JPS59104316A - アミノ安息香酸誘導体を有効成分とする抗虚血性脳疾患剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ） （式中、Ｒはグリ」シトを示づ） で表わされるアミノ安息香酸誘導イホ又は久話１　ｉ１
’１容し１！ｌるでの塩を有効成分どづる抗１！；血・
Ｉ１１脳疾ｊ、ｌ、、ｉ剤に係る３゜ 従来、制癌剤どして合成化合物や抗１１物質４１どが用
いられＣきたが、これらは殺癌効果はりぐれてい（も正
常細胞にも作用づるため山性が強く、借Ｉ竹用を！ｍ　
′ＩＪる欠貞があった。イごて最近で（よ柄Ｊの免疫能
を高めることにＪ、り制局効宋を発揮りる種々の起源の
′！／糖体が汀目されるようになった。

本弁明者等はり（に担了菌山来多糖Ｊ、りなる制癌剤を
間発し着会に提供しているが、この制癌剤のＩｊｌｓ迄
並びに（１５竹の（ｔｌｌ究中に１−開一般式（−１）
　（示される化合物に顕著イｊ虚血・［）１脳疾患改善
作用を見出し、本発明を完成した−５のである。

上記一般ヱ（〈Ｊ）て−示される化合物（以］；、゛水
物Ｙ１′′と４１１称りる）は簡単な構ｊ聞でありなが
ら、極め（低１１１″ｌ！ｌ′ｃありト１つ抗菌話性が
ないので′腸内菌叢撹乱などの心配がなく、長期投りが
１ｉＪ能Ｃある。また変巽原性や細胞性及び体液性免疫
にし影響を！ｊえり、したがって健康な人に対マＪるｆ
ｌｖ奇形・凶や）２レル１゛−反応などの危険もなく、
（〜め〔安全４１薬剤（゛ある。加え（、本物質はいづ
゛れも赤血球の変形能をに１．め、（の結果虚血性疾患
に対しイの症状を改善りる作用を右しており、抗１、ｌ
ｉｉ血性脳疾患剤とじＣ有用である。

本物質のｉ）ミノ基の位置はｐ−１ｌ−１０−と３種類
あり、それぞれ粘性に多少の近いかみられることもある
が、本質的にはい一ヂれｂ有用くある。

本物質は塩の形態であってもＪ、く、その揚台医薬−１
：、１容し得る塩であればいり゛れも包含される。

その中にはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属１温、ア
ルミニウム金属塩が含まれる１２通、ＨｉｉはＮａ、Ｋ
。

Ｍｇ、にａ　、ＡＩなどが好ましく、特ニＮ　ａ　カ好
ましい。

本物質の糖部分は、グリコシドを形成する糖−Ｃあれば
よい１．糖としては、例えばｉ）ラビノース。

キシ１］−ス、ガラクトース、グル］−ス、マンノース
、ラムノース等を含む。糖は１〕又は１体もしくはα−
アノマー、β−アノマーの形またはアノマーの混合物の
形であつ−Ｃもよい。したかつ−Ｃ本物質もα又はβも
しくはこれらの混合アノマ、−〇あることか出来る、。

本物質の製法は下記のごとく例示される。

ノ′ミノ安１１ミ１占酸４．ｊ）・〜・！、’　（１、
糖（Ｌ　アシビノース、１〕１ン１１−ス、１〕−グル
コース、Ｄ−ガラク１−−−ス、１　ラフ１ノー＝スま
Ｉこ（ま］つ−ンンノース）ｊｌ−・６す、Ｌｇ化アン
Ｌニウム０．ｉ・〜０．５（］を９５−１（）０％１タ
ノール：１、たは純メタノール７ＩＯ・−・５０ｍ１の
ｊππ流上（加熱縮合上しめる。至温または冷所放１市
１着しばらクシ（結晶の４１ｉ出りるものは反応液をｄ
１過し、結晶を水、〕′ル１−ル、ニー゛ｉルなどＣ゛
１分に洗浄後、メタノール水または」−タノール水、ｊ
、り出結晶りる、。

カルボ１シルＪ、ｔのホ芹、をＪ２Ａ阜Ｃ置換（）るに
は周知の１ｊ法に１１（拠（〕るとよい。′？１なわら
、一般式（１）（小（＼れるＡ〜物賀をアル−１−ル水
系溶媒に溶解し）１！ζ低塩を加えｃ　ｉｉ′ｊ換づる
。

以」−の製法にＪ、す１１ノζ）れだ本物質の物理化学
的特性を上記表１に承り。また赤外線吸収スベク１−ル
を第１〜２４図に示１゜なお、表１にａ３　ＬＪる分析
り法は次の通り（・ある。

