JPS5910596A - ビス（チオシアナト）パラジウム錯体およびそれを含む薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はビス（チオシアナト）パラジウム化合物の新規
な群、該化合物を含んでなる薬剤組成物及び該組成物の
投与による腫瘍の処置方法に関する。

腫瘍の処置に有用なパラジウム錯体は極めて少ない。

本発明の目的はパラジウム錯体の新規の且つ合理的に開
発された群を提供することによって、含貴金属抗腫、瘍
剤の公知の一群に加えることである。

成る種の白金錯体は腫瘍に対して活性であり、この発見
は抗癌剤源として一般に金属錯体における新らたな興味
を引き起こした。例えばシスプラチン、ｃｉｓ　（Ｐｔ
（ＮＨｓ）ｔｃ１ｔ〕は事実及び卵巣の腫瘍の退行をも
たらす際に極めて有用でアシ、その結果として、他の白
金銹導体が抗腫瘍活性に対して研究された。

これらの展開は、種々なパラジウム同族体の合成も含め
て、構造−活性関係の開発をもたらした；しかしながら
、縄とんどのパラジウム同族体は識別し得る活性を示す
仁とができず、認められた活性は程度の極めて低いもの
である。パラジウム（ＩＩ）アミン錯体が極めて反応性
であシ、この傾向は、処置しようとする癌に到達する前
に、生体内で他の分子と反応を起ζすことが推測された
Ｃ　Ｍ、　Ｊ。

Ｃ１ｅａｒｅ及びＪ、　Ｄ、　ＨｏｅｓｃｈｅｌｅＨＢ
ｉｏｉｎｏｒｇａ−ｎｉｃ　（：ｈｅｍｉｓｔｒｙ、第
２巻、１８７頁（１９７３）：並びにＭ、Ｊ、Ｃ１ｅａ
ｒｅＨＣｏｏｒｄｉｎａ目ｏｎＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｒ
ｅｖ、ｉｅｗｓ、第１２巻、３４９頁（１９７３）］。

従って、含白金抗腫瘍剤に匹敵するパラジウム化合物の
群を開発することがこれまで不可能であった。

本発明は哺乳動物における抗腫瘍剤として有用なパラジ
ウム錯体の新規な種類に関する。

更に詳細には、本発明は５員のキレート環中に二座配位
のアミン配位子を含むビス（チオシアナト）パラジウム
（ＩＩ）に関する。これらの化合物は動物における悪性
腫瘍に対してすぐれた活性を示し、そして該化合物は、
他の公知のパラジウム同族体によって可能であるものよ
シも、高度の活性及びより低い投薬量−限界毒性を備え
ている。

本化合物の構造式はユニークで且つ決定的である。６及
び７員のキレート環を有する関連した同族体は抗腫瘍剤
として不活性であシ、またチオシアナ）　（ＳＣＮ−）
以外の基と配位したパラジウム同族体は５１８０腹水症
の増殖を抑制する際に本質的に不活性であることが示さ
れた。対比して、本発明の生成物は、治療投薬量及び普
通の賦形剤と共に投与した際、哺乳動物における８１８
０腹水症の退行をもたらし、ほかの場合には、腫瘍活性
に伴う症状を改善する。

本発明の生成物は次の式の化合物である：Ｒ’　　　Ｒ
’ 式中　Ｒ１及びＲ４は水素及び低級アルキルからなる群
よシ選ばれ； Ｒ１及びＲ８は水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシメ
チルからなる群より選ばれるか、またはＲ２及びＲｓは
一緒になってＣ２〜６アルキレンを表わし： Ｒ１−Ｒ４はこれらが結合した炭素原子と一緒になって
ナフチレンまたは式 のフェニレンを表わし、とこにＲ７及びＲ８は水素、Ｃ
１〜６アルキル、ヒドロキシまたはカルボキシを表わし
；そして Ｒ５及びＲ６は水素、ＣＩ〜６アルキル、ヒドロキシメ
チルまたはカルボキシメチルからなる群より選ばれる。

本発明の好ましい具体化例は式 式中、Ｒ’及びＲ４は水素を表わし； Ｒ２及びＲ３は水素、ＣＩ〜６アルキルからなる群より
選ばれるか、またはＲ２及びＲ３は一緒になって約３〜
５個の炭素原子を含むＣ３〜６アルキルを表わし； Ｒ′〜Ｒ４はこれらが結合した炭素原子と一緒になって
式 のフェニレンを表わし、ここにＲ？及びＲ″は水素また
はＣ１〜６アルキルを表わし；そして Ｒ１及びＲ６は水素及びＣ１〜。アルキルからなる群よ
シ選ばれる、 の生成物に関する。この具体化例または生成物の群は予
想可能な良好な抗腫瘍活性を示し、本発明の範囲内の化
合物の好ましい亜群を構成するものである。

薬理学 本発明の生成物は動物における腫瘍、例えばマウスの如
き哺乳動物における肉腫（Ｓａｒｃｏｍａ）１８０腹水
症の処置に有用である。またこの抗腫瘍効果は他の肉腫
及び次の如き他の腫瘍に広げることができる：リンパ性
白血病、リンパ肉腫、骨髄球白血病、悪性リンホン腫（
ｍａｌｉｇｎａｎｔ　Ｉｙ−ｍｐｈｏｎａ）、鱗細胞癌
（ｓｑｕａｍｏｕｓ　ｃｅｌｌ　　ｃａ−ｒｃｉｎｏｒ
ｎａ）、腺癌、硯、性癌、悪性黒色腫、精上皮腫、奇形
種、絨毛膵癌（ｃｈｏｒｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、受
胎癌（Ｉｍｂｒｙｏｎａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ）、のう
腺腫、子宮内膜癌または神経芽細胞腫等。加えて、該錯
体は抗ウィルス剤、抗炎症剤、抗バクテリア剤及び駆虫
剤として有利に用いることができる。

