JPS5892675A

JPS5892675A - スパルソマイシンおよびその関連化合物の製造法

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Publication number: JPS5892675A
Application number: JP56216196A
Authority: JP
Inventors: ヘンリツクス・カール・ヨゼフ・オツテンヘイユム; ロブ・マテイアス・ジヨセフ・リスカンプ
Original assignee: SUTEITSUCHINGU RESEARCH EN TEC; SUTEITSUCHINGU RESEARCH EN TEKUNITSUKU BAN DE KASORIEKE YUNIBERUSHITEITO
Current assignee: SUTEITSUCHINGU RESEARCH EN TEC; SUTEITSUCHINGU RESEARCH EN TEKUNITSUKU BAN DE KASORIEKE YUNIBERUSHITEITO
Priority date: 1981-11-20
Filing date: 1981-12-29
Publication date: 1983-06-02
Also published as: EP0048532A3; EP0048532A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はサルチン（８ｕｌｔｉｎｅｌ・、）およびこれ
らの製造法に関する。

本発明はスルフオキシＰの製造法およびスパルソマイシ
ン（８ｐａｒａｏｍｙｃｉｎ　）および関連化合物の製
造法にも関する。

特定のサルチンは既知である。既知サルチンの調査はＨ
ｏに、　Ｂｈａｒｍａらによｊｌ　Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃ
ｈｅｗ。

１９７６．５４，３０１２に見ることができる。

Ｅｉ、　Ｎ、　Ｇｉｖｅｎｓらによるｓ、　Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｗ、　１９６ス３２．２８５７において、フェニ
ル基が１個又は２＠の塩素原子により置換された式１８
を有するサルチンが記載される。

式１９を有するサルチンはＲ，Ｍ、　ＤｏｄｓｏｎらのＪ、　
Ｏｈｅｍ。

Ｂｏａ、　Ｏｈ＠ｍ、　Ｏｏｍｍｕｎ、　１９６８、ヱ
から知られている。

これらの文献は１−メルカプドープ四パノールー３化合
物をａｔ、および過剰の酢酸と反応させるサルチンの製
造法を記載する。

本発明は式１（式中、Ｘ■０又はｌｌｌ５Ｙ”鱈Ｒ又は保膜基、ｍ−
１又は２、ｎ−１又は２）を有する機能化されたサルタ
ンおよびその塩を供する。

特に、本発明は式２（式中、！１ｓＩＩＩＨ１ｔ−デチルオキシカル〆ニル
（ｎｏｃ）　又はベンジルオキシカルボニル（Ｏｂｏ）
　）を有するサルチンおよびＹｌがＲである場合のその
酸付加塩を供する。

これらの新規化合物は２個の不斉原子、すなわち不斉炭
素原子および不斉８Ｍ子を含む。本発明はサルチン　ジ
アステレオ！−および個々のジアステレオマーの双方の
混合物を含む。

これらの新規サルチンは多くの重要且驚くべき性質を有
する。これらの不斉性の結果として、それらは和尚する
ラクトンとは非常に異〕、サルチ壺ン濃はジアステレオ−選択的方法で開環することができ
る。特別な環構造の結果として、濃酸素原子（すなわち
、アルコール官能基）は硫黄原子によって保護され、硫
黄原子は求核的攻撃に対し濃酸票原子に接触し易くなる
。これらの性質は関連化学化合物の製造に対し、特にこ
のような化合物の或、る種のジアステレオ！−の製造に
対し出発材料として本発明によるサルチンを％に適する
ものにする。これに関連して本発明によるサルチンの１
つの重要な利点はサルチ／　ジアステレオ！−がその非
常に大きい極性の差で、たとえば宵ラムクロマトグラフ
ィによシ相互にきわめて容易に分離できることである。

本発明によるサルチンの更に大きい有利性は各シアスト
レオマーが、たとえば約１３０℃に加熱することによシ
、又は他の方法で容易にジアステレオ！−の混合物に対
しエピモル化できることである。

サルチン　ジアステレオｉ−の１つ、たとえば８゜−Ｂ
、は酢酸中で２幽量のＮａ０ＯＨ３で処理し、出発ジア
ステレオｗ　−９゜−８８およびジアステレオマー８゜
−Ｒ，の１：１混合物を生成することができる。

このエピモル化の可能な１説明は相当する５０−Ｓ。

メチルスルフィネートエステルの開環およびその開法に
よシ生成する８゜−Ｒｓメチルスルフィネートエステル
のトランス　エステル化反応である。カラム　クロマト
グラフィによシ単離された非所望ジアステレオ！−は所
望ジアステレオマーを含む混合物に転換することができ
、その混合物から所望ジアステレオマーのそれ以上の□
量は分離した回収することができる。エビモル化および
分離を反復することによシ所望ジアステレオマーノ収量
ハ最高にすることができる。

式３（式中、Ｙ”ｍＢＸＢｏｏ又はＯｂｏ　）を有するサル
チンＢ０−ＲａジアステレオマーおよびＹ’　ａｍ　４
のその酸付加塩は特に好ましい。何故なら式１３を有し
、強い抗腫瘍性および抗菌性を有する８、−１，スパル
ソｉイシンを製造するために使用できるからである。更
に、この化合物はえんｉ生合成航走への研究に中心的役
割を演する。　−゛゛本発明は更に本発明によるサルチ
ンの特別の製造方法を供する。その方法は式４（式中、Ｘ−〇又はＭＥ。

Ｙ１■保護基、Ｙｌ−■又は酸化によシ除去可能な基、ｙｆｌ−Ｈ又は
酸化によシ除き可能な基、ｍ！１又は２、ｎｓ！１又は２）を有する化合物、又は式５（式中、記号は上記意味を有する）、ｔ−有するダイマ
ーを、弱い求核性酸素ドナーの存在で酸化性活性部分お
よび弱い＊核性対イオンを含む酸化剤と反応させ、所望
あ場合保護基ｙｌを除去し、または別の保護基でＬｉ婁
し、そして所望の場合？ラムクロットグラフィによシジ
アステレオ！−の生成混合物を分離することを特徴とす
る。

式４および５を有する出発化合一に、νいて　Ｙｌたと
えば、メチルチオメチルおよ、びテトラヒｒロビツエル
を表わすこともできる。

式４を有する出発化・金物にお”、いて　−ｙａは五が
好ましいが、酸化反応によｐ除去される基、たとえば−
Ｓ−アルギル、タート、アルキル、−ベンジル、アルキ
ル−および／もしくは゛アル・コ、キシ置換ベンジル、
Ｙリチルおよびアリルを嵌わすこともできる。　　・　
　　　　　　　　　□”□本方法における好ま、し・い
、酸化剤はｙ−クロローサク、シンイｉ、ド（ＭＯ８）
、Ｎ−デロモーサクシン４ｉ、？ＣｋｌＢ、Ｂ）、Ｍ−
クロロ忙ベーンヅトリアゾール、次亜塩素酸（ＨＯ（Ｊ
　）又はタート、°アルーキルハイポクロライド、特に
ター、ト、デチルーめである。これらのうち、ＭＯ，８
およびＭＢｊ３はもつとも好ましい。）１０１は比・較
的安定で、取扱−・が容易で安価であるからであｐ、Ｎ
ＢＢは化学量論的割合よシ大量を逆作用なく使用できる
からである。

本発明によれは、好ま“しい酸素ドナーはカルが／ＩＬ
　カルボン酸無水物、アルコール、又は水である。酢酸
または酢酸無水物を使用し、好ましくは過剰に使用する
のが良い。従って溶媒としても供することができる。し
かし、芳香族炭化水素たとえばベンゼン、又はハロゲン
化炭化水素、たとえばＯＨ＠Ｑ、、ａｕｃｔ３．　ａｃ
ｌ、、ＯＨ２Ｂｒｇなどのような不活性溶媒を唯一の溶
媒として、又は溶媒成分として使用することもできる。

反応条件、すなわち、温度および圧力は特に臨界的゛で
はない。しかし、反応は冷却することなく＊ｍで、そし
て大気圧で行なうのがよい。混合物は反応中完全に攪拌
するのがよい。

一般に特定のサルチン　ジアステレオマーを製造するこ
とが望ましいので、好ましい出発生成物は式４又は５、
すなわちＲｏ又は８゜ステレオ　イソ嘴−を有する化合
物の特定ステレオ　イソマーである。上記のように、Ｉ
ｔ、およびＲ０サルチンの生成混合物は容易に分離する
ことができる。

