JPS59110627A - Ｂ型及び非ａ非ｂ型肝炎の危険の無い生物学的生産物 - Google Patents
Ｂ型及び非ａ非ｂ型肝炎の危険の無い生物学的生産物Info
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- JPS59110627A JPS59110627A JP58225535A JP22553583A JPS59110627A JP S59110627 A JPS59110627 A JP S59110627A JP 58225535 A JP58225535 A JP 58225535A JP 22553583 A JP22553583 A JP 22553583A JP S59110627 A JPS59110627 A JP S59110627A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、生物学的生産物及び髄に血漿分画類から、伝
播性伝染力を有する肝炎ウィルス、特にＢ型肝炎ウィル
ス（”ＨＢＶ”）及び非Ａ非Ｂ型肝炎ウィルス（類）
（”ＨｎＡｎ ＢＶ’っを無くすることに関する。
播性伝染力を有する肝炎ウィルス、特にＢ型肝炎ウィル
ス（”ＨＢＶ”）及び非Ａ非Ｂ型肝炎ウィルス（類）
（”ＨｎＡｎ ＢＶ’っを無くすることに関する。
生物的蛋白質製生物の受血者の安全に関する絶えざる関
心は、血液供給者の血漿プールの検知不可能な（程低い
）レベルでの伝染性ウィルスによっても惹起する可能性
のある血液成分治療期間中の血清肝炎、の潜在的な伝播
に必然的に焦点がしばられて来ていた。それぞれの場合
、ある時点での技術水準の方法で試験を行っていたが、
低いが然し伝染力を肩するレベルのＨＢＶが未だ血漿中
では検知不可。
心は、血液供給者の血漿プールの検知不可能な（程低い
）レベルでの伝染性ウィルスによっても惹起する可能性
のある血液成分治療期間中の血清肝炎、の潜在的な伝播
に必然的に焦点がしばられて来ていた。それぞれの場合
、ある時点での技術水準の方法で試験を行っていたが、
低いが然し伝染力を肩するレベルのＨＢＶが未だ血漿中
では検知不可。
能である可能性があり、且っＨｎＡｎＢＶの存在又は不
存在を予知する生体外試験法が工夫されていないことも
広く認識されている。
存在を予知する生体外試験法が工夫されていないことも
広く認識されている。
ある種の血液成分化イ物の安全性は、それらの蛋白質を
安定化溶液として６０℃で１０時間加熱することによっ
て高められる０それが生産物の効力を実質上少くするか
破壊するので、この方法は例えば血友病（第■因子、第
■因子〕の治療に用いる調製物には直接的に利用出来な
い。更にかかる処理がＨＢＶ及びＨｎＡｎＢＶの両方に
対して完全に有効であるかが明らかでない。従って、蛋
白質生産物、特に、第■因子、第Ｘ因子及びその細氷溶
液中で加熱するとその生物的活性を失うすべての生産物
中のＨＢＶ及びＨｎＡｎＢＶの活性を破壊する方法につ
いての衆望が捷だまたある。
安定化溶液として６０℃で１０時間加熱することによっ
て高められる０それが生産物の効力を実質上少くするか
破壊するので、この方法は例えば血友病（第■因子、第
■因子〕の治療に用いる調製物には直接的に利用出来な
い。更にかかる処理がＨＢＶ及びＨｎＡｎＢＶの両方に
対して完全に有効であるかが明らかでない。従って、蛋
白質生産物、特に、第■因子、第Ｘ因子及びその細氷溶
液中で加熱するとその生物的活性を失うすべての生産物