本生成物は普通の薬剤形態において、無毒性の薬理学的
に許容し得る不活性な担体または希釈剤との配合物とし
て非経口的または経口的に投与することができる。これ
らの形態には固体及び液体の経口単位投薬量の形態、例
えば錠剤、カプセル剤、粉剤及び懸濁液、或いは皮下　
筋肉内、静脈内または動脈内注射に対する溶液及び懸濁
液が含まれる。。

ｒ単位投薬量」なる用語は、必要な希釈剤、担体または
賦形剤との配合物として、各々活性成分のあらかじめ決
められた量を含有する１回または数回の投薬量として投
与し得る物理的に分離した単位を示す。活性成分の量は
所望の治療効果を生じるために必要な錯体の量である。

典型的な単位投薬量は本質的に活性成分約５〜４００〜
からなる；しかしながら、該成分を投与する形態及び投
与回数は通常濃度で決定される。

かくて、例えば活性成分５〜４００１１９を含有する経
口用単位投与形態のものは、処置する腫瘍の重さ及び宿
主動物の症状に応じて、１日当９１回または数回に投与
することができる。これに対比して、一般に非経口投与
は、１日当シ１回、２回３回または４回の摂取を必要と
するかに依存して、１日当りの投薬量として或いはその
分数として投与される単位投薬量当り活性成分約２０〜
２００■を必要とする。

ｒ単位投薬量」と対比して、有効投薬量は所望の抗腫瘍
効果を達成するために必要な投薬量である。一般にこの
投薬量は宿主動物の体重ｌ　Ｋｇ当シ活性成分約３〜９
６０１１１ｇの範囲内である。好ましい濃度は約１０〜
１６０キ／〜体重の範囲内である。経口投与に対しては
、１５〜９６０■／Ｋｇの有効投薬量が最も適当であシ
、一方、非経口投与の場合には、約３〜ｉ　ｅ　ｏ　ｍ
ｙ／Ｋｙを用いることが通常有利であることがわかった
。この投薬量は十分に毒性または致死量以下であシ、こ
の量は処置する患者に適応させるために広範囲に変える
ことができる。

本発明においては、「薬理学的に許容し得る不活性な担
体または希釈剤」なる用語は、活性成分と混合した際、
投与に対してよシ適当にする無毒性の物質を表わす１．
経口投与を意図する組成物にはトウモロコシ殿粉、ポテ
ト殿粉、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチ
ルセルロース、セルロースアセテート、粉末にしたゴム
トラガカント、ゼラチン、アルギン酸、寒天、ステアリ
ン酸またはステアリン酸のナトリウム、カルシウム及び
マグネシウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニル
ピロリドン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び
リン酸二カルシウムの如き担体または希釈剤が含まれる
。また該組成物には無毒性の補助剤及び調節剤、例えば
染料、緩衝剤、保存剤、表面活性剤、乳化剤、風味剤ま
たは殺菌剤等を含ませることができる。

錠剤は適当に粉砕または粉末にした本発明の錯体を希釈
剤またはペース、例えば殿粉、カオリン、リン酸二カル
シウム等と混合して製造される。得られる混合物をバイ
ンダー、例えばシロップ、殿粉（ペースト）、アラビア
ゴム漿またはセルロースもしくは重合体物質の溶液で湿
潤させて造粒することができ、その後、この湿潤した混
合物を強制的にふるい罠通す。造粒の代υとして、粉末
に［７た混合物を錠剤製造機に通し、不完全に生じたス
ラッジを顆粒に粉砕することができる。この顆粒をステ
アリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加に
よって、錠剤製造装置に詰まるのを防ぐためになめらか
にし、次にこのなめらかにした混合物を錠剤に圧縮する
。また本錯体は、造粒またはスラッジ化工程を行けずに
、自由流動性の不活性担体と配合し、次いで錠剤に圧縮
することができる。シェラツク、糖または重合体物質の
保護コーティングまたは封入被覆及びロウのみがいたコ
ーティングを与えることができる。異なる単位投薬を区
別するために染料を加えることができる。

カプセル剤は上記の方法に従って粉末にした混合物を製
造し、そして該混合物を成形したゼラチン鞘に注入する
ことによって製造される。充填操作の前に補助剤として
、タルク、ステアリン酸マグネ７ウムまたはステアリン
酸カルシウムの如き潤滑剤を加えることができる。流動
特性を改善するために、コロイド状シリカの如き滑走剤
（ｇｌ　１−ｄａｎ　ｔ　）を加えることができ、そし
てまた摂取した際に薬剤の効力を高めるために、崩壊剤
または溶解剤を加えることもできる。

粉剤は本化合物を細かい粒子に粉砕し、そして同様に粉
砕した薬剤用の希釈剤または担体、例えば殿粉の如き食
用の炭水化物と混合することによって製造される。また
甘味剤及び風味剤、保存剤及び分散剤並びに／ｌたは着
色剤を用いることもできる 経口用液体、例えばシロップ及びエリキシルは、薬剤の
与えられた量、例えば茶さじ一杯が活性成分のあらかじ
め決められた量を含有するように、単位投与形態で製造
することができる。懸濁液は活性成分を活性成分が本質
的に不溶性である無毒性の賦形剤に分散させて製造する
ことができる。

非経口投与に対する液体の単位投与形態は、本錯体の計
シ取った量を無菌のアンプルまたは小びんに入れ、そし
て封じることＫよって製造することができる。相伴う小
びんまたは賦形剤を投与前に該錯体と混合して与えるこ
とができる。

また本発明は、抗腫瘍効果を高めるか、または完全にす
るために、本錯体の２種またはそれ以上を一回の単位投
与形態に合体するか、或いはまた該錯体の１種またはそ
れ以上を他の公知の抗腫瘍剤、治療剤または栄養剤等と
合体する方法を提供する。