本発明の特に好ましい態様では、出発生成物は式６（式中、ｙｌ　、、、　Ｂｏｏ又はＯ’ｂｏ　）を有す
る化合物、又はそのダイｉ−である。これらの化合−は
Ｄおよび／もしくはＬ−シスチン又はシスティンから塩
化チオニルおよびアルコール、たとえばメタノール（メ
チルエステルを与える）によるエステル化により、たと
えばＮ−カルボベンゾキシ−Ｄ−Ｎ−７タールイきド又
はジー１−、ブチル−ピロカーボネートによシ、Ｎ−保
護基を導入し、ＬｉＢＨ，によシ還元しおよび１寓によ
り酸化してそれ自体既知の方法で゛製造することができ
る。

そのダイマーの式６を有する化合物における保護基Ｙ１
はある条件下、で好ましいタート、ブチル１オキシカルボニル基を懺わす場合、反応はピリジン又は
トリアルキルアミンたとえばトリエチルアζ／のような
非求核性塩基の存在で行なうのがよい。これは識不安定
性Ｂｏｏ基の除去を阻止する。

これは一般にｙｌが酸不安定性基であるならば、式４又
は５を有する化合物を使用すゐ時に適用する。

反応は酸素ｒナーに対するものを除いて反応成分の化学
量論量を使用して行なうのがよい。それは溶媒として供
するためには過剰で使用するのがよい、化学量論は３当
量の酸素（好ましくはｍａｓｔ又はｌｉＢ＃　）が式４
ま九は５を有する２当量の出発化合物につき、又はその
ダイマー当量につき使用されることを意味する。酸化剤
はＷａＳである場合、その過剰は恐らくはサルチｙ＠に
おける０−０結倉の裂開によシ、式１４を有する化合物
を形成させる。他方ＭＢＢが過剰！使用されるＳ合、こ
のような化合物は検知しうる量では形成されない。

以下に説明するように、ある条件では式７を有する。８
Ｃステレオイソマーま九はそのダイマーの使用は好まし
い。これはサルチン　ジアステレオマー８゜−８゜およ
び８゜−Ｒ１の混合物を生成しＲｆＩｌｌＬの差が大き
いので、それから式３を有するサルチン　ジアステレオ
−ｖ　−８゜−′Ｒ，をカラム　クロマトグラフィによ
る簡単な方法で回収することができる。単離μ。−８，
ジアステレオマーをエビモル化し、生成混合物をカラム
　クロマトグラフィにより分離することによシ、そして
所望の場合これを反復することによシ８゜−Ｒ，ジアス
テレオ！−の収量は最適にするととかできる。このジア
ステレオマーは医薬８．−１．スパルソマイシンの製造
に適する出発化合物である。

３轟量の［有］禽および過剰の酢酸を使用するサル・チ
ンの上記先行製造方法は式４又を１６を有する出発化合
物又はそのダイｉ−から式１４を有する望ましくない生成物を生成する。０黛の代９に
８０＠Ｃ１＠が使用される場合、又望ましくない結果が
得られる。従って本発明により適当な酸化剤の選択およ
び恐らくは使用割合は所望サルチンを好収量で製造する
には必須である。

本発明の別の面によれば、本発明によるサルチｙはｏ−
ｓ結４１のスルフオキシドへのステレオ特定開法により
転換できることがわかった。それは関係化学化合物の製
造に、特にこのような化合物のあるジアステレオｉ−の
製造に有用な出発化合物である。この求核開環反応は転
化、すなわち硫黄原子の不斉の逆転に上り進行する。

従って本発明は弐８Ｒ１８襲０ｍ（式中、ｘ−０又はＮＨ，Ｙｌａｍ’Ｈ簀は保護基、Ｒ
１！Ｈ、アルキル、アシル又は保護基　Ｈ１ｌ■求核基
、諺諷１又は２、そしてｎ寓１又は２である）を有する
化合物の製造方法を供する。その方法は式１（式中　ｙ
ｌは保護基を嵌わし、他の記号は特許請求の範囲第（１
）項に特定した意味を有する）を有するサルチンを低温
および不活性雰囲気でカルボ−アニオン（０ａｒｂ−ａ
ｎｉｏｎ　）反応に対し通例的溶媒中で有機リチウム化
合物と低温で反応させ、所望の場合、保護基を有するア
ルコール官能基を供し、又はエーテル化し、又はエステ
ル化シ、ソして所望の場合保護基ｙｌを除去し、又は別
の保護基で置換することを特徴とする。

好ましくは、Ｒ１はアルキル、アルコキシアルキル、ア
ルコキシアリール、アルキルチオアルキル、アル中ルチ
オアリール、アルキル−チオ−オキソアルキル、アルキ
ルチオ−オキソアリール、アルキル　チオ−オキソアル
キル、およびアルキルチオ−ジオキソアリールから選択
される。これらの化合物では、−アルキ長、基は好まし
くは１〜８訳累原子を含む低級アルキル基、更に好まし
くは１〜４炭素原子、およびもつとも好ましくは１〜２
炭票原子を含む低級アルキル基がよい。

その点では、ナルチン猿の求核的開部方法はそれ自体既
知である。しかし、その方法は非機能化サルチンに関し
、有機リチウム化合物を使用しない、　Ｗ、Ｈ，Ｐｔ１
ｋｌｅらのＪ、ムｍ、　Ｏｈ＠ｍ、　Ｂｏａ、　１９７
６９Ｂ、１８３２によればグｙニヤール試薬が使用され
、一方り０Ｍ、　ＨａｒｐｐらのＪ、　Ｏｒｇ、　Ｏｈ
＠ｍ。

１９７６．４１．３９８７によれば有機−銅−リチウム
試薬が使用される。

これらの既知試薬は本発明による機能化サルチンの有効
な求核的およびステレオ特定法のｖＡＩ＆を実現するに
は不適の結果となった。

更に有機−リチウム化合物、Ｉｆ＃にアルキル　チオメ
チル・リチウムの使用は、Ｌ、　ｏｏｌｏｍｂｏらのＴ
＠ｔ、　Ｌ＠ｔｔ＠ｒｓ、１９７８．３８６１により既
知である。しかし、刊行物は非算穣状光学的活性すルフ
イネート　エステルから光学的活性ジチオアセタール　
モノスルフオキシドのステレオ特定的製造に関する。

本発明方法はカルボーアニオ／反応に対する通例条件下
で、すなわち−９０〜−６０℃のオーダーの低温で大気
圧（臨界的ではない）で通例溶媒、たとえばヘキサンの
ようなアルカン、テトツヒｒロフラ／のようなエーテル
中で、水、酸嵩および二酸化炭素の存在を阻止する丸め
に不活性雰囲気、たとえばアルジン又は窒素中で行なわ
れる。混合物は反応中十分に攪拌するのが・よい。高収
量および高純度を得る丸めに、反応混合物は反応完了後
急速に＃性化することが望ましい。

本発明方法の１ｍ様によれば、サルチン　ジアステレオ
マーの混合物が使用される。式８を有する化４ＮＩＩＪ
の８．−１．ジアステレオマーの生成混合物はカラム　
りａｙ）グラフィにより分離される。

ある条件では、この方法は好ましいかもしれな％、〜こ
れは特に幽該式８を有する化合物のシアステビオ！−が
Ｒｆ値で大きな差を示す場合である。もし成功するとす
れば、望ましくないジアステレオマーのエビモル化は練
性条件を使用することにより可能である。

しかし、多くの場合特定サルチン　ジアステレオ！−の
使用は好ましいであろう。何故ならばすルチン　ジアス
テレオマーはどんな割合にでも全く容易に分離すること
ができるからだ。望ましくないジアステレオマーのエピ
モル化の成功は可能である。一方、Ｒ”Ｉ＋ｉとの反応
はステレオ特定的、すなわち相当するジアステレオマー
の痕跡も見出されない。

本発明の好ましい態様では、式９を有する化合、物は式２（式中Ｙ”　−Ｂｏｏ又は０す
。）を有するサルチンから出発して製造される。式９を
有する化合物のアルコール官能基は保護基、た々えはテ
トラヒト党ピ２ニル基を供されるのがよい。

好ましくは式１０を有する８゜−Ｒ，ジアステレオ！−１それ自体既知の
この化合物が医薬Ｓ、−Ｒ，スパルソｉイシン製造の好
適出発材料として製造される。

本発明の別の面によれば、本発明による新規官能化サル
チンがスパルソマイシンおよび関連化合物の新規且有効
な化学経路を可能にする。

スパルソマイシン　（８ｏ−Ｒ，）はストレプトマイ代
謝産物である。数棟の腫瘍、細菌、黴およびウィルスに
対し活性であり、たん自生合成阻止に対する研究ではき
わめて重要である。

