチルー３−ヒｒロキシエ
チルチオ）アゼデジノー２−オン。

２．２−ジメチル−６−ヒドロキシ−（５Ｒ）−ペナム
（１，８７，９，１０，８罵モル）ンＴＨＦ（２５Ｍ）
にとかした冷却（氷浴）溶ｆｆ１Ｋ。

ＮａＢＨ４（４４０’％’、２２１１１モルｌ’ＨＩ○
（４ｄ）にとかしたｆ＃液χ攪拌しながら１５分間に加
える。反応混＋！ｒ物乞、５０暢の冷ＡｃＯＨ（１−５
１１７）ン加え、真空下に蒸発させて処理すると残渣が
得られ、これ＋１　ＣＨ隼Ｃ１露（１００１１１Ｊ）に
吸収させ、飽和のＮａＣ１水溶液で洗浄し、Ｎａ１８０
４上で乾燥し、真空中で蒸発させると、黄色の油が得ら
れる。シリカゲルの短かいカラムで濾過することＫより
精製すると、表題の化合物が透明な油として得られる。

（１，８１ｇ、９５．７１　）〔α〕Ｄ＝＋１８４．０
°（Ｃ＝　１　　、　ＣＨＣｌ５　）１、Ｒ，（ＣＨＣ
ｌ５，１ｍ−１）　：　３３００．１７５　ＯＮ、Ｍ、
Ｒ，（ＣＤＣＩ、、δ）　：　１−２６　（３Ｌｓ）１
．３８　　（３Ｈ，ｓ） ２．８１　　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝１−５　　。

２．５　　＊　　１８Ｈｚ） ３．４２　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝１．５　．５　。

１８Ｈｚ） ６・５６　　（２Ｈ，ａ） ３−９０　　（ＩＨ，ｂｒ） ５−ＤＯ（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．５．５Ｈ２）７−５８
　　（ＩＨ，ｂｒ） 例　　６ ２．２．５．５−テトラメチル−（７Ｒ）−９−オキソ
−３−オキサ−６−チア−１−アゾビシクロ［５、２、
ＯＸ・７〕ノナン。

＜４Ｒ）−４−（１，β−ゾメチルー３−ヒＶロキシエ
チルチオ）アゼデジノー２−オン（１，８１ｇ、１０．
３ｍ−モル）及び２．２−ジメトキシプロパン（３，８
１７，３，２，９，３１肩モル）ｙ　ＣＨ１＋Ｊ１　（
２０Ｅｌ　）とかしに冷却（−１０℃）溶液に、三弗化
硼素ニーテレ−）（０，２５ｄ）ン加える。反応混合物
Ｙ−１０℃で３０分聞及び室温で付加的に２時間攪拌す
る０反応＊Ｖ。

ＣＨ，Ｃ１１Ｉ（１００ｄ　）　ＩＤえ、飽和のＮａＣ
１水溶液で洗浄し、　Ｎａ１ＳＯ４上で乾燥することに
よって錫塩する。溶剤ン真空中で蒸発させると残渣が、
潜られ、これンへキサンから白色の固体として結晶させ
る（１．４Ｃ１，６３１＆）。

ｍ−ｐ、　：　７７−９℃ Ｄ８Ｃ：　９９優のモル純度 元素分析（ＣｔｏＨｔｙＮＯ＊Ｂの計算値）：Ｃ５５，
６８（５５，７８）チ　　Ｈ７，９９（７−９６）％Ｎ
　６．４８　（６，５１）％　　　８１４．８０　（１
４，８９）４〔Ｃ１，＝＋　１３７．５２°（Ｃ＝　１
　、　Ｃ’ＭＣＩ、　）Ｉ−Ｒ−（Ｃ’ＨＣｌ５．　（
ｍ−１）　：　１７４　ＯＮ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩＳ、
δ）：　　１．２０　（！Ｈ，ａ）１−４６　　（３Ｈ
，５） １−５５　　Ｃ５Ｈ，ａ） １．７１　　（３Ｈ，ａ） ２．６５　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．５．１５Ｈｚ）３
−１８　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５　、’５Ｈｚ）５−６
０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ１４．１４　　（１Ｈ，
ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）５−０６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２−
５．５Ｈｚ）例　　７ エチルα−（１−（１’α−メトキシカルぜニル−２−
−メチルプロペ−２１−エニル）−２−オキソアゼチゾ
ニー（４Ｒ）−４−イルチオ〕アセテート。

ペニシリン酸メチル（５，３Ｆｌ、２５ｍモル〕及びＣ
ｕ（ａｃａｃ）＊中本（１，９１−［水ベンゼン（１０
０１Ｌｔ）にとかした攪拌混合物に、ジアゾ酢酸エチル
＜５１１．２６ｍモル）ンペンゼｙ（１９ｍ）にとかし
ｒｓｆｆｌ液ン８０フン８０℃る０反応混合物を１時間
攪拌し、冷却し、７通する＠Ｐ液Ｙ。

シリカビルのカラムの頂部に吸収させる。トルエン−Ａ
ｃＯＫｔ　（９８：　２　）での溶出によって未反応の
ペニシリン酸メチルＣ２，５６９，４８慢）、続いて表
題の油状化置物（１，９、！ｉｉ’　）が得られる。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｓ、δ）　：　１−２９　（３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）１−９２　（３Ｈ，ｂｒ　ａ） ３−０７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．５．　’１６Ｈｚ）
！１−３９　（２Ｈ，Ｊｌ） ３−４９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ）３−８０
　（３Ｈ，ｇ） ４−２１　（２Ｈ，９、Ｊ＝７Ｈｚ） ４．８０　（ＩＨ，ａ） ５．０２　（ＩＨ，ｂｒ　５） ５−１５　（ＩＨ，ｂｒ　ｇ） ５−１９　（ＩＬｄｄ、Ｊ＝２−５．５Ｈｚ）申Ｉ　（
アセチルアセトン１１１１１２鋼）例　　８ エチルα−（１−（１’−メトキシカルがニル−２′−
メチルプロペ−１１−エニル）−２−オキソアビチゾニ
ー（４Ｒ）−４−イルチオ〕アセテート。

エチルα−（１−（１’−α−メトキシカルぜ二ＪＬ／
−２１−７＋チルゾロペ−２１−エニル）−２−オΦサ
アゼチゾニ−（４Ｒ）−４−イルチオ〕アセテ−）（１
，９，＠）ン塩化メチレン（４０１１７）Ｋとかした溶
液Ｙ、トリエチルアミン２ｆｆＩｌで処理する。１夜放
置後、溶剤ケ真空中で蒸発させると、表題の化付物が大
量に得られろ。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ０１ｇ、δ）　：　１−２８　（３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）２−０３　（３Ｈ，ａ） ２−２７　（３Ｈ，ａ） ３−０２　（ＩＨ，ｃｌｄ、Ｊ＝２−５．１６Ｈｚ）３
．３０　（２Ｈ，５） ３−４４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ）３−８１
　（３Ｈ，ｓ） ４．２０　　（２Ｈ，９，Ｊ＝７Ｈｚ）５−２９　　（
ＩＨ、ｅｌｅｉ　、Ｊ＝２．５　、５Ｈｚ　）例　　９ エチルα−（１−（１’−メトキシカルボニル−２１−
メチルプロペ−１＋−エニル）−２−オキソアゼチゾニ
ー（４Ｒ）−４−イルチオ〕アセテート。

ペニシラン酸メヂルＳ酸化物（２，３１１ｉ。

１０罵モル）Ｙジオキサン（８０１１１７）４Ｃとかし
た溶液ン、１．１−ゾエトキシェテン２モルの過剰量の
存在でＮ、下に８０℃で２４時間加熱する・冷却反応混
曾物ン真空中で蒸発させ、残渣にシリカゲルでクロマト
グラフィーχ行なう。

トルエン−ＡｃＯＫｔ　（９８；　２　）での溶出によ
って、表題の化付物（２ｇ、６．６１１１モル、６６ｓ
）が得られる。

例１０ エチルα−〔２−オキソアゼチゾニ−（４Ｒ）−４−イ
ルチオ〕アセテート。

塩化メチレン（１５０ｍ）にとかしたエチルα−（１−
（１’−メト中シカルざニル−２１−メチルデ四ぺ−１
１−エニル）−２−オキソアゼチゾニー（４Ｒ）−４−
イルチオ〕アセテ−）　（１，５，！ｉ’、　５簿モル
）ン−７８℃に冷却し、ｏ、　５．２罵モルで処理する
・ 硫化ゾメチルン加え、攪拌混會物χ自然に室温にする。

溶剤ン真空中で蒸発させ、残渣χメタノールに吸収させ
、室温で１夜攪拌する・溶剤？真空中で蒸発させ、残渣
χ塩化メチレンに吸収させ、水で洗浄し、　Ｎ１１１８
０４上で乾燥させ、真空中で蒸発させると、表題の化付
物が得られる。

〔α〕Ｄ＝＋９０°（Ｃ＝：　１，１９　、　ＣＨＣｌ
４　）１、Ｒ，（ＣＨＣｌ４．ｃ＋ａ−”）　：　３３
３０　、１７７０　、１７３ＯＮ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ
ｓ、δ）　：　１−！１３　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
２−９６　（１ａ、ａａａ、、ｒ＝１５．５ｅ２．５．
１．３Ｈｚ） ３−４０　　（２Ｈ，ｓ） ５．４５　（ＩＨ，ａａａ、、ｒ＝１５．５゜５−０．
１−７Ｈｚ） ４．９３　（ＩＨ，１ｄ、Ｊ＝２−５．５．０Ｈｚ） ７．０５　　（ＩＨ，ｂｒ） 例１１ （４Ｒ）’−４−（β−ヒドロキシエチｌレチオ）アゼ
ナジノ−２−オン。

エチルα−〔２−オキソ−（４Ｒ）−４−アゼチジニル
チオ〕アセテ−）　（１１，７ｇ、０．０６２モル）を
無水Ｅｔ＝ｏ　（２５０ｎｌ　）にとかした攪拌溶液に
、ＬＬＡＩＨ，（１，７７ｇ、ｏ、０４６６モル）ＹＥ
ｔ諺０（３０１７）にとかした懸濁液Ｙ窒１ｇ雰囲気下
に一２０℃で加える。反応混曾物ン−２０〜０℃で２時
間攪拌し、再び−２０℃ＫＭＨＩＬ、ＬｉＡｌａ、　（
１−７７、！ｉｉ’、　０．０４６６モル）Ｙ：Ｅｔ、
０３０１ｊにとかした懸濁液で処理し、室温で１夜放置
する・ 続いてＡｃ　ＯＥ　ｔで抽出することＫよって、結晶性
の１！！題の生成物７．５１　、！ｉｉｌが得られる（
収率８（１）。

ｍ−ｐ−：４７−４９”０ 〔α）、＝＋１３９°（Ｃ＝＝０．１　、　ＣＨＣｌ５
）１、Ｒ，（ＣＨＣＩ、４−１）　：　３３００　、１
７６ＯＮ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ２．９）　：　２−６０
　（ＩＨ，ｓ）２．７０−３．３０　（２Ｈ，ｍ） ３−２５−！１．５　（２Ｈ，ｍ） ３．７−３．９　（２Ｈ，ｍ） ４−８１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ１＝２−５Ｈｚ。

Ｊ　＠＝５Ｈｚ　） ７−５２　　（ＩＨ，ｓ） 例１２ ２．２−ジメチル−（７Ｒ）−９−オキノー６−オキサ
−６−チア−１−アゾビシクロ（５，２゜Ｏｌ・〒〕ノ
ナン。

（４Ｒ）−４−（β−ヒｒロキシエチルチオ）アゼチラ
ノ−２オ／（７，３Ｆ％０．０４９６％ル）及び２．２
−ゾメトキシプロパン［１３，１ｉ０・０１２５モル）
？、エタノールＹ含まない乾燥ＣＭ、Ｃ１，Ｉｃ　トか
した溶液’ｉ’−１０′ＯＫ冷却し、攪拌しながらＢｙ
、−ｍｔ、、ｏ　（１ｗｌ　）　Ｖ／ｆｉｌ、？１Ｏｊ
６゜３０分間の付加的攪拌後に、反応混合物ＹＣＨ，Ｃ
１，（７０Ｍ　’）で希釈し、飽和の冷ＮａＨＣＯｇ水
溶液（１８０１１７）で洗浄し、Ｎａ１８０４上で乾燥
する。真空下で溶剤の蒸発後忙残渣が得らべこれχＥｔ
ｌＯ−ｎ−ヘキサンから０℃で結晶させた後に、表題の
生成物が得られる。　（６，７仄７１％）、ｍ−ｐ、：
　９３〜９４℃。

〔α）Ｄ＝　１０７°（Ｃ＝１　、　ＣＨＣｌ５）１−
Ｒ１（ＣＨＣＩ３．ｃＩＬ−”）　：　１７５ＯＮ、Ｍ
、Ｒ，（ＣＤＣＩｓ、δ）　：　１．５０　（３Ｈ，ｓ
）１．７３　（３Ｈ，５） ２−７０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ）２．７１
　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝５．１４Ｈｚ３３．０５　（ＩＨ
，ｄｔ、、ｒ＝５−５．１４Ｈ々）！１．２０　（ＩＨ
，４ｄ、Ｊ＝５．１５Ｈｚ）４−１６　（２Ｈ，ｄｄ、
Ｊ＝３．５−５Ｈｚ）５．０３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−２
，５Ｈｚ）。

例１３ α−〔２−オキソ−（４Ｒ，５）−４−アゼチジニルチ
オ〕酢酸・ 一４℃に冷却し１’：２　Ｎ　−ＮａＯＨ水溶液（４７
０！！Ｌｌ）に、チオグリコール酸（、５Ｑｉｌ、　０
．４７モル）’ｔ’９９％のｇｔｏＨ（４００ｄ）Ｋと
かした７０１６の水溶液？ｍｘする。５分間の付加的攪
拌後に、９９％のｇｔＯＨ（１００ｊＬ／）にとかした
４−アセトキシ−アゼチジノン（Ｋ、　Ｃ１ａｕｓａそ
の他着、Ｌｉｅｂｉｇ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｗ、　１９７
４年、５３９１［）（５５ｇ、０−４２６　モｔｖ　）
　ｙｋ：ｆ＊ＭＪＴる。

得られた混合物ン、０゛０で６０分間及び室温で１時間
攪拌する。−５℃に冷却後、反応溶液に２　Ｎ　−ＨＣ
’ｌ水溶液（４９０ｍ）Ｙ：滴加する・得られた懸濁液
ン冷時に１一時間攪拌し、沈殿雪 物’ｋＦ取し、水で洗浄する。

脅しに母液及び洗液？真空中で蒸発乾固すると残渣が得
られ、これｚｗ、ｏ　１６０ｙｉｌで処理する。得られ
た懸濁液ンＰ取し、少量のＨ寓０で洗浄する０合した沈
殿物Ｙ真空中で４５℃で乾燥する（１夜）、９：題の酸
が８５嘔の収率（５８，５ｇ）で得られる。

ｍ、ｐ、　：　ｊ　３０℃（分解） ｒ、Ｒ，（ＫＢｒ、ｃ＋ａ−１）：　３４５０　、３３
００　、１７４５　。

１７１０　　。

Ｎ、Ｍ、Ｒ（ＣＤＣ’１３．δ）　：　　２−８９　（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２−５．１６Ｈｚ）３−３８　（２Ｈ
＋ＩＨ，ａ＋ｍ） ４．９２　（ＩＨ，ｑ、Ｊ：＝２−５．５Ｈｚ）７．８
８　（ＩＨ，ｂｒ、ＤｓＯと交換）９−６６　（ＩＨ，
ｂｒ、Ｄ、Ｏと交換）例１４ α−〔２−オキソ−（４Ｒ）−４−アゼチジニルチオ〕
酢酸Ｄ（→−工７ニドリン塩。

α−〔２−オキソ−（４Ｒ，８）−４−アゼチジニルチ
オ〕酢酸Ｃｌｌ０Ｉ／％０．２４８モル〕’ｉ’９９　
％（ＤＢｔＯＨＫトｆ）ｈｔ、Ｔ：溶ｇＫ、　Ｄ（＋）
−ｘフエ、トリ：／Ｃ４５ｇ、０．２７２−ｒ、ル）　
Ｙ７０℃で７に＋える。得られた熱溶Ｒ？冷却し、室温
で１夜放置する。結晶性沈殿物が形成し、これＹ７取し
、９９嘔の小量のＩＩＣｔＯＨで洗浄し、真空中で４０
℃で１夜乾燥すると、表題の塩が得られる（　３２．１
．９　）。