経口投与に対する好ましい組成物は錠剤であシ、該錠剤
においては、チオシアネート錯体が薬剤的に許容し得る
経口的に摂取できる。固体の担体中に約６０〜４００〜
、但し好ましくは１２５〜３０Ｏ■の量で存在する。必
要に応じて、この組成物にはまた風味剤、バインダー、
潤滑剤及び当該分野において公知の他の賦形剤を含ませ
ることができる。

経口投与に対する好棟しい他の形態は軟質ゼラチンカプ
セル剤である。かかる組成物には、植物油、落花生油、
アルコールまたはグリセリン等に溶解または懸濁させた
活性成分約６０〜４００■、但し好ましくは１２５〜３
５０■を含ませることができる。

以下の具体化例は代表的な単位膜力形態を説明するもの
である。

圧縮した錠剤 呑込に適する錠剤は次の成分を混合することによって製
造される： ラジウム（ｎ）　　　　　　　　　　　　　　　２５０
　ｔａｐミルニアシンアミド　　　　　　　　　５０■
パントテン酸カルシウム　　　　　　　２０〜硫酸マグ
ネシウム　　　　　　　　　　　５０重量１ｇ硫酸亜鉛
　　　　　　　　　　　　　　５０１１Ｉｇステアリン
酸マグネシウム　　　　　　１０ｖ４３０■ ビス（チオシアナト）−１，２−ジアミノシクロヘキサ
ンパラジウム（ｎ）、ニアシンアミド、パントテン酸カ
ルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛及びステアリン
酸マグネシウム（５，０■）を混合し、圧縮してスラッ
ジにした。次にこのスラッジを顆粒に粉砕し、８メツシ
ユのふるいを通してふるった。追加のステアリン酸マグ
ネシウム（５，０〜）を加え、次にこの混合物を圧縮し
て経口投与に適する錠剤にした。

軟質の弾性のあるゼラチンカプセルに次の成分を充填す
る： 小麦胚芽油　　　　　　　　　　　　　５０キひまわり
種子油　　　　　　　　　　　１００〜３００■ ビス（チオシアナ））−１，２−ジアミノシクロヘキサ
ンパラジウム（ＩＩ）及び小麦胚芽油をひまわシ種子油
と混合し、得られる混合物を経口投与に適するゼラチン
カプセルに注入した。他の具体化例は、経口投与に適す
る同様なカプセル剤を得るために、ひまわり種子油及び
小麦胚芽を等量の落花生油に換えることである。

乾式充填カプセル剤 硬質の乾式充填カプセル剤を次の成分から製造すること
ができる： ム（１）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０
０　ｑニアシンアミド　　　　　　　　　　　５０ｍ１
パントテン酸カルシウム　　　　　　　１０Ｉｎｙ３６
０■ ビス（チオシアナト）−〇−フェニレンジアミンパラジ
ウム（ＩＩ）をｌ６６０粉末に減じた。ニアシンアミド
及びパントテン酸カルシウムを屓６０ふるい布に通し、
これらの成分をビス（チオシアナト）−ｏ　−フェニレ
ンジアミンパラジウム（ＩＩ）に加えた。

成分のこの配合物を１０分間混合し、次に大きさ扁３の
ゼラチンカプセルに注入した３、乾燥粉剤 次の組成物は乾燥粉剤形態における代表的な投薬を説明
するものである。この具体化例においては、活性成分を
適当な風味剤７５重量％までと配合する。全ての量は重
量％の関係にある。

ビス（チオシアナト）エチレ ンジアミンパラジウム（Ｉ［）　　　　　　２５〜９０
チ風味剤　　　　　　　　　　　　１０〜７５チ保存剤
　　　　　　　　　　　　　　Ｏ〜１．０％ビス（チオ
シアナト）エチレンジアミンパラジウム（■）、風味剤
及び保存剤を十分に配合して均質な乾燥粉剤を得た。得
られる組成物を他の治療剤と配合してコンビネーション
−タイプの薬剤を得た。また、該粉剤を薬理学的に許容
し得る希釈剤に溶解し、経口投与に適する溶液を得るこ
とができる。

非経口投与を意図する組成物には水和性溶媒、例えばゴ
マ油、落花生油及び水性プロピレングリコールの如き希
釈剤及び担体を含ませることができる。該組成物の典型
的なものは活性成分を無菌の状態で含有する溶液である
。静脈内投与に適する投与形態を説明する具体化例を次
に示す。

非経口用溶液 注射溶液は活性成分のアンプルを無菌の希釈剤のアンプ
ルと混合して製造することができる。

ラジウム（ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　　　３０
０〜アンプル二滅菌水（注射用 の希釈剤）　　　　　　　　　　　　　　　２ＣＣビス
（チオシアナト）エチレンジアミンパラジウム（ＩＩ）
及び水を投与直前に十分に混合する１、必要に応じて、
１種またはそれ以上の他の活性成分を加えて、強い治療
活性を有する注射溶液にすることができる。

製造方法 本発明の生成物はパラジウム塩を金属チオシアネートで
処理り５、溶液中Ｋ　Ｐ　ｄ　（５ＣＮ）４　’　７　
＝　オンを生成させることによって製造される。次にこ
の中間体をエチレンジアミンまたは該ジアミンの誘導体
で処理して所望の生成物（■、下記）を生成させる。こ
のパラジウム塩は極めて反応性の化合物であシ、この塩
はチオシアナト基（ＳＣＮ−）によって最終的に置換さ
れる置換基によって特徴ずけられる。該塩の典型的なも
のは例えば塩化パラジウム及びアルカリ金属テトラハロ
パラデートである： Ｐｄ（Ｘ）ｔ　＋４Ｍ５ＣＮ／ｖ 式中、Ｘは置換基、例えばハロ例えばクロロ、ブロモ等
、ニトラ）　（Ｎｏ３−）またはアルキル−カルボキシ
（ＲＣＯＯ−）であシ、ことにＲは低級アルキル、例え
ばメチル、エチル等でありＡＭはプルカリ金属カチオン
、例えばナトリウムまたはカリウムカチオンであρ；そ
してＲ１−Ｒ６は上に定義した通シである。

