JPS59110621A - 利尿剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は利尿剤に関し、詳しくはシュークロースにフラ
クトースが１〜４分子結合したフラクトオリゴ糖を主成
分とする利尿剤に関する。さらに詳しくは、本発明はグ
ルコース（Ｇ）とフラクトース（Ｆ）が結合したシュー
クロース（ＧＦ）および該シュークロースの７ラクト一
ス部分にフラクトースがβ、−１結合により１〜３分子
分子上たものであって下記分子式１分子量ならびに構造
式で特定される化合物１−ケスドース＜　ＧＦ２）　、
　ニス）−、’（（ＧＦ３）、ＩＦフラクトフラノシル
ニスドース（ＧＦ４　）を有効成分として含有する利尿
剤に関する。

名　称　　　分子式　　分子量　略号　構造式のｎｌ−
ケスドース　Ｃ１８１１８２０□６５０４　　　ＧＦ２
２ニスドース　ＣＱ４Ｈ４□０゜１６６６　０Ｆ９３上
記フラクトオリゴ糖の製造法は特開昭５６−１５４９６
７号、同５７−１２９７３号に開示されており、ショ糖
にオーレオバシデイウム・プルランスンスフエラーゼを
作用させることによって得ることができる。フラクトオ
リゴ糖の糖組成は製造条件により変化するが、たとえば
ショ糖の６０％溶液に該酵素をｐＨ５，０，６０℃で４
８時間作用させたとき、次の組成からなる反応生成物が
得られる。

すなわち、フラクトース（Ｆ）３％、グルコース（Ｇ）
３５％、シュークｏ−ス（ＧＦ）１０％、１−ケスドー
ス（ＧＦ２）　２３％、ニスドース（ＧＦＩＩ）２３％
、ＩＦ−フラクトフラノシルニスドース（ＧＦ４）　６
％である。

この反応生成物からフラクトオリゴ糖を精製するには、
たとえば該反応生成物１　ｋｇを３ｏｌの活性カラムに
充填し、水２０　Ｏｎ’、次いで３％エタノール溶＄１
８０１を通液し、Ｆ、Ｇ、ＧＦヲ溶出。

除去する。その後、２０％エタノール溶液５０ｆｉでフ
ラクトオリゴ糖（ＧＦ２．　ＧＦＱおよびＯＦ４の混合
物）を回収する。このフラクトオリゴ糖を１ｊＱｊ　Ｍ
用高速液体クロマトグラフを用いて分画し、ＯＦ２゜０
Ｆ８およびＧＦ４をそれぞれ単離する。

次に、ＧＦ、およびＧＦ８は７０％濃度となるようにメ
タノールに溶解し、室温に７日間放置することによりそ
れぞれの結晶を析出させて回収する。

ＧＦ４は調製用高速液体クロマトグラフにより単離溶出
した液を凍結乾燥して粉末とする。

以上の工程で、ＧＦ２１１０９　、　ＧＦ８１２０９　
。

ＧＦ４４０りが得られる。

次に、これらフラクトオリゴ糖の奏する効果について説
明する。

心腋障害および急性腎炎、腎不全、ネフローゼ等の腎障
害など各種の疾患により浮腫が発生する。

浮腫は、基礎疾患を増悪させる場合が多く、さらに二次
的な障害を招来する場合も知られている。

浮腫の治療剤としては現在、ザイアザイド剤。

エタクリン酸、フロセミド、スビラノラクトンおよび浸
透圧利尿剤などが知られ、浮腫の治療に多用されている
。

フラクトオリゴ糖を有効成分とする本発明の利尿剤は、
上記したいずれの利尿剤とも異なる作用機序で、強い利
尿効果を有ずろ。たとえば、実験動物であるラットを用
いた実験では、静脈内投与で５Ｃ１μｇ量より利尿作用
が発現し、ｓ　ｏ　Ｏ号物量では、投与後３時間目まで
の排尿量およびナトリウムとクロール量が、本発明の７
ラクトオリゴ糖利尿剤無投与群の約１０倍にも増加し、
血液中のナトリウムとクロール量も著しく減少する。そ
の利尿作用強度は臨床で糖質利尿剤として用いられてい
るマンニトールの１６倍である。