ｍ−ｐ−：　　１６０−２’０ 〔α〕ｎ　＝＋　１０９．６ｓ°（Ｃ’＝０．１．９９
１６のＫｔＯＨ）例１５ α−〔２−オキソ−（４Ｒ）−４−アゼチジニルチオ〕
酢酸。

α−〔２−オキソ−（４Ｒ）−４−アぜチゾニルチオ〕
酢酸Ｄ（＋）−エフエＶりン塩（３２，１ｇ）ン蒸溜水
にとかした溶液Ｙ、アンバーライ）　（Ａｍｂｅｒｌｉ
ｔｅ　ｊ”　ＩＲ−２０と１時間攪拌する。

ポリマー樹脂？フィルター助剤を用いてＰ取し、蒸溜水
で洗浄する。

台したＰ液及び洗液ン真空中で４０℃で原発させると残
渣が得られ、これン９９俤の熱ＥｔＯＨから結晶させる
と、表題の化合物１３ｇが得られる。

〔α）Ｄ　”　＋　１２８°（Ｃ＝０．１０　、９９嘩
の］１ｔＯＨ）ｍ、ｐ、　：　８７−９℃ 例１６ メチルα−〔２−オキソアゼチゾエー（４Ｒ〕−４−イ
ルチオ〕アセテート。

α−〔２−オキンアゼチジニー（４Ｒ）−４−イルチオ
〕酢酸（１０ｇ、０・０６２モル）を無水ＭｅＯＨ（２
００Ｒ１）にとかした懸濁液Ｙ。

アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ｐＩＲ−１２０
の存在で１夜攪拌する。ポリマー樹脂ンＰ取し、ＭｅＯ
Ｈで洗浄する。曾したＦＭ及び洗液ケ真空中で蒸発させ
ると、メチルエステル１０．８ｇが得られる（１００％
）。

〔α１．＝＋１１０°（Ｃ＝　０．１１　、　ＣＨＣ！
１５）　；　［：α〕０＝　＋　１２７°（Ｃ＝　０．
１１　、　ＥｔＯＨ）１、Ｒ，（Ｃ’ＨＣＩ、４−１）
　：　３３３０　、１７７０　、１７３ＯＮ、Ｍ、Ｒ，
（Ｃ’ＤＣ１５，δ）　：　２．９６　（１）ｒ、ｄｄ
ｄ、　Ｊ＝２．０　。

１５Ｈ，） ３．４１　（ＩＨ，ａａａ、Ｊ＝１．５　。

５．０　、１５Ｈｚ） ３．４２　（２Ｈ，ａ） ３−７９　　（３Ｈ，ｓ） ４．９４　（ＩＨ，ａａ、Ｊ＝２．５　　、５．０Ｈ１
） ７．３５　　（ＩＨ，ｂｒ） 例１７ （４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシエチルチオ）アゼチラ
ノ−２−オン。

メチルα−〔２−オキソアゼチジ＝　−（４Ｒ）−４−
イルチオ〕アセテ−１ｖ、ｆ１１１のようＫして還元す
ると、表題の化合物が得られる。

ｍ、ｐ、　：　４７−９℃ 〔α〕。＝　＋　１３０°（Ｃ＝　１　、０ＨＣ１ＩＢ
　）。

例１８ ２．２−ジメチル−（７Ｒ）−（８Ｂ）−８−エチル−
９−オキソ−３−オキサ−６−チア−１−アゾＣシクロ
（５、２、０ｍ・マフノナン。

シーイソ−プロピルアミン（４ａ！ｎｔ、　０．２７６
モル）ン無水テトラヒドロ７ラン（４ＱＱｉｌ）にとか
した攪拌溶液に、ｎ−ヘキサン（１３０ｊＬ／、０．２
０６モル）Ｋとかしｙ、：　ｉ　ｓ　ｓのｎ−ＢｕＬｉ
　＠液ｖＮｓ下に一７０℃でａｍする。

−７０℃で１５分間の付加的攪拌後、２．２−ジメチル
−（７Ｒ）−９−オキソ−６−オキサ−６−チア−１−
アゾビシクロ（５，２，０ト）〕ノナン（２４，３，１
０，１３０モル）Ｙテトラヒげロフラン（１５０７１７
）にとかした溶液ン滴加する。得られた帯黄色の溶液Ｙ
−７０℃で１５分間攪拌し、次いで過剰量の臭化エチル
ン滴加する。反応混合物ン室温にし、次いで氷水中に注
ぎ、ＣＨ，σｌ、で数回抽出する。合した抽出物ｆ　Ｎ
ａ１８０４上で乾燥し、真空中で蒸発させると浅漬が得
られ、これχＥｔ＠Ｏ−ｎ−ヘキサンから０゛Ｃで結晶
させると、表題の化付物が８３慢の収率で得られる。

１、Ｒ，（ＣａＣ１雲上−”）　：　１７６ＯＮ、Ｍ、
Ｒ，（ＣＤＣ１４，δ）　：　１−０５　（３Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）１−５１　（３Ｈ，ａ） １．７５　（３Ｈ，ｓ） １．８９　（２Ｈ，ｍ） ２−６−２−８　（２Ｈ，ｍ） ２−９−３−５　（２Ｈ，ｍ） ３−８２　（ＩＨ，ｍ） ５．０５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）例１９ ２．２−ジメチル−（７Ｒ）−（８Ｂ　）−８−エチル
−９−オキソ−３−オキサ−６−テア−１−アゾビシク
ロ（５、２、ＯＸ・γ〕ノナン−６，６−ジオキシｒ。

２．２−ジメチル−（７Ｒ）−（８８）−エチル−９−
オキソ−３−オキサ−ｒ６−チア−１−アゾビシクロ（
５、２、０ｍ・テコノナン（１２、！ｉ／、０．０５６
モル）１ｊｔ８０％のＣＨ，Ｃ’ＯＯＨ（４００ｄ）に
とかした攪拌溶液に、ＫＭｎＯ，（１７，６０、！ｉ’
、　０−１１２％７Ｌ／　）Ｙ水Ｃ２００ｄ　）、にト
カした溶液χ室温で隣席する。２時間の付加的攪拌後に
、過剰量のＫＭｎＯ４χＨ＠Ｏ＠　ン添加して駆除し、
沈殿物Ｙフィルター助剤ン用いてＰ取し、ＦｉＭ’ｋＣ
Ｈ雪ＣＩＩで十分に抽出する０合した抽出物Ｙ　ＨＩＯ
で洗浄し、ＣａＣ１雲上で乾燥し、＾空中で蒸発させる
と、表題の固体化合物（１１，８ｇ）が得られる。

１、Ｒ，（ＣＨＣＬ３−″ｌ）　：　１７７５　、１３
３５　、１１５０　。

１０９０　。

例２０ （３８）’−３−エチル−（４Ｒ）−４−（β−ヒドロ
キシエチルスルホニル）アゼナジノ−２−オン。

２．２−ジメチル−（７Ｒ）−（８８）−８−エチル−
９−オキソ−３−オキサ−６−チア−１−アゾビシクロ
（５、２、０”　）ノナン−６，６−ジオキシド（１１
，８ｇ）ンＣＨ３ＣＯ０Ｈ（２００１１７）及びＨ，Ｏ
（４３ｄ　）にとかした溶液χ還流温度で１０５分間加
熱する。冷却した反応混曾物Ｙ真空中で蒸発させると、
表題の化付物（１０，１ｇ）が得られる。

例２１ （３Ｂ）−３−エチル−（４Ｒ）−４−（α−テトラヒ
ドロビラニルチオ〕アゼチジノ−２−オン。

＜３８　＞−ｓ−エチル−（４Ｒ）−４−（β−ヒＰロ
キシエチルスルホニル）アゼチクノー２−オン（２０，
７、！ｉ＋、　０．１モル）及びテトラヒドロビランチ
オール（１２ｇ、０．１０２モル）［Ｍ、Ｇ、　Ｍｉｓ
ｓａｋｉａｎ　、　Ｒ，Ｋｅｔｃｈａｍ及びＡ、Ｒ。

Ｍａｒｔｉｎ著：　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　３９
巻、２０１０頁、１９７４年〕ンアセトン（２５０ｄ）
Ｋとかした混会物Ｙ　Ｏ−５Ｍ　−ＮａＯＨ水溶液（２
００ｄ）と室温で１４時間攪拌する。反応混合物にＮａ
Ｃｌン飽和させ、Ａｃ０Ｂｔで数回抽出する・曾した抽
出物ン飽和のＮａＣ１水溶液で中性になるまで洗浄し、
ＮａｌｌＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させると残渣
が得られ、これをシリカゾルでカラムクロマトグラフィ
ーで精製する。トルエン−ヘキサｙ　−Ａｃ０Ｅｔ　（
７０：　２５　：　２５　）で溶出すると、表題の化合
物が油として得られ、これは放電すると結晶する（　１
９．３　、？　；収率９０％）。

ｒ、Ｒ，（ＣＨＣＬ３．ｃｍ−１）　：　５３００　、
２９３０　、２８６０　。

１７６０　。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，（Ｃ’ＤＣＩ　！ｓ、　δ）　＝　　１．
０４　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）１．６０−１−９０
　（８Ｈ，ｂｒ） ５−１４　　（ＩＨ，ｂｒ　ｍ） ３−５８　（ＩＨ，ｂｒ　ｍ） ４．１４　　（ＩＨ，ｂｒ　ｍ） ４．６３　ａｎｄ　４−７４　（ＩＦｌ、（１，Ｊ＝２
Ｈｚ） ５−１０’（ＩＨ，ｂｒ　ｍ） ６．４７及び６−６０　（ＩＨ，ｂｒ。

ＤｓＩＯと交換） 例２２ メチル２−　（（３’８　）　−３’−エチル−（４１
Ｒ）−４’　−（α−テトラヒドロピランチオ〕−２瞥
−オキソ−アゼチクニー１−−イル）−２−）Ｉ）７ｘ
ニルホスホラニリデンアセテート。

（３Ｂ　）−３−エチル−Ｃ４Ｒ）−４−Ｃα−テトラ
ヒドロビランチオ〕−アゼチゾノ−２＼ 一オン（１，０７ｇ、５ｍモル）及びメチルグリオキシ
レー）　（１，２６９，１２ｍモル）Ｙ、無水テトラヒ
ドロフラン（４０ｍ）及び無水ＥｔａＯ（１０ｓｕ）Ｋ
とかした混合物乞窒素雰囲気下に０〜５　”Ｃに冷却し
、無水トリエチルアミン（０，７０ｄ、〜５ｍモル）で
処理する。得られた溶液ｙ室温で２４時間攪拌し、Ａｃ
Ｏｇｔ　（５０ゴ）で希釈し、飽和のＮａＣ１水溶液（
３ｘ３０ｍ）で洗浄し、Ｎａ１ＳＯ４上で乾燥する。溶
剤γｌｌｃ空中で蒸発させると、油が得られＣ１，１ｇ
；　１．Ｒ。

（ＣＨＣ］４　、　ｃｍ−”　）　：　３２００　（広
い）、２９１０．１７６０〕、これを無水テトラヒドロ
７ランにとかし、−３０”Ｏに冷却し、窒素雰囲気下に
ビリジン（６耐）で処理し、塩化チオニル（０，４５１
１１５Ｙ無水テトラヒＶロアラン（６１）にと力為しに
溶液ン滴加ｊる。混合物Ｙ−２０℃でｌ／一時間及び−
５〜０℃で２時間攪拌する。沈殿物Ｙ濾過し、Ｆ液χ真
空中でベンゼンから数回蒸発させる。

残渣ン乾燥ＣＨ窓Ｃ１寓（５（１１１ｊ）にとかし、ト
リフェニルホスフィン（１，８５０，９）で処理し。

ＮＩＩ下に室温で１夜攪拌する。溶剤Ｙ真空中で蒸発さ
せ、残渣ｔシリカゲルでカラムクロマトグラフィーによ
って精製し、最初ベンゼン／ヘキサン／　ＡｃＯｇｔ　
（７０：　２５　：　２５　）で、続いてペンぜン／ヘ
キサン／　Ａｃ０Ｂｔ　（７０：　１０　：４０）で溶
出する。表題の化合物が白色の泡として得られる。

１、Ｒ−（ＣＨＣＬ３．’：ｍ−”）　　二　　１７４
０例２３ 銀（３Ｂ　）−１−エチル−１−メトキシカルホニルト
リフェニルホスホラニリデンメチル−２−オキンーアゼ
チゾニ−（４Ｒ）−４−イルチオレート。

ＣＯＯＭｅ　　　　　　　　　ＣＯＯＭｅホスホラン（
５６１”？　ｓ　１　”　％　”　）　Ｙ　ＭｅＯＨＣ
６１１Ｌｌ）Ｋとかし外部で水浴で冷却した攪拌溶液に
、０．２５　Ｍ　−ＡｇＮＯ３溶液（４，２ｃｄ）ン滴
加する。５分間攪拌後に、混性物？蒸留水（５Ｒ１）で
希釈し、留意して吸引濾過する。沈殿物Ｙ蒸溜水で数回
、次いでｇｔｌｏで洗浄し、フィルター上で乾燥する。

収率は約９０優である。

例２４ メｆ”２−　Ｃ（３’Ｓ　）−３−ｘチｔｖ−（４’Ｒ
）−４′−アセチルチオ−２＋−オキソ−アゼデジニー
１１−イル）−２−トリフェニルホスホラニリデンアセ
テート。

銀（３８）−５−エチル−１−メトキシカルボニル−ト
リフェニルホスホラニリデンメチル−２−オキソーアゼ
チゾニ−（４Ｒ）−４−イルチオレート（５００〜、０
．８８簿モル）Ｙアセトニトリル（５１１４）Ｋとかし
た攪拌ｆ＠′＃Ｌに、塩化アセチル（１，３２７１モル
）Ｙ＃加する。混合物ン、白色のＡｇＣ１沈殿物が溶液
から十分に分離するまで攪拌する。次いでこれχセリッ
トによって濾過し、Ａｃ０１１１！ｔで洗浄する。Ｆ液
な飽　　　・和のＮａＨＣＯ３溶液（３ｘ２０ｍ）及び
飽和のＮａＣ１＠液（ＩＸ２０１＋７）”ｑ洗浄し、Ｎ
ａ１８０４上で乾燥し、真空中で蒸発させると残渣が得
られ、これンシリカデルでカラムクロマトグラフィーに
ＪつてＭｌｌｌＩする。ベンゼン／ヘキサン／　Ａｃ０
Ｆ：ｔ（７０：２５：２５）で溶出すると、ｆ！ｌ頑の
化合物３２０ダが得られる。

例２５ メチルＣ６Ｂ）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−メチル−
２−ペネム−３−カルボキシレート。

ＣＯＯＭｅ メチル２−　（（３’８　）　−３−エチル−（４’Ｒ
）−４１−アセチルチオ−２１−オキンーアゼチゾニー
１’−イル）−２−）リフェニルホスホラニリヂンアセ
テート（３２０＃１９）’？トルエン（１５０ｄ）にと
かした溶液χＮ、下に８５〜９０゛Ｃで１０時間攪拌す
る。冷却混曾物Ｙシリカゲルのカラムの頂部に吸収させ
、トルエン／Ａｃ０Ｅｔ　（１９：　１　）で溶出する
と、表題の化合物が得られる。

１、Ｒ，二　（Ｃ’ＨＣｌ３４−１）　　：　　１７８
０　　、　１７０５Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ！５．δ）
：　　１−０９　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）１−９４
　　（２Ｈ，ｍ、Ｊ＝７Ｈｚ）２−３８　　（３Ｈ，ｓ
） ３．６９　　（ＩＨ，ｍ、Ｊ＝７．１．７Ｈｚ）３．８
５　　（！Ｈ，５ｓ） ５−５６　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１−７）１ｚ）同じよう
にして操作して、次の化合物が得られる： メチル（６Ｂ）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−エチル−
２−ペネム−６−カルボキシレート；メチルＣ６Ｂ）−
６−ニチルー（５Ｒ）″″２２−デロピルー２−ペネム
ー３ルボキシレート； メチルＣ６８）−６−メチル−（５Ｒ）−２−メチル−
２−ペネム−３−カルボキシレート：メチルＣ６Ｂ）−
６−メチル−（５Ｒ）−２−エチル−２−ペネム−３−
カルざキシレート二メチル（６Ｂ）−６−メチル−（５
Ｒ）−２−デｏｆルー２−ベネム−３−カルボキシレー
ト； ・メチル（６Ｂ）−６−プロピルー（５Ｒ）　−２−メ
チル−２−ペネム−３−カルボキシレート； メチル（６Ｂ）−６−プロピル−（５Ｒ）−２−エチル
−２−ペネム−６−カルボキシレート； メチル（６Ｂ）−６−プロピル−（５Ｒ）−２−プロピ
ル−２−ペネム−３−カルざキシレート。