本方法は水溶液または反応体が適当に可溶である溶媒中
で行うことができる。反応を完了させるために攪拌する
ことが望ましく、そしてチオシアネート反応体が溶解す
るまで攪拌を続け、その後、ジアミン反応体を加え、こ
の混合物を室温で再び攪拌する。

パラジウム塩の強い反応性はチオシアネート反応体との
速い反応を確実にする；しかしながら、ジアミンとの完
全な反応には数時間を必要とする。

温度は臨界的ではなく、従って、良好な結果をもって周
囲温度を用いることができる；しかしながら、成る場合
には、約０〜７０℃の温度範囲を用いて本過程を促進さ
せることが望ましい。

反応体は一般に化学量論酌量で用いられる；従つて第一
段階において、パラジウム塩１モルａｂチオシアネート
反応体４モルが存在すべきであシ、一方、第二段階にお
いては、ｐ　ｄ（ｓ　ＣＮ　）　４−　！及びジアミン
反応体は本質的に等モル量で存在すべきである。

本方法は通常水性媒質中で行われるが、しかしまたアル
コール性溶液、例えばメタノールまたはエタノールを用
いることもできる。生成物は沈殿物の形態で溶液から得
られ、このものを濾過によって単離し、次に洗浄し、そ
して乾燥することができる。

上記方法の変法は溶液中のＭｔ　ｐ　ａ　Ｘ４またはＰ
ｄＸ。

をＭＳＣＮで処理し、ビス（チオシアナト）パラジウム
（ＩＩ）　［Ｐｄ　（ＳＣＮ）　！　：）を得ることか
らなる。仁の中間体はエチレンジアミン反応体との反応
における出発物質として用いるために単離することがで
きる。この方法において、ビス（チオシアナト）パラジ
ウム（Ｕ）は単一工程において最終生成物（１）に転化
される。

他の方法は′まずパラジウム塩をジアミン反応体で処理
し、次いで得られる中間体（ＩＩ、下記）を金属チオシ
アネートと反応させることからなる二式中、Ｍ、Ｘ及び
Ｒ１−Ｒ６は上に定義した通シである。かくして得られ
る生成物（１）は室温で水に本質的に不溶性である。

以下の実施例は本発明の生成物（１）を得る方法、かか
る生成物の用途並びに不活性であることがわかった比較
用生成物を説明するものである。特記せぬ限り、全ての
部及びチは重量を基準とする。

実施例１ ビス（チオシアナト）エチレンジアミンパラジウム（Ｉ
Ｉ） テトラクロロパラジウム酸ナトリウム（１，４７ｇ１５
ミリモル）を水（５９ｍｅ　）に溶解し、固体のチオシ
アン酸カリウム（１，９５，９，２０ミリモル）を加え
た。この混合物を全てのチオシアン酸カリウムが溶解す
るまで攪拌し、暗赤色の溶液を生じ、た、この溶液忙エ
チレンジアミン（０，３Ｊ７．５ミリモル）の溶液を一
度に加えた。黄−橙色の沈殿が直ちに生じ、この混合物
を１０°分間攪拌し、０℃に冷却し、そして濾過しだ７
．沈殿物を冷水で洗浄し、真空乾燥し、ビス（チオシア
ナト）エチレンジアミンパラジウム（ＩＩ）１．１４９
　（８０，７％）を得た。

この生成物に対する元素分析を次に示した。

ＰｄＣ４ＨｓＮ＋Ｓｔに対する元素分析：実測値：３６
．２４　１７．７７　２．４３　２０．６８ビス（チオ
シアナト）エチレンジアミンパラジウム（…）に対する
赤外線スペクトルは２　］、　ＯＯｃｍ−’でνＣＮに
相当する吸収帯７４２５ｃｍ−’でδＮＣＮに相当する
吸収帯；及び７００　ｃｍ−’でνｃｓ　　に相当する
吸収帯を示した。

実施例２ 実施例１の方法をくシ返し行うが、但しエチレンジアミ
ンを１，２−ジアミノプロパンに換え、その他は同様な
反応を行った。かくしてビス（チオシアナト）−１，２
−ジアミノプロパンパラジウム（ｎ）が７５．９％収率
で得られた。　ＰｄＣ５ＨｘｏＮ４Ｓｔに対するパラジ
ウム分析二計算値３５．８６％ｉ実測値３５．０１％。

この生成物に対する赤外線スペクトルは２１０５ｆｆｉ
−’でνＣＨに相当する吸収帯Ｈ４３５ｃｔ−”でδＮ
ＣＮＫ相当する吸収帯：及び７１５Ｉｙｎ″″１でνＣ
Ｓに相当する吸収帯を示した。

実施例３ 塩化パラジウム（１，７７ｇ、１０ミリモル）を水（３
９ｍｌ　）中のチオシアン酸カリウムの溶液に懸濁させ
、この混合物を室温で１時間攪拌した１゜暗赤色の溶液
が得られた。エタノール（３０ｄ）を加え、次いで水（
５Ｒ１）及びエタノール（５ｄ）の混合物に溶解した１
、２−ジアミノシクロヘキサン（１，１４ｇ、１０ミリ
モル）を徐々に添加した。細かい黄−橙色の沈殿及び褐
色前が直ちに生じ、油が沈殿した後、この懸濁液をデカ
ンテーションした。エタノール（２５ｄ）を加え、この
混合物を冷蔵庫中で一夜冷却した２、生成物を濾過し、
冷水で洗浄し、そして真空乾燥し、ビス（チオシアナト
’）−１，２−ジアミノシクロヘキサンパラジウム（Ｉ
Ｉ）０．８２　ｇ（２４，４チ）を得た。