中のＨＢＶ及びＨｎＡｎＢＶの活性を破壊する方法につ
いての衆望が捷だまたある。
米国特許第４．３４６．０７３号は生産物を生体外で、
Ｂ型肝炎免疫グロブリンの有効量と定温放置すれは生物
学的生産物のＢ型肝炎感染力が減少することを記述して
いる。Ｂ型肝炎免疫グロブリンはＢ型肝炎の表面抗原に
対して抗体の高い滴定濃度を示す人間の血漿から得られ
る。この開示された方法は、栖めて有用であるが、（ａ
）アロタイプ形質の抗体応答を生じ、（ｂ）内生的な受
血者の抗体形成を抑制し、且つ（ｃ）更に病気の状態を
悪くする可能性のある循環免疫複合体を生じる可能性の
ある量の免疫グロブリン中の他の抗体を本質上同時投与
する。更にこの特許はＨｎＡｎＢＶの治療を対象として
い力い。
Ｂ型肝炎免疫グロブリンの有効量と定温放置すれは生物
学的生産物のＢ型肝炎感染力が減少することを記述して
いる。Ｂ型肝炎免疫グロブリンはＢ型肝炎の表面抗原に
対して抗体の高い滴定濃度を示す人間の血漿から得られ
る。この開示された方法は、栖めて有用であるが、（ａ
）アロタイプ形質の抗体応答を生じ、（ｂ）内生的な受
血者の抗体形成を抑制し、且つ（ｃ）更に病気の状態を
悪くする可能性のある循環免疫複合体を生じる可能性の
ある量の免疫グロブリン中の他の抗体を本質上同時投与
する。更にこの特許はＨｎＡｎＢＶの治療を対象として
い力い。
Ａ、Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ、 Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ及
びＨａｅ’ｍｏｓｔａｓｉｓ（１９８１年７月１２日〕
に依る抄録３３８及び３３９には、加熱後数時間の間活
性に顕著な変化を生じさせること無く、乳濁化した第Ｍ
ｌｌ因子及び第Ｘ因子をそれぞれ６０℃で１０時間加熱
出来ることを示している。続いて彼等は、どうすれはウ
ィルスが影響を受けるか予想せずに、か＼る加熱を、多
分より長い間行うと、゛肝炎ウィルス”の不活性化に有
効であろうと予想した。然し、か＼る加熱処理がＢ型肝
炎ウィルスの活性に本質上例の影響も無い事を容易に示
すことが出来る；従ってこれらの抄録は問題点を認める
のに多分役立つであろうが、問題の解決策は伺も提示し
てい力い。
びＨａｅ’ｍｏｓｔａｓｉｓ（１９８１年７月１２日〕
に依る抄録３３８及び３３９には、加熱後数時間の間活
性に顕著な変化を生じさせること無く、乳濁化した第Ｍ
ｌｌ因子及び第Ｘ因子をそれぞれ６０℃で１０時間加熱
出来ることを示している。続いて彼等は、どうすれはウ
ィルスが影響を受けるか予想せずに、か＼る加熱を、多
分より長い間行うと、゛肝炎ウィルス”の不活性化に有
効であろうと予想した。然し、か＼る加熱処理がＢ型肝
炎ウィルスの活性に本質上例の影響も無い事を容易に示
すことが出来る；従ってこれらの抄録は問題点を認める
のに多分役立つであろうが、問題の解決策は伺も提示し
てい力い。
簡潔に言うと、本発明はＢ型肝炎ウィルス及び非Ａ非Ｂ
型肝炎ウィルス（類〕を含む注射可能な生物学的生産物
に依るＢ型肝炎ウィルス及び非Ａ非Ｂ型肝炎ウィルス（
類）の伝播防止方法において、 （ａ） 生物学的生産物を、Ｂ型肝炎に関して生物学
的生産物を伝染力を無くするのに有効外景のＢ型肝炎抗
体とインビトロで溶液中でインキュベートし、 （ｂ） 工程（ａ）で生成した混合物を生物学的生産
物に対して非破壊的な条件下で乾燥し、且つ （ｃ） 工程（ｂ）で生成した乾燥混合物を、非Ａ非