（１）　ＦＡＩ＋　　　点　柳本微■融点測定装置を用
いて測定した。

（２）元素分析　柳本ＣＩ−Ｉ　Ｎコーグ−〜Ｎ２型に
より測定した。

（３）ＵＶ　　　　Ｂ立［ＰＳ−３１型自記分光光度計
にＪ、す、−［１はアルミ１−ル ー水系、−４Ｊａは水を溶媒とじ て測定した。

（’１．）ＩＲ日本分光Ｄ　Ｓ−７０１（２’ｌりにＪ
、すＫ　［３ｒ法Ｃ′測定した。尚、図面 番号は表１の試オ’１ｌＮｏ、と一致りる。

次に本物質の７ｉｊ物学的特（１１を示す。

１　）　急・ｊノ１　市１ノＦ Ｉ　ＣＩ＜　−Ｊ　Ｃｌ系７ウスを用いて腹１１ｊｉＪ
内及び強制経［」投りにＪ、る二：普１！Ｅ　’８５性
を調べ／ζ。本物質は腹腔両投！ｊＣは〈１埋食塩水に
、経１−１投与では蒸溜水に溶解し、これを（１０・１
筒または胃ゾンア゛を用い−（所定のｉｌ）に調整しＣ
！ｊえた。

投与後中ｎｊ症状の観察を続り、７日［Ｉまでの経時的
死〔率から１１〕、。値を求めた。生存例、死亡例とも
Ｍ削しＣ所兇を得た。Ｌｌ）、。値はりッｆフィールド
・ウィル１クソン（ｌ、　ｉｔｃＭｉｅｌｄ　−Ｗ　ｉ
　１ｃｏｘｏｎ　）図ｉｆ　Ｄ法により求めた。結果【
よ表２に承り１．いりれｂ腹腔内、経口を問わりＩ−１
）　、ｏＩＩｒｉは６！Ｊ／　Ｋ　！Ｊ以−１４、さら
に１０種類中６種類の化合物、りなわら半数以」−がＬ
　Ｄ、。（ｉＱ　’ｒ　ｉｏｑ　／　Ｋ　！Ｊ以上と］
へめＣ安全性の高い薬剤Ｃあるといえる。

２）抗菌病１ｑ 本物質を蒸溜水に溶解し０２倍希釈系列を作成し、この
希釈ン１をを９イ１３Ｉ′ｊ１の加温溶解した寒天培地
に混和し、べＩ・り曲ｉＪ）’ｌいて平板どした。培地
にはハートインヒー１−シＪン寒大（細菌）及びリブ１
１−寒天（白画）を用い、前培養した試験菌を塗抹１ｇ
種後軸菌は３７’Ｃｌ２Ｏ−２４１＋ｒ、　Ｃ４菌（ま
２５℃、３〜７１１間ぞれそ゛れＣ８符し−Ｃ生台の有
無を調べた。

被検菌としく（３１次の各菌種を使用した。

ネ）職菌（１’Ｓｅｕｄｏｍｏ＋＋ａｓ　　ａｃｒｕｇ
ｉｎｏｓａＩＡＭ１！＋ｌ／１） ２（１０１−）） ｌ／＼〜Ｉ　　４２０７） カンジダ酵ｆ’Ｊ　（Ｃａｎｄｉｄａ　　ａｌｂｉｃａ
ｎｓ　　△−ＩＣ０７５２） 白叛１“菌（丁ｒｉｃｌ＋ｏｐｈｙｔｏｎ　　ｍｅｎｔ
ａｇｒｏｐｌ＋ｙｔｅｓＩＦＯ６１２４） 黒かび（Ａ　ｓｐｃｒｇｉｌｌｕｓ　　＋＋ｉｇｅｒ　
　ＩΔｌｙｌ　　３００１）イの結果、本物質はいずれ
の１￥１に対しく　ｂ　１　ｍｇ／ｍ＋の濃度で生育阻
止を示さなかった。

３）変異原ｒ１ まり゛［りｅＣａＳＳａｙによる検問を行なった。リイ
にわ２株をＣ３−ＩＩ寒天培地（肉エキスｉｏｇ、ポリ
へ１１−ンＨ１（１、Ｎ　ａＣｌ　５ｇ、寒天１５１　
、蒸溜水１０１００Ｏ，１）ｌ−１７，０＞　ｋに出発
点がηいに接触しないように画線した。本物質を滅菌水
に溶解し、イの０　、（１！＋ｍ１を直径８　ｍ　ｍの
円形濾紙に吸収させた後、直りに画線の開始点をおａ３
うように静置し、３７℃て　晩培養しＣ牛ｒｔ　Ｉ’ｌ
ｌ　ＩＩ域の長さを測定した。１；λ付文・１照としＣ
カッビーｒシン、陽性り・１照どし−Ｃマイ１−、フィ
シン（Ｃを用い／＝　。