さらに、各種の高血圧症において、利尿剤を用い体内ナ
トリウムを排泄させて高血圧の改善をはかる場合が多く
見られ、この場合の利尿剤としてはサイアザイド剤が好
んで用いられている。ところで、本発明のフラクトオリ
ゴ糖利尿剤も上記したごとく、強力なナトリウム排泄作
用を有するので、高血圧治療を目的とした利尿剤として
も用いることができる。

重症の肝障害および腎不全時などに、アンモニア、クレ
アチニン、尿素体窒素などの通常体内で見られない成分
や老廃物が体内に増加または蓄積し、全身倦怠、脱力状
態、嗜眠、昏睡などが招来される。このような症状に対
し、本発明のフラクトオリゴ糖利尿剤を適用することに
より前記した血中老廃物を顕著に低下させることができ
る。たとえば、実験動物であるラットに静脈内投与する
と、５０１μ％　景から作用が発現し、ｓ　ｏ　ｏ　ｍ
ｙＡｇ量では、フラクトオリゴ糖利尿剤無投与ラットに
比較し、尿中への尿素体窒素排泄量を約５倍増加させ、
クレアチニンについても、尿中排泄量を約７倍増加させ
る。

原発、性副甲状腺機能九進症、偽性副甲状腺機能光進症
および甲状腺機能亢進症などの疾患により高カルシウム
血症が発症することが知られている。この高カルシウム
血症は、病態の進行につれ全身倦怠感、多飲多尿２便秘
２食思不振、嘔吐、ｔＷ眠、脱力。

錯乱１次いで昏睡の順に症状が悪化するので治療する必
要がある。高カルシウム治療剤としては、現在、ＥＤＴ
Ａ、硫酸ナトリウム、ミタラマイシン、フロセミド、ス
テロイド、カルシトニンなどが知られている。

本発明のフラクトオリゴ糖利尿剤は、上記したいずれの
薬剤とも異なる作用機序でカルシウムを尿中に強力に排
泄させ、血中のカルシウム値を低下させることができる
。たとえば、ラットを用いた実験では静脈内投与で５０
弘〜量より作用が発現１．．５００　ｍ９Ａ、ｉ９量投
与では、薬物無投与ラットの平均血中カルシウム値９．
６　ｍｙ／ｎを８．７　ｍＱＡｇ平均まで低下させる。

また、尿中へはフラクトオリゴ糖利尿剤無投与ラットの
５倍排泄させることができるＯ フラクトオリゴ糖の臨床使用にあたって（ま、フラクト
オリゴ糖は殆んど経口吸収されないため、経口以外の経
路、好ましくは静脈内に投与しなければならない。投与
量は、ラットを用℃・た１回静脈内投与でのＬＤ５ｏ値
がＧＦ２　、　ＧＦａ　、　ＧＦ４ともに４し物量以上
であることから、無制限に投与することが可能である。

また、上記したし・ずれの効果もフラクトオリゴ糖の中
ではＧＦ２にもつとも強（見られるため、臨床使用にあ
てｆま、ＧＦ２を用（・ることか好ましい。

実際的な使用にあたっては１．１回２０〜３０りを１日
１〜２回投与することが望ましく、投与（・ま輸液５′
００Ｍに添加するかもしくは濃厚溶液としてゆっくり行
うべきである。尚、血液と鵜”１１−　’？ｉ圧は約２
０％である。

