JPS5899483A - β−ラクタム化合物、その製法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は一群の新規なβ−ラクタム化合物、これらの
製造方法およびこれらを含有する抗菌組成−に関する。

英国特許第１，６０８．９７７号および第１，５０８．
９７８号にはクラバラン酸、その塩およびニスナルを開
示している。このクラバラン酸は大国：で表される。

この発明の発明者らは、フラバム状をもち抗１性および
β−ラクタマーゼ阻害活性を有する新規な化合物群を見
出した。

この発明は、式（Ｉ）　： （式中Ｒ１はＣ２−６アルキル、８つまでのフッ素原子
で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ２−６アルキニル基、または３つまでのＣアルキル基
で任意に置換された芳香−６ 族炭化水素基〕 で表される化合物、その塩ま九はエステルを提供するも
のである。

式（Ｉ）の化合物の生簀な用途は医薬品であり、従って
（Ｉ）の化合物の塩類又はエステル類は医薬的に受容な
ものが好ましい。また式（Ｉ）の化合物は殺菌剤ま九は
塗料添加剤のような非医薬的な用途における抗菌剤又は
β−ラクタマーゼ阻害剤としても用いることができる。

医薬的に受容でないと通常考えられるこれらの塩および
エステルはこの用途に適切なものである。

Ｒ１として適切なアルキル基にはＣ８−６アルキル基が
含まれる。

Ｒ１として適切な芳香族炭化水素基には８つまでの０１
−６アルキル基によって任意に置換され九フェニルおよ
びナフチルが含まれる。

最も過切なＲ１はｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたＩＩｉ
フェニル基である。

式（１）の化合物の適切な医薬的に受容な塩類には、ア
ルミニウム塩のような金属塩、ナトリウムやカリウム塩
のようなアルカリ金属塩、カルシウムやマグネシウム塩
のようなアルカリ土類金属塩、ア／モ二ウム塩：又はト
リエチルアミンのような低級アルキルアミン、ビシクロ
ヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミン、ジベン
ジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ｅ
−エフエナミン、Ｎ−エチルピペリジン本しくはＮ　−
ヘンシル−β−７エネチルアミンとの塩ような置換アン
モニウム塩が含まれる。

医薬的に受容なエステルの基にはヒト体内で容易に分解
して親の＃１またはその塩になるものが挙ケラれ、たと
えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−
アセトキシエチルまたはα−ピバロイルオキシメチル基
のようなアシルオキシアルキル基；エトキシカルボニル
オキシメチルのようなアルコキシカルボニルオキシアル
キル基；ジメチルアミノメチル、゛ジメチルアミノエチ
ル、ジエチルアミノメチルを友はジエチルアミノメチル
のようなジアルキルアミノアルキル基門α−エトキシカ
ルボニルオキシエテル；およびフタリジルまたはジメト
キシフタリジルのようなラクトン基である。

この発明は、また式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に
受容な塩もしくはエステル及び医薬的に受容な担体とか
らなる抗菌組成物を提供するものである。

この発明の組成物には、経口、局所又は非経口的に使用
するのに用いられる形態の屯のを含み、ヒトを含む哺乳
動物のごとき動物の細菌感染症の治療に用いることがで
きる。

この発明の組成物の適切な形としては、錠剤、カプセル
′剤、クリーム剤、シロップ剤、ｌ１１ＩｉＩｌｌ剤、
溶液剤、再組成しうる散剤や注射や注入に適する殺菌形
態のものを含む。このような組成物は、希釈剤、結合剤
、着色剤、矯味矯臭剤、保存剤、崩壊剤などのような通
常の医薬的ＶＣ受容な原料を含んでもよく、抗生物質の
製剤化の技術分野の当業者によく知られた方法の通常の
医薬のグラクチイスにしたがって製剤化することができ
る。−この発明の化合物の注射用または注入用組成物は
、注射または注入（点滴）投与によりこの発明の化合物
の高い血中濃度を期待しうるので特に適切なものである
０従って、この発明の一つの好ましい組成物は、滅菌状
態、％に滅菌結晶状態のこの発明の化合物からなるもの
である。

この発明の注射用溶液は滅菌し発熱物質のない水、水性
エタノールなどの液体で作ることができる。

この発明の化合物を投与するもう一つの方法は、注射用
懸濁液を利用することである。このようなＷＡＩＩＩ液
は、滅菌水、滅菌食塩水などで作ることができ、ポリビ
ニルピロリドン、レシチンなどのような！ａＩＩＩ剤が
含まれていてもよい。それとは別に、かかる組成物を落
花生油やその均等物のような受容しうる油性懸濁剤で作
ることもできる。この発明の化合物をこのような懸濁液
として用いるには、微粉末の形態でなければならない。

この発明の化合物からなる経口投与用単位投与組成物は
、この発明の組成物のもう一つの適切な組成物である。

この発明の化合物からなる局所投与用単位投与組成物も
この発明に含まれる。１局所投与”とは、例えば乳腺内
投与による乳腺炎治療中、牛の乳腺の内表面に局所投与
する場合も含むものである。