次に復帰変異試験をＳａｌｍｏｎｃｌｌａ　ｔｙｐｌ＋
ｉｍｕｒｉｕｍｌΔ（３８ど１△［１（１（いり゛れｂ
ヒスプシン要求ｌ１１）を用いて（−１な−）　／、：
　、、［１，５ｍＭビチＡン−０，５ｍ〜１ヒ、λプシ
ン溶液　１／１０容を加えた軟寒天液（Ｎ　ｉ＋ＣＩＧ
（１、寒大Ｇ！Ｊ、１Ｑｉ１？ｌ水１００Ｏｎ＋ｌ）　
　２ｎｉに菌液０．１ｍ１、薬液（１，１ｍｌを１１１
１λ４よく混合し、最小罪人培地１１こ中層した。３７
°０で゛２■間培養し１り帰変異−１１１−−数をへ１
数し／ｊ　、陽性λ・１照として一ノリルノラマイド（
ＡＩ　　２）を使用した。

ｌ（ＣＣａｓｓｉｌｌ／の結果を表：３、ｌ！ｉすω変
異試験の６′１床を表４にぞれそ゛れ小ダ。Ｒａｃ−ａ
ｓｓａｙにおいて４．１木物質は変異Ｉｊｉｔ竹を１１
°ｂ淵度まで示さないが、特にｐ−アミノ安忠香酸）１
−リウム誘導体が１ぐれ（いた。また復帰変異試験Ｃは
本物質にＪ、る変異発ｔ１率は高淵庶を信用させた揚台
で゛も無添加月照と比較しＣ何ら変化はみられず、安全
性の高い話剤乙あることが証明された。

／Ｉ）遅延甲皮内反Ｌｉ、、 本物７’４の細胞・１ノ１免投への影響を知るために１
ｃ１１ＪｃＩ　７ウスを用い（ヒツジ赤血球を抗１ガ１
とりる５ｎＤＡＰｙ、Ｉ芯（ｌ　ｏｏｔ　ｐａｄ　ｒｅ
ａｃｔｉｏｎ）　ヲ行な７）　だ。

ヒツジ赤血球を／１埋食ｊ温水に１０％缶懸濁甘しせ、
この液０．２ｍｌを尾静脈より注入しく１次感作を行な
い、さらに７１−１後にヒツジ赤血球の４０％量懸濁？
１９０　、　［１５ｍ　ｌを犀Ｄｊｉ　Ｃ，ｌ　汗（Ｈ
Ｌｌ　′Ｃ２次ｇ４　（ｆｆｉ：　’；＝’　ｔｉ　＜
＜　ィ翌［１５ｉｌＷｍ　Ｊ’？’の測定を１−＋なっ
た。Ａ（物質は１次感ｆ′１の１１を中心に２５０　Ｉ
ｌｌすｙ′Ｋ　ｉＪを腹腔内へ連日５同役〜し　ｌご　
、１ ぞの６１．宋、本物Ｙ：ｌ　Ｉｕ　’Ｊ　Ｇｌ”／）　
足踵１’３’　（Ｊ）　増加ハ）４１４（（Ｊ１１鎗Ｉ
ｊ　）　ｔ！Ｙど比較しく何ら有意差は、ｉＲν）なか
っ１、、：。

５）抗体Ｐ’ｌ’、　’Ｉ能 本物質の体液１１免疫への影響を知るＩ５めに、ＩＣＲ
Ｊ　Ｃｌマウスに対し、ヒツジ赤血球の１０％■懸濁液
０．２ｍｌを尾静脈より注入し′Ｃ感作し、感作後７１
Ｊ　［二１　＋こ採血して赤血球凝集反応にＪ、り抗ｔ
）＼産生能を測定した。なお本物質は感作口を中心にし
−Ｕ　　２５０１１１ｇ／’　Ｋ　ｉＪを連［］５５回
腹腔へ投与した。

結果は、本物質投与群と対照群の凝集価（こ伺ら有意差
【よみられなかった。

次に本物質の桑理学的特性を）ホｌ＼る。

１）赤血球の変形能向上作用 各ｆｉｌ’　Ｊ匹のＷｉｓｔａｒ系ラッｈに本うｐ　３
００　ｍ　ｇ　／にｉＪを経「−」投！コし、３時間後
に採血した。これを１０’ｆｆ４ｍのく１理的食塩水中
に加え、ミ１リーに（攪拌し、機械的に溶血さけた後、
ｊ仝心分聞１し、Ｉ　ｉｔ“１中のへしり］−１ビン量
を比色定量した。１−理的食塩水のかわりに蒸溜水を用
い、同様の操作を施しＩこ場合の溶血磨を１００として
溶血率を算出した。れ１１果は対照（本物質のかわりに
生理的良塩水を経口投与）の溶血率を１００どする相対
溶血率としＣ表わし、ぞの平均伯を表５）に示した。