フラクトオリゴ糖、特にＧＦ、２の利尿作用（ま強力で
あるため、ナトリウム、クロール、老廃ｑ勿以外にもカ
ルシウムおよび弱いが水も排泄させるので、浮腫治療と
予防および体内老廃物排泄促進を目的として本発明の利
尿剤を著しく多量に使用する場合は、カルシウムとカリ
ウムの補給を必要とする場合もある。また、高カルシウ
ム血症の治療と予防を目的として本発明の利尿剤を著し
く多量投与する場合も、前記と同様の目的でナトリウム
、カリウムの補給を必要とする場合も生じる。

以上のように、本発明のフラクトオリゴ糖利尿剤は、従
来の利尿剤とは異なる作用機序で強力な利尿効果を発現
する利尿剤である。今後、各種疾患による浮腫患者の治
療と予防および肝性昏睡や尿毒症の予防と治療にも効果
を発揮するものと思われ、さらに入院患者の高血圧治療
などに顕著な効果を発現することが期待され、人類の健
康維持上に極めて有用な物質である。

以下に実施例をもって本発明を説明する。

実施例１ 夜間１７時間絶食負荷したウィスター系ラット（ＳＰＦ
　）の雄を１群３〜６匹として用いた。

それら動物に３７°Ｃに加温した生理食塩水を３ｄ経口
投与し、その直後にＧＦ、２．　　ＧＦ、　、　　ＧＦ
ａおよび対照としてマンニトールの５００■南と１００
０ＩＶ／ｋｙ量を１回静脈内投与した。被験物質はすべ
て注射用蒸留水に溶解し、動物１匹あたりの投与容量が
１　ｍ１３容量となるように濃度を調製し供試した。

動物は静脈内投与終了後、直ちに個別採尿ケージに入れ
０〜３時間、３〜６時間の排尿を蓄尿し採取した。尚、
採尿期間中は絶食、給水とした。

動物は採尿終了後、頚部動静脈切断による採血に供した
。採取した血液は、直ちに血清を分離した。

血清と尿について次の項目を測定した。

尿　：排尿量、ナトリウム、カリウム、クロール、カル
シウム、尿素体窒素、浸透圧およびクレアチニンを測定
した。

血清：排尿量と浸透圧を除いた同上の項目を測定した。

結果を次の表−１および表−２に示す。

実施例２ 夜間１７時間絶食負荷したウィスター系ラット（ＳＰＦ
）の雄を１群８匹として用いた。

それら動物に３７°Ｃに加温した生理食塩液を３Ｎ経口
投与した。その直後にＧＦ２の５０．１００゜２００、
　４００．　８００ｍ９／Ｉｇ量および、対照としてマ
ンニトールの８００　ｍ９／に９ｔを静脈内に１回投与
した。被験物質は、いずれの場合もｌ　ｄ／ラット量と
なるように局方注射用蒸留水で濃度を調整し供試した。

被験物質投与後、ただちに動物を個別採尿ケージに入れ
、０−３時間、３〜６時間つ排尿を蓄尿して採取した。

尚、採尿期間中は絶食給水とした。

６時間口の採尿終了後に、供試動物の頚部動静脈を切断
して採血した。血液は直ちに遠沈ｌ〜、血清を採取した
。

尿については、浸透圧、尿素体窒素、クレアチニン、排
尿量、ナトリウム、カリウム、クロールを、血清に関し
てはナトリウム、カリウムおよびクロールをそれぞれ測
定した。

結果を表−３および表−４に示す。

対照　８　１００　１００　１００　１００１００ＧＦ
２５０　　８　　１０１　　９２　　１００　　９８　
１０００Ｆ、２１００　８　　９９　　１０５　　１０
０　　９７　１０００Ｆ２２００　８　　１０１　　９
７　　１００　　９７　９９０Ｆ２４００　８　　９９
　　９７　　１００　　９５　９９０Ｆ２８００　８　
　９５　　１１９　　　９９＊　　９３　９６＊＊（注
）対照に比較して有意差あり　＊・・・Ｐ＜０．０．５
＊＊・・・Ｐ＜０．０１ 実施例３ 供試動物は体重平均２２４りのウィスター系ラツ）（，
５ＰＦ）の雄を１群２〜３匹として用いた。