この発明の化合物は、組成物中単独の治療剤として存在
してもよいが、ペニシリンやセファロスポリンのような
他の治療剤と共に存在させてもよい。β−ラクタマーゼ
に対して不安定なペニシリンやセファロスポリンを含有
させると、その組成物の効力が増強（相乗効果）される
ので、非常に有利である。この相乗効果組成物＆Ｃ含有
させるのに適切なペニシリン類、セファロスポリン類又
は他のβ−ラクタム抗生物質類には、β−ラクタマーゼ
類に対する感受性の高いことが知られている抗生物質の
みならずβ−ラクタマーゼ類に対しあるていど固有の抵
抗性を有する抗生物質類も含まれる。

この発明の組成物に含有させるペニシリンとして適切な
ものには、ペンジルベニシＩ）ｙ、７ｘ／キシメチルペ
ニシリン、カルベニシリン、アジドシリン、プロピシリ
／、アンピシリン、アモキシシリン、エビシリン、チカ
ルシリ／、サイクラシリン、ビアベニシリ／、アンピシ
リン、メズロシリン、スルペニシリン、ピペラジリン、
他の公知のペニシリン類及びこれらのペニシリンの前駆
医薬〔例エハア／ピシリン、ベンジルペニシリンもしく
はアモキシシリン、６−α−アミノアセタミド側鎖を有
するペニシリンのアル、デヒドもしくはケト／付加物（
例えばヘタシリン、メタアンピシリンおよびアンピシリ
ンの類似の誘導体）、又はカルベニシリンやチカルシリ
ンの７エールエステルヤインダニルｄ−エステルのヨリ
ナα−エステル類のアセトキシメチルエステル、ピバロ
イルオキシメチルエステル、α−エトキシカルボニルオ
キシエチルエステル又はフタリジルエステルのとと自生
体内で加水分解しうるエステル］が含まれる。

またこの発明の組成物に含有させるセファロスポリンの
適切な例としては、セファトリジン、セファロリジン、
セファロチン、セファゾリン、セフアレキシ／、セフア
セドリル、セファマント−ルナ７エート、セファビリン
、七フラジン、４−ヒドロキシセファレキシン、セフア
バロール、セファログリシ／、セホペラゾン、他の公知
のセファロスポリン及びその前駆医薬が挙げられる。

かような化合物は、塩、水和物などの形で用いられるこ
とが多い。

この発明の組成物に用いるペニシリン又はセファロスポ
リンが経口投与に適さない場合は、当然、非経口投与用
の組成物として用いられる。

この発明の組成物に用いる望ましいペニシリンとしては
、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリンとチ
カルシリンが含まれる。このようなベニシリ／は医薬的
に受容な塩例えばナトリウム塩として用いることができ
る。一方、アンピシリンやアモキシシリンは、例えばこ
の発明の化合物について前に説明したしかたで注射用懸
濁液として用いる際＾性イオン形〔一般にはアンピシリ
ン８水和物又はアモキシシリン８水和物のごと１ｉ）の
値粉末の形態のものを用いることができる。

相乗効果組成物として用いるベニシリ／として好ましい
のは、アそキシシリンであり、例えばそのナトリウム塩
または８水和物が用いられる。

この発明の組成物に使用するのに特に適するセファロス
ポリンとしてはセファロリジンとセファゾリンが含まれ
、これらは例えばナトリウム塩のような医薬的に受容な
塩の形であってもよい。

セファロスポリン又はペニシリンを共存さす場合に、こ
の発明の化合物とペニシリン又はセファロスポリンとの
割合は、ｉｏ：ｕから１：１０のごとき広範囲の比率で
変動させてもよく、例えば約８：１．２：ｌ、Ｉ：１％
ｌ：２、ｌ：８、ｌ：４、！＝５又は１：６（純遊離抗
生物質当量に基づく重量／重量比）である。この発明の
化合物を含む経口投与用組成−は、一般に、対応する注
射用組成物より比較的多い童の相乗剤を含有する。

この発明の化合物の単位服用影線における総量は、何れ
の場合も通常２５〜１０００ｓＦで、普通５０〜６００
　ｍｌで例えば約６２．５，１００，１２６．１６０．
２００又は２６０謂ｆである。

この発明の組成物は、とりわけ、ヒトの呼吸器系統、話
尿器系統や軟組織、及びウシを含む家畜の乳腺における
感染症の治療に用いることができる。

この発明の化合物は、２治療日当り普通５０〜８０００
　ｖ−１投与されるが、より通常は１００〜１００１０
０Ｏ投与され、例えばこれを１日当り１〜６回で、より
普通ｒｃは２．８又は４回で投与される。しかし、さら
に重症の全身的感染症又は特に非妥協的な微生物の感染
症の治療には臨床プラクチスに従って高投与量を使用し
てもよい。

この発明の相乗効果組成物におけるペニシリン又はセフ
ァロスポリンは、通常それらが使用される童とはぼ同じ
量を存在させるが、その量は一回投与当り約６２．５〜
８０００　ｗｒｌ−より普通＆Ｃは約１２５．２５０，
５００又は１０００　ｓＦでよい。