試験（こ供した化合物ｔよづべＣ相対溶面・ネ′の（＋
ＣＦ、即ら赤血球の変形能の向１−がみられたが、４＼
′ｊにｐ〕′ミノ安ＪＡ醤’？酸ノトリウム−Ｎ−１〕
　ンンノシｌ”　／Ｊ’＋りくれ１．ｌ効宋を小り点／
Ｊ冑１［１されイて）、。

脳虚血状態におりる血流は微小循環であり本物質は赤血
球の変形能面り作用が認められることＪ、り血液の循環
がａ易に／ｉることを示している１、即らり、ｌｉｉ廂
１！１脳疾患にイ１効Ｃある。

表　！５　　本物質の平均相幻溶面串 次に本物質の製剤化につい−０４（へる０、本物質は抗
１品血性脳疾患剤として使用りる場合、疾患の１４Ｆ類
及び症状（こ応しく話効を寄るのに都合のＪ、い形状ひ
使用ζさ、−εしＣ甲独または製桑上ｏ′［′ｆ′ｇシ
ｉ′、Ｉる希釈剤及び他の桑剤どの五百物としく使用で
きる。

本物質は経］１的４１、たは非経［］的に適用される、
１したがつＣ経Ｉ」的Ｊ、たは非経Ｌ［的に投Ｌｊりる
Ｉ（めの形態を（１意（ことり１１７る。

本物質【よ投薬中１＼″／形Ｃ捉供りることかＣさる。

（ｊ効桑吊のイｊ効成づ）が含有され、ぞの形態としＣ
ＩＪ　ｉｉＱ剤、願粒、錠剤、糖衣錠、カゾレル、座桑
、懸澗剤、液ｆ１１［、乳剤、アンプル、汗ＱＪ　ｉｌ
ｋなどの形態をとり１゛７る３、希釈剤どして固体、液
（木、崖固体、あるいは摂取し１：ｌるカプレルＣ−ｔ
）Ｊ、く、例えば次のものがありられる。すなわら、賦
形剤、増ハ１剤、結合剤、湿潤化剤、！ｆｌＩ　Ｆ／ｌ
’剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、香料、保
存料、溶解補助剤、溶剤などτ゛ある。さらにこれらの
１　Ｌ１丁よたｔＪ　’＋　＋１丁１ス上を混合し−Ｃ
使用し得る。

不発明の抗虚血性脳疾患剤は既知のいかなる１ノ法でｔ
）製ｊ仏しく：する。Ａ光ｒＵｌにおいで用いられる組
成物中の活・ト１成分は一般に０．０１から　１００Ｗ
ｔ９６含まれる。

不発明の抗＋、Ｉｉ７面性脳疾患剤は人間及び動物に経
［］的または非経口的に投与されるか経Ｌ」投りが好ま
しい。経［−］的投〜は舌下投りを包含りる。　：Ｉｌ
経［］的段重ｊはｉ：Ｉ！、１４、例えば皮下、筋肉、
静脈注射、点滴４１どｂ　Ｍむ。

本発明の抗虚血性脳疾患剤は脳面栓′１ゝ）動脈硬化に
１、る脳梗塞を伴なう虚血性疾患等にＲ効である１゜Ａ
発明の抗虚血性脳疾患剤の投りｍは動物か人間かにより
、また年齢、個人差、病状などに影響されるのて・場合
によっては下記範囲外５ｉ１を投！−Ｊｚ１る揚台ら＜
１．　ｆるか、　般に人間を対象とりる場合、本物質の
経口投１ｊ甲（３１体重１にり、１［１当りｏ、ｉ〜１
０（ｌｏｍｇ、好ましくは１　＝−５０Ｏｎｌ　（１、
非経目段重り呈は同じく、　００１・〜、　２００＋１
１す、好ましく（、Ｌ　Ｏ，１−１（１（ｌ　ｍ　！＋
を１回・−１回（ご分りて投りりる、１以下、本発明物
７′（の製剤化例並びに製造例を示し本５Ｆ、明をＪ、
り訂細に説明りる１゜製剤化例１ 本物質（＋＋−＞’ミノ安息香酸ノＩ〜リウノ、−Ｎ１
−−アラビノシト）１０部 中質酸化マグネシウ１１１５部 乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　７５部を均　に混合し−（ｔ５）末、しだは
ｆ（ｆ１粒状として１１１！剤とりる。まＩここの散剤
をカブヒル容器に入れてカグレル剤どした、。

