JPS5899465A - イソキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、イソキノリン誘導体、それらの製造、それら
の製剤、および医薬におけるそれらの使用に関する。特
に、本発明は、神経筋遮断剤としての使用のための新規
インキノリン誘導体に関する。

麻酔において、神経筋遮断剤が手術の間および気管の挿
管の間、骨核筋弛緩を提供する九めに使用され：それ故
、それらは時々′筋弛緩剤′として知られている。

一般的に、２つの型の神経筋遮断剤が使用されている：
非脱分極および脱分極。

非脱分極剤は、ｄ−ツボクラリン、パンクロニウム、ガ
ラミン、ジアリルトキシフェリンおよびトキシ７エリン
を包含する。脱分極剤は、サクシニルコリンおよびデカ
メトニウムを包含する。

通常の非脱分極剤のすべては、手術において骨核筋弛緩
を導くために使用するとき、長い作用時間、九とえば人
において６０から１８０分間までを有する。他方、通常
の分極剤は、非脱分極剤に比しよシ短かい時間で筋弛緩
を提供する。たとえば、人において、サクシニルコリン
は約５から１５分間までの短かい作用時間を提供し、他
方デカメトニウムは約２０から４０分間までの筋弛緩時
間を提供する。各非脱分極剤は固有の副作用を有する。

たとえば、ガラミンおよびパンクロニウムは頻脈を生じ
え、そしてｄ−ツボクラリンおよびジアリルトキシフエ
リ／は低血圧を生じうる。

それらの医薬は抗コリンエステラーゼ剤と薬理学的に拮
抗しうるけれども、これはそれ自体が副作用たとえば徐
脈、腸痙撃および気管支漏を有しうる第２の医薬の投与
を明らかに必要とする。従って、抗コリンエステラーゼ
の上記副作用に打ち勝つために１第３の医薬、抗コリン
作動薬、たとえばアトロビンをまた投与しなけれＫなら
ない。

従って、非脱分極神経筋遮断剤として作用し、そして種
々の作用時間を有するが、現在使用されているそのよう
な薬剤の副作用を発揮しい新規化合物を見出す試みがな
されてきた。

即ち、短時間作用神経筋遮断剤がベルイー特許第８６９
，４１５号に開示されておシ：中間時間神経筋遮断剤が
ヨーロッパ特許第１０−１１９号に開示されており；そ
して短時間および中間時間の両方の神経筋遮断剤が英国
特許第２，０６１，９２９号に開示されている。それら
゛化′合物の各々は、一般式（ム） 〔式中、Ｂおよび０は、各々置換イソキノリンである〕
のイソキノリン誘導体である。

我々は今や、驚くべきことＫは、通常の抗コリンエステ
ラーゼ剤たとえばネオスチグミンおよびエドロホニウム
を使用して可逆的であ如、そして現在使用されている薬
剤の副作用を発揮せず、式（ム）の化合物のフェニル結
合基を有しない、中間作用時間を有する強力な神経筋遮
断剤を見出した。

従って、本発明は、式（１） 〔式中、Ｙは炭素原子１から４個までの低融アルキルで
あシ：ｎは３から７までであり：Ｘ−はアニオンアある
〕の化合物を提供する。

好ましくは、１位のトリメトキシベンジル基と２位の基
（ＯＨＩ　）、５０００（ＯＨｓ）ｎ０００（ＯＨ１）
ｓ　　の、（ＯＨｓ）ａ（また置換プロピルとして知ら
れる、）とは、窒素含有環の各々においてお互いに関し
トランス関係にある。

Ｙは、従って、メチル、エチル、プロピルおよびエチル
から選択される。好ましい化合物は、Ｘがメチルのもの
である。

好ましくは、ｎは３である。

！−は好ましくは医−集的に受容しうるアニオンである
。本発明の化合物の活性はシカチオンに在るので、アニ
オンＸ−の性質は比較的重要でない。

適当な医薬的に受容し、うるアニオンは冒つダイｒ１メ
シレート、トシレート、プロマイト、クロライド、スル
フェート、ホスフェート、水素ボス７エート、ア七テー
ト、ベンゼンスルホネート、サクシネート、マレエート
、ナフタレンスルホネートおよびゾロｔオネートを包含
する。好ましいアニオンはクロライＰおよびトシレート
であ）；従ってジクロライｒ１ジトシレートおよびクロ
ライＰトシレートの形における式（Ｉ）の化合物が好適
である。