この発明の％）こ望ましい組成物は、アセキシシリ／（
８水和物又はナトリウム塩として）１６０〜ｔ　ｏ　ｏ
　ｏ　、＋ｙとこの発明の化合物２５〜５００■ｆを含
むものである。

この発明の他Ｋ特に望ましい組成物は、アンピシリン又
はその前駆薬１５０〜ｔｏｏｏｓｇとこの発明の化合物
２５〜５００　ｓ＋７を含有するものである。

この形態の組成物としては、アンピシリン８水和物、ア
ンピシリン無水物、アンピシリンナトリウム塩、ヘタシ
リン、ヒバ／ピシリン塩酸塩、パカンビシリン塩酸塩、
タランビシリン塩酸塩を含有するものが最も適切である
。この形態の組成物としては、式（Ｉ）の化合物を結晶
形態で含有しているのが最も適切である。

この形態の組成物としてｔよ、ベニシリ／を２００〜７
００　ｓｊ１含有する本のが最も適切であり、また式（
Ｉ）の化合９！Ｊ（好ましくは結晶形層）の６０〜２６
０　ｍｌを含有するものが好ましい。

かような組成物は、アンピシリン又はアモキシシリンの
生体内で加水分解しう名工ステルを含有しているが非経
口用に用いられない場合を除けば、経口又は非経口用に
用いることができる。

この発明の他の籍にｉｉましい組成物は、カルベニシリ
ン、チカルシリン又はこれらの前駆薬の２００〜２００
０　ｍＦとこの発明の化合物の５０〜５０Ｇ園ｌを含有
する。

この形態の組成物には、カルベニシリン・ジナトリウム
塩か、又はチカルシリン・ジナトリウム塩を含有させる
のが適切である。

この形態の組成物でより適切なのは、式（Ｉ）の化合物
を好ましくは結晶形として７５〜２５０■ｌ含有するも
のである。またカルベニシリンのジ塩やチカルシリンの
ジ塩を含むこれらの組成物は非経口用に用−られる。

この発明は、またこの発明の組成物を投与することから
なるヒト又は願斎の細菌感染症を治療する方法を提供す
るものである。

治療すべき感染症は、通常スタフィロコッカス・アウレ
ウス、クレブシラ・エロゲネス、エシェリヒア・コリ、
プロテウス種、バクテロイデス・フラギリスなどの菌に
よるものがある。この中でスタフィロコッカス・アウレ
ウスがこの発明の化合物の抗菌的有効量によ砂量も容易
に治療されると信じられる微生物である。上記した他の
微生物による感染症は、この発明の化合物とペニシリン
又はセファロスポリ／の相乗的に有効な量を用いて容易
に治療しうる。これら２つの成分の投与は別々にするこ
とができるが、一般には相乗効果剤（すなわちこの発明
の化合物）とペニシリン又はセファロスポリンを含有す
る組成物を用いるのが好ましい。

適応症としては、ヒトの呼吸器系統や泌尿器系統の感染
症、ウシを含む家畜の乳腺炎が含まれる。

まえこの発明は式（２）： 〔式中ＲＸはカルボキシ保護基；Ｒ８は塩素原子、臭素
原子ミヨウ素原子または基−０Ｒ４（−Ｒ４はで表され
る化合物と、式Ｒ２Ｌｉ％Ｒ２Ｃｕまたは式１２ＭｇＸ
のグリニヤール試薬（式中Ｒ２は後記式（ωの定義と同
じ；Ｘは塩素原子、臭素原子まえはヨウ素原子）の有機
金属塩基とを反応させ、その後必要に応じて下記反応： （ａ）　　カルボキシ保護基ＲＸを除去するか、または
（ｂ）　　塩を遊離のカルボン酸もしくはエステルま九
は別の塩に変換する のひとつ以上を行うことからなる式（ω：（式中Ｒ２は
ｃｌ−６アルキル、８つまでのフッ素原子で置換された
Ｃ１−６アルキル・Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アル
キニル基、または８つまでのＣ１−６アルキル基で任意
に置換された芳香族炭化水嵩基） 方法を提供するものである。

Ｒ８が塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である式（
２）の化合物は西独公開特許第２，６６７．０８１号公
報に記載の方法によって製造することができる。

Ｒ８が一０Ｒ４である式（２）の化合物は英国特許第１
．５６５，２０９号に開示の方法によって製造される。

この発明の方法を有機リチウムまたはグリニヤール試薬
を使用して行う場合は、第１銅イオンの存在下で行うの
が適切である。この発明に使用するのに好ましい試薬は
式”　Ｌ　ｓ　Ｃｕ　叶の有機鋼リチウム試薬である。

式（２）の化合物中の適切なＲ８の基には基−０Ｒ４（
式中Ｒ４はＣ１−６アルコキシ基によって任意に置換さ
れたＣ１−６アルキル基）が含まれる。好ましいＲ４／
ｆｉメトキシメチル、エトキシメチルまたはジクロロア
セチル基である。