製剤化例２ 本物￥１く０　アミノ安息香酸ナトリウ１ｌ−Ｎ１つ一
−−１−シ［１シ１〜）４５部 澱　　粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１５部乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１６部結晶レしロ−ス　　　　
　　　　　　　２１部ポリじニルアル−」−ル　　　　
　　　　３部水　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　３０部を均　に混含渥和後、
破砕造粒して乾燥、篩別１ね顆粒どりる５゜ 製剤化例３ 製剤化例２にＪ３４ＪるＯ−アミノ安息香酸ノ］〜リウ
ム−Ｎ　−Ｄ　−１−シロシトのかわりに０−アミノ安
息香酸ノトリウＡ−Ｎ−［）−グルニ１シｌ−を用いて
同様の方法で顆粒剤を作り、この顆粒剤９６部にステア
リン酸カルシウム４部を加えでＬｆＪ　１！ｉ成形して
直径１０ｍｍの錠剤とする。

製剤化例１ 本物質（ｐ−７ミノ安息香酸）−１−リウム−Ｎ−１−
ラム、ノシト）９４部 ポリヒニルアルニ１−ル　　　　　　　　　６部水　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　３０部を用いＣ製剤化例２ど同様の方法で゛顆
、ＦＩ剤とりる。

得られた顆お°ｌの９０部にＵ１晶レルＬ１−ス１０部
を加え’ＣＪ−ｉ綿成形して白仔８ｍ用の錠剤とし、こ
れにシＩＩＩッゾじンＪン、沈降性炭酸カルシウムを加
え（糖衣錠とする。

製剤化例Ｊ 本物質（［）ノ仁ミノ安息香酸ソ［・リウム−，Ｎ　、
−１）−ガラク１〜シト）０．６部 Ｊ１イＡン系界面’７＋’ｉ性剤　　　　　　　　２．
４部生理食塩水　　　　　　　　　　　　９１部を加温
混合後滅菌しＣン）用剤とする。

ｐ−アミノ゛々烏占酸４．６す、１−−アンビノース！
ｉｌ、睨化アンモニウム０．５ｇを９４％１デルアル１
−ル４０ｍ１中で還流下、加熱縮合乃る。反応液を冷蔵
外に放置りると、結晶の析出を１ノる１１反応液４０過
し、結晶を土−テルＣ゛洗い、５０％メチルアル二１−
ル／ＪＩ　Ｉら数回１１４結を繰り返しＣ１無色＄１状
の結晶を得た。収率４５．８％Ｃあった。

このＪ、−）にし−Ｃ得られた、ｐ−アミノ安Ｑ香醇−
Ｎ　−１、−−アラビノシトを３１算■のＮａＣｌ２を
倉む１％水溶液に徐々に溶解し、不溶物を１１過し、口
液を減圧濃縮し、大過剰のアセ１〜ンを加え、ｌ１ｔ）
水接、乾燥して無色の結晶を得た。収率　１００％、仝
収率４５．８％Ｃ′あった。

アンスラニル酸２．３（Ｊ　、ｌ−アラビノース２．！
）Ｑ、塩化アンモニウム０．２ｇをメチルアル−１−ル
３Ｏｎｌｌ中で還流下、加熱縮合１−る。

反応後、’ｔｉ？昌敢；ｒ′ｔするど、れ−晶の４１ｉ
出をみる。

反応液を１１過して１７られる結晶を、水、メヂルア／
Ｌ、　ＸＩ　−／Ｌ、、ｒ’−−ｉ　／Ｌ／　テ洗い、
７１’、ｔ　色ｉ￥：、を状Ｊ、、　タ１．Ｌ　！’ｌ
ｉｉ状の結晶を１”、ｌ　／、ＸｏＩＩ！、！　’ｌ　
（ｉ＋、３％℃あった。

このＪ、うにしく１１７られた、アンスラニル酸　Ｎ−
１−−アラビノシトを計算量のＮａ０１１を含む１％水
溶液に徐々に？ｆｆ解し、不溶物をＬ１過し、【ｌ液を
減圧濃縮ｌ）、大過剰のアレ１ヘンを加え、脱水後乾燥
して無色の結晶を１１１ｋ、１収率１０　（１％、仝収
率６１．３％（−あっ／ｊ。

１））７ミノ安息杏酸２．３Ｑ　、ｌ）−：ｌ−シ「」
−ス２、！）す、塩化ノ７ン１−−ウム　０．０５りを
Ｊ−ｆルア化コール２　！ｉ　ｍ　ｌ中で連流ト、加熱
縮合りる。