元素分析を次に示した。

ＰｄＣ５Ｈｔ＋Ｎ＋Ｓｔに対する元素分析：俤ＣチＨ％
Ｎ 計算値：　２８．５３　　４，１９　　１６．６４実測
値：３０．５７　　３．９４　　１７．５４この生成物
に対する赤外線スペクトルは２１１０ｃｍ−’でνｃＮ
に相当する吸収帯；４１０ｃｒ１１−’で’ＮＣＨに相
当する吸収帯；及び７１０ｃｍ−’でνｃｓに相当する
吸収帯を示した。

実施例４ テトラクロロパラジウム酸ナトリウム（０，５８８９，
２ミリモル）を水（１０１／　）に溶解し、固体のチオ
シアン酸カリウム（０，７７７ｇ、８ミリモル）を加え
、次いで５分間にわたって攪拌した。

赤色溶液を生じ、この混合物に水（５粛／　）中のＮ。

Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（０，１７６ｇ、２ミ
リモル）を加えた。赤色油が直ちに生じ、このものをエ
タノール（ｉｏ票ｚ）の添加によって溶解させた。この
混合物を室温で１５分間攪拌し、溶媒を真空下にて５０
℃で除去した。残った油を水（１０調／）に溶解した。

冷凍庫中に一夜漬いた後、追加の水（５０ｍｌ　）を加
えた。混合物を再び冷凍庫に４８時間入れた。かくして
橙色の生成物が得られ、このものを漣過し、水で洗浄し
、そして真空乾燥し、ビス（チオシアナト）−Ｎ、Ｎ’
−ジメチルエチレンジアミンパラジウム（ｎ）０．１８
ｇ（２８，９％　）を得た。ＰｄＣ５Ｈｔ＋Ｎ＋Ｓｔに
対するパラジウム分析：計算値３４．０２％；実測値３
３．６７チ。

この生成物に対する赤外線スペクトルは２１００ｃＩｎ
−”でνＣＮＫ相当する吸収帯？４１５ｃｍ−″１でδ
ＮＣＮに相当する吸収帯：及び７１０ｃｒｎ−’でνｃ
ｓに相当する吸収帯を示した。

実施例５ テトラクロロパラジウム酸ナトリウム（１，４７１１５
ミリモル）を水（２５ｍ）に溶解し、固体のチオシアン
酸カリウム（１，９４Ｌ２０ミリモル）を加えた。この
混合物を５分間攪拌し、生じた暗赤色溶液に固体の０−
フェニレンジアミン（０，５４，９，５ミリモル）を加
えた。生じた混合物を室温で２時間攪拌し、この間に固
体の色は黄色に変った。生成物を濾過し、水苔ＩＱ＊／
で３回洗浄し、そして真空乾燥した。ビス（チオシアナ
））−０−フェニレンジアミンパラジウム（■）の収量
は１．５４９　（９３，１％）であった。ＰｄＣ，Ｈ，
Ｎ４Ｓ。

に対するパラジウム分析：計算値３２．１７％；実測値
３０．４７チ。

この生成物に対する赤外線スペクトルは２１００α−１
にνｃＮに相当する吸収帯；　４２５ｃｒｎ−’　　に
δＮＣＮ　　に相当する吸収帯；及び７００ｔｙｎ’　
　にνｃｓ　　に相当する吸収帯を示した。

実施例６ 実施例５の方法を〈シ返し行うが、但し。−フェニレン
ジアミンを４，５−ジメチル−〇−７エニレンジアミン
に換え、そして混合物を２４時間撹拌した。かくしてビ
ス（チオシアナ））−４゜５−ジメチル−〇−７エニレ
ンジアミンパラジウム（Ｉｆ）（７）収率８６．４１　
％が得られた。パラジウム分析：計算値２９．５５チ；
実測値２８．５６　％。

この生成物に対する赤外線スペクトルは２１１゜ｃｒｎ
″″１でνＣＮに相当する吸収帯；４３０ｃＩｎ−’ｆ
δＮＣＮ　に相当する吸収帯；及び７１０ｃｔｎ−’　
でνｃｓに相当する吸収帯を示した。

実施例７〜１９ 実施例１に述べたエチレンジアミンの代シに置換された
ジアミンを用いて、実施例１の方法を〈シ返し行った。

次の反応式及び添付の第１表はこの方法、用いた出発物
質及びこれによって得られた最終生成物を説明するもの
である二 ＮａＰｄＣｌ　４　＋４　Ｋ　Ｓ　ＣＮ−＋Ｐｄ　（Ｓ
　ＣＮ　）ａ−”比較実施例Ａ−Ｃ 実施例１の方法をくり返し行うが、但しエチレンジアミ
ンを１．３−ジアミノプロパン、１，４−ジアミノブタ
ン及び１．３−ジアミノ−２−プロパツールに換え、そ
れぞれビス（チオシアナト）−１，３−ジアミノプロパ
ンパラジウム（１１、ビス（チオシアナト）−１，４−
ジアミノブタンパラジウム（ＩＩ）及びビス（チオシア
ナト）−１，３−ジアミノ−２−プロパツールパラジウ
ム（１）を得た。

ビス（チオシアナ）’）−１，３−ジアミノプロパンパ
ラジウム（Ｕ）は４４．５　％収率で得られた。この生
成物に対する赤外線スペクトルは２０９５　ｃｍ−’で
νＣＮに相当する吸収帯？　４１０　ｃｍ−’でδＮＣ
Ｎに相当する吸収帯ジ及び７１０の−１でνｃｓに相当
する吸収帯を示した。パラジウム分析：計算値３５．８
６％；実測値３５．８８％。

ビス（チオシアナト）−１，４−ジアミノブタンパラジ
ウム（［［）は７８．９％収率で得られた。この生成物
に対する赤外線スペクトルは２０９５　ｃｍ−’でνＣ
Ｎに相当する吸収帯Ｈ４１５ｃｒｒ１−鵞でδＮＣＮに
相当する吸収帯；及び７１０ｃｍ−’でνｃｓに相当す
る吸収帯を示した。パラジウム分析二計算値３４．２４
チ；実測値３１．８７％。