式（２）中の基−ＣＯ２ＲＸの適切なカルボキシ保護１
１導体にはそのカルボン酸のエステル鱒導体類が含まれ
る。この誘導体として好ましいものは反応の後の段階で
容易に開裂しうるものである。

エステル形成カルボキシル保護基として適切なものは、
通常の条件下で除去しうる基であり、かようなＨｚの基
としては、ベンジル基、ｐ−メトキシペンジル基、２，
４．６−）リメチルベノジル基、８．５−ジー【−ブチ
ルベンジル基、４−ピリジルメチル基、アリル基、ジフ
ェニルメチル基、トリフェニルメチル基、２−べ／シル
オキシフェニル基、４−メチルチオプロピル基、メトキ
シメチル基、シリル基、ｌＪ、ｚ（ｖ）含有基、メチル
基またはエチル基が挙げられる。

その塩のカルボキシル基は、特定の基ＲＸに適した通常
の方法で上記エステル基類から再生することができる。

例えば塩基触媒加水分解法、酵素触媒加水分解法、又は
水素添加法が挙げられる。

前記の反応は、その反応条件下では不活性のジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロ７ラン
またはジオキサンのような溶媒中で通常行われる。反応
は一般に低められた温度もしくは為くしない温度たとえ
ば一８０°〜＋８０℃で行われ、好ましくは一８０〜０
℃の低められた温度、簡便には約−７０℃で行われる。

式（Ｉ）に含まれる酸はナトリウム塩のような対応する
塩を注麓深く酸性化することによって製造することがで
きる・ 式（Ｉ）に含まれる塩は式（Ｉ）に言まれる酸とたとえ
ばエチルヘキサン酸ナトリウムまたはエチルヘキサン酸
カリウムで処理することによって製ｉできる。また式（
１）に含まれる塩は、通常のしかたの塩交換法、たとえ
ばそのリチウム塩の水溶液を、約１０倍過剰のナトリウ
ム型のイオン交換樹脂（たとえばアンバーライト１２０
；スルホン化ポリスチレンジビニルベンゼンコボリマー
のナトリウム塩）のベッド−こ、溶離が完了するまで通
過させ、灰いて凍結乾燥または蒸発し、結晶化してナト
リウム塩が得られる。同様にしてナトリウム塩をリチウ
ム塩またｄ力１７ウム塩に変換できる。

次に実施例Ｖこてこの発＃ｉをさらに詳しく説明する。

実施ｆｉｌｌ エトキシメチル９−メチル−９−デオキシフラノ（ラネ
ート メチルリチウム（２モルのエーテル溶液、８１匍ａ）を
、窒素雰囲気下０℃で撹拌中のヨウ化＠璽鋼（６，５１
）乾燥エーテル（ａｕ−Ｊ）懸濁液中に加えた。反応混
合物を０℃で８０分間保持し、次いで一７０℃に冷却し
た。エトキシメチル９−０−エトキシメチルクラバラネ
ート（２，（１）含有のエーテル（１０−ｇ）を加え、
この浴液を一７０℃で１時間撹拌した。酢酸エチル（８
０ｍｇ）と飽和塩化アンモニウム水浴液（１００ｍＪ）
を加え。

次ｉで室温まで昇温名せた。有機層を分取し、希塩酸、
飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液およびブラインで洗
紗し、乾燥して蒸発させ友。残貿物をシリカゲル（２（
１）のクロマトグラフィに付し、このカラムを石油エー
テル−酢酸エチル２：１で醪離して確題の化合物０．８
ｆ（収率Ｍ９％）を得九。得られた化合物の物性は次の
とおりであった。

旋光度；　［ｇ精’＋４ｇ、７°（ｃ　、　１．８　；
　ＣＨＣｌｇ　）１１　；　”ｍｌＸ　（Ｃｆ（Ｃ１８
）　１８００　、１７６０　、１６９５．１８００およ
び１１２０国−１ ＮＭＲ１ＪＨ（ＣＤＣｌ８）　０．９６　（、８Ｈ、ｔ
　、Ｊ＝８Ｈｚ。

Ｉ　０−ＣＨ８）　、　１．２０　（８Ｈ，ｔ　、　Ｊ
＝−８１（ｚ、０ＣＲ２Ｃ！（８）、２．１Ｏ（２）１
．クイ／チット、Ｊ：８ＨＬ９−Ｃｆｊ２）、！１．０
０（ＩＨ，ｄ−Ｊ＝　１７Ｈｚ。

６β−Ｃ！り、８．４５＜　Ｉｔｌ、ｄｄ、Ｊ＝２．５
Ｈｚ、Ｊ　−１７Ｈｚ　、　６ａ−ＣＨ）、８．６５（
２）１．ｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ。