Ｂ型肝炎に関して生物学的生産物を伝染力を無くするの
に有効であシ且つ生物学的生産物の生物的活性の少くと
も１０％を保持させる条件下で加熱する ことを特許とするＢ型肝炎ウィルス及び非Ａ非Ｂ型肝炎
ウィルス（類）の伝播防止方法である。
型肝炎ウィルス（類〕を含む注射可能な生物学的生産物
に依るＢ型肝炎ウィルス及び非Ａ非Ｂ型肝炎ウィルス（
類）の伝播防止方法において、 （ａ） 生物学的生産物を、Ｂ型肝炎に関して生物学
的生産物を伝染力を無くするのに有効外景のＢ型肝炎抗
体とインビトロで溶液中でインキュベートし、 （ｂ） 工程（ａ）で生成した混合物を生物学的生産
物に対して非破壊的な条件下で乾燥し、且つ （ｃ） 工程（ｂ）で生成した乾燥混合物を、非Ａ非
Ｂ型肝炎に関して生物学的生産物を伝染力を無くするの
に有効であシ且つ生物学的生産物の生物的活性の少くと
も１０％を保持させる条件下で加熱する ことを特許とするＢ型肝炎ウィルス及び非Ａ非Ｂ型肝炎
ウィルス（類）の伝播防止方法である。
本発明は又、１０％Ｑ越える生物的活性が実質上保持さ
れておシ、ｆつ生物学的生産物が本質上例の変性も受け
てい力い生物学的生産物を容易に提供出来る。
れておシ、ｆつ生物学的生産物が本質上例の変性も受け
てい力い生物学的生産物を容易に提供出来る。
本発明は、Ｂ型肝炎ウィルス（”ＨＢＶ’つ及び福業界
の技術者に非Ａ非Ｂ型肝炎ウィルス（類）（”ＨｎＡｎ
ＢＶ″）としてひとまとめにして知られているウィルス
（類）を含んだ生物学的生産物に対して、ＨＢＶ及びＨ
ｎＡｎＢＶが検知可能なレベル以下で存在する場合でさ
えも、広く応用出来る。
の技術者に非Ａ非Ｂ型肝炎ウィルス（類）（”ＨｎＡｎ
ＢＶ″）としてひとまとめにして知られているウィルス
（類）を含んだ生物学的生産物に対して、ＨＢＶ及びＨ
ｎＡｎＢＶが検知可能なレベル以下で存在する場合でさ
えも、広く応用出来る。
本発明は又、例えはサイトメガロウィルス、Ｅｐｓｔｅ
ｉｎ−Ｂａｒｒウィルスの様な熱の影響を受は易いウィ
ルス及び当業界の技術者にとって自明である様力他のウ
ィルスに対しても利用出来る。
ｉｎ−Ｂａｒｒウィルスの様な熱の影響を受は易いウィ
ルス及び当業界の技術者にとって自明である様力他のウ
ィルスに対しても利用出来る。
生物学的生産物自体には合同−血漿並びに組織から得ら
れる生産物類が包含される０本発明は治療の目的並びに
非治療的目的に対するすべての種類の血漿蛋白質産生物
に利用出来る。か５る生産物の例には： ０血液及び血液分画、例えばアンチトロンビン■、抗血
友病因子Ａ（ＡＨＦ、第■因子）；プロトロンビン複合
体（第■、第■、第■及び第Ｘ因子）；ガンマ−グロブ
リン；アルブミン及び類似物、 ０人又は動物（例えば豚又は牛〕の廂漿蛋白質成分（例
えばアルブミン）を含む臨床診断対照血清；及び０胎盤
漿蛋白質、 がある。
れる生産物類が包含される０本発明は治療の目的並びに
非治療的目的に対するすべての種類の血漿蛋白質産生物
に利用出来る。か５る生産物の例には： ０血液及び血液分画、例えばアンチトロンビン■、抗血
友病因子Ａ（ＡＨＦ、第■因子）；プロトロンビン複合
体（第■、第■、第■及び第Ｘ因子）；ガンマ−グロブ
リン；アルブミン及び類似物、 ０人又は動物（例えば豚又は牛〕の廂漿蛋白質成分（例
えばアルブミン）を含む臨床診断対照血清；及び０胎盤
漿蛋白質、 がある。
特に対象としているのは、アンチトロンビン■、第■因