天然起源のみが限：、定された接触性を与え、それらの
性質°に関しおよび／もしくは研究目的に対し非常Ｖｃ
ｌ費なものであることができる構造的関連化合物を得る
ことができない。これらの理由の九めに、融通性のある
化学全般の合成に対し大きな要求がある。その間に２つ
の化学全般的合成が開示された。− Ｐ、　ＨｓｌｑｕｌｓｔらのＪ、ムｍｅ　Ｏｈ＊ｍ、　
Ｂｏｏ、　１９７９．１０１．１０５７はスパルソマイ
シンの製造方法を記載する。その方法は、Ｄ−システィ
ンから出・発して式１５％式％（ａａｒｂａｎｉｏｎ　）を製造することを含み、それ
は（ＣＨｓ８　ｈによるスルフェニル化にょ夛式９（式
中　ｙｌおよびＲ１は保護基であり、Ｒ”はメチルチオ
メチルを懺わす）を有するモノ−オキソ−ジチオ−アセ
タールに変換され、それから保議基の除去後、スパルソ
マイシンは式１２を有する化合物と反応させて製造され
る。

スパルソマイシンを製造する別法は、Ｂ、　Ｏ，Ｊ。

Ｏｔｔａｎａｅｉｊｍ、　Ｒ，Ｍ、　Ｊ、　Ｌｉｓｋａ
ｍｐらによｐ　、Ｔ、　６ｒｇ。

ｏｈ＠ｍ、　、１９８１．４６．３２７３に記載される
。

その中で、Ｄ−システィンから出発して、式１６％式％を有するシスティノール−ａ−ハロスルフオキシＰが製
造され、それはソジウム　メチル　メルカプチド（ＯＩ
！３８ＭＩＬ　）として反応して式９（式中、Ｙｌおよ
びＲ１は保護基であＪ）、Ｒ寓はメチル　チオメチルを
表わす）を有するモノ−オキソ−ジチオ−アセタールを
形成し、その化合物は保護基の除去後、式１２ｔ−有す
る化合物と反応させる。

本発明はスパルソマイシンおよび式１２（式中、Ｒ１５
ａｌｊ、アルキル、アシルおよびＲ１１はアルキル、ア
ルコキシアルキル、アルコキシアリ−ル、アルキル　チ
オアルキル、アルキル　チオアリール、アルキルチオ−
オキソアルキル、アルキルチオ−オキソアリール、アル
キルチオ−ジオキソアルキルおよびアルキルチオ−ジオ
キソアリールから選択される）を有する関連化合物の製
造方法管供する。その方法は式１２を有する化合物、又
叫その適当な誘導体管式９（式中、Ｙｌ説Ｈおよび　Ｒ
１およびＨｌは上記意味を有する）を有する化合物（そ
の化合物は特許請求の範囲第一項又は第一項による方法
で製造される）と反応させることを含む。

本発明によれば、好ま′シ＜は、式２を有するサルチン
は特許請求の範囲第（５）項から第（２）項のいずれか
１項に記載の方法で製造される。これから式９を有する
化合物は特許請求の範囲第一項から第＊項の１つまたは
それ以上による方法で製造され、保験基ｙｌは除去され
、その後、式１２を有する化合物またはその適当な誘導
体と？反応が行なわれる。

好ましくは式１１を有する化合物のトランスジアステレオマー日。−Ｒ，
、日。−８８、Ｒ，−Ｉｔ、、Ｒ，−８，のうちの１つ
が式９ｔ−有する化合物の相当するジアステレオマーか
ら出発して製造され、生成するトランス−ジアステレオ
マーは、所望の場合、照射によシシメージアステレオ！
−に変換させるような方法が良（１゜好ましくは、式１
３を有するトランス−８゜−１，−スパルソマイシンが
製造されるのが↓（丸。

本発明による全合成の最後の工程、すなわち式１０を有
するアは〕　アルコール　モノ−オキにジチオアセター
ル（又はそのステレオ１−）と式１２ｔ−有する化合物
との反応は、それ自体、たとえばＢ、　Ｏ，Ｊ、　Ｏｔ
、ｔｅｎｈａｉｊｍ・、　Ｒ，Ｍ、　Ｊ、　Ｌｉｓｋａ
ｍｐらによる上記刊行物から既知である。その刊行物の
内容では、特に、保饅基Ｙ１の除去および式１２を有す
る化合物の製造が開示され、ζヒに引用のために挿入す
る。

スパルソマイシンおよび関連化合物への本発明によるｉ
！路は上記既知経路に比し多くの決定的利点を有する。

と〕わけ、ヒドロキシル官能基（式１５および１６にお
けるｙ１６）に対する保膜基の導入およびその後の除去
を省くことができる。その結果として所要工程数が少な
くなる。更に各新工程は単独で既知経路における対比で
きる工程よ〕もすぐれている。更に、きわめて重要な利
点は、ジアステレオ！−の分離を良好にし、望ましくな
いジアステレオ１−のＳ原子に対しエビモル化して収量
を最適にする可能性にある。

本発明は例によ）災に詳細に説明されるであろう。予じ
め次に使用する分析および分離方法について述べること
ができる。

”Ｈ−ＭＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ　ＡＩＩ＃０Ｏ
１ｌＬｔｅｌｌ　Ｍｏ１ｌ＠ＩＴ−６０又はＢｒｕｋ＠
ｒ　ｖＨ−９０分光針により内部標準としてＴＭ８又は
タート、ブタノールを使用して測定された。

”６０−］ｉＭＲスペクＦルはＢｒｕｋ・ｒ　ＷＰ　−
６０分光針によシ測定された。

工ＲスペクトルはＰ・ｒｋｌｎ　ＩＣ１ｍ＠ｒ分党光度
計モデル９９７を使用し、Ｕｖスペクトルはア・ｒｋｉ
ｎＩｎｎ＠ｒ分党光度計モデル５５５によシ測定された
。

比論光はＰ＠ｒｋｉｎ　ＩＣｌｍｅｒ　ｔｉｅ　’Ｉｔ
計モｒル２４１を使用し１１３定された。

円偏光二色性スペクトルはＤｉｃｈｒｏｇｒａｐｈ　Ｉ
Ｉ装置（Ｒｏｕｓ＋＋＋５ｌ−Ｊｏｕａｎ　、フランス
）を使用して測定された。

マス　スペクトルは二重焦点Ｖａｒｉａｎム−＠０Ｏ１
ｌＬｔ・−８ＭＩ　−Ｂ分光針によシ得られた。

融点はＦｉｆｌｓｒの融点装置（Ｌｅｉｔｓｉ４＠ｔＭ
ｌａｒ　）により一定され、補正されなかった。

薄層クロでト　グラフィ（’１’Ｉ、Ｏ）　＋！厚さ０
．２５露のＭ＠ｒｃｈシリカゲルｙ−２５４プレートを
使用し行なわれた。次の溶媒システムミニ使用された：
ム：メタノール／　０ＹｉＢＣＬＢ　、　　７ｇ　（／
ｖ）Ｂ：メタノール／　ＯＨ＠Ｕ、、６／８．　（ｖ／
ｖ）０　：　ｌ　ｆｉ　／　−ｋ　／　０Ｈ２Ｃｊｓ＋
　％　　’／９６　（’／、）Ｄ　：　ＩＩ　／　−ｋ
　／　０Ｈ４Ｃ１２，３／９７（ｖ／ｖ）スポットはＵ
Ｖランデ、法度蒸気、二ｙヒ）ｅ　リド又はＣＪ、＠−
ＴＤＭＫよシ見えるようにし九。

カラム　クロマトグラフィに対しては、ＭｅｒＯｋシリ
カゲルＨ（タイプ６０）が使用された。

ｉ＝デレデ（ｍ１ｎｉｐｒ＠ｐ　）　ＬＯ（、ｒｏｖｉ
ｎ　Ｙｖｏｎ　）は分取ＨＰＬＯに対し使用された。

例Ｉ：／ジｆ）ム　ｆｆｔ：Ｉ　ハ４ｒｌ’（６，８１ｇ、
１８０ｍモル〕および沃化リチウム（２４，０？　Ｉｉ
ｓ　１８０ｍモル）の乾燥ジメトキシエタン（ＤＭＥ　
）　６００ｙｄの攪拌、冷却（−７８℃）溶液に、Ｎ−
ベンジルオキシカルがニル−ツーシスチン−メチル　エ
ステル（１６，１＆、３０１１１モル）を一部添加した
。