ＯＣ％　ＣＨｇ　）　、　４．６０　（１８，ｔ　、　
Ｊ　＝８Ｈｚ　、　８　　Ｃｆｊ）　。

５．００（ＩＨ，ｓ　、　８−ＣＨ）　、　６ＪＯ（２
Ｈ，ＡＢｑ　。

Ｊ　−７ｋｌｚ　、　−０Ｃ１ｊｚ　Ｏ−）−および５
．６５目Ｈ。

ｄ　、　Ｊ＝ｊ！、５Ｈｚ　、　５−Ｃ＠　）　。

實童分子ｒ：実Ｓ値Ｍ”２５５．目０５、Ｃｌ２Ｈ１□
ＮＯｉしての計算値Ｍ＋２５５．１１０７ 実施例２ ナトリウム９−メチル−９−デオキシクラバラネ二止 臭化リチウム（０，８Ｎ）をエトキシメチル９−メチル
−９−デオキシクラバラネー）（０，ｌｆ）ノＮ　、　
Ｎ−シ／　ｆル＊ルムｌ　ミ）’（６ｍ１ｌ　）Ｉｔｌ
液に加え□、この混合物を一夜室温で撹拌した。次φで
反応混合物をｐ過し、Ｖ液ｔｌｄに濃縮した。仁れを酢
酸エチルＣ１（Ｊａｇ）で希釈し、塩水で洗浄した（璽
Ｏｗｓｌ　Ｘ　２回）。水（１５■ｌ）を次いで加え、
０．１モルの水駿化ナトリウム水溶液でｐＨを７．５＆
Ｃｌ１ｌ整した。水層を分取し、凍結乾燥して白色固体
の標題の化合物（０，０℃Ｍ）を得た。得られた□化合
物の物性は次のとおりであった。

旋光□度：　［ａ）Ｄ＋＋２．６°（ｃ　、　１．１　
；　Ｈｇ　Ｏ）”　”　”ｍａＸ　（Ｋ”　）璽８０５
．１７８０．１７６０　　およびｌ　６１０　ｅＩＩＭ
−” ＮＭＲ：ＩＨＣＤＭＳＯ−ｄ６）０．９０ＣＢｋｉ、ｔ
、Ｊ＝８Ｈ１゜１Ｏ−ＣＨ８）、Ｌｏｏ（２１（、クイ
／チット。

Ｊ＝８Ｈｚ　、９−Ｃ１１！２　）−Ｌ９旧ＩＩ、ｄ、
Ｊ＝鳳７Ｈｚ。

６β−ＣＢ）、８．４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ。

Ｊ−”１７Ｈｚ、６ａ−Ｃ）り　、４．４０（ＩＩ、ｓ
　、８−Ｃ）り。

４．４０（ＩＨ，ＥＪ＝８Ｈｚ、８−ＣＨ）、および５
．５０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２−５Ｈｚ、５−ＣＢ）。

実施例８ ベンジル−９−ビニル−９−デオキシクラバラネ二上 ビニルマグネシウムプロミドのペンタン溶液（５ｍｌ、
　ｔ、ｓモル）を窒素雰囲気下−７８℃の゛ヨウ化菖！
鋼（０，６８ｆ）のテトラヒドロフラノ＜２０ｍｌ）１
ｍ濁液に加えた。混合物を鳳５分間で０℃まで昇温させ
、薄い褐色がかった黄色の微粒子の懸濁液を得、次いで
一７８℃に冷却した。べ／ジル９−０−メトキシメチル
クラノ（２ネートｔｏ、８６９）のテトラヒドロフラン
口ｏｗ、ｇ）溶液を加え、混合物を２時間窒素下−７８
℃で撹拌した。次いでこれに酢酸（Ｑ、５ｄ）でクエン
チし、室温まで昇温させた。混合物を塩水と酢酸エチル
に分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発乾固して残留物
をシリカゲル（１２ｆ）のクロマトグラフィに付した。

カラムを石油エーテル−酢酸エチル（４：ｌ）で溶離し
て標題の化合物を得、この化合物の物性は次のとおりで
あった。

旋光度：　［ａ）２０＋８　Ｌ９　（ｃ　、　１．０　
；　ＣＨＣｌｇ　）ＩＲ：　ｊ’　　　（ＣＨＣＩＢ）
　ｌ　７９６　、　ｌ　７ｔｏ＞　ｊびｍａＸ １６８６国ｍ’ ＮＭＲ：　ＩＨＣＣＤＣｌ８）　７．８５　（５８、ｍ
、Ａｒ）り、６．７５（ＩＨ，ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ２）−
５，６７（ＩＨ−ｄ−Ｊ＝８Ｈｚ、　５−ＣＨ）、　５
．２０（２Ｈ、ＡＢｑＪ＝１２Ｈｚ　。

−ＣＨ２Ｐｈ）、６．０６（ＩＨ，ブロードａ　、　８
−ＣＨ）。

４．９０−５．０２（２Ｈ，ｍ、　−ＣＨ＝ＣＨ）、ｔ
６２２ （ＩＨ，ブロードｔ　、Ｊ　＝７Ｈｚ　、　８−ＣＨ）
　、　８．４６（１）１．　ａｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、Ｊｌ
＝８Ｈｚ　、　６ａ−Ｃ！り　。

８．０６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、６β−ＣＵ）、お
よび２．８２Ｃ２Ｈ，ｍ、９−ＣＨ）。