本発明の化合物は、好ましくはラセ！（ａｌ）対とメ・
戸異性体との約１：１混合物として提供される。本発明
の化合物は、不純物として存在する任意の対応のシス、
シスおよびシス、トランス化合−――−−―−―−閘−
−―−−−−鴫一一個一一一一■−■曙―物の総量に対
する本発明のトランス、トランス化合物の比率が少くと
も９６：４の形において提供されるのが好ましい。

他の態様においては、本発明は、たとえば、通常の非経
口投与、たとえば溶液における筋肉内または静脈内投与
によシ手術に関連しまたは気管の挿管のための神経筋遮
断剤としての使用の丸めの式（Ｉ）の化合物を提供する
。

式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物たとえばサル、人間およ
び他の哺乳動物に対し神経筋遮断を達成するために投与
しうる。各型の哺乳動物のための用量は、種馬の特性の
故に様々である。しかしながら、哺乳動物において麻痺
を得るのに適当な式（Ｉｌの化合物の静脈内用量は０．
００８から０．２ｗ／に９体重まで、好ましくは０．０
５から０．１〜／に９体重までで萎シ、上記用量は活性
成分であるシカチオンの重量に基〈ものである。それ故
、本発明の化合物は、臨床的に最も広く使用されている
薬剤と少くとも同程度もしくはより強力である（パンク
ロニウム０．０６〜０．０８■／ｋｌＩｓａ−ツがクラ
リン０．４〜０．６１９／に９　）。筋肉内投与のため
の用量は、静脈内用量の２から４倍までである。

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、医薬製剤の形で投与
される。それ故、更に他の態様においては、本発明は式
（Ｉ）の化合物をその医薬的に受容しうる担体との組合
せ゛において包含する医薬製剤を提供する。

本化合物は、非経口投与のための医薬製剤中に存在しう
る。製剤は医薬的に受容しうる液体または液体混合物中
の水性または非水性の溶液または乳液でありえ、それは
静菌剤、抗酸化剤、バッファー、濃化剤、懸濁化剤また
は他の医薬的に受容しうる添加剤から選択される補助剤
を含有しうる。

そのような製剤は通常単位投薬形たとえばアンプルま九
は使い捨て注射具の形で、あるいは多数回投薬形たとえ
ば適当な用量を取り出しうる？トルで存在しえ：すべて
のそのような製剤は無菌でなければならない。

本発明の化合物は、粉末として、たとえば密封したアン
プルまたはバイアル中の単位量として存在しえ、それに
滅菌水または他の医薬的に受容しうる滅菌液体担体を、
好ましくは無菌技術によシ加えうる。

成人に神経筋遮断を得るための適当な単位用量は約２か
ら１５ＩＩｇまで、そして最も好ましくは５から１０ｍ
ｇまでである。従って、人への投与のための適当な医薬
非経口製剤は、好ましくは溶液中に式（Ｉ）の化合物２
から１５■まで、あるいは多数回バイアルではその数倍
量を含有する。

簡単なそして好ましい製剤は水中の式（Ｉ）の化合物の
溶液であり、それは化合物をパイロジエン不含水に防腐
剤の存在または不存在で単に溶かし、そして溶液を滅菌
するか、または滅菌化合物をパイロジエン不含の滅菌水
に無菌条件下ＫｉｌかすことＫよシ製造しうる。

式（Ｉ）の化合物はまえ、デｒつ糖溶液または塩溶液た
とえばリンダル氏液の潅流として投与しうる。本化合物
はまた、他の溶媒たとえばアルコール、ポリエチレング
リコールおよびジメチルスルホキサイｒ中で投与しうる
。