例２６ ｐ−ニトロペンシル２−（（３’８）−３嘗−エチル−
（４’Ｒ）　−４’　−Ｃα−テトラヒ）Ｆｏｅラニル
チオ〕−２′−オキソーアゼチジニ−１１−イル）　−
２−）リフェニルホスホラニリヂン（３Ｂ）−３−エチ
ル−（４Ｒ）−４−（α−テトラヒｆロピラニルチオ〕
−アゼチジノ−２−オン（２−５Ｉｉ、ｉ　１．６　ｗ
ｈモｔｖ　）　ｙｌ（無水テトラヒドロ７ラン（１００
１１１／）Ｋとかし１０℃に冷却した溶液に、無水トリ
エチルア建ン（１，６０ｄ、１１−６１１ｇ％ル）　Ｙ
Ｎｍ　下ＫＩＪｎＬ、続イテｐ−ニド臣ベンジルグリオ
キシレート（５，６３Ｌ２５Ｎ１モル〕ン無水テトラヒ
ドロフラン（４０−）にとかした溶液χ部側する。添加
の完結後、反応混合物Ｙ室温で３時間攪拌し、これン飽
和のＮａＣ１溶ｆＩＬ（５Ｃ１ｊ）で冷却し、ＡｃＯｇ
ｔ　（３×５０ゴ）で細めする。会した抽出物ン飽和の
ＮａＣ１溶Ｍ（３Ｘ５０ｄ）で洗浄し、Ｎａ１８０４上
で乾燥する。

真空中で溶剤ン蒸発されると油状残渣が傅らしく　１．
Ｒ，（７イｔｖム、ｃｔｎ−”　）　：　３２８０　（
広い）、２９００．１７５５　）、これＹ無水テトラヒ
ドロフラン（吸収させ、’ｌ下に一３０℃に冷却し、乾
燥ピリジン（１，９２ｍ１．２４　ｍモル）で処理し、
テトラ上２０フラン（１Ｑｄ）にとかした塩化チオニル
（１，４５ｄ、　２０罵モル）Ｙｍ加する。反応混合物
Ｙ−３０℃で１／１時間及び−５〜０℃で２時間攪拌す
る。沈殿物χ戸通し、−液χ真空中でベンゼンから数回
蒸発させる。

残渣（ＬＲ，（フィルム、備−１）：１７６０１Ｙ　Ｅ
　ｆＩｋＣＨｅＣｌｍにとかしＮ電工にトリフェニルホ
スフィン＜６．５１１．２４罵モル）と１夜攪拌する。

溶剤ン真空中で蒸発させ、残渣Ｙシリカゲルでカラムク
ロマトグラフィーによって楕製丁６　ｍ　’（ンセ７　
／　ヘ’Ｐ　ｆ　７　／　Ａｃ０１１ｔ　（７０：　２
５：２５）で溶出すると、生成物が檜黄色の泡として得
られる（４．１０ｇ）。

１、Ｒ，（ＣＩ（Ｃ１，−二ご寡−１−１）　＝　１７
４５例２７ 銀Ｃ３Ｂ）−５−エチル−１−ｐ−ニトロベンシルオキ
シカルボニルトリフェニルホスホラニリデンメチル−２
−オキソーアゼチゾニ−（４Ｒ）−４−イルチオレート
・ ホスｔ９ｙ　（９００１ｖ、　１．３５ｍｍモレ）ンＭ
ｅＯＨ（６Ｍｌ　）にとかし外部から水浴で冷却した攪
拌溶液”３、。−２５Ｍ　−ＡｇＮＯｓ　、／！ｉＲ（
６Ｍｌ　）ｙｔｆｌＲ加する。５分間の攪拌後、混會物
Ｙ蒸溜水（５１）で希釈し、留意して吸引−過する。沈
殿物Ｖ蒸溜水で数回、次いでｇｔ−で洗浄し、フィルタ
ー上で乾燥する。収曖は９２０ｍｇである。

例２８ ｐ−ニトロペンシル２−（（３’８）−３−エチル−（
４’Ｒ）　−４’−アセチルチオ−２＋−オキソーアゼ
チゾニー１１−イル］−２−トリフェニルホスホラニリ
デンアセテート。

銀（３８）−！ｔ−エチルー１−ニトロベンゾルーオキ
シカルざニルトリフェニルホスホラニリデンメチル−２
−オ中ソーアゼチゾニー（４Ｒ）−イルチオレート（３
５０１１ｇ、０．５屏七ル）Ｙ、アセトニトリル（４１
Ｒ１−）Ｋとかした攪拌溶液に塩化アセチル（０，８肩
モル）ン隣席する。

混廿物Ｙ、白色のＡｇＣ１沈殿物が溶液から十分に分＠
するまで攪拌し１次いでセリットによって一過し、ＡＣ
ＯＫｔで洗浄する。ろ液を飽和のＮａＨＣＯ３溶液（３
Ｘ２０１ｊ）、飽和のＮａＣ１ｆｌｌ液（ｌＸ２０　）
で洗浄し、Ｎａ、Ｓｏ、上で乾燥し、真空中で蒸発させ
ると、残渣か得られ、これχシリ゛力ｒルでカラムクロ
マトグラフィーＫＡつて樗製する。

へ７　セン／　ヘｄＦ　ｔ　ン／　Ａｃ０Ｅｔ　（７０
：　２５　：２５）で溶出すると、ｆ１ｇノ化ｆ豐１９
５Ｉｖが得られる。

１、Ｒ，（ＣＨＣＩ、４−１）　　：　２９００　　、
　１７５０　　、１７０５　。

例２９ ｐ−ニトロベンジル（６８）−６−ニチルー（５Ｒ）−
２−メチル−２−ペネム−３−カルブキシレート。

０ＯＰＮＢ ｐ−ニトロベンジル２−（（３’８）−５−エチル−（
４’Ｒ）　−４’−アセチルチオ−２＋−オ午ソーアゼ
チゾニー１−−イル）−２−トリフェニルホスホラニリ
デンアセテート（１９５ＩＪ９）ントルエン（１００，
ｗ／）にとかした溶液Ｙ。

８５〜９５℃でＮ、下に４８時間１ｘＪ熱する・冷却混
曾物？シリカゾルのカラムの頂部に吸収さぞ、トルエン
／　Ａｃ０Ｂｔ　（１９：　１　）で浴出てると１表題
の化廿物が得られる。

ＬＲ，（ｃＨｃ’１５４−１）　：　１７９０　、１７
１ＯＮ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｒＪ、δ）　：　Ｌ１２　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７−ＯＨｚ）１．９１　（２Ｈ，ｍ、
Ｊ＝７．０．７．０Ｈｚ）２．３６　（３Ｈ，５） ３−６９　（ＩＨ，ｍ、Ｊ＝７．０．２−０Ｈｚ）５−
３４　（２１（、ｄｄ、Ｊ＝１４−ＯＨｚ）５−３６　
（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝：２．ＯＨｚ　）７．６′５（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）８−２２　（２（（、ｄ、Ｊ＝
８−ＯＨｚ）同じように操作して、次の化せ物が得られ
る：ｐ−ニトロベンシルＣ６８）−６−ニチルー（５Ｒ
）−２−エチル−２−ペネム−３−カルボキシレート； ｐ−二トロベンゾル（６Ｂ）−６−エチＩレー（５Ｒ）
−２−プロピル−２−ペネム−６−カルぜキシレート： ｐ−ニトロペンシル（６８）−６−メデル−（５Ｒ）−
２−メチル−２−ペネム−３−カルざキシレート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ　）−６−メチル−（ＳＲ）
−２−エチル−２−ペネム−６−カＪレゾキシレート； ｐ−ニトロベンジル（６ｇ）−６−メチル−（５Ｒ）−
２−ゾロぎル−２−ペネム−３−カルボキシレート： ｐ−ニトロペンシル（６Ｂ）−６−ゾロピルー（５Ｒ）
’−２−メチルー２−ペネムー３−カル？キシレート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）−６−ｒａｆｚシー（５Ｒ
）−２−エチｌレー２−ペネム−６−カルがキシレート
； ｐ−ニトロベンツル（６８＞−６−プロビルー（５Ｒ）
−２−プロピル−２−ペネム−３−力ルゲキシレート。

例３０ （６８）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−メチル−２−ペ
ネム−３−カルボン酸。

ｐ−ニトロベンシル（６Ｂ）−６−ニチルー（５Ｒ）−
２−メチル−２−ペネム−６−カルボキシＬ／　−ト（
３０Ｍ９）、０．２　Ｍ　−ＮａＨＣＯ３溶液（２ｄ）
、Ａｃ０Ｅｔ　（３ＩＩ　）　及び１０％（７）パラジ
ウム／カーボン触媒（６０■）の混合物Ｙ。

ブラウン（Ｂｒｏｖｒｎ　）型の自動式水素添ＪｘＪａ
中でＮａＢＨ４の吸収が止むまで攪拌する。触媒ＹＦ取
し、残渣Ｙ飽和のＮａＨＣＯ３溶液及びＡ（’０Ｆｉｔ
で洗浄する。水相ン分離し、ＣＨ＠Ｃ’ｌ、で洗浄し、
５囁のくえん酸溶液で酸性にし、ＣＨ，Ｃ１，で数回抽
出する。有機抽出物Ｙ　Ｎａ＠８０４上で乾燥し、２遍
し、真空中でａｍ’ｒると、表題の化合物が得られる。

１、Ｒ−（ＫＢｒ、ｍ−１）　：　３３００　　、１７
７０　、　１６６０−同じようにして操作して、次の化
合物が得られる： Ｃ６８）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−エチル−２−ペ
ネム−３−カルボン酸； （６８）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−プロピル−２−
ペネム−３−カルボン酸； （６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−２−メチル−２−パ
ネラ−３−カルざン酸； （６Ｂ　）−６−メチル−（５Ｒ）−２−エチル−２−
ペネム−３−カルボン酸； （６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−２−プロピル−２−
ペネム−３−カルざン酸； （６Ｂ）−６−プロピル−（５Ｒ）−２−メチル−２−
ペネム−３−カルがン酸： （６Ｂ）−６−プロビルー（５Ｒ）−２−エチル−２−
ペネム−６−カルボン酸； Ｃ６８）−６−プロピル−（５Ｒ）−２−プロピル−２
−ペネム−６−カルボン酸。

常用の順化法によって、例３０の表題の化合物？含む前
述の丁べてのカルざン酸のナトリウム塩が得られる。

例６１ ｐ−ニトロベンシル２−（（３１８）−が−エチル−（
４’Ｒ）　−４’−アセトキシアセチルチオ−２′−オ
キソ−アゼチンニー１１−イル〕−２−トリフェニルホ
スホラニリデンアセテート。

例２８と同じ方法で、銀（３Ｂ　）−３−エチル−１−
ｐ−ニトロベンジル゛臀キシカルヴニルトリフェニルホ
スホラニリデンメチル−２−オキソーアゼチゾニ−（４
Ｒ）−４−イルチオレ−）（３４０Ｍｇ、０．４９罵モ
ル）及び新しく蒸１Ｌｒ［化アセトキシアセチル（０，
７５１１１モル）Ｙ用いて、表題の化合物２１６ｍ９が
得られる。

例６２ ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）−６−ニチルー（５Ｒ）−
２−アセトキシ−メチル−２−ペネム−３−カル？キシ
レート。

ｐ−ニトロベンジル２−　（（３’８　）　−３’　−
エチル−（４’Ｒ）　−４１−アセトキシアセチルチオ
−２１−オキソ−アゼデジニー１會−イｌし〕−２−ト
リフェニルホスホラニリデンアセテート（２１６１９）
Ｙ　トルｚｙ（１１０ｍ　）ニトカした溶液７Ｎ、下に
８５〜９０℃で３０時間加熱する。冷却？ｉ台物Ｙシリ
カｒルのカラム頂部に吸収させ、トルエン／　Ａｃ０Ｅ
ｔ　（１９：　１　）で溶出すると、表題の化合物が得
られる。

１、Ｒ，（’ＣＨＣｌ３．ＣＩＲ−”）　：　　１７８
０　．１７４０．１７１０Ｕ、Ｖ、（ＥｔＯＨ，ｎｍ）
：　　２６６　．３２２Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ！ｌ、、
δ）：　　１−０９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−８Ｈｚ）１−９
３　　（２Ｈ，ｍ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）２−１３　　（３
Ｈ，ｓ） ３．８０　　（ＩＨ，ｄｔ、、Ｊ＝７．２Ｈｚ）５．５
２　（２Ｈ，ＡＢ（ｌの中心＊　５７ｅｍ＝　１５Ｈｚ
） ５−３７　（２Ｈ，ＡＢＱの中心”ｇｅｍ＝　　１４Ｈ
ｚ） ５−４５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） ７−９５　（４Ｈ，ＡＢｑの中心、　Ｊ＝９Ｈｚ　）同
じように操作して、次の化合物が得られる：ｐ−、ニト
ロベンジル（６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−２−アセ
トキシ−メチル−２−ペネム−３−カル？キシレート； ｐ−ニトロペンシル（６８）−６−ブロール−（５Ｒ）
−２−アセトキシ−メチル−２−ペネム−３−カル？キ
シレート； ｐ−ニトロベンシル（６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−
２−ゾロぎオニルオキシ−メチ１に／−２−ペネム−６
−カＪしメキシレート；ｐ−ニトロベンジル（６８）−
６−ニテル−（５Ｒ）−２−プロピオニｌレオキシ−メ
チＩレー２−ペネムー６−カル？キシレート； ｐ−ニトロベンツルＣ６８）−６−ｆロヒル−（５Ｒ）
−２−ゾロぎオニｌレオキシ−メゾＩレー２−ペネムー
６−カＪｌ／ボキシレート。

１６０５．１５８０．１５２０ ｔｒ、ｖ、（ｍｔｏＨ，ｎｍ）　：　２４１　、２６４
　、３８１Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ、、　δ）　二　１
．０４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７　　Ｈｇ）１．８９（２Ｈ，
ｍ、Ｊ＝７．８　ＢＭ）３．８２（ＩＨ，ｌｔ、、７＝
８．　１．８　Ｈｇ）４．３８（２Ｈ，ｃｅｎｔｒｅ　
ｏｆ　ＡＢｑ。

−Ｔｇ、ｌｎ＝１７進） ５．３３（ＩＨ，４，Ｊ＝１．８　Ｈｓｔ）５．４０（
２Ｈ，ＡＢｑの中心ｅ　’ｇｅｍ＝１４　ＨＭ） ６．９５及び７．２４　（３Ｈ，！１１）７．９５（４
ｍ！、ムＢｑの中心１　’ｇｅ１ｍ■９　Ｈｚ） 同じようにして操６して、次の化合物が得られる： ｐ−ニトロベンジルＣ６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−
２−チェニー２′−イル−メチル−２−ペネム−３−カ
ルメキシレート冨 ｐ−ニトロペンシルＣ６Ｂ）−６−プ四ビル−（５Ｒ）
−２−チェニー２′−イル−メチル−２−ペネム−５−
カルボキシレート。

例５５ （６Ｂ）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−チェニー２′−
イル−メチル−２−ペネム−３−カルボン酸。

ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）−６−ニチルー（５Ｒ″３
−−２−チェニー２′−イルアセチルチオ−２−ペネム
−３−カルボキシレート（３５＋ｗ）。

０．２　Ｍ　−ＭａＨＯＱ３　　溶液（２，５Ｍ）、ム
ｏｏｍｔ　（４Ｓ／）及び１０９１のパラジウム／カー
メン触媒（８０１Ｆ）の混合物を、プラウ７　（Ｂｒ□
Ｗｎ　）　ｊｌの自動水素添加機中でＭａＨＯＱ　ｓ　
　の吸収が止むまで攪拌する。触媒をＦ取し、残渣を飽
和のＭａＨＯＱ３　　溶液及びム００１ｔで洗浄する。

水相を分離しｓ　ＯＨ，ｏ／、　　で洗浄し、５９Ｉの
くえん酸溶液で駿性にし、ＯＨ，Ｏ／、、　　で数回抽
出する。有機抽出物をＭ！Ｌ　ｚ　８　Ｑ　４　　上で
乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると１表題の化合物が
得られもＵ、Ｖ、（１１ｉｔＯＨ，ｎｍ）：　２３３　
、３１３同じように操作して、次の化合物が得られる＝
Ｃ６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−２−チェニー２′−
イル−メチル−２−ペネム−３−カルボン酸； Ｃ６Ｂ）−６−プロピル−（５Ｒ）−２−チェニー２′
−イル−メチル−２−ペネム−６−カルボン酸。