実施例４ （２Ｒ，５Ｒ）Ｚ−８−ブチリゾｙ−２−べｙジエチル
リチウムのエーテル溶液（１，５規定溶液を７８１）を
、窒素雰囲気下−４０℃に冷却して撹拌中のヨウ化第１
鋼（０，９５Ｆ）乾燥エーテル（１０ａｍｌ）ＩＩａ液
ｔＣ加えた。仁の添加は、混合物の温度が一８０℃以上
にならないような速度で行った。添加終了後混合物を一
８０℃で３０分聞保持し、次φで一６０℃に冷却した。

次いでベンジル９−０−ジクロロアセチルクラパラネー
ト（１ｆ）のエーテル浴液を加え、この混合物をさらに
意時間−６０℃で撹拌した。次いで溶液を冷却浴から取
り出し、塩化アンモニウム溶液を加えて充分に振盪し、
セライトでＰ遇した。ｐ液を酢酸エチルで抽出し、その
酢酸エチル溶液を水、炭酸水素ナトリウム溶液、水およ
り塩水で連続的ｔこ洗浄した。溶液を４Ｉｔ＃ｌマグネ
シウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグ
ラフィ（キーゼルゲル、石油エーテル−酢酸エテル５：
ｌ→２：１のグラジェント溶液で溶離）に付し、生成物
を単離した。得られた生成物の物性は次のとおりであっ
た。

１、Ｒ，ニジ　　（ＣＨＣＩＢ）ｌ　ｓｏｏ　、　１７
６０　、１７００ｍ＋−１゜ｍａｘ。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，：　Ｊ（ＣＤＣＩＢ）０．８４（８Ｈ，ｔ
　、　Ｊ＝７Ｈｚ）　−１，１−１，５５（２Ｈ，明ら
かな６東線、Ｊ＝７１（ｚ）２．０８（２）１．明らか
なｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　２．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝！７Ｈｚ）、８．４１＜ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８および１
７Ｈｚ）、４．５６（１Ｂ、ｔ、Ｊ＝７Ｈり。

６．０（ｌ）１．ｓ）、６．１７（２Ｈ，ｓ）、５．６
０（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）７．８８（５８，ｓ）。

実施例５ （２Ｎ、５ｋｌ）Ｚ−８−ブチリデン−２−ベンジルオ
キシカルボニル−７−オ中ソー４−オΦサー１−アザビ
シクロ［８，２，ＯＪへブタＡ０．１７７陶Ｉ）のテト
ラヒドロ７ラン（５惰ｌ）溶液をｉｏ＊パラジウム−１
（５０，、ｆ）の存在下２０分間水素添加した。この溶
液をセライトを通して濾過し、フィルター・ケーキをテ
トラヒドロフランで洗浄した。この溶液を約ｓｓｇまで
蒸発させ、炭酸リチウム（２１，８ｍＦ　）水（５Ｊ）
溶液で処理した。残留するテトラヒドロ７ランを蒸発さ
せ、水溶液を酢酸エチルで２回洗浄し、セライトを通し
て濾過、した。溶液をごく少容積まで蒸発させ、残留物
をアセトンでトリチュレートした。結晶固体を１取し、
五酸化リン上で減圧乾燥した。結晶固体の収１ｍは８１
　ｗｈｌ　で、その物性は次のとおりであった。

１、Ｒ，：ｊ／　　　（ＫＢｒ）１７６ｇ、１７０１．
１６１４ａｍ　　。

ｍａｘ。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，：Ｊ（Ｄ２ｔ））０．７８（ａｔ（、ｔ　
、Ｊ＝７Ｈｚ）１．２９（２Ｈ９明らかな六重線、　Ｊ
＝７Ｈｚ　）　１．９７　’（２Ｈ，明らかなｑ、Ｊ−
７Ｈｚ）、２．９５（１Ｂ。

ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）８．４６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４および
１７　Ｈｚ）、４．６４（１Ｂ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

６．５９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

実施例６ ヨウ化＠Ｉｗ！４（０，９５ｆ）（２）乾燥ｘ−ｆル（
１０ｄ）懸濁液を撹拌下に水浴中で冷却し、次いでブチ
ルリチウムのシクロヘキサン＃液（２，６規定溶液を８
．８１１Ｎ）を加えた。混合物を室温まで８０分間かけ
て昇温させた。混合物をドライアイス／アセトン浴中で
冷却し、ベンジル９−０−ジクロロアセチルクラパラネ
ート（０，８ｆ）のエーテル（４ｍｌｌ）溶液を一度に
加えた。溶液を一７８℃で１時間半撹拌し、次いで冷却
浴から取り出し九〇この溶液を飽和塩化アンモニウム溶
液で処理し、混合物を酢酸エチルで８回抽出した。酢飯
エチル溶液を水、炭酸水素す）　ＩＪウム溶液、水およ
び一水で連続的に洗浄した。この溶液を＆ｔｇＩ１２マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマ
トグラフィに付しくキーゼルゲル、石油エーテル−酢酸
エチル４：ｌ→２：ｌ）グラジェント溶液で溶離）、生
成物を単離した（収量０．０７１Ｆ）。