子及び第Ｘ因子の様な生産物であるが然し、訪導された
及びその水溶液を従来の低温殺菌条件、即ち６０℃１０
時間、で加熱すると生物的活性を失うすべての他の製品
も対象である。
子及び第Ｘ因子の様な生産物であるが然し、訪導された
及びその水溶液を従来の低温殺菌条件、即ち６０℃１０
時間、で加熱すると生物的活性を失うすべての他の製品
も対象である。
実１ｉ方法では、ウィルスを有する生物学的生産物を水
溶液中でＢ型肝炎抗体の有効量を添加して先ず処理する
。本明細書中では、判、に市欺品級の第■因子に特に重
点を附いて本発明を記述するが、市販品級第■囚子は当
業界の抜術者にとっては、ある小さな統計的確立で肝炎
伝染性を有する水溶液から成るものと考えられている。
溶液中でＢ型肝炎抗体の有効量を添加して先ず処理する
。本明細書中では、判、に市欺品級の第■因子に特に重
点を附いて本発明を記述するが、市販品級第■囚子は当
業界の抜術者にとっては、ある小さな統計的確立で肝炎
伝染性を有する水溶液から成るものと考えられている。
一般に溶液に添加する抗体の量は、処理を受ける溶Ｙ１
１ｍｌ当り約０１乃至約２０国際単位（”ＩＵ″）のＢ
型肝炎抗体の範囲であろう。
１ｍｌ当り約０１乃至約２０国際単位（”ＩＵ″）のＢ
型肝炎抗体の範囲であろう。
ＨＢＶの伝染力の度合によって、抗体の量を０１から１
．０ＩＵ／−の範囲とすることが出来る。０．２７ＩＵ
／−のオーダーの抗体量が１０”５ＣＩＤ５゜（チンパ
ンジー感染用ｔｓｏ）即ちチンパンジーの試験対象集団
の５０％を感染させる量）の市販の第■因子中のＨＢＶ
服量に対して有効であることが見出されていた、然しよ
り高い量の、好ましくは０．５ＩＵ／−の抗体はより高
い割合で有効であるであろう。本明細書中で使用される
ＨＢＶの゛国際単位″はＦ、 ＢｌａｉｎｅＨｏｌｌｉ
ｎｇｅｔ、 Ｅ、 Ａ、 Ａｄａｍ、 Ｄ、 Ｈｅｉｂ
ｅｒｇ、 Ｊ、 Ｌ、 Ｍｅｌｎｉｃｋの刊行物：゛ヨ
ー（Ｙｏｕｇｈ ） ｇ人集団でのＢ型肝炎ワクチンの
応答°゛ウィルス肝炎国隙シンポジウム（ＶｉｒａｌＨ
ｅｐａｔｉｔｉｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓ
ｙｐｏｓｉｕｍ）Ｖｖ’、 Ｓｚｍｕｎｅｓｓ。
．０ＩＵ／−の範囲とすることが出来る。０．２７ＩＵ
／−のオーダーの抗体量が１０”５ＣＩＤ５゜（チンパ
ンジー感染用ｔｓｏ）即ちチンパンジーの試験対象集団
の５０％を感染させる量）の市販の第■因子中のＨＢＶ
服量に対して有効であることが見出されていた、然しよ
り高い量の、好ましくは０．５ＩＵ／−の抗体はより高
い割合で有効であるであろう。本明細書中で使用される
ＨＢＶの゛国際単位″はＦ、 ＢｌａｉｎｅＨｏｌｌｉ
ｎｇｅｔ、 Ｅ、 Ａ、 Ａｄａｍ、 Ｄ、 Ｈｅｉｂ
ｅｒｇ、 Ｊ、 Ｌ、 Ｍｅｌｎｉｃｋの刊行物：゛ヨ
ー（Ｙｏｕｇｈ ） ｇ人集団でのＢ型肝炎ワクチンの
応答°゛ウィルス肝炎国隙シンポジウム（ＶｉｒａｌＨ
ｅｐａｔｉｔｉｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓ
ｙｐｏｓｉｕｍ）Ｖｖ’、 Ｓｚｍｕｎｅｓｓ。
１１゜Ｊ、 Ａｌｔｅｒ、 Ｊ、 ＥｏＭａｙｎａｒｄ
編、４５１〜４６６頁、フランクリン・インステイテ
ユトープレス、フィラデルフィア（１９８２年刊）中で
定義されている。
編、４５１〜４６６頁、フランクリン・インステイテ
ユトープレス、フィラデルフィア（１９８２年刊）中で