エステルはＨ，Ｌ、　ＧｎｓｔｎｓによるＭ、　Ｏｒｇ
、　ＯＭｍ。

１９６７．６２．３４２５に記載の方法で製造した。反
応混合物は室温まで上昇させ、次にＴ１．＋０るまで攪
拌した。溶液は氷で冷却しながらＩ　Ｎ　ＩＩＣｊ水溶
液でｐＨ７に中和し九。攪拌は室温で１時間継続した。

その後容量は１／２に減少させた。０．１　Ｍ沃度およ
び０．２Ｍピリジンのメタノール溶液を沃度の微黄色の
残存するまで添加した。

過剰の沃度はＮａ−２８２０５の少数の結晶を添加して
破壊した。ＤＭＥおよびメタノールを真空蒸発後、水お
よびジクロロメタンを添加した。水性層はジクロロメタ
ンで３回および酢酸エチルで２回抽出した。

併せた有機層はＮａ　２８０４上で乾燥し、溶媒は真空
で蒸発した。酢酸エチルから残留物の再結晶後１２．５
３　ｇ（収量８７　％　）　ノＮ　−ヘアｓ）ｋ＃＋Ｖ
カルサニルーＤ−シスチノールを得た。この物質はＴＬ
Ｏ（Ｒｔ　Ｏ，１７、溶媒システムＢ）に対し均質であ
った。

１１ＮＭＲ（０Ｄ３０Ｄ　）６２．６７〜３．１３　（ｍ、
　２　Ｈ。

０Ｈ２Ｂ　）、２．６３　（ｂｒ、Ｌ　、　２　Ｈ、Ｃ
ｊＨ露０　）、３．８０〜４−１０　（ｍ　％　　Ｉ　
Ｈ％　ＯＨＯＨｇ　）、５．０７　（ｓ　、　２Ｈ。

ｏ６ｎｏａ、　）、７−３２　（ｇ　％　　５　Ｈｓ　
　０６Ｈ８）　＃　ＸＲ（区Ｂｒ　）　３３００．１６
９５．１６８０，１５３５Ｈ参５・８７　；　Ｍ　、　
５．８３゜実測値：　ａ、５５−２７；Ｈ・５・８４；
１１，５．６５゜Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−シスチノール（４
，８０Ｉ！、１０ｍモル）の１００ｉＥ／氷酢酸の攪拌
溶液に、夏−クロロサクシンイζド（４，０１ｇ、ｓｏ
、モル）の１５０ｄ氷酢酸溶液を室温で滴加した。反応
混合物は一夜攪拌した。ＴＬＣ（溶媒システムＢ）で監
視して反応完結後、酢酸は室温で真空蒸発した。残留物
は４００ｙｄのジ−クロロメタンおよび１５１１／の水
に溶解゛した。有機層は分離し、乾燥し、溶媒は真空で
蒸発し九。残留物は乾燥し、次にシリカ上でクロマトグ
ラフしく溶離液メタノール／　ＯＨｍ１ｈｓ　Ｏ−５／
　９９−５　（’／ｙ）　）、８−Ｒ？＃チン（４５％
）および’ａ−８ｇミー８ｇサルチンＢ（４５９１）を得た・これらのサルチンのＮ−グロモサクシンイ２ド（ｓ嶺量
又はそれ以上゛）による合成は１配のように行なった。

酢酸の蒸発後、残留息素は残留物をメタノール溶解して
除去し、溶媒で真空で蒸発した。この処理は２回反復し
た。残留物のカラムクロマトグラフィは８０−Ｒ，サル
チン（４３％収量）および８゜−１３，サルチン（４３
チ収量）を示した。

８、−Ｒ，Ｏｂｏカルチン：　ｍ、ｐ、　８７℃（ムＣ
０ＩＣｔヘキサン）　Ｒｆ　０．４３　（溶媒システム
Ｂ）：ＭＭＲＪ３．２４　オよび３．０７　（ＡＢＸ　
スペクトルのＡＢ部、８２イン、１　−１３−９　Ｈｙ
ｓ　ｓ　　ＪＡＭ　−６−２Ｈｇ、ムＢＪＢＸ　”　２−４　Ｈｇ　％　２　Ｈ−、０Ｈ１Ｂ　
（０）　）、４．３８〜４．５２および４．６２〜４−
８８　（ｍ　％　３　Ｈ％０ＨＯＩＩＩＩＯ）、５．（
］　９　（ｓ、２　ＩＩ、　ｏ、ｎｃｕ、　）、５．４
５（ｂｒ、ａ、１）ＩＸＩＩＩ）、７．３３（ｓ。

５１％　ｄ６Ｈａ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３５１０．１７２
０．１５５０．１１１０　ｃＲ−１；　ＯｘｌＨｘｓＭ
Ｏ４Ｂの正確な質量計算値２５５，１４７゜実測値２５
５．１４９゜０１１１１１５Ｎｏ、８の分析。計算値：
ａ、５１．７５；ｎ　＊　５．１５　；　Ｎ　、　５．
４９゜実測値：　ｃ　、　５１−８９ｍＨ、５，１１；
　Ｍ　、　５．３５゜ｓ、−ｓ、　Ｏｂｏサルチン：ｘ
ｔ　Ｏ，６４（溶媒システムＢ　）　ｓ　ＮＭＲＪ　２
．９１および３．２０　（ＡＢＸスペクトルのムＢ部、
８ライン、ｓ、Ｂｍ　１３．９　ＪｉｇＳＪ、、　ｍ　
６．２　Ｈ２Ｓ、　Ｊ、ｘｍ２．４Ｈｚ。

２　Ｈ，０１２Ｂ（０）　）、４．５８および４．７５
　（ＡＢＸ　スペクトルのムＢ部、８ライン、’ＡＢ露
９．６Ｂｍ１、Ｔ、ｘ−１１５，７１１１１，５Ｂｘ−
１，９１１ｓ、　２ｎ、ＯＨ，Ｏ）、４．９８　（ｍｓ
　　Ｉ　Ｈ、ＯＨＯＨｇＯ）、５．１０（ｇ。

２　Ｈ、０６Ｂ６０Ｈ，）、６．３６　（ｂｒ、Ａ、　
Ｉ　ＨＳＮｕ　）、７．３３（ａｓ　５ｎ％　’ｓＨｓ
　）　＃　ＩＲ（ＫＢｒ）３３２０．１６９０．１５４
５．１１０８（Ｘ−”；０１１Ｈ１５１１０，８に対す
る正確な質量計算：２５５．１４７゜実測値：　２５５
．１．４７゜０１！Ｈ１５ｍｉ０４８の分析。計算値：
　ａ　＊　５　ｊ−７５＃Ｈ、５，１５；　ｈ　、　５
．４９゜実測値：　ｏ　、　５１−４２；Ｈ、５，２０
；　Ｐｉ　、　５．３５゜比較例１０すＰの製造Ｎ−ベンジルオキシカルざニルーＤ−シスチノール（１
，４４ｇ、３　ｍ　−１＝　ル）　（１）　４０１１Ｉ
ｌ氷酢ｒｌ’）ｆｉｔ拌溶液に、塩Ｘ（１，５９ｇ、２
２ｍモル）の１５１の乾燥、エタノールを含まぬジクロ
ロメタンの溶液を室温で央部ずつ添加した。添加完了後
、混合物は２時間室温で攪拌し、その後過剰の塩嵩をア
ルビン流で除去した。室温で真空で溶媒を蒸発後、表題
の化合物を７８−の収量で得た。

Ｒｒｏ、２５（溶媒システムＢ）；Ｎ皿６３．６７〜４
．００　（ｍ、　２　ＨＳＯＨａ８０．（Ｊ、　）、４
．００〜４．１０（ｂｒ、ｄ　、　２　Ｅ　、　０Ｈ２
Ｃ１）、４．４４〜４．８２　（思、Ｉ　Ｈ、０ＨＯＨ
ｓＣｊ）、５．１３　（’　、　２　Ｈ，Ｏ，Ｈ５０Ｈ
，）、５．５９　（ｂｒ、ｄ　ｓ　Ｉ　ＨＳＮＨ）、７
．５５　（ａ、　５１１゜０ａＨｓ　）　；工Ｒ（ｎｕ
ｊｏｌ　）　５３４０．１６９５．１６８０．１６６０
．１３５０．１１７５α−１；マス　スペクトル’／ｌ
　３２５．３２７．３２９（Ｍ＋）。