得られた生成物の物性は次のとおりであった。

１　、Ｒ，：ｙ　　　（ＣＨＣｌｇ）１８０５　、１７
５０およぶｍａｘ。

１７００ａｍ−１゜ Ｎ、Ｍ、Ｒ，：　Ｉ　（ＣＤＣ１ｇ）　０．８５（８Ｈ
，ｔ　、Ｊ＝６Ｈｚ）。

」、璽　−鳳、４（６ｆ（、ｍ）、２．０４（２Ｈ，ｑ
。

Ｊ＝６Ｈｚ）、２．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）。

８．４１（ｉｆｔ、ｄｄ、Ｊ＝８およびｔ７１１ｚ）。

４．５４（ＩＨ，ブロードｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）　、
　６．００（ＩＨ，ｓ）、６．１７（２Ｈ，ｓ）、６．
６１（ｌＨ，ｄ。

Ｊ−”ＢＨｚ）　７．８２（５Ｈ，ｓ　）　。

実施例７ （２Ｒ，５Ｒ）Ｚ−８−ヘキシリデン−ｇ−ベンジルオ
キシカルボニル−７−オキソ−４−オキサ−１−アザビ
シクロ［，８４０１へブタン（０，８６ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（１０ＩＩＩｅ）溶液を１０％パラジウム−
炭（０，１Ｆ）の存在下１５分間水素添加した。この溶
液をセライトを通してＰ遇し。

Ｐ取したフィルターケーキをテトラヒドロ７ランで洗浄
した。テトラヒドロフランＩＩＩ液を約５−ｇまで蒸発
させ、水（６ｄ）で希釈した。炭酸リチウム（４０ｓｅ
）を加え％醪解した後残留するテトラヒドロフランを蒸
発させた。水溶液を酢酸エチルで２回洗浄しセライトで
Ｆ遇した。次いでその溶液を蒸発乾固した後アセト／で
トリチュレートした。固体を１取し、アセトンで洗浄し
、五酸化リン上で減圧乾燥した。得られた生成物の収量
は０、１７６　ｆで、その物性は次のとお抄であった。

１　、Ｒ，：ｙ　　　（ＫＢｒ）１７６５．１６９７お
よびｍａＸ。

１６１２国−１゜ Ｎ、Ｍ、Ｒ，：δ（Ｄ２ｔ））０．８８（８Ｈ，ｔ、６
Ｈｚ）、　　１．１−１．５（６Ｈ，ｍ）、　１．９−
２．２（２ｆ（、ｍ）、２．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７
Ｈｚ）、８．５巨ｉｎ（、ｄｄ。

Ｊ＝８および１７Ｈｚ）、４．６９（１１（、ｔ、Ｊ＝
７１ｈ）。

４．７９（ＩＨ，ｓ　）　、　５．６８（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝８Ｈｚ）。

実施例８ （２ｇ　、　５Ｒ）Ｚ−８−（２−７エール）エチリタ
ン フェニルリチウムのエーテル／シクロヘキサン浴液（１
，９モル溶液をＩＯ，４Ｊ）を、窒素雰囲気下、撹拌中
のヨウ化第■銅（１，９ｆ）の乾燥エーテル（８０ｓｅ
）　１ｌｌｆｆｉ液に加えた。この溶液を室温で４０分
間撹拌し、次いで一７８℃に冷却した。ベンジル９−０
−ジクロロアセチルクラバネート（２ｇ）のエーテル（
１（ＩＪ）溶液を加えた。混合物を一７８℃で１時間撹
拌し、次いで塩化アンモニウム溶液とともに激しく振徽
した。この溶液をセライトを通して濾過し、Ｐ液を酢酸
エチルで２回抽出した。酢酸エチル溶液を水、災酸水素
ナトリウムｆ＃液、水および塩水で連続的に洗浄し九〇
この溶液を＆Ｌ＃マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。

残渣をカラムクロマトグラフィに付しくキーゼルゲル、
石油エーテル−酢酸エチル５：Ｉ→８：！のグラジェン
ト溶液で溶離）、生成物を０．１２７ａ／ｊＩｉ１１１
．た。得られた生成物の物性は次のとおりであった。

１、Ｒ，ニジ　　（ＣＨＣｌＢ）１８００．１７６０お
よびｍａｘ。

１６９５ｍ’。

Ｎ、Ｍ、Ｒ、：ｌ　（ＣＤＣＩＢ）　８．００　（１１
（、ｄ　、　Ｊ＝ｌ　７１（ｚ）。

８．４０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７　　Ｈｚ）、８．４４（璽
Ｈ，ｄｄ。

Ｊ＝８および１７Ｈｚ）、４．７９（１Ｂ、ブロードｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．０７０Ｈ，ｓ　）５．１５（２８
，ｓ）。

６．６７（目（、ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　）　、　７．０
−７．４（１０）１．ｍ）。