常用のエステル化及び塩化法で、前例６５で得られたす
べてのカルメン酸メチル−及びエチル−エステル及びナ
トリウム塩を製造したエステル（６Ｂ）−６−ニチルー
（５Ｒ）−２−チェニー２′−イル−メチル−２−ペネ
ム−３−カルボキシレート メチル（６ａ）−６−メチル−Ｃ５Ｒ）−２−チェニー
２′−イル−メチル−２−ペネム−６−カルボキシレー
ト メチル（６日）−６−プロピル−（５Ｒ）−２−チェニ
ー２′−イル−メチル−２−４ネムー−３−カルボキシ
レート。

例３６ ジ ｐ−ニトロペン萬ル２−ＣＣ５’８）−３’−エチル−
（４’Ｒ）　−４’−エトキシカルボニル−カルボエル
チオ−２′−オキソ−７ゼチジニー１′−イル）−２−
）リフェニルホスホツニリデンアセテート。

例２８と同じ方法で、銀（３Ｂ）−３−エチル−１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボエルトリ７エエルホスホ
２ニリデンメチル−２−オキソーアゼチジニ−（４Ｒ）
−４−イルチオレ−）（３８０＊、０．５５ｍ１モル）
及び市場で得られるエチルオキサリルクロリド（０，９
１１％　／Ｉ／）を用いて１表題の化合物２５５岬が得
られる。

例３７ ｐ−ニトロベンジル（６８）−６−ニチルー（５Ｒ）−
２−エトキシカルボニル−２−ペネム−３−カルボキシ
レート。

ｐ−ニトロベンジル２−（（３’８）−３’−エチル−
（４’Ｒ）−４’−エトキシカルボニルカルボニルチオ
−２１−オキソーアゼチゾエー１′−イル）−２−）リ
フェニルホスホラニリデンアセテ−）（２５５１Ｆ）を
トルエン（１２５ｍｌ）にとかした溶液なＭ２　　下に
１夜維持し１次いで８０℃で数分間加熱する。冷却混合
物をシリカゾルのカラムの頂部に吸収させ、トルエン／
ムｃＯ１ｔ　（１９：　１　）　テ溶出すると、表ｍの
化合物が得られる。

工、Ｒ０（ｏｕｃｘ、、、ａｔ−１）：　１７９０　ｅ
　１７５５　。

　７２５ ０、ｖ、（ｌｔＯＨ，ｎｍ）：２６４　＊　　５５６Ｍ
、Ｍ、Ｉｔ、　（ＯＤ０１３．δ）：１．０９（３ｍ！
、ｔ、Ｊ＝　８　Ｈｌｌ）１．２７（３１！、ｔ、Ｔ−
７Ｈ露） １．９３（２１１，１１，Ｊ＝　８　、　７　ＨＭ）３
．９２（ＩＨ，ＩＬｔ、ＪＷ　７　、　２　ＩＨ寥）４
．２７（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝　７　Ｍ１＋１）５．３８（２
ＬひしけたムＢｑ、Ｊｇ、ｌ！−。

１Ｈｇ） ５．４４（ＩＨ，＋１．Ｊ＝　２　ＨＭ）７．９３（４
Ｈ，五Ｂｑの中心、Ｊ＝　８Ｈｇ）同じように操作して
１次の化合物が得られる：ｐ−ニトロベンジル（６８）
−６−メチル−（ＳＲ）−２−エトキシカルボニル−２
−ペネム−３−カルざキシレート零 ｐ−ニトロベンジルＣ６Ｂ）−６−ｆロビル−（５Ｒ）
−２−エトキシカルボニル−２−ペネム−３−カルボキ
シレート零 アーニトロペンジル（６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−
２−メトキシカルボニル−２−ペネム−５−カルボキシ
レート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）−６−ニチルー（５Ｒ）−
２−メトキシカルボニル−２−ペネム−３−カルボキシ
レート； ｐ−ニトロペンシル（６Ｂ）−６−プロピル−（５Ｒ）
−２−メトキシカルボニル−２−ペネム−３−カルボキ
シレート蓼 ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−
２−プロポキシカルボニル−２−ペネム−６−カルボキ
シレート甚 ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）−６−ニチルー（５Ｒ）−
２−ｆａ＆キシカルボニル−２−ペネム−３−カルボキ
クレート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）−６−プロピル−（５Ｒ）
−２−７’ロポキシカルボニル−２−ペネム−３−カル
ボキシレート。

例３８ ＜６８）−６−ニチルーＣ３Ｒ）−２−エトキシカシメ
ニル−２−ペネム−３−カルボン乳ｐ−二ト田ベンジル
（６Ｂ）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−エトキシカルボ
ニル−２−ペネム−３−カルホキシレー）（４５ｖ）、
０．２Ｍ−ＮａＨＯＯ３溶液（３ｄ　）　ｓ　ＡａＯｌ
ｔ　　（４ｙｓｌ　）　及ヒ１０チのパラジウム／カー
ボン触媒（１００岬）の混合物をブラウン型の自動水素
添加機中で水素３当量が吸収されるまで攪拌する。触媒
をＦ取し、残渣を飽和のＭａＨＯＯｓ　溶液及びムＣ０
ｙｌｔで洗浄する。水相を分離し、　ＯＨ，Ｏｒ、　　
で洗浄し、５慢のくえん酸溶液で酸性にしｓ　ｏＨｘ０
１露　　で数回抽出する。有機抽出物を１ｉａ１８Ｑ４
　　上で乾ＳＬ。

−過し、真空中で蒸発させると、表題の化合物が得られ
る。

ＪＴ、　（ｌｔＯＨ，ｎｍ）：　２５９　ｍ　！１５６
゜同じようにして操作して１次の化合物が得られる： Ｃ６８）−６−）ｆｋ−Ｃ５Ｂ）−２−エトトキシカル
ポニル−２−ぺ＄ム−３−カルボン酸τ （６Ｂ）−６−ｆロピルー（５Ｒ）−２−エトキシカル
ボニル−２−ペネム−６−カルボン部署 （６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−２−メトキシカルボ
ニル−２−ペネム−３−カルボン酸；（６８）−６−ニ
チルー（５Ｒ）−２−メトキシカルボニル−２−ペネム
−３−カルボン酸ＩＣ６Ｂ）−６−プロピル−（５Ｒ）
−２−メトキシカルボニル−２−ペネム−３−ｔｔルＭ
ン酸写 （６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−２−プロポキシカル
ボニル−２−ペネム−６−カルボン酸署 ＜６８）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−プロポキシカル
ボニル−２−ペネム−３−カルボン酸苓 （６Ｂ）−６−プロピル−（５Ｒ）−２−プロポキシカ
ルボニル−２−ペネム−６−カルボン酸。

常用のエステル化及び塩化法で１例３８で得られたすべ
てのカルざン酸のメチルエステル及びナトリウム塩が得
られた： メチルＣ６Ｂ＞−６−ニチルー（５Ｒ）−２−４）−？
ジカルボニルー２−ペラムー３−１ｚルボ中シレート苓 メチル（６Ｂ）−６−メチル−（ＳＲ）−２−エトキシ
カルボニル−２−ぺ＄ム−３−カルボキシレート署 メチル（６８）−６−プロピル−（５Ｒ）−２−エトキ
シカルボニル−２−ペネム−３−カルボキシレート零 メチル（６Ｂ）−６−メチル−Ｃ５Ｒ）−２−メトキシ
カルざエル−２−ペネム−３−カルボキシレート署 メチル（６ｇ）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−メトキシ
カルボニル−２−ペネム−３−カルボキシレート； メチルＣ６Ｂ）−６−ｆ口ぜルー（ＳＲ）−２−メトキ
シカルボニル−２−ぺ＄Ａ−３−カルざキシレート； メチル（Ｓｓ）−６−メチル−Ｃ５Ｒ）−２−プロポキ
シカルボニル−２−ぺ＄Ａ−３−１ルポキシレート薯 メチル（６Ｂ）−６−ニチルー（５Ｂ）−２−プロポキ
シカルボエル−２−ペネム−３−カルボキシレート； メチル（６Ｂ）−６−ゾロピル−（５Ｒ）−２−プロポ
キシカルボニル−２−ペネム−３−カルボキシレート。

例３９ アセトニル２−（（３’８）−３’−エチル−（４’Ｒ
）−４’−（α−テトラヒドロピラニル−チオクー２′
−オキソーアゼチジニ−１′−イル）−２−）リフェニ
ルホスホ２ニリテンアセテート。

７伽 １Ｂ）ｉ−エチル−（４Ｒ）−４−（α−テトラキドロ
ピ２ニルチオ〕−アゼチジニー２−オン（８６１１Ｆ、
４！１１モル）及びアセトニルグリオキシレー）（１，
４＃、９．４５ｍモル）を無水テトラヒドロフラン（５
０ｇ？）　Ｋとかした溶液に、無水トリエチルアミンを
Ｎ２　下に部側する。

有機溶液が中性又は若干塩基性で反応する場合には、更
にトリエチルアミン（０，６ｓ／、　４．５ｍモル）を
加え、混合物を室温で２４時間攪拌する。次いで反応を
飽和のＮａ０ｊ　＃＊　（２５ｓｒ）で鎮め、＾ｃｏｓ
ｔ（、ｘ２５ｇ／）で抽出する。合した抽出物を飽和の
Ｍａｃ／　　＄液（３Ｘ２５Ｗｌ）で洗浄し１Ｍａ、８
０４　上で乾燥する。真空中で溶剤を蒸発させると、油
状残渣が得られ、これを無水テトラヒドロ７ラン（３０
ｍｌ／）　Ｋ吸収させ、Ｎ２　下に一３０℃に冷却し、
乾燥ピリジン（０，５４＋＋＋／）で処理し、テトラヒ
ドロフラン（５ｇ／　）にとかした塩化チオニル（０，
３４ｓ／）を滴加する。

反応混合物を一６０℃で１／２時間及び−５〜０℃で２
時間攪拌する。沈殿物をＰ取し、Ｆ液を真空中でベンゼ
ンから数回蒸発させる。

残渣（９００ダ）を乾燥ＣＨ＊Ｏ１ｍ　　（５０ｓ／　
）にとかし１Ｍ、下にトリフェニルホスフィン（１，８
Ｆ　）を室温で１９時間攪拌する。溶剤を真空中で蒸発
させ、残渣をシリカゲルでカラムクロマトクラフィーに
よって精製する。生成物をベンゼン／ヘキサン／ムｃｏ
ｌｔ　（７０：　２５　：２５）で溶出すると、溶出溶
剤の蒸発後に白色の泡（１，０３ｆ　）が得られる。

例４０ 銀（３Ｂ　）、　−５−エチル−１−アセトニルオキシ
カルボニルトリフェニルホスホ２ニリデンメチル−２−
オキソーアゼチジエ−（４Ｒ）−４−イルチオレート。

ホスホラン（２５７ダ、０．４４１１１セル〕をＭｓｏ
Ｈ（５耐）Ｋとかし外部から水浴で冷却した攪拌溶液に
、０．２５　Ｍ　−Ａｇ１ｉＯｓ溶液（２ｓ／）を滴加
する。５分間攪拌後、混合物を蒸溜水（３ｗｌ）で希釈
し、留意して吸引−過するＯ沈殿物を蒸溜水で数回、次
いでＩｔ　、Ｏで洗浄し、フィルター上で乾燥する。収
量は２５Ｃ１ｗである。

例４１ アセトニル２−（（３’８）−１’−エチル−（４’Ｒ
）−４’−アセトキシアセチルチオ−２′−オキソ−ア
ゼデジニー１′−イル）−２−）リフェニルホスホラニ
リデンアセテート。

例２８のように操作し、銀Ｃ”、Ｂ）−５−エチル−１
−アセトニルオキシカルボニルトリフェニルホスホラニ
リデンメチル−２−オキソーアぜチジニ−（４Ｒ）−４
−イルチオレード（２２０ダ、０．３６ｍモル）及び新
しく蒸溜したアセトキシアセチルクロリド（０，６１１
１モル）から表題の化合物１４３１Ｆが得られる。

例４２ アセトニルＣ６Ｂ）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−アセ
トキシメチル−２−ペネム−６−カルボキシレート。

アセトニル２−　（（３’８　）　−３’−エチル−（
４’Ｒ）−４’−アセトキシアセチルチオ−２′−オキ
ソ−アゼデジニー１′−イル）−２−）リアエニルーホ
スホラニリデンアセテート（１４３岬）をトルエン（８
０ｍ）Ｋとかした溶液を、Ｎｇ　下に８５〜９０℃で２
４時間加熱する。冷却混合物をシリカゲルのカッ五の頂
部に吸収させ、トルエン／ムＣｏ蔦ｔ（１９：１）で溶
出すると、表題の化合物が得られる。

Ｉ、Ｒ，（ＯＨＯ１３，ｃＩｒ”）’、　１７９０　ｍ
　１７４５　。

７１５ υ、Ｖ、　（鳳ｔ□Ｈ，ａｍ）：　　５　２　３゜Ｎ、
Ｍ、Ｒ，（ｏｐｏ１５．δ）：１．０３（５ｍ！、ｔ、
Ｊ−７ＭＭ）１．９４（２１，ｍ、７Ｍ７　＊　８　Ｎ
１２．０６（５Ｈ，＠） ２．１６（３Ｈ，Ｉｎ） ３．６７（ＩＨ，ｄｔ、　　、Ｔ＝　８．　２　ＨＭ）
４．６７（２ｍ！、　　θ） ５．１７（２Ｈ，ムＢ（Ｌの中心１　’＝　１５　Ｈ’
）５．５０（１Ｍ、　＋１．　　、Ｔ＝　２　Ｈｍ）。

同じようにして操作して、次の化合物が得られる： アセトニル（６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−２−アセ
トキシ−メチル−２−ペネム−３−カルボキシレート； アセトニル（６Ｂ　）−６−ジ−ビル−（５Ｒ）−２−
アセトキシ−メチル−２−ペネム−３−カルボキシレー
ト事 アセトニル（６１１）−６−メチル−（５Ｒ）−２−プ
ロピオニルオキシ−メチル−２−ペネム−３−カルボ中
シレート蓄 アセトニル（６日）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−プロ
ピオニルオキシ−メチル−２−ペネム−３−カルボキシ
レートｔ アセトニルＣ６８）−６−プロピル−（５Ｒ）−２−ｆ
ロビオニルオキシーメチル−２−ペネム−３−カルボキ
シレート。

例４３ （６Ｂ）−６−：ｃ？ルー（５Ｒ）−２−７＊トキシメ
チルー２−ペネム−３−カルざン酸。

アセトニル（６ｇ）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−アセ
トキシメチル−２−ペネム−３−カルがキシレー）　（
１５１Ｆ）をアセトニトリル（５ｓｔ）及び水（１ｄ）
にとかした攪拌溶液に。

Ｑ、１Ｍ　−ＭａＯＨ゛溶液（１轟量）をＭ、下ｃｏ℃
で２０分間に加える。混合物を１０分間攪拌し。

ＯＲ，Ｏｒ、　　で洗浄する。水相を分離し、５憾のく
えん酸溶液で酸性にし、ＯＲ，Ｏｒ、　　で数回抽出す
る。

有機抽出物なＮａ２８０４　　上で乾燥し、−過し、真
空中で濃縮すると、表題の化合物が得られる。

１、Ｒ，（０１１０１４，Ｑｗ−１）：　３３００　、
１７７５　。

１７４５．１　６８０ Ｕ、Ｖ、（ＩｅｔＯＨｌｎ”）’　２５４　ｅ　３１５
゜’１Ｍ−Ｒ−（ＯＤＣｌｓｓＪ）：　１−０７（３）
１．　ｔ、　Ｊ＝　８　ａ＋ｉ）１．９２（２ｍ１．１
ｍ、　−７＝　８　ＨＭ）２．１３（：５ｍ１１．　８
） ３．７８（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝８．２　ＨＭ）５−１０（
２１１，ムＢｑの中心ｅ　Ｊｇｅｍ　＝１４　ＨＩＳ） ５．４３（ＩＨ，（１９Ｊ＝　２　ＨＭ）９．１６（１
Ｈ１ｂｒ、Ｄ２０と交換）。