式（Ｉ）の化合物はまえ、懸濁液または溶液として筋肉
内投与しうる。

それ故、他の態様においては、本発明は哺乳動物に神経
筋遮断を誘導する方法を提供し、その方法は＃哺乳動物
に対し、有効で無毒の神経筋遮断量の式（Ｉ）化合物ま
たはそれらの医薬製剤を投与することからなる。

哺乳動物にそのような遮断を誘導する好ましい方法ハ、
哺乳動物に０．００８から０．２ｍｇ／Ｊの用量を筋肉
内注射することによるものである。

本発明の化合物は、もしも所望ならば、たとえば先に列
記したものの如き脱分極剤と組合せて投与しうる。

更に他の態様においては、本発明は式（Ｉ）の化合物の
製造法を提供し、その方法は亙−アルキル一旦−６−ヒ
ドロキシゾロｆルー１，２，３，４−テトラヒドロー６
．７．８−）リメトキシ−１−（３，４，５−）リメト
キシペンジル）イソキノリニウム塩を適当なジカルボン
酸またはそれらの反応性誘導体たとえば無水ジカルボン
酸またはジ酸クロライドとカップリングさせることから
なる。

先に述べた如く、好ましくは式（Ｉ）の化合物は実質的
にトランス、トランス−異性体として製造され、その場
合上記中間体は好ましくは実質的にトランス−Ｎ−アル
キル−Ｈ−３−ヒげロキシゾロｔルー１．２，５．４−
テトラヒドロ−６，７゜８−トリメトキシ−１−（３，
４，５−トリメトキシベンジル）イソキノリニウム塩で
ある。

また、先に述べた如く、好ましくは式（夏）の化合物は
、ラセミ（ａｌ）対とメを異性体との約１：１発明に包
含されるものは、他の異性体を実質的に含まない上記異
性体の１つの形、まえは異性体の１つと他の異性体の１
つまたは両者との混合物におけるときの式（Ｉ）　Ｏ化
合物の製造である。シメ。

トランス混合物の他の製造法は、この技術分野において
よく知られている。

本発明をここで以下の実施例によシ説明するが、その中
ですべての温度は摂氏度である。

記述１ メスカリンおよび３，４．５−トリメトキシベンジル酢
酸をキシレン中で反応させて対応のアミｆを得、それを
ビシュナー・ナベラルスキー反応を介して対応のジヒド
ロイソキイリンに閉環させ、引続いて還元しそして還元
的メチル化して、５′。

８−メトキシラウダノシンを得た、融点１７４〜１７６
°。

記述２ ５′、８−ジメチルラクダノシン（記述１における如く
に製造）（２７，２＃）＄Ｐよび３−ｍウドプロパツー
ル（２７，２９）を乾燥アセ、トン（１５０ｄ）中２１
時間還流した。溶媒を真空下に蒸発し、そして未反応３
−ｇつｒゾロパノールをジエチルエーテル（１００＋／
）で抽出した。エーテルを傾斜し、そして残渣を熱エチ
ルアルコール（３００ｄ）に溶かし、そして５＠で１６
時間冷却して、ハイパ−７オマンス液体クロマトグラフ
ィした。混合物をエチルアルコールから２回再結晶シテ
、トランス−Ｍ−３−とｒロキシゾロビル−５′　、８
−ジメトキシラウダノシニウム曹つダイＰ（ｎＰｂｏＫ
！Ｊ）９８％）？ｙス）２４．４＃’を得た。ヨウダイ
ト塩を、ダウエックス（ＤＯＷ＠Ｘ　）１−Ｘ８（商品
名）イオン交換樹脂７５ｇを充填し九カラムにそのメタ
ノール溶液を通過させることによりクロライド塩に変換
した。溶媒を真空下に蒸発し、そしてアセトン（１００
１１／）を加えて、トランス−Ｎ−３−ヒｒロキシゾロ
ぜルー５′、８−ジメトキシラウダノシニウムクロライ
）！’　（ＨＰＬＯｋよシ１００畳トランス）　１８．
１９を得え。収率は全工程６７９１であった。