例■　　　　・：１゛°・Ｈ，Ｏ，Ｊ、　Ｏｔｔ＠ｎｈｅｉｊｍ　、　Ｒ，Ｍ、　
Ｊ、　ＬｉｓｋａｍｐらによるＪ、　Ｏｒｇ、　Ｏｈ＊
ｍ、　１９８１．４６′、３２７５に記載の方法で製造
したＮ−タート、デチルオキシカルメニルーＤ−シスチ
ン　メチルエステル（７，０−５９，１４ｍモル）を例
Ｉａに記載の方法でリチウＡ　　ｆｌａハ４　ＦＩＪｋ
Ｗ　（２００ｍ乾ＩＩＤＭＩ中の３．４１ｊｌ、９０Ｂ
−ｖ−ル　７ジウム　Ｍｃｘハ４トリｒおよび１２−０
５ＪＦｓ９０ｉａモルの沃化リチウム）で還元した。し
かし、葺−保護基の酸不安定性のために方法は修正し九
。−は攪拌、冷却（０℃）溶液にＩ　Ｍ　ＫＨ８０，水
溶液を添化して５に調整し友。中和の完了前にしばしば
粘質塊が沈澱した。その場合、溶媒は真空で蒸発し残留
物はメタノール／水（７１％　’／ｙ　）に溶解し、次
に中和を完了した。法度による酸化は例Ｉｍ記載のよう
に行なった。その後メタノールは真空で蒸発し、水およ
び酢酸エチルを添加した。水性相は５回酢酸エチ、ルで
抽出した。併せた有機相はデクインで洗滌し、ＮＩＬ１
８０４上で乾燥し、溶媒は真空で蒸発した。残留物はメ
タノール／水から再結晶し、Ｎ−タート、デチルオキシ
カルメニルーＤ−シスチノールを８７９６の収量で製造
した。ｍ、ｐ、１２４〜ｂＮＭＲ（０Ｄ３０Ｄ　）　ａ　１−４１　（＠、９　Ｈ
，ｔ−Ｂｕ　）、２．８５　（ａ、　２１１．　ＯＲ，
日）、５．４６〜４．０５（ｍ　％　５　ＩＩ　ｓ　Ｏ
Ｈ’０Ｈ１０）　：工Ｒ（ＫＢｒ）　：　３３６０．３
６００〜３１００．１６８５．１５２５Ｃ１ｌ−”　：
’ｈｆｊＨ３２Ｍ２０６’ｈの分析Ｏ計算値：　ｏ　ｓ
　４６−５８　；ｍ　、　７．８２　；　ｘ　６６．７
９゜実測値：　ａ　、　４６．７８ｓ■、７．９２　；
　ｘ　、　６．８７゜ドの製造Ｎ−クロロサクシンイミド（４，０１ｇ、５０１１モル
〕の１５０１１７氷酢酸溶液をＮ−タート、デチルオキ
シカルメニルーＤ−シスチノール（４，１２ｇ、１０ｍ
モル）およびピリジン（２，４，９，３０ｍモル）の１
００１氷酢酸溶液に滴加した。例Ｉ）記載の方法に従っ
て、瓦−タート、プチルオキシカルホニルーサ５ルチン
　ジアステレｔ　ｆｆ−８０−Ｒ。

および８．−８．を１／、の比率で単離した（収量８６
−〕。

８、−Ｒ，Ｂｏｏサルチｙ：ｍ、ｐ、１２７℃（ＯＨ，
（Ｊ、−０（ｊ、　）　；　Ｒｆ　０．４３　（溶媒シ
ス’Ｆ−Ａ　Ｂ　）　；’ＩＩ−ＮＭＲＪ１．４４（ｓ
、９１１Ｓｔ−Ｂｕ）、３．１４および３．４５　（ム
ＢＸスペクトルの五Ｂ部、ＪＡＸ　−２−９Ｈｚ。

ＪＢＸ　”　６−ＯＨｚ　ｓ　ＪＡＢ　■１３−９　Ｈ
Ｍ　％　２　Ｈ％　０Ｈ２Ｂλ４．３３〜４．９８　（
１１１％　　２　Ｅ、　　０Ｈ２０）、４．７９（ｍ、
　　１　ａ　（０ＨＩＯｙｃよりカバーされる）ＯＢＯ
ＨＢＯ）　、５−０５　（ｂｒ　−Ｉ　Ｈｚ　ＮＢ　）
　；工Ｒ（ＫＢｒ）：３３２５．１６８３．１５３０．
１１０２ａｎ−’　；”３０−ＭＭＲ（ＯＤ２ＣＪ４）
　：δ２８．４　（ＯＨ３）、Ｏ）　；　Ｏ−ＮはＯＤ
、Ｃｊ２信号によシカバーされる。６７．４　（ａｓ）
、８０．７　（ＯＨｓ）ｓｏ）、７７．６　（ａｏｓ（
０））、　　１５５・２［０（０））　；　ＯテｎＢｎ
ｏ、ｓ（Ｍ”−ａａ、、　）に対する正確な質量計算値
：　２０６．１５９゜実測値：２０６．１り９゜０、Ｈ
１５ＮＤ、８の分析。計算値：　ｃ　、　４３．４２　
；　Ｈｓ６、Ｂ５　；　Ｎ　、　６．３３６実測値：　
ｏ　、　４３．４６　；Ｈ、６，９０；　Ｎ　、　６．
１５゜８−８ＢＯＯサルチン：ｍ、ｐ、１３５〜１３６℃　　
　５（ＯＨｓ（馬）；ｕｒｏ、６４（ｉＩ！媒システムＢ）
：’ＩＩ−ＭＭＲａ　１．４５　（ａ、　９　ｎ、　ｔ
−Ｂｕ　）、２．９４および３．２２　（ムＢＸスペク
トルの五Ｂ部、ＪＡＸ　−１，３ａｇ　　、Ｔ　　社６
．６Ｅｗ、　Ｊ、Ｂ−９，７Ｈｓｉ、　２１［、％　　
　　ＢＸＯＲ，１３）　、４．５９および４．７６　（ＡＢＸ　
スペクトルのムＢ部、ＪＡＸ　冨１　：９　ＨＥ１１　
％　ＪＢｚ−５−５Ｈｇ　、　ＪＡＢ−９，７Ｈｚ　、
　２　Ｈ、ＯＨ’ｌＯ）、４．８５（ｍ、１ａ。

０ＨＯＨ２０）　、６．０６　（ｂｒ　％　Ｉ　ＩＩ　
％　ＮＨ）　＃”Ｏ−ＭＭＲ（００２鈎）：δ２　Ｂ、
５　（（ＯＨｇ）３０　）、５０．９　（０−Ｎ）、６
２−８（０８）　−、８０−２（ＯＨｓ）ａＣ）、８３
．０　（ｃｏｓ（ｏ）　）、１５５．２　（（３（０）
Ｎ　１　；工Ｒ（ＫＢｒ）　：　１３３２５．１７２５
．１５２５．１１１５Ｃ１ｌ−”　ｍ　０７ｍ１ｇＮＯ
４Ｂ（Ｍ”−０１３）に対する正確な質量計算：実測値
２０６，１３９゜Ｏ，ＨｌｓＭｏ、８の分析。計算値：
　ｃ　、　４３．４２　；　Ｈ、６，Ｂ　３　；Ｍ　、
　６．５　Ｓ。実測値：　ｃ　、　４５．５６　；　ｍ
　、　６．８５：菖、　６．２９゜例■　　　　　　□パ −ルの製造ジメチルサルファイｒのアニオンを製造するために、テ
トラメチルエチレンジアミン（０，７０ｐ１０．９１１
Ｌ／、６．０　ｍモル）、新たに蒸溜したジメチル　サ
ルファイＰ　（０，３７９，０，４４３１／。

６．０　ｍモル）および２１Ｌ／の新たに蒸溜した’１
’Ｈ？をそれぞれ、ヘキサン（６ｍモル）中に５．７５
ｍ１のｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ溶液を含む冷却した
（０℃）丸底フラスコ（隔壁を備える）中の５０１にス
ポイトによって加えた。生成溶液を室温で４時間攪拌し
、−６０℃に冷却し、Ｎ−ベンジルオキシ　カルダニル
ーサルチン　ジアステレオマー　８０−Ｒ，およびＥｌ
ｏ−８，（５１０＃、２．０ｍモル）の新たに蒸溜した
ＴＩＩ？　６−の冷却（−７８℃）溶液に滴加した。