同じように操作して、次の化合物が得られる：（６Ｂ）
−６−メチル−（５Ｒ）−２−アセトキシ−メチル−２
−ペネム−３−カルボン酸言Ｃ６Ｂ）−６−ゾ四ビル−
（５Ｒ）−２−アセトキシ−メチル−２−ペネム−３−
カルボン酸墓 Ｃ６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−２−プロピオニルオ
キシ−メチル−２−ペネム−３−カルボン陵墓 Ｃ６１／Ｊ）−６−ニチルーＣ３Ｒ）−２−ダ胃ピオニ
ルオキシーメチルー２−ペネム−３−カルボン酸喜 Ｃ６Ｂ）−６−プロピル−（５Ｒ）−２−ゾロぎオニル
オキシ−メチル−２−ペネム−３−カルボン酸。

常用のエステル化及び塩化法で１例４３で得られたすべ
てのカルボン酸のメチル−及びエチル−エステル及びナ
トリウム塩を製造した：メチルＣ６Ｂ）−６−ニチルー
（５Ｒ）−２−アセトキシ−メチル−２−ペネム−３−
カルボキシレート； メチル（６Ｂ）−６−メチル−（ＳＲ）−２−アセトキ
シ−メチル−２−ペネム−３−カルざキシレート写 メチル（６Ｂ）−６−プロピル−Ｃ３Ｒ）−２−アセト
キシ−メチル−２−ペネム−３−カルボキシレート； メチル（６Ｂ）−６−メチル−（ＳＲ）−２−デー−オ
ニルオキシ−メチル−２−ペネム一５−カルボキシレー
ト薯 メチル（６Ｂ　）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−！ロー
オニルオキシ−メチル−２−ペネム−３−カルボキシレ
ート薯 メチル（６８）−６−プロピル−（５Ｒ）−２−プロピ
オニルオキシ−メチル−２−ペネム−３−カルボキシレ
ート。

例４４ ２．２，５，５−テトラメチル−（７Ｒ）−（８Ｂ）−
８−アセチル−９−オキソ−３−オキサ−６−チア−１
−アゾビシクロ（５，２゜Ｏ１°〒〕ノナン。

ジ−イソ−！ロビルア電ン（２，０２ｆ、　２．８ｓ／
、２９ｍモル）を無水ＴＨＦ　（１５ｍ＃）　Ｋトカし
た溶液に、へ命サン（９，５ｓ／、ｊ５ｍモル）にとか
した１５嘩のｒｌ−ＢｕＬｉ溶液をＭ２Ｒ下に一７兜で
攪拌しながら１５分間に加える。１５分間攪拌後、２．
２．５．５−テトラメチル−（７Ｒ）−９−オキソ−５
−オキサ−６−チア−１−アゾビシクロ（５，２，ＯＬ
・マフノナン（１，４Ｏｆ、５．５ｍモル）をＴｌｒＦ
（５ｓ／）にとかした溶液を１５分間に加える。得られ
た反応混合物を一７０℃で５０分間攪拌し１次いでム０
ＯＢｔ　（５ｓ／、４．５ｆ、５Ｑｍモル）を丁ＨＩＦ
（５ｓ／）Ｋ、とかした溶液を滴加する。

添加の終了後、混合物を一７０℃で１５分間、０℃で１
時間攪拌し、冷水（７５ｓ／）を加え。

０ＨｚＯ１ｓ　　（５Ｘ　５０１Ｉｌ／）　テ抽出ｉ６
ｏ　合Ｌり有機抽出物を１１ａ１８０４上で乾燥し、真
空中で蒸発させると帯黄色の油が得られ、これにシリカ
ゲル（５（１）上でり四マドグラフィーを行なう。

０６１６／Ａｏ０１１ｔ　　（９５：　５　）　”ｔ’
ノ溶出Ｋ　ヨツ”ｃ表題の結晶生成物（１，０４ｆ、６
２憾）が得られる。

ｍ、ｐ、　６５〜７２℃ 〔α）Ｄ　＝　＋　１１１．９＠（ｏ　＝　１　、　Ｏ
ＨＯ／、　）■、Ｒ１（ＯＨＯ１ｓ＋”−１）：　　１
７５０．１７２　ＯＮ８Ｍ、Ｒ（ＯＤＯ１３，δ）：　
　’１．２２（３Ｈ，！３）１．４７（３１，＃） １．５７（３Ｈ，す １．７１（３１，１ ２、３３（３１，す ３．６５（ＩＨ，（Ｌ、Ｊ＝　１３　ＩＩす３．９１（
１ｍ！、１．Ｊ＝　２．５１１Ｍ）４．１１（ＩＬ（１
，Ｊ＝　２．５　Ｈす。

例４５ ２．２．５．５−テトラメチル−（７Ｒ）−＜　ｓ　ｓ
　）−ｓ　−〔ｉ’−＜　１′ｓ　＞−ヒドロキシエチ
ルツー９−オキソ−３−オキサ−６−チア−１−アゾビ
シクロ（５，２，Ｏｌ−”）ノナン。

−７８・。１冷却りえ市場で得ｂ　ｔ’Ｌ　６　Ｍ−８
ｅ’１ｅｏｔｒｌｅ’ｉｓ／、３１１モル）の１Ｆ丁Ｈ
１攪拌溶液に、ＴＩＰ（８ｓ／）Ｋとかした２、２．５
．５−テトラメチル−Ｃ７Ｒ）−Ｃ８Ｂ）−８−アセチ
ル−９−オキソ−３−オキサ−６−チア−１−アデビシ
クＨ（５、２、０”〒〕ノナン（５３５１Ｆ。

２．０８１１４ル）をＮ２［滴加する。得られた反反混
合物を一７８℃で３時間攪拌し、チ０〔１ｄ〕及び３０
％の１！２０寓（３ｓ／）　　で鎮める。０℃で１時間
攪拌後、混合物をＨ＊Ｏ（！ｉｏｓ／）で希釈し、０Ｈ
ｘ０１２（５Ｘ５０ｓ／）　　テ抽出すル。合した抽出
物をＯａＯ／、上で乾燥し、真空中で蒸発させると固体
残渣が得られ、これをシリカゲル（２０ｆ）でクロマト
グラフィーな行なう。

０、Ｈ，／ＡＱＯ１ｔ（９５：　５　）での溶出によっ
て未反応の原料（１６０ｓｖ、１１％）が得られる。

０６！１６／Ａｃ（）Ｉｌｔ（”９０：１０）での溶出
によって。

表題の化合物（３５５ｑ、６６％）が得られ４ｍ、ｐ、
：　９７〜１０２℃ 元素分析（０１１２ｍ１２１ＮＯｓ８の計算値）：０５
５．５５　（５５，５７）ＩＩ、　Ｈ８，１２（８，１
）ＩｓＮ　５．３８　（５，４０）憾、８１２．０７（
１２，３６）優（ｆｆ）、＝　＋　１１１．１６°（０
＝　０．８　、０ＨＯＩ、　）１、Ｒ９（ＯＨＯｌ４．
ｃＩＩ″″ｌ）：３４００．１７４ＯＮ０Ｍ、Ｒ（ＯＤ
（ｎ３．δ）：１．２１（３Ｈ，す１．５５（５■、６
．Ｊ＝　７　Ｈｓｓ　）１．４９（３Ｈ，８） １．５５（５Ｈ，す １．７１（３Ｈ，す ２．６８（１ｉｉ＋ｂｒ　ａ、Ｊ＝５　ｕｌ、Ｄ２ｏと
交換） ２．８８（ＩＨ，（Ｌ（１，７＝２．５．２５　Ｒ１３
，６０（Ｉｎ、ａ、Ｊ＝　１２　ｍｇ）４、．１６（Ｉ
Ｈ１＋１．１＝　１２１；ＩＮ）４、１７（ＩＨ，ｂｒ
　ｍ） ５．０２（ＩＨ，ａ、、ｙ＝　２　Ｈｔｓ）。

例４６ ２．２．５．５−テトラメチル−（７Ｒ）−（８Ｂ）−
Ｃ丁−（１’Ｒ）−ヒドロキシエチルクー９−オキソ−
６−オキサ−６−チア−１−アゾビシクロ（５、２、０
トチ〕ノナン。

市場で得られるに−８・、・・、・１ｄ−■（２０ｓ／
、１０ｍモル）の０．５　Ｍ　−ＴＨＦ攪拌溶液に、無
水１ｅｔ２Ｑ（１２５ｓ／）Ｋとかした２、２．５．５
−テトラメチル−（７Ｒ）−（８Ｂ）−８−アセチル−
９−オキソ−３−オキサ−６−チア−１−７デビシクー
（５，２，Ｏｌ・７〕ノナン（１，４４ｆ　、　５．６
ｍそル）をＭ２　下に室温で部側する。反応混合物を２
０時間攪拌し、例４５のようにして処理する。

残渣をシリカゲル（５０ｐ）でクロマトグラフィーな行
なう。ｏ、Ｈ，／ＡａＯ１ｔ　　（９５：　５　）での
溶出によって未反応の原料（３９７”Ｆ）が得られる。

０．１！、、４ｃ０１！ｌｔ　（９０：　１０　）　　
での溶出によって、表題の化合物（６０２ｓｙ）が得ら
れる。

ｍ、ｐ、：　１２６〜１６０℃ 〔α）Ｉ）　＝　＋　８０　（０＝１．　ｃｎｏｌ、）
１、Ｒ−（ＯＨＯｌｓ、’１ｌ−１）：　３６００　＊
　３４６０　＊　１７４ＯＮ、Ｍ、Ｒｏ（ＯＤＯＩ３．
δ）：　１．１８（３Ｈ，す１．２７（３Ｈ，（Ｌ、、
Ｔ＝　６　Ｈす１．４７（！ＩＨ，す １．５８（３ｍ！、す １．６７（３Ｈ，８） ２．８５（ＩＨ，ｄｔｌ、Ｊ＝２．２　、４．０　ＨＥ
）３．６０（１Ｈ，６，Ｊ＝　１２　ＩＩＩ）３．６２
（ＩＨ１ｔ’ｒ　ＤｇＯと交換）４．０９（１町（１，
Ｊ＝　１２　Ｈす４−２２（ＩＩ！、ｂｒ） ５．１７（１１！、Ｌ、Ｊ＝２．２　Ｈり例４７ ２．２．５．５−テトラメチル−（７Ｒ）−（８Ｂ）−
（丁−（１’Ｒ）−ｐ−二トロペンゾルオキシカルポエ
ルオキシエチル）−９−１中ソー３−オキサ−６−チア
−１−アデピシクａ（５、２、ＯＸ・テ〕　ノナン。

２．２，５．５−テトラメチル−Ｃ７Ｒ）−（８８）−
（１’−（１’Ｒ）　−に＝Ｐｏ−？シｘチル）−９−
オキソ−６−チア−１−アゾビシクロ（５、２、０１，
７）ノナ７Ｃ１，５０１／、５．７８ｍモル）をＭｔＯ
Ｈを含まなｔｎＯＨ＋１０ｚｌ　（３０ｄ）　Ｋとかし
一１５℃に冷却した攪拌溶液に％ｐ−＝トロペンジルク
ロルホルメ−）（１，＜５６．ｆ。

７．７　ｍモル）、続いて４−Ｎ、Ｍ−ジメチルアミノ
ピリジン（９４０１Ｆ、７．７ｍモル）を３０分間に加
える。反応混合物を＊ｍで１８時間攪拌し、０Ｈ２０ｔ
ａ　（１５０ｍｌ　）　”Ｑ希釈Ｌ、ｉｕｏ。

ＮａＯ２溶液（２Ｘ５０ｍ）で洗浄し、Ｎａ１８０４上
で乾燥する。溶剤を蒸発させることＫよりて残渣が得ら
れ、これをシリカゲル（１００ｊ）でクロマトグラフィ
ーを行なう。

Ｏｒ＋Ｈｓ／ｋｃＯ’ｌｔ　（９７，５：　２−５　）
　　での溶出によって、表題り化合物が黄色の油として
得られる（２．２０ｇ、８７嘔）。

１、Ｒ，（０１（Ｃ！１３．ｃＩＩ−１）：　１７−５
０　＊　１５２　Ｄ　。

１３５０゜ 例４８ ２．２．５．５−テトラメチル−（７Ｒ）−（８Ｂ　）
　−（１’−（１’Ｒ）　−ｐ−ニトロベンジルオキシ
−カルボニルオキシエチルクー９−オキソ−３−オキサ
−６−チア−１−アデビシロ（５、２、０Ｘ−７〕ノナ
：ｙ−ｓ　、　８−？）オｄｔシト。

２．２，５．５−テトラメチル−（７Ｒ）−（８Ｂ）−
（１’−（１’Ｒ）−ｐ−二トロペンジルオキシカルポ
ニルオキシエチル〕−９−オキソ−３−オ中す−６−チ
アー１−アゾビシクロ（５、２、０１・７．ｌ　ノナン
（２，２Ｏｆ、５．Ｑｍモル）を０１！２０！ｍ　’（
３０ｄ　）にとかし砕いた氷／ＭＩＬＯＪＦ・浴で冷却
した攪拌溶１［［、ＩＩ−クロル過安息香酸（１２，５
１１１モル）を少量づつ攪拌しながら加える。反応混合
物を冷時に１時間及び室温で３０分間攪拌する。ＯＯＨ
２０ｊ　（１５０ｇ／）で希釈後、ｌｌ液を８−のＮａ
ＨＯＱｓ　　溶液（１×５０ｇ／）、１０％のＭａ１１
００５　溶液（１ｘ５０ｓ／ｌ。

８憾のＭａＨＯＱ３　　溶液（１ｘ５０ｓ／）、飽和の
１１ａｏ／　　＊ｔ（Ｉ　Ｘ　５０ｇ／）で洗浄し、Ｎ
ＩＬ、Ｓｏ。

上で乾燥する。真空中で溶剤を蒸発させることによって
、非結晶性固体が得られる（　２．３　ｆ　。

９８％）。

工、Ｒ，（ＯＩ！０１３．ｃｍ−１）：　１７７５，１
７５０゜５２０ １１、Ｍ、Ｒ，（ＧＤ（３１３，δ）：　１．３１（３
Ｈ，ＩＩ）１．４５（５１，ａ、ｙ冨７Ｈ露） １．４６（！ＤＨ，Ｉ） １．５５（３Ｉ！、ｓ） １．６９（５Ｈ，す ３．４４（ＩＨ，ａ　、ｒ＝１４ ３．７８（ｌａ、ａａ、Ｊ＝２．２．４．２ＨＩ）４、
１６（ＩＨ，ａ、Ｊ＝１４　Ｈｚ）４．９２（１ｇ、ａ
　Ｊ＝２．２Ｂｇ）５．２７Ｃ２Ｈ，す ５．２９（ＩＨ，ｍ） ７−５１　（２Ｈｔ　６　Ｊ：８Ｈｚ　）８．２２（２
１，ａ　：ｒ＝８　Ｈｚ）。

例４９ （３ｓ）−３−（１’−（１’ｕ）−ｐ−ニド■ペンジ
ルオキシカルボ二ルオキシエチル〕−（４Ｒ）−４−（
α、α−ジメチルー３−ｔドロキシエチルスルホニル）
アゼナジノ−２−オン０ 例２０と同じ方法で１表題の化合物が得られへ工、Ｒ，
（０１１０１３，グ”）：５４００．１７８０．１７５
ＯＮ、Ｍ、Ｒｏ（ＯＤＯ１５，δ）：　１．５１（３１
１，８）１．４２（３１１，５） Ｌ４５（！’ＪｄｅＪ＝　７　Ｈ露） ３．６０（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝　１２　Ｈ冨）３．８２（Ｉ
ｌｌｌ、ｄｄ、、Ｔ＝２　ＨＭ）−３，９１（褌、ａ、
Ｊ＝　１２　ｍｍ）５．０２（ＩＨ，（ＬｔＪ＝２　Ｈ
Ｍ）５．２４（２１！、す ５．２６（１１１，ｍ） ７．３８（１１！、　Ｉ）ｒ） ７．５２（２ｍ！Ｉ１１．Ｊ−８ａｌｌ）８．１８（２
ｉ、ａ、Ｊ−８１１１゜ 例５０ （３８）　　−３−（１’−（１’Ｒ）　　−ア　−　
エ　ト　ロペンジルオキシカルポニルオ中ジエチル〕−
（４Ｒ）−４−（ｇ−ナト２ヒドロビ２具ルチオ）アゼ
チジく−２−オン０ 例２１と同じ方法で１表題の化合物が得られる。