ビス（チオシアナト）−１，３−ジアミノ−２−プ目パ
ノールパラジウム（ＩＩ）は７３．６％収率で得られた
。この生成物に対する赤外線スペクトルは２１００ｃｍ
−’でνＣＮに相当する吸収帯；４２゜側−１でδＮＣ
Ｎに相当する吸収帯；及び７１５ｃｍ−’でνｃｓに相
当する吸収帯を示した。パラジウム分析：計算値３３．
９７％；実測値３２．８０％。

比較実施例り 実施例５の方法を用いてビス（チオシアナト）−１，８
−ジアミノナフタレンパラジウム（Ｉｔ）を製造した。

この方法においては、実施例５の０−フエチレンジアミ
ンを１，８−ジアミノナフタレンに換え、反応混合物を
２時間の代りに４８時間攪拌した。かくして収率４６．
Ｅｌにおいてビス（チオシアナト’）−１，８−ジアミ
ノナフタレンパラジウム（ＩＩ）錯体が得られた。Ｐ　
ｄ　Ｃｕ　Ｈ＋。Ｎ、Ｓ、に対するパラジウム分析：計
算値２７゜９４チ；実測値２３．９２％。

この生成物に対する赤外線スペクトルは２１００α−！
でνＣＮに相当する吸収帯Ｈ４］５ｍ−’でδＮＣＨに
相当する吸収帯；及び７１．０　ｃｍ−’でνｃｓに相
当する吸収帯を示した。

比較実施例Ｅ ラム（Ｉｔ） テトラクロロパラジウム酸カリウム（０，３２６１１１
ミリモル）を水（５−）に溶解し、固体のチオシアン酸
カリウム（０，３９０，！ｉ＋、４ミリモル）を加えた
。赤色溶液が得られ、少量の不溶性物質を炉別した後、
水（ｌＱ＊／）中のジアミノアセトンニ臭化水素酸塩（
０，２５９，１ミリモル）の溶液を加えた。１Ｍ水酸化
ナトリウム（２Ｍ／）の添加によって沈殿物を生じ、こ
の物質を濾過し、水及びアルコールで洗浄し、真空乾燥
し、ビス（チオシアナト）ジアミノアセトンパラジウム
（ＩＩ］０．２３、！７　（７４，１％）を得た。

ＰｄＣ５ＨａＮ４０Ｓｔに対する元素分析：チＣ％Ｎ　
　　％Ｎ 計算値：１９．３３　　２．６０　　１８．０３実測値
二１９．９０　　１．９３　　１８．９１この生成物に
対する赤外線スペクトルは２１００ｔＭ″″１でνＣＮ
　に相当する吸収帯；　４１５ｃｒｎ−’　でδＮＣＮ
に相当する吸収帯；及び７１０　ｃｍ−’でνｃｓに相
当する吸収帯を示した。

実施例Ｆ〜■ ジニトロ（エチレンジアミン）パラジウム（ＩＩ）テト
ラクロロパラジウム酸ナトリウム（１，４７１１５ミリ
モル）を水（５９ｍ／）に溶解し、水（］０＋／）中の
亜硝酸ナトリウＡ　（１，３８ｇ、２０ミリモル）の溶
液を加えた。直ちに淡黄色を生じ、この溶液にエチレン
ジアミン（０，３０，！ｉ＋、５ミリモル）を加えた。

この混合物を室温で３０分間攪拌し、次に冷蔵庫中で１
時間冷却した。黄色の生成物を濾過し、水及びエタノー
ルで洗浄し、そして真空乾燥した。かくして、ジニトロ
（エチレンジアミン）パラジウム（１１１０，９２９が
得られた。パラジウム分析：計算値４１．１６１；実測
値４１．９０％。

本比較実施例の方法をくシ返し行うが、但しエチレンジ
アミンを１，３−ジアミノプロパン、１．２−ジアミノ
シクロヘキサン及び０−フェニレンジアミンに換えた。

かくして、ジニトロ（１゜３−ジアミ“ノプロパン）パ
ラジウム（■）、ジニトロ（］、］２−ジアミノシクロ
ヘキサンパラジウム０１１　及びジニトロ（０−フェニ
レンジアミン）パラジウム（ＩＩ）が得られた。

ジニトロ（１，３−ジアミノプロパン）パラジウム（■
）（収率５５．８％）。パラジウム分析：計算値３９．
０４俤；実測値３９．４４チ。

ジニ）０（１，２−ジアミノシクロヘキサン）パラジウ
ム（■）（収率８５．１％）。パラジウム分析：計算値
３４．０３チ；実測値３２．９５チ。

ジニトロ（０−フェニレンジアミン）パラジウム（Ｈ）
（収率７５．７％）。パラジウム分析：計算値３４．７
１％；実測値３４．５７’Ｌ 比較実施例Ｊ　−に ジシアノ（エチレンジアミン）パラジウム（ＩＩ）シア
ン化パラジウＡＣＰｄ（ＣＮ）ｚ　・Ｘ４ｔＯ）（１，
０，ｌを水（ｌ　ｍｌ　）に懸濁させ、エチレンジアミ
ン（１，０ｇ）を加えた。この混合物を蒸気浴上で全て
のシアン化パラジウムが溶解するまで温和に加温した。

冷蔵庫中で１時間冷力１した際、生成物が白色針状晶と
して得られた。この生成物を濾過し、水及びエタノール
で洗浄し、真空乾燥し、ジシアノ（エチレンジアミン）
パラジウム（Ｉｆ）　０．３３ｇを得た。

ジシアノ（１，２−ジアミノシクロヘキサン）パラジウ
ム（ＩＩ）を本質的に同一の方法において、上記方法の
エチレンジアミンを１．２−ジアミノシクロヘキサンに
換え、そしてその他は上記方法に従って製造１−２た。