元素分析値：　０ＨＨａ、Ｎ０ｙ（Ｊ・２ｇ、、ｏとし
て叶算値：　ｏ５６．９８：ｎ７．７２；ｍ２．５ｓ：
ｃ１６．４７測定値：　ａ５６．９７：ａ７．７４：Ｍ
２．５２；ｃｊ６．４７例１ トランス−Ｎ−３−ヒｒロキシデロｔルー５′。

８−ジメトキシラ′ウダノシェウムクロライＰ（記述２
Ｋ＞ける如＜Ｋ製造）（１１ＰＬＯＫ！す＞９９Ｉｓト
ランス、２．９）をメチレンクロライド（５０ｉ１）媒
を真空下に除去して無晶形の固体を得、それをクロロホ
ルム（１００１Ｌ／）に溶かし、５−塩化ナトリウム水
溶液（５ｘ４０＋ａ／）で洗滌して未反応第四級塩を除
去した。クロロホルム層を乾燥し、そして真空下に蒸発
した。残留した無晶形の固体を水に＠かじ、そして凍結
乾燥して、トランス。

トランス−２，２’−（）リメチレンビス（カルざニル
オキシトリメチレン）〕ビス（１，２，５，４−テトラ
ヒドロー６．７．８−）ジメトキシ−２−メチル−１−
（３，４，５−１リメトキシペンジル）インキノリニウ
ム〕ジクロライＰ０．９９．Ｆを得、それはノ・イパー
フオマンス液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＯ）Ｋ：より
９８．４嘩トランスジエステルおよヒラ。６９６シスー
トランスジエステルト分析された。

元素分析値：　０ｓｒＨｅｏＨ２０ｚ６ＣＷ２４Ｈ２０
として計算値：　ａ５７．４２　；　Ｎ７．４４　；　
Ｎ２．３５　：ｃｚ５．９５測定値：　ａ５７．４４　
；　Ｎ７．４５　：　Ｎ２．３５　：ｃｉ５．９２例２ トランス−Ｈ−５−ヒドロキシゾロぎルー５′。

８−ジメトキシラウダノシニウムクロライｒ（ＨＰＩＩ
Ｏによシ〉９９チトランス、２ｇ）、スペル酸（０，３
、Ｆ　＞およびｐ−）ルエンスルホン酸モノヒげレート
（１，０５，ｐ）を、１，２−ジクロロエタン（１００
ｗｉｌ）中で４２時間、水を共沸除去しながら還流した
。溶媒を真空下に除去して無晶形の固体を得、それをク
ロロホルム（５０ｍ）に溶かし、そして５１ｓ塩化ナト
リウム水溶液（ＩＤＸ１００ｍ）で洗滌して、未反応第
四級塩を除去した。クロロホルム層を真空下に蒸発し、
そして半エステル不純物をア七トンとの研和によ）実質
的に除去した。残留溶媒を真空下に除去し、そして生成
した無晶形の固体を水に溶かし、そして凍結乾燥して、
トランス、ト、ランス−２、２’−〔ヘキサメチレンビ
ス（カルボニルオキシトリメチレン）〕ぎス（１，２，
３，４−テトラヒ「ロー６．７．８−）ジメトキシ−２
−メチル−１−（３，４，５−）リメトキシベンジル）
イソキノリニウム〕クロライｒトシレート０．５　Ｉｉ
を得、それはハイパ−７オマ／ス液体クロマトグラフィ
（ＨＰＬＯ）により９６．９１１　）ランスジエステル
および！１．１９６半エステルと分析された。

元素分析値：　０６０Ｈ＠６Ｎ２０１６１／４０？Ｈ？
０３Ｂ　’／４Ｃｊ４．５Ｈ，Ｏとして 計算値：　ｏ５８．０７；Ｎ７．６４；ｍ２．１９；ｓ
Ｏ，６３；ｃＪ、４．８６ 測定値：　０５７．９９；Ｎ７．７０；Ｎ２．０９；ｓ
Ｏ，４ｔ　：（ｊ４．５６ 例６ トランスーＮ−３−とｙｃ１キシゾロ４ルー５′。