〔α）ｎ　：　＋　５２＠（ａ−１，ｃａａｘ３）工、
Ｒ，（ＯＨＯＩ、、ｔ：ＩＩ”１）：　３４００．２９
４０．２Ｂ６０゜１７７５．１７５Ｏ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＯｌ、ｓ、δ）：　１．４５（３１
１，（１，Ｊ＝、Ｓ、５　ＩＩす１．３−２．１（６１
！、ｍ） ３．２５−３．７０（２Ｈ，ｍ） ４．０４（ＩＨ，！ＩＩ） ４．９２及び５．００（ＩＨ，ｄｄ、、Ｔ＝７．２ＩＩ
Ｉ） ５．０−５．５Ｃ２Ｈ，１ｍ） ５−２７（２Ｈ，ｓ） ６．５２及び７．０２（ＩＨ，１）ｒ）７．５５（２Ｈ
，ｄ、、Ｔ＝８　ＨＭ）８．２３（２Ｈ，ａ、ｙ−Ｂ　
ｍ露）。

例５１ シーニトロベンジル２−（（３’５）−３’−〔（１“
Ｒ）−１“−ｐ−ニトーベンジルオキシーカルポニルオ
キシェチル）−（４’Ｒ）−４’＝（α−テトラヒドロ
ピラニルチオ）−７−オキンーアぜテンニー１′−イル
）−２−）リフ風ニルホスホ２ニリデンアセテート。

例２５と同じ方法で、１１題の化合物が非結晶性固体と
して得られる。

ｘ、ｘ、Ｃｃｍｃｘ、、ｃｘ−”）：　１７５０　、１
７４．５゜例５２ ＊（３Ｂ）−５−Ｃ（１’Ｒ）−１’−ｐ−二トロベ／
ゾルオキ７カルボニルオキシエチル〕−１−ｐ−ニトロ
ペノジルオキシカルボニルトリフェニルホスホラニリデ
ンメチル−２−オキンーアゼチゾニ−（４Ｒ）−４−イ
ルチオレート。

Ｃ００ＰＮＢ　　　　　　　　　Ｃ００ＰＮＢ例２７と
同じ方法で、表題の化合物が得られる。

例５６ ｐ−ニトロベンシル２−（（５’８）ｉ’−〔（１“−
Ｒ）−１“−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−オ
キシエチル チェニー７−イル−アセチルチオー２′−オキンーアゼ
デゾニー１ーイル）−２−トリフェニルホスホラニリデ
ンアセテート。

例３３と同じ方法で，表題の化合物が６５憾の収率で得
られる。

例５４ ｐ−ニトロベンジル（　６　Ｂ　）　−　６　−　（　
（　１’Ｒ）−　１’−Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ〕−２−一チエニー２１ーイルーメチル−
２−ペネム−３−カルざキシレート。