。 比較実施例し ショート（エチレンジアミン）パラジウム（Ｉｌ］ヨウ
化カジカリウム、６６ｇ、１０ミリモル）を水（２９ｍ
ｌ　）に溶解し、テトラクロロパラジウム酸ナトリウム
（０，２９４，９，１ミリモル）を加えた。得らｈた混
合物は黒色の固体を生じた。この混合物に水（２ｍｌ　
）中のエチレンジアミン（０，０６０２，１ミリモル）
の溶液を加え、これを室温で１５分間攪拌した。黒色同
体は最終的に溶解し、そして黄−褐色の沈殿を生じた、
この沈殿物を濾過し、水及びエタノールで洗浄し、そし
て真空乾燥した。生じたショート（エチレンジアミン）
パラジウム（ｎ）が収率５０係（０，２１９’）で得ら
り、た。

比較実施例Ｍ ジクロロ（１，２−ジアミノシクロヘキサン）パラジウ
ム（＋１）（０，２９１ｐ、　　１ミリモル）を水（３
０ｍｌ　）に懸濁させ、固体のヨウ化カリウム（０，３
３２９，２ミリモル）を加えた。この混合物を約６０℃
にしばらく加温シ１、次に室温で一夜担拌した。生じた
褐色の固体を濾過り７、水及びエタノールで洗浄し、真
空乾燥し、ショート（１゜２−ジアミノシクロヘキサン
）パラジウム（ｎ）ｏ、ａ。

９（６３，６係）を得た。

抗帥瘍の評価 上で製造した化合物を雌ＣＦＷスイス（Ｓｗｉｓｓ）マ
ウスにおける８１８０膜水症に対して評価し、た。

マウスを秤量しく平均重量２０ｇ）、かごに入れ（かご
当りマウス４匹または６匹）、初日にこれらのマウスに
、１×１０７腫瘍細胞／　ｍｌまたは合計２ＸＪＯＪｆ
ｌ胞を含む新らたに調製［７た塩水懸濁液（０，１５Ｍ
Ｎａ（’Ｉ）０．２屑／を接利（［７た。、コノ接種物
は前の週に腫瘍細胞を注射し、た「転嫁」（ｔｒａｎｓ
ｆｅｒ）マウスを用いて新らたに調製した；このものは
次の工程を経て得られた：（１）殺した転嫁マウスの脱
胚から細胞の除去、（２）遠心分離及び洗浄の交互の操
作（冷塩水で２〜３回）によシ血液及び他の成分の除去
、並びに（３）詰めた細胞の容量を塩水で希釈（１：３
）。最終遠心分離を１００　ＯＲＰＭで２分間行った。

コウルター・カウンター（（：ｏｕｌｔｅｒ　Ｃｏｕｎ
ｔｅｒ）を用いて、細胞計数をこの１：３懸濁液の２０
００倍希釈について行った。平均計数に基づき、Ｉ　Ｘ
　１０’細胞／ｄに最終希釈を行った。

１日月に、試験化合物の溶液を調製し、４匹または６匹
の群の各マウスに同一投薬量で同様な試験化合物を注射
した。投薬量は動物の平均重量（かご重量）を基準にし
た。また、１日月の初めに、対照当９６匹のマウスを含
む２つの対照群を用いた： （１）普通対照：これは試験化合物との組合せにおいて
用いた担体または希釈剤のみからなシ；そして （２）負荷対照：これは生物学的系の反応を試験するた
めに、塩水中の公知の抗腫瘍剤シス−ＣＰｔ（ＮＨｓ）
＊ＣＪｔ〕（８ダ／ＫＬｌ）のみからなる。

試験化合物の効果を普通対照に関して試験マウスの生存
期間におけるチ増加（％ＩＬＳ）の項として測定した（
腫瘍接種の日、即ち初日から計算した）ｎ試験データを
標準化し、そして相互比較を可能にするために、評価の
日を対照の平均生存期間（または死の平均円）の２倍に
対応する日として任意に決めた。これは達成し得る％Ｉ
ＬＳにおける１００チの実際の上限を確立するものであ
る。

計算の目的で、評価の日における生存動物は評価日に死
んだものとみなす。％ＩＬＳを次の如くして計算した： ５０％過剰のＩＬＳ値は抗＠瘍活性として解釈し、一方
７５チ過剰の値はすぐれた抗腫瘍活性を示すものとする
。

全ての試験化合物は、懸濁剤「クルセル」（ＫＪｕｃｅ
ｌ）　　（ヒドロキシプロピルセルロース）０．１〜０
．３％を含有する水において評価した。この試験結果を
第２表に示した。

一一　梢 １ト Ｏ。

寸　Ｏり 一（ｖ）　　　　　　　　　　　　　へＱ　　　　　　
　　　Ｑ　　　　　　　　　９寸　　　　　　　　　　
　　　Φ　　　　　　　　　　　　　Ｑト　　　　　　
　　　　　曽　　　　　　　　　　　０ｃＯＬ＋＋　　
　　　　　　　　　　　　■ｃｈ　　のへＯ（ｎ　（Ｄ
　（Ｏへ−１Ｑ〜唖　！膿トー■のの　１へｏトのの　
１１−０寸　−一へ。トド１１ ０　　００００００　　　の０００００　　０００００
００　寸Ｃ９０へ寸　　−〇１寸Ｑ［Ｆ］　−６１寸。

ψへ？−１＋＋＋−−の −ノ　　　　　　　　　　　　　　　　　（）第２表は
二座配位のアミン配位子及び５員環の双方を含むビス（
チオシアナト）パラジウム（ＩＩ）錯体は５１８０腹水
症の処置に有効であることを示している。

下記の第３及び４表はそれぞれ環の大きさ及びチオシア
ナト置換基の双方の臨界を示す１．第３及び４表におけ
る生成物に対する効果を測定する手順は第２表における
生成物の抗腫瘍効果を測定する際に用いた方法と同一で
あった。