その後、反応混合物は一７０℃で６０分攪拌し、室温で
６０分攪拌し、その後５１１／の飽和ＫＨＢＯ，水溶液
によ、ａｏ’ｃに急冷した。その後直ちに混合物の−は
固体羨酸ソーダを添加して６〜８に調整した。酢酸エチ
ルを添加し、その後水層は４回酢酸エチルで抽出した。

併せた有機層はＭＩＬ１８ｏ４上で乾燥し、溶媒は真空
で蒸発した。残留物は僅かに圧を上げてクロマトグラフ
しくｌＯｓｍＨｇ、溶離液７１　タ／　＝　ｋ　／　Ｏ
ＨｇＣｊ２．５／０６、ｖ／ｖ）、８０−Ｒ。

夏−ペンジルオキシ、カルボニル−８−オ、キソーＢ（
メチルチオメチル）−Ｄ−システィノール（収量４６％
）および８゜−８，Ｎ−ベンジルオキシカシメニル−８
−オキソ−８（メチルチオメチル）−Ｄ−システィノー
ル（収量３３チ）を製造した。

同じ方法で化合物Ｓ。−Ｒ，Ｎ−タート、プチルオキシ
カルメニルー８−オキソ−８（メチルチオメチル−〕−
〕ｐ−システィノール収量７１９Ｇ）おヨヒ８゜−８，
Ｎ−タート、デチルオキシヵルビニル＝８−オキソ−８
（メチルチオメチル）−Ｄ−システィノール（収量７０
％）を分取ＩＩＰＬＯ（溶媒システム０）後に得木。こ
れらの化合物はすべての点でＨ，Ｏ，Ｊ、　Ｏｔｔ＠ｎ
ｈｅｉｊｍ、　Ｒ，Ｍ、　、Ｔ、　Ｌｉｓｋａｍｐらの
；ｒ、　Ｏｒｇ、　ｃｈｓｍ、　１９８１．４６．３２
７３記載の相当化合物と同一であった。

８゜−Ｒ，Ｍ−ペンジルオキシカシメニル−８−オキソ
−８（メチルチオメチル）−Ｄ−システィノール：　ｍ
　、　Ｐ、　９３℃（０Ｈｓ（Ｊｓ−ヘキサ／　）　；
　ＲｆＯ，３５（溶媒システムム）　；　ｎＭｎ（ｏｎ
、ａ１２）　Ｊ　２．２７（’ｓ　％　５　Ｈ％　８０
Ｈ３）　、２．９６および３．６３（ＡＢＸ　Ｘベクト
ルＩＦ）ＡＢ部、ｓ、Ｘ−４，９ＩＩｇ　％ＪＢＸＩ−
５，８１１ｙｓ　、　　５ＡＢ−１３，４Ｈｇ　）、５
．６０〜３．９５　（ｍ、　２Ｈ，ＯＲ，ＯＨ）、３．
７１および３．８４　（ムＢスペクトルは０１２０Ｂに
よシカバーされる、２Ｈ，、Ｔ□Ｂ腸１３．５　Ｉｌ＋
　、　　１３（０）Ｏ月ｚ８　）、４．２６　（ｍ、　
　Ｉ　Ｈ，０ＨＯＨ，Ｏ）、５．０９　（ｓ、２　Ｈ，
０６ＨＩＳＯＩＩｍ）、５．９４　（ｂｒ、ｄ、　Ｉ　
Ｈ，ＮＨ）、７．５４　（ｔａＳ５　ＨＳＯｓＨｓ　）
　；　１（ＫＢｒ）　３３３５．１１　、６．０５　；
　Ｎ　、　４．４１゜実測値：　０　、４９．１５；Ｈ
、６−０３ｓ　Ｎ　ｅ　４−３４゜８−８　Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｂ−オキ　　
　ａソー８（メチルチオメチル）−Ｄ−システィノール：ｍ
、ｐ、１６２℃（０ＨＩＩＣＪＩ　−ヘ’Ｐ　”ｊ　７
　）　；　Ｒｆｏ、３２　（溶媒システムム）　ｓ　Ｎ
ＭＲ（ＣＪ（Ｊｇ）　Ｊｇ、２９　（ａ、３　Ｈ，５Ｏ
Ｈ３）、２．９７および３．２１（ＡＢＭ　、＊ベクト
ルノＡＢ部、ｓ、Ｘｓ＝　７．０　ＨＩＥ　。

、ｒＢｘ−６，４Ｂｌ、ＪＡＢ−１３，２ＨＩｌ＋、　
　２Ｈ１ＯＨＯＨ２Ｂ（０）　）、５．７３−４．００
　（訃、４Ｈ。

０ＨＯＨｆｉＯおよび８（０）ＯＨ２Ｂ　）　、４−１
６　（ｕｓ　Ｉ　Ｈ％０ＨＯＨ，Ｏ）、５．０９　（ｓ
　、　２　ＩＩ、　ｏ６ＥＩ５ｏ）Ｉ、　）、５．７０
（ｂｒ、ＩＨ，ＮＨ）、７．３５（＠、５Ｈ％０６Ｈ３
）　；工Ｒ（ＫＢｒ　）３３３０．１６９５．１５３８
．１０２５．１０１５ｃＩＬ−１；０１３Ｈ１９Ｎ０．
８３に対する正確な質量計算：３１７．２５６゜実測値
：　３１７．２５７゜０１、Ｈｌ、Ｎｏ、８黛の分析。

計算値：ｃ、４９−１９：Ｈ、６，０３；　Ｎ　、　４
．４１゜実測値：　ｃ　、　４９．１６；Ｈ、５，９５
；　Ｎ　、　４．１６゜比較例２８゜−Ｒ，Ｏｂｏサルチン又は８゜−８，Ｏｂｏサルチ
ンの開部反応は例■記載のように行なったが、僅かに異
る方法であった。飽和ＫＨ８０４水溶液による急冷の代
シに、反応混合物は固体ＫＨＢＯ，と共−一夜攪拌した
。次にメタノールを添加し、混合物番別の２時間室温で
攪拌し゛た。ｆ過による塩の除去後、ｒ液は乾燥するま
で濃縮し、残留物はシリカ上でクロマトグラフしく溶離
液メタノール／　ＯＲｍ（Ｊｇ、５／９５、ｖ／ｖ）、
８゜−１ｔ、　２−オキソ−４（メチルチオメチル　ス
ルフオ蒼キソメチレン）オキサゾリジン（収量１９−）
および８−８２−オキソ−４（メチルチオメチル′　ス
゛ルフオキソメチレン）オキサゾリジン（収量１１チ）
をそれぞれ得た。

８−Ｒ２−オキソ−４（メチルチオメチル　スル　　　
Ｓフオキソメチレン）オキサゾリジン：　ｙｔｔ　Ｏ，２
４（溶媒システムＢ　）　；　ＮＭＲ（０ＤＣｊ寓）　
Ｊ　２．３１（−１３Ｈ，８０Ｈ，）、２．８９−３．
２９　（ｂｒ、ａ。

２　Ｈ，ａＨｏｎｌｓ　）　、３．７７　＄’よび３．
９０（ム１スペクトル、’ＡＢＡＢ部３．８　Ｔｉｔｓ
　、　２　Ｈ、５１（０）０１２Ｂ　）、４．１０およ
び４．６９　（ｍ　、　５　Ｈ、０ＨＯＨＩＯ）、６．
４０　（ｂｒ、ｓ、１１，１１１）；　　工Ｒ（ｎｕｊ
ｏｌ　）３２５　Ｑ、１７４５．１７１０、　ｌ　０４
０ＣＩＫ−”　；マス　スペクトルｍ／、２０９　ＣＭ
÷）。　　、５０−ｓ、　２−オキソ−４（メチルチオ
メチル　スルフオキノメチレン）オキサゾリジン；　ｘ
ｔ　Ｏ，２２（＃媒システムム）　；　ＭＭＲ（ＯＤ２
　Ｃｊｇ）　Ｊ　２−３２（−１３Ｈ，５ｏｎ３　）、
２．９４−３．２９（ｍ。

２　Ｈ、、ＣｌｌＯＨ２［１）、６．７８および３．８
６　（ムＢスペクトル、ＪＡＢ　”　１３−６　Ｈｚ　
％　２　Ｈｓ　８（０）ＯＲｍ８　）、４−１７〜．４
−６９　（ｍ　％　３　Ｈ％　０ＨＯＨＩＯ）、６．８
４　（ｂｒ、ａ、　ＩＨ，ＮＨ）；工Ｒ（ｎｕｊｏｘ　
）　３２４０．１７６０．１７１０．１０４５ｃｓｃ−
″ｌ；マス　スペクトｈ　ｍ７４　２０９　（Ｍ”）。