例３４と同じ方法で、表題の化合物が７０憾の収率で得
られる。

１．Ｒ９（ＣＨＯＩ３．グｌ）：　１７９０．１７５０
．１７１ＯＮ０Ｍ、Ｒ，（ＯＤＣ１４，δ）：　１．４
８（３Ｈ，ｄ、、ｒ＝６．５　ＩＩＩ）３．９１（ＩＨ
，ｄ（Ｌ、Ｊ＝７．２１１．８１１１１）４．３６（２
１，ムＢｑ、Ｊ＝　１ｆ）　１厘）５．２４（２１，ｂ
ｓ） ５．３８（２１，ＡＢｌｌ） ５．５９（ＩＨ，（１，７＝１．８　ＨＭ）６．９３（
２Ｈ，１ｍ） ７．２１（１ｍ！、ｄ（Ｌ） ７．５６（４４ｍ） ８．２０（４１，ａ） 第１頁の続き ＠Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号（Ｃ
０７Ｄ　５１５１０４ ０５１００ ２９１１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０９／１２ ０５１００ ３３３１００　）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（■）： 〔式中Ｒ及びＲ１は同一か又は異なる有機基を表わし、
   Ｒ１１は水素、陽イオン又はカルボキシ保腰基を表わす
   〕の光学活性トランス−６−置換−５（Ｒ）−２−ペネ
   ム−３−カルボン酸誘導体を製造する方法において、（
   ＩＬ）　　式（Ｉ［）　： 〔式中Ｒは前記の４のを表わし、Ｒ３は単独に水素又は
   ０１〜ｏ６アルキルを表わす〕の光学活性４（Ｒ）−７
   ゼチジノー２−オン誘導体を式： ％式％ 〔式中人は可溶性金属塩又はハロゲノのへテロリティッ
   ク反応に対して不安定な８−ム結合ケ形成する基を表わ
   す〕のチオール又はその塩と反応させて、式（■）： 〔式中人及びＲは前記のものを表わす〕の光学活性４（
   Ｒ）−チオ−誘導体が得らへ（１１）　　式（１）の４
   （Ｒ）化合４１１Ｆｔ式：ＯＨＯ−ＧＯＯＲ。 〔式中Ｒ２は前記のものを表わす〕のグリオキシル＋１
   ｖＩｊ導体と反応させて、式（■）二０００Ｒ。 〔式中Ｒ，ム及びＲ２は前記のものを表わす〕の４（Ｒ
   ）−誘導体が得られ、 （Ｃ）式（ＩＶ）の４（Ｒ）−カルビノールをへロデ／
   化して、式（■）： ００Ｒ２ 〔式中Ｒ、ム及びＲ２は前記のもの１に表わし、Ｘはハ
   ロゲン原子′Ｉｋ表わす〕の４（Ｒ）−誘導体が得られ
   、 （ｄ）　　式（Ｖ）の４（Ｒ）−化合物を式：ＰφＳ 〔式中基φは単独に芳香族、複素環式又はアルキル基を
   表わす〕のホスフィンと反応させて、式（■）： ００Ｒｇ 〔式中Ｒ、ム、Ｒｓ及びφは前記のものを表わす〕の４
   （Ｒ）−ホスホランが得ら蜆（ｅ）式（Ｖｌ）の４（Ｒ
   ）−ホスホランを式：Ｍｎ”　＋＋　ｙｎ− 〔式中ｙ、ｎ＋はｎ原子価の重金属Ｍの陽イオンを表わ
   し、ｙｎ−は塩の陰イオン基を表わす〕の重金属塩の溶
   液と反応させて、式（釦：〔式中Ｒ，Ｒ２、φ及びＭｎ
   十及びｎは前記のものな表わす〕の４（Ｒ）−メルカプ
   ト塩が得られ、 （ｆｌ　　式（ｖＭ）の４（Ｒ）−メルカプト塩を、式
   ：〔式中Ｒ１は前記のものを表わし、ψは酸素又は硫黄
   を表わす〕の酸又はチオ酸の反応性誘導体と反応させて
   、式（■）： ００Ｒ１１ 〔式中Ｒ％Ｒ１％Ｒ１、ψ及びφは前記のものを表わす
   〕の４（Ｒ）−誘導体が得られ、（ｇｌ　　式（■）の
   ４（Ｒ）−化合物を環イヒさせ、必要により得られた式
   （Ｉ）　（Ｒ，は水素を表わす〕の化合物を塩（？し及
   び／又は必要により式（Ｄ　（Ｒ１は水素又は陽イオン
   を表わす〕の化合物をエステル化し及び／又は必要によ
   りＲ２がカルボキシ保−基を表わす式（りの化合物から
   Ｒ３が水素又は陽イオンを表わす式（Ｉ）の化合物が得
   られ及び／又は必要により式（１）の化合物を、式（Ｉ
   ）の他の化合物に変換することからなる光学活性トラン
   ス−６−置換−５（Ｒ）−２−ペネム−ローカルメン酸
   誘導体の製造法。 ２、式（■）ｖＶするメルカプト塩な、式：〔式中Ｒ１
   及びψは前記のものを表わす〕の酸又はチオ酸の一呻會
   時反応性誘導体と反応させ、得られた式（■）′％：有
   する化合物を環化させる特許請求の範囲第１項記載の式
   （Ｉ）ｖ有する光学活性トランス−６−置換−５（Ｒ）
   −２−ペネム−６−カルざン酸誘導体の製造ｔｅｒｔ−
   ブチル−シリル、トリチル、α−メトキシ−エチル、テ
   トラヒＰロピラニー２−イル、４−メトキシ−テトラヒ
   ドロピラニー４−イル、２−オキサ−ビシクロ（３，３
   ，０）オクタニー　６−イル及び２−オキサ−ビシクロ
   （３，３，０）オフチー６．フ−二二−６−イルから選
   ばれた基である特許請求の範囲Ｏｕ及びＰｂから選ばれ
   た重金属の陽イオンである特許請求の範囲第１又は２項
   記載の方法。 ５、式（■）： ０００１ｇ 〔式中Ｒ及びＲ１は同一か又は異なる有機基を表わし、
   Ｒ２は水素、陽イオン又はカルボキシ保頗基を表わし、
   ψはＶ嵩又は硫黄を表わし、φは単独に芳香族、複素環
   式又はアルキル基を表わす〕Ｖ有する４（Ｒ）−化合気
   ６４　　式（■）： ０００Ｒ。 〔式中Ｒ及びＲ１は同一か又は異なる有機基を表わし、
   Ｒ１１Ｉは水素、陽イオン又はカルボ中シ保護基を表わ
   し、ψは酸素又は硫黄ｖｋ表わし、φは単独に芳香族、
   複素環式又はアルキル基を表わす〕の４（Ｒ）−化合智
   を製造する方法において、式（■）； （式中Ｒ，Ｒ２及びφは前記のものｔ表わし。 Ｈｎ＋はｎ原子価の重金属Ｍの陽イオンを表わｊ）’ｋ
   Ｖｊ’）４　（Ｒ）−メルカプト塩ｔ、式：〔式中Ｒ１
   及びψは前記のものを表わす〕の酸又はチオ酸の反応性
   肪導体と反応させることからなる式（■）の４（Ｒ）−
   （ヒ合物の製造法。 Ｚ　式（ｖｌ）の４（Ｒ）−メルカプト２３１！’！　
   Ａｇ　。 Ｈｇ、ムｄ、Ｏｕ及びＰ）から選ばれた盲金属場である
   特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８、式（題）： 〔式中Ｒは有機基ｔｔｋわし、Ｒ２ｋｔ水累、陽イオン
   又はカルボキシ保饅基を表わし、φは単独に芳香族、複
   Ｘ環式又はアルキル基１ｇ！：＊わし、Ｍｎ＋はｎ原子
   価の重合ＪｉＩｉＭの陽イオンを表わす〕を有する４（
   Ｒ）−メルカプト塩。 ９　式（■ム）： 〔式中Ｒ意１、φ、Ｍ及びｎは前記のものｔ表わし、Ｒ
   工はアシル基の残基を表わし、ヒドロキシ基）ｌｆ−有
   する炭素原子はＲ−配置である〕Ｖ！する特許請求の［
   ｌ１８項記１Ｋ）４（Ｒ）−メルカプト塩。 １０、式（鴨Ｂ）： 〔式中Ｒ２、φ、Ｍ及びｎは前記のものを表わし、ＲＸ
   はアシル基の残基１表わし、ヒドロキシ基を肩する炭素
   原子はＢ−配置である〕を有する特許請求の範囲第８項
   記載の４（Ｒ）−メルカプト塩。 １１、　　ＲＸハｃ１〜Ｃ６アルキル又はフェニルであ
   る特許請求の範囲第９又は１０項記載の４（Ｒ）−化合
   物。 １２、　ＲＸはメチルである特許請求の範囲第９又は１
   ０項記載の４（Ｒ）−化合物。 １６．１はＡｇ、Ｈｇ、ムＵ、○Ｕ及びＰｔ＋から選ば
   れた重金属の塩である特許請求の範囲第８〜１２項のい
   づれかに記載の化合物。 １４、式（■）； 〔式中Ｒは有機基を表わし、Ｒ２は水素、陽イオン又は
   カルボキシ保護基を表わし、φは単独に芳香族、ａ素環
   式又はアル中ル基Ｖ表わし、Ｍｎ＋はｎＪｉ（予価の重
   金属Ｍの陽イオンを表わす〕の４（Ｒ）−メルカプト塩
   な製造する方法において、式（■）： ００Ｒｓ 〔式中Ｒは有機基′４ｔｉわし、ムは可溶性金属塩又は
   ハロゲンのへテロリテインク反応に対して不安定なＳ−
   直結合を形成する基を表わし、Ｒｓは水素、陽イオン又
   はカルざキシ保護基を表わし、φは単独に芳香族、複素
   環式又はアルキル基を表わす〕ｔｖする４（Ｒ）−ホス
   ホランを、式；　Ｍｎ＋　−ｙｎ−（式中Ｍｎ　＋は前
   記のものを表わし　ｙｎ−は塩の陰イオン基を表わす）
   の重金属塩の溶液と反応させることからなる式（Ｖｌ［
   ）の４（Ｒ）−メルカプト塩の製造法。 １５、式（■）： 〔式中Ｒは有機基を表わし、ムを家可溶性金属堪又は）
   ＼ロデンのへテロＩ３ティック反応に対して不安定な日
   −直結合を形成する基を表わし、Ｒ１１水本、陽イオン
   又をｉカルボキシ保護基ン表わし、φは単独に芳香族、
   複素環式又はアルキル基な表わす〕ン肩す、ｂ４　（Ｒ
   ）−化合物。 １６、式（■ム）； ｎ′闘 ００Ｒ２ 〔式中Ｒ１，ム及びφに！前記のものな表わし、Ｒ工は
   アシル基の残基を表わし、ヒドロキシ基をＮｊる炭素原
   子はＲ−配置である〕を有する特許ｔｆ４末の範囲第１
   ５項記載の４（Ｒ）−化合物。 １７式（ＶＩＢ）　： ００１ｓ 〔式中Ｒ２、ム及びφは前記のものを表わし、Ｒ工はア
   シル基の残基を表わし、ヒドロキシ基１に有する炭素原
   子はＳ−配置である〕を有する特許請求の範囲第１５項
   記載の４（Ｒ）−化合物。 １８、　ＲｘはＣ１−ｗ０６アルキル又はフェニルであ
   る特許請求の範囲第１６又は１７７項記載４（Ｒ）−化
   合物。 １９、Ｒ工はメチルである特許請求の範囲１ｊ４１６又
   は１７項記載の４（Ｒ）−化合物。 ２０、Ａはゾメチルーｔｅｒｔ−ブチルーシリル、トリ
   ル、α−メトキ７−エチル、テトラヒドロビラ二−２−
   イル、４−メトキシ−テトラヒドロビラニー４−イル、
   ２−オキサ−ビシクロ（３，，３，０）オクタニー６−
   イル及び２−オキザービシクロ（３，３，０）オフチー
   ６．フ−二二−６−イルから選ばれた基であり、基φは
   フェニルである特許請求の範囲第１５〜１９項のいづれ
   かに記載の式（ＶＩ）の４（Ｒ）−化合物。 ２１、式（■）： ０００Ｒ。 〔式中Ｒは有機基を表わし、Ａは可溶性全域［又はハロ
   ゲンのへテロリティック反応に対して不安定なＳ−Ａ結
   合を形成する基を表わし、Ｒ２は水系、陽イオン又はカ
   ルボキシ保饅基を表わし、φは単Ｉｎｃ芳香族、複素環
   式又はアルキル基を表わす〕の４（Ｒ）−化合物ｖ製造
   する方法において、式（■）：０００Ｒ。 〔式中Ｒ，ム及びＲ，は前記のものを表わし、Ｘはハロ
   ゲン原子を表わす〕を育てる４（Ｒ）−（？金物を、式
   ：Ｐφ３〔式中φは単独に芳香族、：ｌ！！素環式又は
   アルキル基な表わす〕のホスフィン誘導体と反応させる
   ことからなる式（Ｖｌ）の４（Ｒ）−化合物の製造法。 ２２、ホスフィン誘導体はトリフェニルホスフィンであ
   る％杵縛求の範囲第２１項記載の方法。 ２３、式（Ｖ）の化合物の７１０デンは塩素である特許
   請求の範囲第２１項記載の方法。 ００Ｒ８ 〔式中Ｒは有機基を表わし、ムは可溶性金属塩又はハロ
   ゲンのへテロリティック反応に対して不安定な日−Ａｌ
   ｌｙ形成する基を表わし、Ｒ２は水素、陽イオン又はカ
   ルボキシ保腰基Ｖ表わし、Ｘは）・ロゲン原子１に表わ
   す〕Ｖ有する４（Ｒ）−化合物。 ２５、ｘは塩素であり、ムはジメチル−ｔａｒｔ　−ブ
   チル−シリル、トリル、α−メトキシ−エテル、テトラ
   ヒＰロピラニー２−イル、４−メトキシーテトラヒドロ
   ビラニ−４−イル、２−オキサ−ビシクロ（５，３，０
   ）オクタニー３−イル及び２−オキサービククロ〔６゜
   載の４（Ｒ）−化合物。 ２６、式（Ｖ）： ００Ｒ２ 〔式中Ｒは有機基を表わし、ムは可溶性金属塩又はハロ
   ゲンのへテロリティック反応に対して不安定な８−Ａ結
   合を形成する基Ｙ表わしｓ　Ｒ２は水、累、陽イオン又
   はカルボキシ保護基を表わし、Ｘは）・ロデン原子を表
   わす〕の４（Ｒ）−化合物Ｖａ造する方法において、式
   （■）： ００Ｂ４ 〔式中Ｒ，ム及びＲ１末前記のものを表わす〕ＹＷｆる
   ４（Ｒ）−カルビノールｔノ・ロダン化することからな
   る式（Ｖ）の４（Ｒ）−化合物の製造法。 ２７　式（ＩＶ）のカルビノールの基ムはゾメチルーｔ
   ｅｒｔ−ブチルーシリル、トリル、α−メトΦシーエチ
   ル、テトラヒｆロピラニー２−イル、４−メトキシーテ
   トラヒげロビラニー４−イル、２−オキサ−ビシクロ（
   Ｓ、３．０）オクタニー６−イル及び２−オキサ−ビシ
   クロ（３，３，０）オフチー６．フーニニー６−イルか
   ら選ばれた基である特許請求の範囲第２６項記載の方法
   。 ２８、式（■）： 〔式中Ｒは有機基を表わし、ムは可溶性金属塩又はハロ
   ゲンのへテロリティック反応に対して不安定な８−、直
   結合を形成する基を表わし、Ｒ２は水素、陽イオン又は
   カルざキシ保護基を表わす〕を有する４（Ｒ）−化合物
   。 ２９　基ムはジメチル−ｔｅｒｔ−ブチル−シリル、ト
   リル、α−メトキシ−エチル、テトラヒドロぎラニー２
   −イル、４−メトキシーテトラヒげローラニー４−イル
   、２−オキサ−ビシクロ〔６６３，０〕オクタニー６−
   イル及び２−オキサ−ビシクロ（３，３，０）オフチー
   ６．フ−ユニ−６−イルから選ばれた基である特許請求
   の範囲第２８項記載の式（ＩＶ）の４（Ｒ）−化合物。 ３０、式（■）： ０００Ｒ雪 〔式中Ｒは有機基を表わし、ムは可溶性金属塩又はハロ
   ゲンのへテロリティック反応に対して不安定なＳ−直結
   合を形成する基１ｋｓわし、Ｒ２は水素、陽イオン又は
   カルボキシ保護基を表わす〕の４（Ｒ）−化合物を製造
   する方法において、式（Ｉ）： 〔式中ム及びＲは前記のものを表わす〕を有する４（Ｒ
   ）−化合物を、式：　０）ＩＣ−００ＯＲ。 〔式中Ｒｓは前記のものを表わす〕のグリオキシル酸誘
   導体と反応させることからなる式（ｍＶ）の４（Ｒ）−
   化合物の製造法。 ！１１９式（１）の化合物の基ムはジメチル−ｔａｒｔ
   −ブチル−シリル、トリル、α−メト中フシ−エチルテ
   トラヒｒロピラニー２−イル、４−メトキシ−テトラヒ
   ドロビラニー４−イル、２−オキサ−ビシクロ（３，３
   ，０）オクタニー３−イル及び２−オキサ−ビシクロ〔
   ６゜３．０〕オクテー６，７−ユニー３−イルから選ば
   れた基である特許請求の範囲第６０項記載の方法。 ３２、式　（璽）： 〔式中Ｒは有機基を表わし、ムは可溶性金属塩又はハロ
   ゲンのへテロリティック反応に対して不安定な８−直結
   合を形成する基を表わす〕を有する４（Ｒ）−化合物。 ３五ムはジメチル−ｔａｒｔ−ブチル−シリル、トリル
   、α−メトキシ−エチル、テトラヒドロビラニー２−イ
   ル、４−メトキシーテトラヒｒロビラエ−４−イル、２
   −オキサ−ビシタロ（３，３，０）オクタニー６−イル
   及び２−オキサ−ビシクロ（３，３，０）オフチー６．
   ７−ユニー３−イルから選ばれた基である特許請求の範
   註第５２項記載の式（ＩＩＩ）の４（Ｒ）−化合物。 ３４、式（Ｉ）： 〔式中Ｒは有機基な表わし１．ムは可溶性金属塩又はハ
   ロゲンのへテロリティック反応に対して不安定な８−直
   結合を形成する基を表わす〕の４（Ｒ）−化合物Ｖ製造
   する方法において、式（厘）： 〔式中Ｒは前記のものＹ：表わし、Ｒ３は単独に水素又
   はＣエルＣ６アルキル”？表わｆ）’ｅＶする４（Ｒ）
   −化合物を、式：Ａ−８ＨＣ式中人は前記のものを表わ
   す〕のチオールと反応させることからなる式（１）の４
   （Ｒ）−化合物の製造法。 の ６５、チオールＡ〉−一一一−にに基Ａはジメチル−ｔ
   ｅｒｔ−ブチル−シリル、トリル、α−メトキシ−エチ
   ル、テトラヒＶロピラニー２−イル、４−メトキシ−テ
   トラヒドロビラニー４−イル、２−オキサ−ビシクロＣ
   ５，３゜０〕オクタニー３−イル及び２−オキサ−ビシ
   クロＣ５，６，ＤＪオクデー６，７−エ二−６−イルか
   ら選ばれた基である特許請求の範囲第６４項記載の方法
   。 ６６、式（Ｉ）： 〔式中Ｒは有機基を表わし、ＲＩＳは単独に水素又は０
   ｌ−０６アルキルｔ！！ゎｆ）’に有ｊる４（Ｒ）−化
   合物。 ３７式（Ｉ）： 〔式中Ｒは有機基を表わし　Ｂ、Ｈは単独に水素又は０
   １〜０６アルキルを表わす〕の４（Ｒ）−化合物を製造
   する方法において、 〔式中Ｒｓは前記のものを表わす〕の化合物を、式（Ｘ
   ｆｆ）　： 〔式中Ｒ及びＲ３は前記のものを表わす〕の化合物に変
   換し、 （ｂｌ　　式（ＸＩＶ）の化合物を酸化して、式（ＫＶ
   ）　：〔式中Ｒ及びＲ３は前記のものを表わす〕の化合
   物が得られ、 （Ｃ１式（ＸＶ）の化合物からＮ　、　０ｆｆｌ農基’
   Ｔ’除去することからなる式（１）の４（Ｒ）−化合物
   の製造法。 ３８、特許請求の範囲第６７項記載の式（ＸＶ）を有す
   る化合物。 ３９　式（ＸＩＶ）を有する化合ｑｌＪを酸（ヒする特
   許請求の範Ｉｉ！ｌ第６８項記載の式（ＸＶ）の化合物
   の製造法。 ４０、特許請求の範囲第３７項記載の式（Ｘｆｆ）　′
   ％：有する化合物。 ４１、特許請求の範囲第３７項記載の式（ＸＩ）　’ｉ
   ’肩する化合物。 ４２、　（ａ）　　式（ＸＶＴ）　： ｏｏｎ の化合物にクルチウス減成を施こして、式（）： のアルデヒドが得られ、 （１））　　式（Ｘｉ［）のアルデヒドを式（ＸＸ）　
   ：のアルコールに還元し、 （０３式（ＸＸ）の化合物にアセトン化を施こす特許請
   求の範囲第４１項記載の式（Ｘｎ［ム）：４３、　（ａ
   ）　　特許請求の範囲第４２項記載の式（ＸＶＩ）を有
   する化合物を、式（ＸＸ［［Ａ）　：００１５ 〔式中Ｒ６及びＲ６は単独にａｘ−ａｓアルキル基を表
   わす〕の化合物に変換し、 ｆｂｌ　　式（扉Ａ）の化合物の１−置換分を酸化によ
   って除去して、式（ＸＸ［［［）　：〔式中Ｒ６は前記
   の本のを表わす〕の化合物が得られ、 （ｃｌ　　式（ＸＸＩＩＩ）　＋７）化合１１ｍｋＲ元
   Ｌ　で、　弐〇〇〇Ｖ）：の化合物が得られ、 （ｄｌ　　式（ＸＸＩＶ　）の化合物にアセトン化を施
   こす特許請求の範囲第４１項記載の式（ＸＩＩ［Ｂ）　
   ：の化合物の製造法。 ４４、　（ａ）　　式（ＸＸＶ）　： 〔式中りは求核脱離基Ｖ表わす〕の２−オキソ−アゼチ
   ジン誘導体を、式： 〔式中Ｒ３は水素又は０１〜０６アルキルを表わす〕の
   チオグリコール酸誘導体と反応させルト、式（ｘＸｖＩ
   Ｒ）及ヒ（ＸＸｖＩＳ）：（ｘｘｖＩＲ）（ＸｘｖＩｓ
   ） 〔式中Ｒ３は前記のものを表わす〕の鏡儂体化合物混合
   物が得られ、 ｔｂｌ　　式（ＸＸＶＩ　）　ノ鏡像体カラ式（ＸＸＶ
   ＩＲ）　ｃＱ鏡像体を分割によって分離し、 ｔａ＞　　式（ＸＸＶＩＲ）　ノ化合物を、式：　Ｒ，
   ＯＲ（式中Ｒ６は０１〜０６アルキルｔ１！わす〕のア
   ルコールでエステル化すると、式（田）： １ 〔式中Ｒ３及びＲ６は前記のｔｌ７）ｔｌ−表わす〕の
   化合物が得られ、 （（１１式（ＸＸＷ）の化合物Ｖ還元丁もと１式（Ｘ罵
   ）：〔式中Ｒ５は前記のものを表わす〕の化合物が得ら
   れ、 （８）　　式（Ｘｍ）の化合物にアセ）ｙ化を施こ丁特
   許請求の範囲第４１項記載の式（ＸＩ）　：の化合物の
   製造法。 ４５．特許請求の範囲第４４項記載の式（ＸＸＶＩ）　
   ！有する化合物ｔ、アセトン化する特許請求の範囲第３
   ７項記載の式（Ｘｌｌｌ）の化合物の製造法。 ４６、特許請求の範囲第４４項記載の式（ＸＸｉ）を有
   する４（Ｒ）−化合物。 ４７、　％許請求の範囲第４４項記載の式（ＸＸＶＩ）
   Ｖ有する化合物を還元する特許請求の範囲第４６項記載
   の式（■）の化合物の製造法。 ４８、特許請求の範囲第４２項記載の式（ＸＸ）　”ｋ
   有する４（Ｒ）−化金物。 ４９　特許請求の範囲第４２項記載の式（麗）を有する
   化合物を還元する特許請求の範囲第４８項記載の式ＣＸ
   Ｘ’）の化合物の製造法。 ５０、　＃許請求の範囲第４２項記載の弐〇Ｃ）”ｉｋ
   有する４（Ｒ）−化合一。 ５１、特許請求の範囲第４２項記載の式（ＸＶＩ）ｖ有
   する化合物にクルチウス減成を施こす特許請求の範囲第
   ５０ｇ１記載の式（ＸＩ［）の化合−の製造法。 ５２、特許請求の範白第４６項記載の式（ＸＸＩ　）又
   は特許請求の範囲第４４項記載の式（ＸＸＶＩ）ｔ−有
   する４（ｎ）−化合物。 ５６、特許請求の範囲第４３項記載の式（ＸＸＩＩム）
   を有する化合物の１−置換弁ｖＷｌ化によって除去する
   特許請求の範囲第５２項記載の式（ＸＸＩ）の化合物の
   製造法。 ５４、　＊許請求ノ範囲第４４項記１ｃ（７）式（ＸＸ
   ＶＩＲ）を有する化合’ＩＥ’に、　式：　Ｒａ１ｎ　
   （式中１６ハ前記のものを表わす〕のアルコールでエス
   テルイビする特許請求の範囲第５２項記載の式＜ｘ贋）
   の化金物の製造法。 ５５、特許請求の範囲第４３項記載の式（Ｘｌｌム）Ｖ
   有する４（Ｒ）−化合物。 ５６、　式（ＸＸ［Ｉ）　： 〔式中Ｒ６及びＲ６は０１〜Ｃ６アルキル基な表わす〕
   を有する化合ｑＩ！Ｊｔ異性化する特許請求のａｈ第５
   ５項記載の式（ＸＸｉＡ）の化合物の製造法。 ５７、　％許請求の範囲第５６項記載の式（ｘＸＩＩ）
   ！を有する化合物。 ５８、式（ＸＸＩ）　： 〔式中Ｒｅは０１〜Ｃ６アルキル基な表わす〕の化合物
   を、式：　Ｎ２０Ｂ−０００Ｒ６（Ｒａはｏｚ−ｃ６ア
   ルキル基を表わす〕の化合物と反応させる％許請求の範
   囲第５７項記載の式（ＸＸＩＩ）の化合物の製造法。 ５９式（ＸＸｉＡ）： ００Ｒ５ させる特許請求の範囲第５５項記載の式（別ｌの化合物
   の製造法。 ６ｏ、ｓ許ｍ求のｎ囲第４４　現記ｓｃｏ式（ＸＸＶＩ
   　）！！する４（Ｒ）−化合物。 ６１、式（Ｘ［Ｖム）： マ 〔式中Ｒ３は水素又は０１〜Ｃ６アルキル基を表わし、