へ− 〇　　　　　　　　　　　〇 ０’ｌ　（Ｏ ｏｏのの−ｃｎ＋ｏ寸０ωの　寸ト■ＣトヘＯｏ　ｏ　
Ｏｏ　　　ロ　ＯＯ０（）ＯＯ０００００Ｆ−Ｉ　Ｃ’
Ｊ　ｗ　Ｃ１）　１４）　　ｖ＠　ｌ）Ｉ　Ｑ■’Ｄ　
Ｎ　　−Ｃａｌ　Ｉ　Ｃｏ　１４）　ＣＮＦ＋Ｉｌ＋Ｉ
の１＠の −−− 上記のデータに基づき、６及び７員のキレート環を含む
ビス（チオンアナト）パラジウム（Ｉｆ）錯体は本質的
に不活性であると結論することができる。

抗腫瘍活性についてのチオシアナト基の効果は第２表に
おけるデータを第４表におけるデータと比較して説明さ
れる。

ｉ　　　　　　　　　　　ｏｏ　　　　　　　　　　　
　　寸ｃｏ　　　　　　　　　　　　　　　　のｗ　（
）ＯＯ（）ＯＯＯｃ）　　　ｔｎ　ＯＯＯＯ０→へ寸ｏ
ｏ　　、、Ｃ’１寸Ｑ■　　−へ寸ωΦ・　−４λ　　
　　　　　　　　入 °（工　　入　　四　　　　　　入　　鴫第４表のデー
タに基づき、チオシアナト基が本錯体（１）の構造式に
対して臨界的であシ、そしてチオシアナトに対するニト
ロ、シアン及びヨードの置換は実際に抗腫瘍効力を抑制
するものと結論することができる。

有効投薬！−（ＥＤ、。）、致死量（ＬＤ、。）及び治
療指数（ＴＩ　）はミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）及びタイタ
ー（Ｔａｉｔｅｒ）［Ｒ，Ａ、　Ｔｕｒｎｅｒ、　’Ｓ
ｃｒｅｅｎｉｎｇＭｅｔｈｏｄｓ　　ｉｎ　ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ”、Ａｃａｄｅｍｉｃｐｒｅｓｓ、　Ｎ
ｅｗ　Ｙｏｒｋ、　６１〜６２頁（１９７６）によって
報告〕の方法によって測定した。

この試験結果を第５表に示した。この試験において、Ｅ
Ｄ、。は試験動物（マウス）の９０チにおいて生存期間
５０％増加（ＩＬＳ）をもたらすグラフによって決定し
た投薬量を表わす、ＬＤ、。値は該動物の５０チに対す
る致死量を表わす。

上記の表は、データが得られる場合、全ての錯体（１）
が好ましい治療指針を有することを示している。

本明細書に述べたパラジウム（ｎ）生成物（Ｉ）は本発
明の詳な説明で８９、これらのものは広く変化及び修正
が可能である。これらの生成物に対する変更は当該分野
に精通せる者にとっては容易であシ、従ってまた、同様
に有用であることが立証される銹導体は本発明の範囲内
にあるものとする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 式中、Ｒ１及びＲ４は水素及びＣ８〜６アルキルからな
   る群よυ選ばれ； Ｒ２及びＲ３は水素、０１〜．アルキル、ヒドロキシメ
   チルからなる群よシ選ばれるか、またはＲ２及びＲｓは
   一緒になってＣ２〜６アルキレンを表わし； Ｒ１−Ｒ４はこれらが結合した炭素原子と一緒になって
   ナフチレンまたは式 のフ二二しンを表わし、ここにＲ７及びＲ″は水素、０
   １〜６アルキル、ヒドロキシまたはカルボキシを表わし
   ；そして Ｒ１１及びＲ６は水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ
   メチルまたはカルボキシメチルからなる群よυ選ばれる
   、 の化合物。 ２、　Ｒ１及びＲ４が各々水素を表わし；Ｒ２及びＲ３
   が水素、Ｃ１〜６アルキルからなる群より選ばれるか、
   またはＲ２及びＲ３が一緒になって約３〜５個の炭素原
   子を含む低級アルキレンを表わし； Ｒ１，、、Ｒ４はこれらが結合した炭素原子と一緒にな
   って式 のフェニレンを表わし、ここにＲ７及びｇａは水素また
   は０１〜６アルキルを表わし；そして Ｒ１及びＨ６が水素及びｃ１ヘー。アルキルからなる群
   よシ選ばれる、 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、　Ｒ２及びＲ３が同一もしくは相異なるものである
   ことができ　これらが水素またはｃＩ〜、アルキルを表
   わす特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、Ｒ１及びＲ３が水素またはメチルを表わす特許請求
   の範囲第３項記載の化合物。 ５、、　　Ｒ”及びＲ３が一緒になって約３〜５個の炭
   素原子を含む低級アルキレンを表わす特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物。 ６、　Ｒ２及びＲｓが一緒になってブチレンを表わす特
   許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７、　　Ｒ１，Ｒ４が、これらが結合した炭素原子と一
   緒になって、式 式中、Ｒ７及びＲ８は水素またはｃｊ〜６アルキルを表
   わす、 のフェニレンを表わす特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 ８、　Ｒ７及びＲ８がメチルを表わす特許請求の範囲第
   ７項記載の化合物。 ９、無毒性の薬理学的に許容し得る不活性な担体または
   希釈剤との配合物として特許請求の範囲第１〜８項のい
   ずれかに記載の化合物の治療的に有効量を活性成分とし
   て含有することを特徴とする悪性腫瘍に苦しめられた哺
   乳動物における該腫瘍の処置に有用な薬剤組成物。 １０、　　特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載
   の化合物または該化合物の混合物を悪性腫瘍細胞に苦し
   められた動物に核細胞の車行を起こすために十分々量で
   投与することを特徴とする核化合物に敏感な悪性腫瘍＃
   ｌ胞を処置する方法。