実施例９ 一ト （２Ｒ，５Ｒ）Ｚ−８−（２−フェニル）エチリデン−
２−ベンジルオキシカルボニル−７−オキソ−４−オキ
サ−１−アザビシクロ［８，２，０］−へブタン（０，
Ｉ２７ｆ）のテトラヒドロフラン（６４）溶液を！θ％
パラジウムーｉ（８０−ｆ）の存在下２０分間水素添加
した。この溶液をセライトを通して濾過し、枦取したケ
ーキをテトラヒドロフランで洗浄した。溶液を約２ｆｉ
ｇｔで蒸発させ、次いで水（２，−Ｌ）で希釈した。炭
酸リチウム（１８，４−＋１）を加え、完全に溶解した
後残留するテトラヒドロフランを蒸発させた。水溶液を
酢酸エチルで２回洗浄し、セライトで濾過した。ｐ液を
ほとんど乾固まで蒸発させ残渣をアセトン／エーテルで
トリチュレートした。結晶固体を許取し、五酸化リン上
で減圧乾燥した。生成物を４８ｍ１得、その物性は次の
とおりであった。

１、Ｒ，：ｖ　　　（ＫＢｒ）　１７６５．１６９７．
１６１０ｍ　　。

ｍａｘ。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，：　Ｊ　（Ｄ２０）８．０２目Ｈ，ｄ、Ｊ
＝１７Ｈｚ）。

８．８−８．６６（８Ｈ，ｍ）　、　４．８９’（ＩＨ
，ｓ　）　、　４．９２（ＩＨ，Ｌ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５
．６９（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

７．２９（５８，ｓ）。

手続補正− 昭和５７年１２月）−３日 特許庁長官　若杉　和夫　殿 ２、発明の名称 β−ラクタヘ化合物、その製法および用途３、補正をす
る者 ウェスト・ロード、ビーチャム・ハウス（無番地）名　
称　　ビーチャム・グループ・ビーエルシー代表者　ロ
ナルド・スミザー ５、補正命令の日付（汀Ｃ） 補正の同各 （１）明細書簡８５頁１６行目と１７行目の間に次の事
項を挿入する。

効力試験結果 β−５／タマーゼを産生ずるスタフィロコッカス・アウ
レウス属とエシェリヒア・コリ属の菌株に対して、一定
量のこの発明の化合物とアモキシシリンとを併用して投
与した場合のアモキシシリンの最小発育阻止濃度（Ｍ工
Ｏ）、およびこの発明の化合物とアモキシシリンとをそ
れぞれ隼独で投与した場合のそれぞれのＭ工０を測定し
、下記の結果を得九。

阻止されたことを示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　式（Ｉ）： （式中Ｒ１はＣ２−６アルキル、８つまでの７ツ素原子
   で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、
   Ｃ２−６アルキニル基、または８つまでのｃｌ−ａアル
   キル基で任意に置換された芳査展縦化水素基） で表される化合物、その塩またはエステル。 ２、塩ま九はエステルが医薬的に受容である特許請求の
   範囲菖１項に記載の化合物。 ８、Ｒ１が０８−６アルキルである特許請求の範囲第１
   項または１１２項に記載の化合物。 ４、Ｒ１が８つまでの０１−６アルキル基で任意に置換
   されたフェニルまたはナフチルである特許請求の範囲第
   １項または第２項に記載の化合物。 ５、Ｒ１がｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはフェニルで
   ある特許請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物
   。 ６、式（Ｉ）： （式中Ｒ１はＣ２−６アルキル、８つまでのフッ素原子
   で置換されたＣ　１−６．□フルキルーＣ２−１アルケ
   ニル、Ｃ２−６アルキニル基、マたは８つまでのｃｌ−
   ａアルキル基で任意に置換されステルと医薬的に受容な
   担体とからなる抗菌組成物。 ７、さら＆ＣＣベニヤリンもしくハ竜ファロスボリンを
   含有する特許請求の範囲第６項に記載の組成物。 ８、式（１： 【式中ＲＸはカルボキシ保護基、　Ｒ８は塩素原子、臭
   素原子、ヨウ素原子または基−ＯＲ’（１４はエーテル
   の基またはエステルの基）〕で表される化合物と、式：
   　Ｒ２Ｌｉ、　Ｒ２Ｃｕ　ｔたは式：Ｒ”ＭＸのグリニ
   ヤール試薬［式中Ｒ２は後記式（社）の定義と同じ；Ｘ
   は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子）の有機金属塩
   基とを反応させ、その後必要に応じて下記反応：（ａ）
   　　カルボキシ保護基ＨＸを除去するか、または （ｂ）　　塩を遊離のカルボン酸、エステルを友は別の
   塩に変換する のひとつ以上を行うことからなる式（ｎ）：０２Ｈ （式中Ｒ２はＣｌ−６アルキル、８つまでのフッ素原子
   で置換されたＣｌ−６アルキル、Ｃ２−６フルケニル、
   Ｃ２−６アルキニル基、または８つまでのＣ１−６アル
   キル基で任意に置換された芳香族炭化水素基） で表される化合物、その塩またはエステルの製造方法。 ９、有機金属塩基が式：　ＬｉＣｕ　Ｒｉ（Ｒ１！は前
   記式（ＩＩＩこおける定義と同一］で表される有機鋼リ
   チウム試薬である特許請求の範囲第８項に記載の方法。