   Ｒ工はアシル基の残基を表わし、ヒｒａキン基Ｖ有する
   炭素原子はＲ−配置である〕を有する７（Ｒ）−８（８
   ）−９−オキソ−６−オキサ−６−チア−１−プデービ
   シクロ（５，２，０１・７）ノナン誘導体である特許請
   求の範囲第６７項記載の式（ｘＩｖ）の化合物。 ６２、　式（ＸＩＶＢ）　： Ｒ ｏｎ、５ 〔式中Ｒ３は水素又は０１〜０６アルキルを表わし、Ｒ
   ｘはアシル基の残基を表わし、ヒドロキシ基ｔｖする炭
   素原子はＳ−配置である〕を有する７（Ｒ）−８（８）
   −９−オキソ−６−オキサ−６−チア−１−アゾ−ビシ
   クロ（５、２、０１・７）ノナン誘導体である特許請求
   の範囲第６７項記載の式（定）の化合物。 ６６、Ｒｘは０１〜Ｃ６アルキル又はフェニルである特
   許請求の範２８第６１又は６２項記載の化合物。 ６４、　Ｒｘはメチルである特許請求の範囲第６１又は
   ６２項記載の化合物。 ６５、　！ｔｓはメチルである特許請求の範囲第６１〜
   ６４項のいづれかに記載の式（ＸＩＶム）又は（Ｘｆｆ
   Ｂ）の化合物。 ６６式（ＸＸＸ） 〔式中Ｒ，は水素又は０１〜ｏ６アルキルを表わし、Ｒ
   ｘはアシル基の残基、０１〜ｏ６アルキル又はフェニル
   を表わす〕の７（Ｒ）−８＜ａ＞−ｓ−アシル−９−オ
   キソ−３−オキｔ　−６−？７−１−７ｒ　−Ｗｔｙｌ
   　ａｃ５．２．０”）ノナン誘導体を、弱極性陽イオン
   の錯体水素化物χ用いて弱溶剤中で室温で立体選択的に
   還元する特許請求の範囲第６１項記載の式ＣＸＩＶＡ）
   の化合物の製造法。 ６Ｚ　錯体水素化物は、カリウム又はナトリウム又はア
   ンモニウムの錯体イビ金物である特許請求の範囲第６６
   項記載の方法。 ６８、錯体水素化物は、カリウム錯体水素化物である特
   許請求の範囲第６７項記載の方法。 ６９　　カリウム錯体水素化物は、Ｋ−ｓｅｌｅａｔｒ
   ｉｄｅ■である特許請求の範囲第６８項記載の方法。 ７０、反応温度は、＋２０〜＋４０℃である特許請求の
   範囲第６６〜６９項のいづれかに記載の方法。 ７１、弱溶剤は、ジエチルエーテルである特許請求の範
   囲第６６〜７０項のいづれかに記載の方法。 ７２、％ｉＦＦ請求の範囲第６６項記載ノ式（ＸＸＸ）
   ｖ有する化合物を、強極性陽イオンの錯体水素化物を用
   いて強溶剤中で低温歴で立体選択的に還元する特許請求
   の範囲第６２項記載の式（ＸＩＶ　Ｂ　）の化合物の製
   造法。 ７６、錯体水素化物は、リチウム錯体水素化物である特
   許請求の範囲第７２項記載の方法。 ７４、リチウム錯体水素化物は、Ｌｉ−ａ・１・ｃｔｒ
   ｉｄｌｓ■である特許請求の範囲第７６項記載の方法。 ７５、反応温度は、−８０〜−６０℃である特許請求の
   範囲！７２〜７４項のいづれかに記載の方法。 ７６、強浴剤は、テトラヒドロフラン及びジメトキシエ
   タンから選ばれた溶剤である特許請求の範囲第７２〜７
   ５項のいづれかに記載の方法。 ７７、　　Ｒ及びＲ１は０１〜ｏ、アルキルであり、Ｒ
   ｓは水素、０１〜Ｃ６アルキル、場合によリニトロ置換
   のベンジル基又は製薬上又は獣医薬上認容性陽イオンで
   ある特許請求の範１２ｉｌｌ第１項記載、の式（Ｉ）ｔ
   ’有するトランス−６（Ｅｉ）−５（Ｒ）−２−ペネム
   −６−カルボン酸誘導体。 ７８、Ｒ及びＲ１はメチル、エチル又はプロビルである
   特１ＦＦ−求の範囲第７７項記載の化合物。 ７９　　メチル（６Ｂ）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−
   メチル−２−ペネム−６−カルざキシレート； メチル（６Ｂ）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−エチル−
   ２−ペネム−３−カルボキシレート； メチル（６８）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−プロピル
   −２−ペネム−６−カルホキシレー　ト　； メチル（６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−２−メチル−
   ２−ペネム−３−カルボキシレート； メチル（６Ｓ）−６−メチル−（５Ｒ）−２−エチル−
   ２−ぺ＄ムー６一カルボキシレート； メチル（６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−２−プロピル
   −２−ペネム−６−カルホキシレー　ト　； メチルＣ６Ｂ＞−６−プロピル−（５Ｒ）−２−メチル
   −２−ペネム−３−カルボキシレート； メチル（６Ｂ）−６−７’ロビルー（５Ｒ）−２−エチ
   ル−２−ペネム−３−カルざキシレート； メチル（６Ｂ）−６−プロピル−（５Ｒ）−２−プロぎ
   ルー２−ペネム−６−カルざキシレート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）−６−ニチルー（５Ｒ）−
   ２−メチル−２−ペネム−３−カルボキシレート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ　）−６−ニチルー（５Ｒ）
   −２−エチル−２−ペネム−３−カルボキシレート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）−６−ニチルー（５Ｒ）−
   ２−プロピル−２−ペネム−３−・カルボキシレート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−
   ２−メチル−２−ペネム−６−カルボキシレート： ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−
   ２−エチル−２−ペネム−６−カルざキシレート； ｐ−ニトロベンジル（＋５Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）
   −２−プロピル−２−ペネム−６−カルざキシレート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）−６−プロピル−（５Ｒ）
   −２−メチル−２−ペネム−３−カルボキシレート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ　）−６−プロピル−（５Ｒ
   ）−２−エチル−２−ペネム−６−カルプキシレート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）−６−プロピル−（５Ｒ）
   −２−プロピル−２−ペネム−６−カルボキシレート； （６Ｂ）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−メチル−２−ペ
   ネム−６−カルざ／酸； （６８）−６−ニチルー（５Ｒ’）−２−エチル−２−
   ペネム−６−カルボン酸； （６８）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−プロピル−２−
   ペネム−３−カルボン酸；（６Ｂ）−６−メチル−（５
   Ｒ）−２−メチル−２−ペネム−６−カルざン酸； （６８）−６−メチル−（５Ｒ）−２−エチル−２−ペ
   ネム−ローカルメン酸； （６８）−６−メチル−（５Ｒ）−２−プロピル−２−
   ペネム−６−カルボ／酸；（６Ｂ）−６−ｆロビルー（
   ５Ｒ）−２−メチル−２−ペネム−６−カルざン酸；（
   ６８）−６−プロピル−（５Ｒ）−２−エチル−２−ペ
   ネム−３−カルざン酸；（６Ｂ）−６−プロビルーＣ５
   Ｂ”）−２−ゾロビル−２−ペネム−３−カルメン酸；
   及び遊離酸の製薬上又は獣医薬上認容性塩からなる評か
   ら選ばれた化合物である特許請求の範囲第１項記−の式
   （１）の光学活性トランス−６−置換−５（Ｒ）−２−
   ペネム−６−カルボンｇ１！酵導体。 ８０、Ｒは０１−ｗ０５アｋ　＊　ルテあり、Ｒ１はｏ
   ｘ−＜６アルカノイルオキシメチルであり、”ｌは水素
   、Ｏ１’＝Ｃ６アルカノイルメチル、場合によりニトロ
   置換のベンジル基は製薬上又は獣医鶏上認容性陽イオン
   である特許請求の範囲第１項記載の式（１）ノ）　５ｙ
   ｘ−６ＣＢ　）−５（Ｒ）−２−ペネム−３−カルボン
   酸鋳導体。 ８１、Ｒはメチル、エチル又はゾロｅルであり、Ｒ１は
   アセトキシメチル又はプロピオニルオキシメチルである
   特許請求の範囲第８０項記載の化合物。 ８２、ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ　）−６−ニチルー（
   ５Ｒ）−２−アセトキシ−メチル−２−ペネム−３−カ
   ルがキシレート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−
   ２−アセトキシ−メチル−２−ペネム−３−カルボキシ
   レート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）−６−プロピル−（５Ｒ）
   −２−アセトキシ−メチル−２−ペネム−３−カルボキ
   シレート； １−ニトロベンジル（６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−
   ２−ｆロビオニルオキシーメチｐ−ニトロベンジル（６
   Ｂ）−６−ニチルー　（５Ｒ）−２−プロピオニルオキ
   シ−メチル−２−ペネム−６−カルざキシレート；ｐ−
   ニトロベンジル（６８）−６−プロピル−（５Ｒ）−２
   −プロピオニルオキシ−メチル−ツーペネム−６−カル
   ボキシレート；アセトニル（６Ｂ）−６−ニチルー（５
   Ｒ）−２−アセトキシ−メチル−２−ペネム−３−カル
   ボキシレート； アセトニル（６８）−６−メチル−（５Ｒ）−２−アセ
   トキシ−メチル−２−ペネム−３−カルボキシレート； アセトニル（６Ｂ）−６−プロピル−（５Ｒ）−２−ア
   セトキシ−メチル−２−ペネム−６−カルボキシレート
   ； アセトニル（６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−２−プロ
   ピオニルオキシ−メチル−２−ペネム−６−カルボキシ
   レート； アセトニル（６Ｂ）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−プロ
   ピオニルオキシ−メチル−２−ペネム−６−カルポヤシ
   レート； アセトニル（６Ｂ）−６−プロピルー（５Ｒ）−２−プ
   ロピオニルオキシ−メチル−２−ペネム−６−カルボキ
   シレート； （６Ｂ）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−アセトキシ−メ
   チル−２−ペネム−６−カルボン酸； （６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−２−アセトキシ−メ
   チル−２−ペネム−６−カルボン酸； （６１３’）−６−プロピル−（５Ｒ）−２−アセトキ
   シ−メチル−２−ペネム−６−カルざン酸； （６ｓ）−６−メチル−（５Ｒ）−２−プロピオニルオ
   キシ−メチル−２−ペネム−６−カルボン酸； （６ｓ）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−プロピオニルオ
   キシ−メチル−２−ペネム−６−カルボン酸； （６Ｂ’１−６−プロピル−（５Ｒ）−２−デ０％！ニ
   オニルオキシ−メチル−２−ペネム−３−カルメン酸； メチル（６Ｂ）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−アセトキ
   シ−メチル−２−ペネム−６−カルだキシレート； メチル（６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−２−アセトキ
   シ−メチル−２−ペネム−６−カルボキシレート； メチル（６８）−６−プロビルー（５Ｒ）−２−ア竜ト
   キシーメチルー２−ペネム−３−カルボキシレート； メチル（６Ｂ）−６−メチル−（ＳＲ）−２−プロピオ
   ニルオキシ−メチル−２−４ネムー３−カルボキシレー
   ト； メチル（６Ｂ）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−プロピオ
   ニルオキシ−メチル−２−／Ｊ！ネムー３−カルボキシ
   レート； メチル（６Ｂ）−６−プロピルー（５Ｒ）−２−プロぎ
   オニルオキシ−メチル−２−ペネムー６−カルボキシレ
   ート；及び遊離酸の製薬上又は獣医条上認容性塩からな
   る群から選ばれた化合物である特許請求の範Ｈ第１項記
   載の式（１）の光学活性トランス−６−置換−５（Ｒ）
   −２−ペネム−３−カルボン酸誘導体。 ８６、Ｒは０１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は０１〜Ｃ
   ６アルコキシーカルメニルであり％Ｒ２は水陽イオンで
   ある特許請求の範囲１ｐＪ１項記載の式（１）のトラン
   ス−６（Ｓ）−５（Ｒ）−２−ペネム−６−カルボン酸
   。 ８４、Ｒはメチル、エチル又はプロピルであり、Ｒ１は
   エトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はプロポキ
   シカルボニルである特許請求の範囲第８６項記載の化合
   物。 ８５、ｐ−ニトロベンジル（６８）−６−ニチルー（５
   Ｒ）−２−エトキシカルボニル−２−ペネム−６−カル
   ボキシレート； ｐ−ニトロベンジル（６８）−６−メチル−（５Ｒ）−
   ２−エトキシカルざニル−２−ペネム−６−カルボキシ
   レート； ｐ−ニトロベンジル（６ｇ）−６−ゾロビルー（５Ｒ）
   −２−エトキシカルボニル−２−ペネム−６−カルメキ
   シレート； ｐ−ニトロベ／ジル（６８）−６−メチル−（５Ｒ’）
   −２−メトキシカルボニル−２−ペネム−６−カルボキ
   シレート； ｐ−ニトロベンジル（６Ｂ）−６−ニチルー（５Ｒ）−
   ２−メトキシカルボニル−２−ペネム−３−カルボキシ
   レート； ｐ−ニトロベンジル（６日）−６−ゾロピル−（５Ｒ）
   −２−メトキシカルボニル−２−ペネム−６−カルボキ
   シレート； ｐ−ニトロベンジル（６８’）−６−メチル−（５Ｒ）
   −２−１”ロポキシカルボニルー２−ペネム−６−カル
   ボキシレート； ｐ−ニトロベンジル（６８）−６−ニチルー（５Ｒ）−
   ２−プロポキシカルがニル−２−ペネム−６−カルボキ
   シレート； ｐ−ニトロベンジル（６日）−６−プロピル−（５Ｒ’
   ）−２−ｆロボキシカルボニルー２−ペネム−３−カル
   ボキシレート； （６Ｂ）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−エトキシカルざ
   ニル−２−ペネム−ローカルメン酸； （６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−２−エトキシカルボ
   ニル−２−ペネム−６−カルボ／＃Ｉ； （６Ｂ　）−６−ｆｏｉルー（５Ｒ）−２−エトキシカ
   ルボニル−２−ペネム−６−カルざン酸； （６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−２−メトキシカルボ
   ニル−２−ペネム−６−カルボ／酸； （６Ｂ）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−メトギシカルざ
   ニル−２−ペネム−ローカルメン酸； （６日）−６−ゾロぎルー（５Ｒ）−２−メトキシカル
   ビニル−２−ペネム−６−カルボ／酸； （６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−２−プロポキシカル
   ボニル−２−ペネム−６−カルボン酸； （６ｓ）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−プロポキシカル
   ボニル−２−ペネム−３−カルボン酸； （６Ｂ）−６−プロピル−（５Ｒ）−２−プロポキシカ
   ルざニル−２−ペネム−３−カルボン酸、； メチル（６Ｂ）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−エトキシ
   カルボニル−２−ペネム−６−カルボキシレート； メチル（６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−２−エトキシ
   カルざニル−２−ペネム−５−カルボキシレート； メチル（６Ｂ）−６−ゾロビル−（５Ｒ）−２−エトキ
   シカルボニル−２−ペネム−３−カルボキシレート； メチル（６８）−６−メチル−（５Ｒ）−２−メトキシ
   カルボニル−２−ぺ＄ムー３−カルボキシレート； メチル（６８）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−メトキシ
   カルボニル−２−ペネム−６−カルボキシレート； メチル（６８）−６−プロピル−（５Ｒ）−２−メトキ
   シカルボニル−２−ペネム−６−カルボキシレート； メチル（，５Ｂ）−／、−メチル−（５Ｒ）−２−プロ
   ポキシカルボニル−２−ペネム−３−カルボキシレート
   ；、 メチル（６ｓ）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−プロボキ
   シカルメニルー２−ペネム−６−カルポキシレート： メチル（６Ｂ’）−６−プロピル−（５Ｒ）−２−プロ
   ホキシカルざニル−２−ペネム−３−カルざキシレート
   ；及び遊離酸の製薬上又は獣医薬上認容性塩からなる群
   から選ばれた（ヒ合物である特許請求の範囲第１項記載
   の式（Ｉ）の光学活性トランス−６−置換−５（至））
   −２−ペネム−６−カルボン酸銹導体。 ８６、Ｒは０１〜Ｃ６アルキルであり、′Ｒ１はチェニ
   ルメチル基であり、Ｒ２は水ｓ、ｃｌ〜０６アルキル、
   場合によりニトロ置換のベンジル基又は製薬上又は獣医
   薬上認容性陽イオンである特許請求の範囲第１項記載の
   式（１）のトラフＸ−６（８）−５（Ｒ）−２−ペネム
   −３−カルボン酸誘導体。 ８７、　　Ｒはメチル、エチル又はプロピルであり、Ｉ
   Ｌｌは２−チェニルメチルである特許請求の範囲第８６
   項記載の化合物。 ８８、ｐ−ニトロベンジルＣ６Ｂ）−６−ニチルー（５
   Ｒ）−２−チェニー２′−イル−メチル−２−ペネム−
   ３−カルボキシレート；ｐ−ニトロベンジル（６８）−
   ６−メチル−（５Ｒ）−２−チェニー２′−イル−メチ
   ル−２−ペネム−３−カルボキシレート；ｐ−ニトロベ
   ンジル（６８）−６−デｐビル−（５Ｒ）−２−チェニ
   ー２′−イル−メチル−２−ペネム−６−カルボキシレ
   ート；（６１３）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−チェニ
   ー２１−イル−メチル−２−ペネム−６−−カルボン酸
   ； （６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−２−チェニー２′−
   イル−メチル−２−ペネム−３−カルボン酸； （６Ｂ　）−６−プロピル−（５Ｒ）−２−チェニー２
   ’−１ルーメチル−２−ペネム−３−カルボン酸； メチル（６Ｂ”）−６−ニチルー（５Ｒ）−２−チェニ
   ー２’　−イル−メチル−２−ペネム−６−カルボキシ
   レート； メチル（６Ｂ）−６−メチル−（５Ｒ）−２−チェニー
   ２′−イル−メチル−２−ペネム−３−カルボキシレー
   ト； メチル（６Ｂ）−６−プロピル−（５Ｒ）−２−チェニ
   ー２′−イル−メチル−２−ペネム−３−カルボキシレ
   ート；及び遊離酸の製薬上又は獣医薬上認容性塩からな
   る群から選ばれた化合物である特許請求の範囲第８６項
   記載の式（１）の光学活性トランス−６−置換−５（Ｒ
   ）−２−ペネム−３−カルボン醗酵導体。 ８９　特許請求の範囲第７７〜８０項のいづれかに記載
   の化合物を製造する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ９０、％許請求の範囲第７７〜８０項のいづれかに記載
   の化合物及び製薬上又は獣医薬上認容性担持剤及び／又
   は希釈剤を含有する製薬又は獣医薬組成物。 ９１、前述のように特定された特許請求の範吻第１項記
   載の式（Ｉ）の化合物又は塩。 ９２、前記特許請求の範囲のいづれか１項に記載されか
   つ前述のように特定された式１．Ｉ、■、Ｖ、　Ｖｌ、
   Ｗ、■、■、豆、ＸＶ、　ＸＩ、ＸＸ、ＸＸＩＡ、ＸＸ
   Ｉ、ＸＸＶＩ　　、　ｘｘｗ、頂又は扉の化合物又は塩
   。 ９３、特許請求の範囲第１又は２項記載の式（１）の化
   合物又は塩の製造法。 ９４　％許請求の範囲第６．１４．２１．２６．６０、
   ３４．６７、４２．４６．４４．４５．４７．４９．５
   １．５６．５４．５６．５８．５９．６６又は７２項の
   いづれかに記載の化合物又は塩の製造法。 ９５、特許請求の範囲第９０項記載の組成物。 ９６、人体又は動物を外科で治療又は人体又は動物で診
   断する方法に使用する特許請求の範囲第７７〜８８項の
   いづれかに記載の化合物又は塩。