８−ジメトキシラウダノシニウムクロライド（）ＩＰＬ
Ｏにより〉９７チトランス、２ｇ）、アゼライン酸（０
，３２ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸モノヒＰレー
ト（１，０７，９）を、１．２−ジクロロエタン（１０
０ｍ）中で４４時間、水を共・沸除去しながら還流した
。溶媒を真空下に除去して無晶形の固体を得、それをク
ロロホルム（１００ｍ）Ｋ溶かし、そして１チ塩化ナト
リウム水溶液（５ｘ５０ｍｌ）で洗滌して、未反応第四
級塩を除去した。クロロホルム層を真空下に蒸発し、そ
して半一エステル不純物をメチルエチルケトンとの研和
により実質的に除去した。残留溶媒を真空下に除去し、
そして生成した無晶形の固体をメタノールに溶かし、そ
して凍結乾燥して、トランス、トランス−２，２’−（
ヘゾタメチレンげス（カルボニルオキシトリメチレン）
〕♂ス〔１゜２．３．４−テトラヒドロ−６，７，８−
）ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−）リメ
トキシペンジル）インキノリニウム〕トシレート１．８
ｇを得、それはノ・イパー７オマンス液体り９マドグラ
フイ゛（ＨＰＬＯ）により８７．９憾トランスジエステ
ル、２．７慢シス−トランスジエステルおよび８．４チ
半エステルと分析された。

元素分析値：　０１ｇＨｓｓＮｓ０１ｓ＋・２０フａ、
、ｓｏ、、・４　ＨＩＯとして 計算値：　ｏ５９．２７：ａ７．３０；ｍｌ、８４：ｓ
４．２２測定値：ｏ５９．１０；　Ｎ７．４０　；　Ｎ
　１．８４　：　ｓ３．８３　：ｃｚｏ、００例４ トランス−Ｍ−３−ヒドロキシゾロぎルー５′。

８−ジメトキシックダノシニウムクロライド（ｎｐＬｏ
Ｋ！Ｄ＞９７１　ト９ｙス、２ＪＪ）を１．２−ジクロ
ロエタン（６０ｉｕ）に２７０℃で懸濁し九。セパシン
酸クロライ）Ｆ　（０，４２Ｉｉ）を加え、そして混合
物を室温で１７時間攪拌した。

溶媒を真空下に除去して無晶形の固体を得、それをクロ
ロホルム（１００Ｗ１１）に溶かし、そして水（２ｘ５
０１１りで洗滌して未反応第四級塩を除去した。クロロ
ルム層を乾燥し、そして真空下に蒸発して無晶形の固体
を得た。半エステル不純物を熱アセトンで洗滌する仁と
により除去した。残留溶媒を真空下に蒸発し、そして生
成した無晶形の固体をメタノールに溶かし、テ遇し、そ
して高真空下に蒸発して、トランス、トランス−２，２
’−〔オクタメチレンビス（カルボニルオキシトリメチ
レン）〕ビス（１，２，３，４−テトラヒＰロー６．７
．８−）ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−
トリメトキシベンジル）インキノリニウム〕ジクロライ
ｌ−”１．１．９を得、それはハイパ−７オマンス液体
クロマトグラフィ（ＨＰＬＯ）により９５．８１トラン
スジエステル、５．１％シス−トランスジエステルおよ
び４．２　％半エステルと分析された。