煕ｙテトラメチル　エチレンジアミン（５２３Ｍ９．０．６
８　ｄ、　４．５　ｍモル）をｎ−エチル　リチウムの
ヘキサン（４，５ｍモル）溶液に添加して製造したｎ−
エチル−リチウム　テトラメチルエチレンジアミン複合
体の冷却（００２／イソデルパノール）溶液を８−ＲＯ
ｂｏサルチｙ（３８３１１，１，５電モ　　　− ル）又ハ８−Ｂ　　Ｂｏｏサルチｙ（３３１ＷＩｇ、１
．５ｍ一モル）の新たに蒸溜した５１の乾燥ＴＨＩＦの攪拌、冷
却（−７８℃）溶液に添加した。反応混合物は３０分−
７０℃で、室温で別に３０分攪拌した。

方法は例■記載の方法で行なった。表題化合物はＨＰＬ
Ｏ（溶媒システムＣ）後、それぞれ５５−および６７−
の収量で得た。

８゜−８，Ｎ−ベンジルオキシカルビニル−８−オキソ
−８−ｎ−エチルーＤ−シス：ティノール：ｘｔ　Ｏ，
３３（溶媒システムム）　；　ＭＭＲＪ　Ｏ，９５（ｔ
、　　３ｎ、　０ＨｓＯＨｓ　）、１．１０−２．０　
（ｍ。

４　ｍ　、　　８（０）ＯＨＩＩＯＨｓＯＨ，０Ｒ３）
　、２．５２〜１２９（ｍ、　　４　Ｈ，０ＨＩＩＥｌ
（０）ＯＨ，）、３．５７〜３．．９７（ｍ、　　２　
Ｈ，０ＨＯ１１１＝Ｏ）、３．９７〜４．４０　（ｍ、
Ｉ　Ｈ，０ＨＯＨ，Ｏ）、５．０９　（＠　、　　２　
Ｈ、Ｃ６Ｈ６０Ｈ１）、５．８８　（ｂｒ、　　Ｉ　Ｈ
，ＮＨ）、７．３４（ｓ、５Ｈ。

Ｏａｋｇ　）　；　ＸＲ・（ＫＢｒ）　３４３０．３２
００．１７１５．１５１０．１０６０　ｔｘ−”　；　
ＯｘａＨｇａＭ０４ｇに対する正確な質量計算：　３１
３，２２５゜実測値：３１５．２２６゜８゜−Ｒ，Ｎ−
タート、エチルオキシカルメエルー日−オキソー８−エ
チルーＤ−システィノール：　Ｒｆ　Ｏ−３２（ＭｅＯ
Ｈｌｏｎ、ｃｔ、、、９／９１、’／ｙ　）　；　ＮＭ
ＩＲ（０ＤｚＣｊｓ）　Ｊ　Ｏ−９７（ｔ　％　３　Ｉ
Ｉ　５ＯＨ２０Ｈ３）、１．４２　（ａ　％　９　Ｈ，
ｔ−Ｂｕ　）、１．２２−１．９３　（ｍ　、　４　Ｈ
ｚ’　Ｓ（０）ＯＲｌｏＨｇＯＨｇＯＨ３）、２．６２
〜３．２１　（ｍ、　４　Ｈ，ＯＲ，８（０）ＯＨ，）
、３．７８　（ｔ、　２１１．　ｃｌ（ＩＩｏ）Ｉ　）
、６．８７〜４．２７（ｍ　ｓ　Ｉ　Ｈ、０ＨＯＨＩＯ
）、５．４４　（ｂｒ、、ＩＨ。

Ｍｌ　）　；　ＸＲ（ＫＢｒ）　３４３０．１７１０．
１５５０．１０６０α−１：マス　スペクトルニジ１２
２２（Ｍ”−ｔ−Ｂｕ　）　；　０１１Ｈ１ＢＮＯ４Ｂ
の分析。計算値：Ｃ１５１，５９；　ｍ　、　？、０２
　；、ｍ　、　５．０１゜実測値：ｏ　　、　５１．５
３　：　ＩＩ　、　８．９７　；　ｗ　、　４．９９゜
亘Ｘ８、−Ｒ，スパルソ！イシンの製造（ａ）　　例■で製造し丸！００　ｇ。−Ｒ，ジアステ
レオマー１．２７３ｐ、４．５ｍモル）の５ＱｉｌＴＩ
Ｆム溶液を０℃で３０分攪拌し、その後Ｔ：ＪＦムを真
空蒸発した。

残留物はｔｏｎ上で１時間真空乾燥し、その後、最小量
の水に溶解した。溶液はイオン交換力ツム（７７Ａ−１
４）　ＩＲＡ　−４１０，２０〜５０メツシユ、−０１
１ｆｆｉ）に適用した。水簸および凍結乾燥により溶媒
を除去して式１０ｔ−有する化合物を定量収量（８２！
５＃）で得た。曳處生成物は薄層クロマトグラフィ上で
均質であった。（ｘｔ　Ｏ，３１；第２デタノール／　
ＭＨ４０Ｈ′／２、ｖ／ｖ）：１１ＭＲ（０ＤＣＪＨ１
０Ｄ、（Ｊ、　）δ２．３４（ｇ、３１１゜８０８３　
）、２．８８〜３．００　（ＡＢＸスペクトルのムＢ部
、２　Ｈｓ　０ＨＯＨ２Ｂ（０）　）、３．３３〜５．
７１　（ｍ。

３ｍ！、０１１０１１寓０）、６．７３および３．８１
　（ムＢスペクトル、２１１　、　Ｊ　！　１３．８　
ＩＩｘ、　８（０）ＯＱ、８０Ｈｓ　）。

０１、Ｈ，５ＭＯ黛８３の分析。計算値：ｏ、３２．７
６：Ｈ，７・１５　；　ｘ　、　７．６４゜実測値：　
ｃ　、　Ｓ　２−５２８ＩＩ　、　７．１９　：　Ｍ　
、　７．６３゜（ｂ）　　エチル　りａロホルメート（
２１２ｗ、１．９５票’Ｅ：ｋ　）’を式１２を有す、
！、ａｌ（３８３ｍ１９．１．９５凰モル）およびトリ
エチルアミン（２１８ＷＱ。

２．１５℃％ル）の２５１Ｌ／ＴＩＰ　／ＤＭ？　（１
／ｌ、η）の攪拌冷却（０℃）溶液に加えた。攪拌は０
℃で４時間継続した。゛その後（ａｌで製造したアミン
アルコール（２７５ダ、１．５ｍモル）の２５　ｗｌ　
Ｔｍｙｒ／ＤＭ？　＜　１／０、’／、　）溶液を滴加
した。反応混合物は室温で４８時間攪拌し、その後溶媒
は室温で真空除去し喪。生成物は七ファデックスＩＪＨ
−２０に！ｔ）ｒルｆＪｌＣ１ＩＩｌ＆Ｈｓｏ／７’／
／　ｊ−ＪＬＩ、１５’８５、ｖ／）シテ精製し、８゜
−Ｈ，ｘパルツママイシンを４８−の収量で得た。薄層クロマトグラフィ
に対し均質であった（　Ｒｔ　０．２８　：メタノール
／　　０Ｈ１Ｃｔｌ　　ｓ　　　１／４　　、　　ア〉
〆ｖ　）　　：　　ＭＭＲ（ＤｌＡＯ）　　Ｊ　　２．
７　１（−１３ＨＳ８０Ｈｓ　）、２．８２（ｓ、３Ｈ
。

ｏ（ａ）ｏＩＩｓ　）、３．６２　（（１、２１１、０
ＨＯＨ，８（０）　）、４．１８　（ｍ、　２　Ｈ、０
Ｈ（Ｈ２０Ｋ　）、４．６６および４．５２　（ＡＢス
ペクトル、Ｊｓ＝１３．８ｍｇ、２ａ。