反応中【ご結晶の析出があるが、溶媒を追加し、加熱を
続りて反Ｉ、らを柊る。冷所に放置した後、反応液を１
−１過したの１）、結晶を、水、稀メブル）′ルコール
、Ａ３　、Ｊ、び生母の丁−テルＣ１先い、９４％−１
ｆル）フル凹−ルから再結晶して、無色別状の結晶を得
た。収率７３．１％であった。

このＪ、うにし−Ｃ得られた、ｐ−７ミノ寞息香酸−Ｎ
−１つ一キシ［Ｊシトを泪算償のＮａＣｌ２を倉む１％
水溶液に徐々に溶解し、不溶物をＤ過し、１１液を減乃
濃縮し、大過剰のアｔｅｌ−ンを加え、Ｉｌｉ、：水接
、乾燥しＣ無色の結晶を得た。収率１００％、１’ｏｔ
ａｌ収Ｉ１．′７３．７％であった。

アンスラニル酸２．３す、］〕−］〕キシ］−１−ス２
，５ｊｌ７Ａ化ｊ７ンモニウム０．２ｇをエチルアル−
」−ル３Ｓｍ　ｌ中で連流゛ト、加熱縮合する。

反応後、減尺下に約１／２に濃縮し、￥記にｈ’１首り
ると結晶の析出をみる。反応液を口過しだのら、結晶を
、水、メチルアルコ１−ル、土−アルＣ゛洗い、Ｊチル
アル１−ルより再結晶して、無色ｊ、１状の結晶を１１
ノだ。収率７４．６％であった。

このＪ、うにしく得られＩこ、アンスラニル酸−Ｎ−１
）−−キシ［１シｌ”　’、＝　ｉｉｌ　Ｅｌ　ｍのＮ
ａ０ｌ−１を含む１％水溶液に徐々に溶解し、不溶物を
口過し、１−１液を減圧濃縮し、大過剰のアセトンを加
え、脱水後乾燥しＣ無色の結晶を百た。収率１００％、
−１−Ｏ１ａｌ収率７６．４％（゛あった、１ １）　アミン安ｊ四占酸ｊ〕す、１つ一グルー］−ス６
．４　（１、Ｊ温化ノノン−し−ウｌｘ　Ｏ，！＋りを
９４％土チルノ１ルーＩ−ル！ｉｏｍｌ中で還流下、加
熱縮合する。

反応後、減月１−　Ｃご約１．／３に濃縮し、冷所に放
置りると液全体がゲル状に膠化した。少量の水を加え、
再び加温しＣ溶解した後、冷蔵庫に放置すると結晶の４
１１出をみる。

反応液を１１過し、結晶を、水、稀メチルアルニ１−ル
、おＪ、び少量の１−チルで洗い、５０％メｆル）′ル
ーｌ−ルから再結晶し−Ｃ１無色釧状の結晶を１．ｌ　
／こ。

収率３３．７％であった。

このようにしＣ得られた、ｐ−アミノ安息香酸−Ｎ−１
，）−グルニ」シトを：ｌｆｆｆｆ１のＮａ０１１を含
む１％水溶液に徐々に溶解し、不溶物を［１過し、（−
１液を減Ｊ、Ｅ　１４縮し、大過剰のアけ［−ンを加え
、脱水後、乾燥しＣ無色の結晶を得た。収率１００％、
−７−ｏｔａｌ収率３３．７％であった。

アンスラニル酸４．６ｇ、　Ｄ−グルコース６．Ｏｇ、
塩化アンモニウム０．５ｇを９５％上プルアルーＪ−）
し４０…１中に還流下、加熱縮合する。

反応後、減１■下に約１／３に濃縮し、冷蔵トド（こ１
夕敢置りると結＋’ｉ＋”＋の析出をのる。反応（１ｋ
を１１過し、結晶を、水、メ１−ルアル」−ル、］−ア
ルで洗い、メブルノ２ル薯−ルがら一二度再結晶し無色
４：１状の結晶を冑だ。収・ｔ！４．６％であった。

このＪ、うにしく」−ノられた、アンスラニル酸−Ｎ−
［〕−グルＴ−ｌ　シｌ”　ヲ’　１１１−　ｎ−ｆ７
ｊ　’／）　Ｎ　ａ　Ｏｌ−１’ｃ　Ｑ　ム１　％水溶
液に徐々に溶Ｆ）７　Ｌ、不溶物をに１過し、［１液を
減月ＩＣ！　＃ｉｉ　シ、大過剰のｊ′し１〜ンを加え
、１１（２水後乾燥して無色の結晶を９Ｉた。収率１０
０％、ｌ’ｏｔａｌ収率　４．６％であった。。