元素分析値：　０６２Ｈ９ＯＮ２０１６ＣＡｌｌ　４　
Ｎ２０として計算値：　０５９．００：Ｎ７．８２：Ｎ
２．２２：［有］５．５５測定値：　ｏ　５８．９８　
；　Ｎ７．８６　：　ｌＪ２．２２　：ｃｚ５．６０例
５ トランス、トランス−２，２’−（トリメチレンビス（
カルビニルオキシトリメチレン）〕〕ビストリメトキシ
ー２−メチルー１（３，４，５−トリメトキシベンジル
）イソキノリニウムフジクロライｙ（例３における如＜
Ｋ１１ｌ造）を、人工換気に維持しそして腓骨神経の刺
激に応答する脛骨前部筋肉の等長性単収縮を記録するた
めに調製したネコおよびアカｒデルに対し静脈内投与に
よシ試験した。結果を次表に示す。

ネコ ＊ 動物数　　”ｏｎ　（１８９／　ｋｇ　）　　　時間（
分）２　　　０．０３　　　　　　　　ユ２５アカデデ
ル 動物数　　ＫＤｇａ　（１ｖ／ゆ）−＊時間（分）４０
．０５．　　　　　ユ１５＋ ゝ注射から９５チ回収までの時間。

１これは人間において約５０分と解釈される。

代理人　浅　　村　　　皓 外４名

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　式（Ｉ） 〔式中、Ｙは炭素原子１から４個までの低級アルキルで
   あり、ｎは３から７までであり、そしてＸはアニオンで
   ある〕の化合物。
2. （２）１位のトリメトキシベンジル基と２位の基（ａＨ
   ２）３ｏａｏ（ａＨ２）ｎｏｃｏ（ｏＨ２）、　　の着
   換ゾ臣ビルとが、窒素含有環の各々において、お互いに
   トランス関係にある、特許請求の範囲第１項に従う化合
   物。
3. （３）　　特許請求の範囲第１項に限定した式（Ｉ）の
   化合物のラセミ（（１１，）対およびメチ異性体の混合
   物からなる化合物混合物。
4. （４）Ｙがメチルである、特許請求の範囲第１項から第
   ３項までのいずれか１つに従う化合物。
5. （５）ｎが６である、特許請求の範囲第１項から第４項
   までのいずれか１つに従う化合物。
6. （６）次のものから選択される化合物ニドランス、トラ
   ンス−２，２’−（）リメチレンビス（カルざニルオキ
   シトリメチレン）〕ビス（１，２，３，４−テトラヒド
   ロ−６，７，８−トリメトキシ−２−メチル−１−（３
   ，４，５−トリメトキシベンジル）イソキノリニウムフ
   ジクロライド； トランス、トランス−２，２’−（ヘキサメチレンＶス
   （カルボニルオキシトリメチレン）〕ヒス（１，２，３
   ，４−テトラヒドロー６．７．８−トリメトキシ−２−
   メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）イ
   ソキノリニウム〕クロライｒトシレート； トランス、トランス−２，２’−（ヘゾタメチレンビス
   （カル〆ニルオキシトリメチレ７））ビス（１，２，３
   ，４−テトラヒドロー６．７．８−トリメトキシ−２−
   メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）イ
   ソキノリン・ウム〕トシレート：および、 トランス、トランス−２，２’−（オクタメチレンビス
   （カルボニルオキシトリメチレン）〕ビス（１，２，３
   ，４−テトラヒドロー６．７．８−トリメトキシ−２−
   メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）イ
   ソキノリニウムフジクロライｒ０
7. （７）　　Ｎ−フルキル−Ｎ−３−ヒｒロキシゾロビル
   −１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７，８−トリメ
   トキシ−１−（３，４，５−）リメトキシペンジル）イ
   ソキノリニウム塩を適当なジカルボン酸ま九はそれらの
   反応性誘導体とカップリングさせることからなる、特許
   請求の範囲第１項から第６項までのいずバかに従う化合
   物の製造法。
8. （８）％許請求の範囲第１項から第６項までのいずれか
   に従う化合物を、その医薬的に受容しうる担当との組合
   せにおいて包含する、医薬製剤。
9. （９）　　靜詠内または筋肉的投与に適当な形における
   、特許請求の範囲第８項に従う製剤。 顛　神経筋遮断剤としての使用のだめの、特許請求の範
   囲第１項から第６項までのいずれかに従う化合物。