ＧＦ、は局方注射用蒸留水に４４．８％に溶解して供試
した。投与量は２ｇＡｇと４９／ｉｇ量とし、尾静脈内
に１回静脈内投与した。対照として、蒸留水２ｍｌ投与
群を設けた。

一般状態の観察は、投与後６時間目までと体重測定の前
後に実施した。体重の測定は投与後１゜３および９日目
に実施した。

結果を以下に示す。

（イ）、−膜状態：投与直後より沈うつ状態となり、投
与１時間後では、加えて立毛を、さらに１５〜２時間後
より著しい利尿状態（ケージ下に尿大量貯留）を認めた
。６時間後の観堅時においても同様であった。２９／ｋ
ｇ群においてはこれら症状は翌日に回復したが、４９／
ｋｇ群では正常に復帰するのに２日間を要した。以降は
、対照群と同様に推移した。

（ロ）、体重推移および死亡例 投与前　１日目　３日目　９日目　死亡例対照群　　　
１００　１０６　　１１６　１３３　０／２ＯＦ２２９
７ｋｇ　　　１００　　　９６　　１０５　　１２１　
　０／３ＧＦａ　４　ｇＡｇ　　　１００　　　９０　
　　９５　　１１１　　０／３特許出願人　明治製菓株
式会社 手続補正書（自発） 昭和５８年１０月１９日 特許庁長官　若杉和夫　殿 １、事件の表示 特願昭５７−２２０１６７ Ｚ　発明の名称 利尿剤 五　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 明治製菓株式会社 ４、代理人 〒１０４ ５　補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、　補正の内容 （１）　　明細書第８頁第９行目の［高カルシウム治療
剤」ヲ［高カルシウム血症治療剤」に訂正！る。

（２）　　同第８頁下から第５行目の「ａ、７ｍｇ／ゆ
」を１８，７　ｍｇ　／　ｄｉ　Ｊと訂正する。

（３）　　同第１２頁表−１の群（ｍｙ　／　ｋｇ）の
欄第８＠目ノ「ａｙ、　１ｏ　ｏ　ｊを「ＧＦ４１０ｏ
ｏ」と訂正する。

（４）　　同第１５頁表−２の尿酸（０〜５時間）の欄
をすべて削除する。

（以上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、グルコース（Ｇ）と７ラクトース（Ｆ）が結合シた
   シュークロース（ＧＦ　）および該シュークロースの７
   ラクト一ス部分にフラクトースがβ２−１結合により１
   〜３分子分子上たものであって下記分子式１分子量なら
   びに構造式で特定される化合物１−ケスドース＜　ＧＦ
   ２　）　、ニスドース（ＧＦａ）。 １ＦフラクトフラノシルニスドースＣＧＦ４　）を有効
   成分として含有する利尿剤。 名　称　　　　分子式　　分子量略号　構造式の〇１−
   ケスドース　Ｃｌ８Ｈ８Ｑ０□６５０４０Ｆ２２ニスド
   ース　０２４Ｈ４□０．□　６６６　　ＧＦ、　　　づ
   誓２、肝、腎および心疾患、癌などのあらゆる病態によ
   り招来される浮腫、腹水蓄留の予防と治療に、および脳
   ＠瘍時２頭部外傷時の脳圧下降、緑内障の眼圧降下に用
   いられる特許請求の範囲第１項記載の利尿剤。 ３、腎障害などによる老廃物の体内蓄積および肝障害、
   癌などの疾患による体内恒常成分もしくは通常体内に見
   られない成分の血中増加により招来されるあらゆる障害
   の発症予防と治療に用いられる特許請求の範囲第１項記
   載の利尿剤。