５（０）ＯＨ２８０Ｈ３）　、４−８８　（ｍ、　　Ｉ
　Ｈ、０ＨＯＨ２０Ｈ）、７．４７および７．８１　（
ムＢスペクトル１．Ｔ−１５，６ＨＭ　％　　２　ＨＮ
　　ＨＯ”　ＯＨ）　ｚ　ＩＲ（ＫＢｒ　）　１７１５
．１６６０、１６００．１０１５　ａｍ−’　　；　Ｕ
ｖ（Ｍ＠ＣＮ）λ、、、　２９７　ｎｍ　；　（１）Ｄ
１１！ｌ＋７５°　（ｃ　Ｏ，２４５、水）。０ＩＳＨ
１１１Ｎ５０１５８１！の分析。計算値：０゜４３．２
０　；　Ｈ、５，３０；　ｗ　、　１１．６３゜実測値
：ｏ　　、　　４３．６１　　；　Ｈ、５，２０；　　
ｙ　　、　　１　１．４５゜代理人　浅　　村　　　皓外４名

Claims

【特許請求の範囲】（１）式１（式中ｘＩＩｌｌＩＯまたはＨＥ。Ｙ１ｔ＝Ｈまたは保護基、Ｉｎ　　−１または２ζ ｎ　雛１または２）を有するサルチンおよびその塩。（２）式２Ｃ式中、Ｙｌｗｍ　Ｈ、ｔ７デチルオキシカルビニルま
たはペンジルオキシカルビニルである）を有する特許請
求の範囲第（１）項記載のサルチンおよびＹ”ｓＨであ
る場合のその酸付加塩。（３）特許請求の範囲第（１）項または第１２）項記載
のサルチンのジアステレオマー。１４）　　式３（式中、Ｙ１！ＨＸ　ｔ−プチルオキシカル〆ニルまた
はベンジルオキシカルざニルである〕を有するサルチン
Ｓ、−Ｒ，ジアステレオマーおよびＹ１！Ｈである場合
のその酸付加塩。（５）　　特許請求の範囲第（１）項から第（４）項の
いずれか１項に記載のサルチ／の製造方法において、式
４ＯＹ” Ｉ（式中、Ｘ＝Ｏまたは１１Ｈ。Ｙｌ−保饅基、Ｙ”ｍ　Ｈまたは酸化によシ除去可能な基、ｙ３−Ｈま
たは酸化により除去可能な基、ｍ■１または２、ｎ−＝１１ま九は２）を有する化合物または式５（式中、記号は上記意味を有する）を有するダイマーを
、弱い求核性酸素ドナーの存在下、酸化活性部分と弱い
求核性対−イオン−を含む酸化剤と反応させ、所望の場
合保葭基Ｙ１を除去し、または別の保験基と置換し、所
望の場合生成ジアステレオｉ−混合物をカラム　クロマ
トグラフィによ）分離することを特徴とする、上記方法
。（６）　　酸化剤としてＮ−クロロ−またはＮ−プロモ
ーサクシンイｉド、Ｎ−クロロペンヅトリアゾール、次
亜塩票酸またはｔ−アルキルヒポクロライドを使用する
こと金特徴とする特許請求の範囲第（５１項記載の方法
。（７）　　酸化剤としてＮ−クロロ−またはＮ−プロモ
ーサクシンイミＰを使用することを特徴とする特許請求
の範囲第（６）項記載の方法。＋８１　　ａ！素Ｖナーとしてカルメン酸、カルボン酸
無水物、アルコールまたは水を使用することを特徴とす
る特許請求の範囲第（５）項から第（７）項のいずれか
１項に記載の方法。１９１　　＃素Ｐナーとして酢酸または酢酸無水物を使
用することを特徴とする特許請求の範囲第＋８１１Ｊ記
載の方法。（至）　過剰の酸素ドナーは溶媒として供することを特
徴とする特許請求の範囲第（５）項から第（９）項のい
ずれか１項に記載の方法。Ｉ　不活性溶媒を使用することを特徴とする特許請求の
範囲第価）項から第一項のいずれか１項に記載の方法。ｕｆ＃厳としてま九は溶媒成分としてベンゼンのような
芳香族炭化水素またはＯＲ，（Ｊ、　、０Ｈｃｊ３．０
ＣＪ４．０Ｈ２Ｂｒ＠などのようなハロゲン化員化水素
を使用することを特徴とする特許請求の範囲第０項記載
の方法。 −式４または５を有する化合物のステレオイソマーを使
用することを特徴とする特許請求の範囲Ｊｉｇ（５１項
から第（２）項のいずれか１項に記載の方法。鵠　式６（式中　ｙｌ　；ｔ−、グチルオキシカル？ニルマタは
ベンジルオキシカルボニルである）を有する化合物、ま
たはそのダイマーを使用することを特徴とする特許請求
の範囲第（５）項から第一項のいずれか１項に記載の方
法。 ■　ｙｌが１−、デチルオキシカル〆ニルである式６を
有する化合物またはそのダイマーを使用し、そして反応
はぎ、リジンまたはトリアルキルアミンのような非求核
性塩基の存在下行な゛うことを特徴とする特許請求の範
囲第ａ１項記載の方法。（至）式７を有する８゜ステレオイソマーまたはそのダイマーを使
用することを特徴とする特許請求の範囲第０項または第
（２）項記載の方法。ａη　日、およびＲ，サルチン　ジアステレオマーの生
成混合物はカラム　クロマドグ２フイによシ分離するこ
とを特徴とする特許請求の範囲第４５１項から第（至）
項のいずれか１項に記載の方法。 −式８０ＲＩ（ＯＨ廊凡Ｙ”　−４−０１１ ■ ２（式中、Ｘ＝ＯまたはＮＨ。Ｙ”ｍ　Ｈまたは保護基、Ｈ１＝　Ｈ、アルキル、アシルまたは保護基、Ｒ−求核
性基、ｍ闘１または２、ｎ臨１または２）。を有する化合物の銅遣方法において、式１（式中Ｙ１は
保護基を表わし、その他の記号は特許請求の範囲第（１
）積に特定した意味を有する】を有するサルチンを、低
温および不活性雰囲気中で、低温における力ｆポーアニ
オン反応に対し通例的な溶媒中で有機−リチウム化合物
と反応させ、所望の場合保護基を有するアルコール官能
基を供し、またはそれをエーテル化またはエステル化し
、所望の場合保護基Ｙ１を除去し、または別の保護基で
置換することを特徴とする、上記方法。ＱＩ　　Ｒ１はアルキル、アル」キシアルキル、アルコ
キシアリール、アルキルチオアルキル、アルキルチオア
リール、アルキルチオ−オキソアルキル、アルキルチオ
−オキソアリール、アルキルチオ−ジオキソアルキルお
よびアルキルチオ−ジオキソアリールから選択すること
を特徴とする特許請求の範囲第（至）項記載の方法。 ■　サルチン　ジアステレオ！−の混合物を使用し、弐
８を有する化合物の８８およびＲ８ジアステレオ！−の
生成混合物をカラム　クロマトグラ書により分離するこ
とを特徴とする特許請求の範囲第［相］項または第１項
記載の方法。（社）　特定のサルチン　ジアステレオマーを使用する
ことを特徴とする特許請求の範囲ｌｌ７ＸａＪＩ項また
は第（至）項記載の方法。 −式９を有する化合物を式２（式中Ｙ１ｇ＝　ｔ−、デチルオ
中シカル〆エルまたはベンジルオキシカル？ニル）を有
す−るサルチｙから出発して製造することを特徴とする
特許請求の範囲第一項から第一項のいずれか１項に記載
の方法。（２）式１０を有する８゜−Ｒ，ジアステレオマーを製造することを
特徴とする特許請求の範囲第（２）項記載の方法。 −　スパルソマイシンおよび式１１（式中、Ｒ”＋ｍＨ，アルキル、アシルおよびＲａは特
許請求の範囲第（至）項に特定した意味を有する）を有
する関連化合物の製造方法において、式１２を有する化
合物または文の適当な誘導体を、式９（式中、Ｙｌａｒ
ｍ　ｌｉ　、およびＲ１およびＲ２は特定した意味を有
する）（この化合物は特許請求の範囲第一項または第一
項記載の方法で製造する）を有する化合物と反応させる
ことを特徴とする、上記方法。 −式１１を有する化合物のトランス−ジアステレ＃　ｗ
−１３，−Ｒ，、’ａ−８ａ、Ｒ，−Ｒ，、ＲＯ−Ｒａ
のうちの１つを式９を有する化合物の和尚するジアステ
レオマーから出発して製造し、所望の場合生成すルトラ
ンスージアステレオマーを照射シてシス−ジアステレオ
ｉ−に変換することを特徴とする特許請求の範囲第一項
記載の方法。 −式１３を有スるトランス−８゜−Ｒ８−スパルソマイシンヲ製
造することを特徴とする特許請求の範囲第一項記載の方
法。