１）−ツノミノ安Ｉ響ｆ１酸　１．Ｊノ、１）　　ガシ
ク１−−−ス２ｇ、塩化ノ２ンしニウノ、０，１りを９
４％Ｊ−ブールアルＴＪ−ル３Ｏｎ＋　ｌ中でｊヱ流１
・、加μ口１１１合する。

反応後、減月澗縮し、冷所に放置すると、結晶の析出を
１ノる。反応液を１１過し、結晶を水、稀メヂルアルコ
ール、Ｊ３よび少量の十−フルで洗い、メチルアル」−
ルから再結晶し一〇、無色１状のれ１１品を１ｒまた。

収率１８．１％Ｃあった。

このＪ、′）（こして得られた、ｐ−）′ミノ安息香酸
−Ｎ　−、Ｉ）−刀うク１−シトをｉｌｌ樟！＋’のＮ
ａ０Ｉｌを介む１％水溶液に徐々に溶解し、不溶物を口
過し、１液を減月濃縮し、大過剰のアレ１−ンを加え、
脱水後、乾燥しＣ無色の結晶をｊｌだ。収＊　＋００％
、７ｏ１ａｌ収率１８．１％であった。

ノ２ンスラニル酸２．４ｇ、　Ｄ−刀うク１〜−ス３．
Ｏｇ、Ｊん１化ノ２ンし−ラム０．２　ｇを９１１％−
１ブルノノルｌ−ル３０ｍ１中に還流上、加熱縮合りる
。

反応後、減圧１・に約１／２に濃縮し、室温に放置覆る
と結晶の析出をみる。反応液を［Ｊ過し、結晶を、水、
メチルアル」−ル、土−アルＣ′洗い、９！〕９（＋　
１．　ｆルｊ’　Ｌｒ　１−　）Ｉｉ　Ｊ、り再結晶Ｌ
ｌ　ｌ　ｙＩｕ色ε色状１状晶をＩ′１／Ｊｏ収４ＮＧ
、４％−Ｃあった。

このよ−）にしく得られた、アンスラニル酸−Ｎ−１）
−刀うクトシｌ”　Ａ１１　＃’＞　ｊｉｉのＮａ０Ｉ
Ｉｔ含む１％水溶液に徐々に溶解し、不２Ｆｆ物を口過
し、Ｉｉ液を減圧濃縮し、大過剰のｊ′シトンを加え、
脱水後乾燥しく無色の結晶を１−１ｋ。収＄　１０（１
％、Ｉ’（ｌＬｉｉｌ収率Ｈｉ、４％（あ′）Ｉご１、 Ｉ）　ｊ′ミノ安息香酸３Ｌ　ｌ−−ラムノース４ｇ、
１．１化ノ′ンし一つム（）、１リヲ９４％−Ｊ−プル
アル１−ル中にｊ障流冷１ＪＩ−ｔ・、加熱縮合づる。

反応ｉν、掌）品に放置りるど、結晶の析出をみる。

反応液を［−１過し、結晶を水、稀メヂルアルニ］−ル
Ｃ゛洗った後　５０９（、メブルアルニ１−ルＪ、す１
１結晶して無色多１状の結晶を１ｋｇる。収率３０．９
％Ｃ（贋っｌ、。

このようにしく（７られた、ｐ−ｊノミノ安忠香醇−Ｎ
−１−ンムノシドをみ１１のＮａ１ｌを含む１％水溶液
に徐々に溶解し、不溶物を１過し、１１液を減圧濃縮し
、大過剰のアセトンを加え、ｊｌ）（水接、乾燥しＣ無
色の結晶を得た１、収率１０（）％、１−’Ｑｔａ１収
率３０．９％であった。

アンスラニル酸２．３（＋　、ｌ−ラムノース２．８！
ｌ、塩化）７ン七ニウム０．２１Ｊをメチルノノル」−
ル２５ｍ　ｌ中（こ還流上、加熱縮合Ｊる。

反応後、７■シ温に放置りると結晶の析出を・ツメる１
、反応液を［１過し、結晶を、水、メブルｊＪル」−ル
で洗った後、５０％メヂルアルコールより「ｊ結晶して
無色１１状の結晶を得る。収率９．８％Ｃあった１゜こ
のようにしＣ４７４られた、アンスラニル酸−Ｎ−１−
フムノシドを＝ｔ　Ｏ吊のＮａＯＨを含む１Ｌ、Ｘｌ水
溶液に徐々に（ｆｌ解し、不溶物を１１過し、１−］液
を減ｊ１濶綿し、大過剰の７ｔｅｌ・ンを加え、１１５
１水後乾燥しＣ無色の結晶を（Ｌｉた。収率１００％、
１−Ｏｔａｌ収挿７　９．８％　Ｃあ　　）　ｌこ　、
。

１）−ｊ′ミノ安息占酎耐（１，１）−マンノース３ｇ
おＪ、び］２Ｉｉ化アシし一つム０．２りをエヂルアル
］−ル１０■１中ｒ　ｊＵ流十にＣ約１１１、）間加熱
し−Ｃ縮合反応をｉｉわける。反応後、生成物を室温に
故買しＣ結晶を析出さける。ついＣ゛、この結晶を分別
しＣ水、稀１Ｌルｊフル月−ルＪ）ｊ、び少ｔ６のＪ−
−−フル（゛洗ｉ’ｒ’＋　Ｌ／Ｉこ接、５（１％タブ
ルアルー１−ルを用いて１１部結品さ１Ｃ１１）−ノ′
ミノ支■」６酸−Ｎ−ｔ）−マンノシドの無色↑１状の
結晶を４４．Ｉだ。収率５［ｉ、１％で゛あった。

１述のＪ、うにしＣ１９られた　１）−ノアミノ安息香
酸−Ｎ−１）−マンノシ１〜の水和物をム１算−Ｊｌの
Ｎａ０＋１をｒ）む１％水溶液に溶解した液に徐々に加
え（溶解後、滅丹澗綿し、これに過剰の］チルアルニ］
−ルを加えて沈澱を生成さける。この沈澱を採取し、ｊ
ｌ（１水後、乾燥づると無口の結晶がｊｏｌられる。こ
の結晶を、さらに、水５部、アｔ　ｌ・２１部からなる
水溶液を用いて再結晶さけて１）ｊ′ミノ安息占酸ノ１
ヘリウム−Ｎ−１）−マンノシドの無色の結晶を１！、
７だ。収率９５％、−１−ｏｔａｌ収宰５３．３％４あ
った。

ｍ−アミノ安息香酸２ｇ、Ｄ−？ンノース３す、」２＋
１化ノ２ン■ニウム０．２ｇを１ヂルアルニＪ−ル１０
ｍ１ｔｉに還流上、９（１・・−９６℃渇浴中に−Ｃ加
だ１１１１合りる。反応生成物を加温後しばらくしてｊ
ｌい結晶塊を析出さける。

反応液を１」過して得られる結晶を、水、メブルフノル
ニ１−ル（了Ｅ５７δ量１．っｌこ１わ、メチルノノル
１−ルＪ、り円結晶しく　Ｊ！！！　ＣＱ↑１状の結晶
を１１だ。収率３３．０％−Ｃあ−）　／Ｊ、。

（−のＪ、３　Ｌ　シ（（’、７られた１１　　ラ′ミ
ノ安！工！西酸Ｎ　−Ｄ−メンフシ１−を４瞳量のＮａ
０１１を含む１％水溶液中に徐／（に溶解し、不溶物が
あれば１−１過し、Ｌｌ液４′減月ｔｚ編し、大過剰の
土タノールを加え、１ｊ（（水接乾燥して無色の結晶を
得た。収率１００％、Ｔｏｔａｔ収４ｆ’３３％（あっ
た。

【図面の簡単な説明】

添トド１図面の第１図乃至第２４図は、表１に承りＮｏ
、１乃’ｌ”２４の各化合物の赤外線吸収スベク１〜ル
を（れぞれ示づ、３ 代理人弁理士今　　村　　　　元 １旨’ｌ　Ｊ’＋　１５！１ｉ′名杉和大殿１　二Ｊｉ
　（’ｌの表出　　　１）（１和り　７　（１＃旨′１
肩＋７ｔ！２１２１　／＋　２’；”。 ？、弁明の名称　　　〕７ミノ安Ｑ、香酸副尋体を有効
成分どりる抗ｉｌｌ面１！ｌ　ｌ１ｉ４疾患剤 １、？＋ｌｉ＋Ｉをりる古

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　般ｊ（（１） （Ｊ（中、１＜（よグリ１シト４示り）Ｃ示されるアミ
   ン安臥１古Ｍ誘導体又はＩｚ話」−許容し１″する塩の
   少なくどｂ　’ｌ秤を有効成分どしく含イｉりる抗ｆｈ
   血性脳疾患剤。 ＜２）Ｒがノ′ラヒノシド、キシ［１シｌ−、グルー１
   シト、ガラク１〜シト、ラノ＼ノシド及びマンノシドＪ
   、りなるれＹから選（、（′れたもので゛あることを特
   徴とり６１１訂品′求の範囲第１１１″口こム【シ載の
   抗１．！ａ　ｔｆｕ性脳挨患剤。 （３）　医薬−１′、’ｌ容し得る塩がす１−リウム塩
   Ｃ゛あることを特徴とする特許請求の範…１第１頂に記
   載の抗１、ｉＲ血性脳疾患剤。