定義されている。
一般に、Ｂ型肝炎抗体は、Ｂ型肝炎衣面−抗原に対して
高い免疫滴定濃度を示す患者の血漿からコーン（Ｃｏｈ
ｎ ）分別によって得ることが出来る。Ｂ型刷炎抗体を
Ｂ型肝炎免疫グロブリンとして添加出来る。Ａｒｏｎｓ
ｏｎ等に対する米国特許第４，５４６，０７５号の教示
の如く、Ｂ型肝炎免疫グロブリンはＢ型肝炎表面抗原に
対して高い抗体の滴定濃度を持った人物の血漿から得ら
れる調製物であり、僅かな量の肝炎Ｂ型ウィルスにさら
して後、人間に対して投与するとのがアメリカ政府（Ｆ
ｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉ
ｏｎ）から許可されている。然し、満足すべき高い量の
Ｂ型肝炎の防衛抗体を生ずるに必要なこのＢ型肝炎免疫
グロブリンの量は９０〜１００■のオーダー又はそれ以
下となる可能性がある。この多い量を繰返して患者に投
与すると、免疫グロブリン中の他の抗体に依る上述した
副作用を患者が受けることになる。
高い免疫滴定濃度を示す患者の血漿からコーン（Ｃｏｈ
ｎ ）分別によって得ることが出来る。Ｂ型刷炎抗体を
Ｂ型肝炎免疫グロブリンとして添加出来る。Ａｒｏｎｓ
ｏｎ等に対する米国特許第４，５４６，０７５号の教示
の如く、Ｂ型肝炎免疫グロブリンはＢ型肝炎表面抗原に
対して高い抗体の滴定濃度を持った人物の血漿から得ら
れる調製物であり、僅かな量の肝炎Ｂ型ウィルスにさら
して後、人間に対して投与するとのがアメリカ政府（Ｆ
ｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉ
ｏｎ）から許可されている。然し、満足すべき高い量の
Ｂ型肝炎の防衛抗体を生ずるに必要なこのＢ型肝炎免疫
グロブリンの量は９０〜１００■のオーダー又はそれ以
下となる可能性がある。この多い量を繰返して患者に投
与すると、免疫グロブリン中の他の抗体に依る上述した
副作用を患者が受けることになる。
従って、本発明の好ましい態様では、一種又は二種以上
の肝炎以外の抗体を含んでいるＢ型肝炎免疫グロブリン
を更に８製して得られた唯一特定の抗体としたＢ型肝炎
抗体を添加する。か＼る精製は、例えば固体基質上での
ＨＢＶ又は、好ましくはそれから得られた抗原を用いる
親和クロマトグラフ法の様な、抗体のイオン交換クロマ
トグラフ法又は他の化学的吸着とそれに続く脱着に依っ
て実施出来る。
の肝炎以外の抗体を含んでいるＢ型肝炎免疫グロブリン
を更に８製して得られた唯一特定の抗体としたＢ型肝炎
抗体を添加する。か＼る精製は、例えば固体基質上での
ＨＢＶ又は、好ましくはそれから得られた抗原を用いる
親和クロマトグラフ法の様な、抗体のイオン交換クロマ
トグラフ法又は他の化学的吸着とそれに続く脱着に依っ
て実施出来る。
この分離方法は血漿、コーン（Ｃｏｈｎ ）分画■、コ
ーン（Ｃｏｂｎ ）分別の抗体を含んだ副生分画、又は
Ｂ型肝炎免疫グロブリンを含めたその他の部分的に精製
した組成物に用いることが出来る。
ーン（Ｃｏｂｎ ）分別の抗体を含んだ副生分画、又は
Ｂ型肝炎免疫グロブリンを含めたその他の部分的に精製
した組成物に用いることが出来る。
例えばセファロース（５ｅｐｈａｒｏｓｅ ） （Ｐｈ
ａｒｍａｃｉａＦｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａ１社製つの様
な橋かけ結合した不溶性のアガロース・ゲルはブロモシ
アンと反応し、次に（抗原を含んだ血漿から得られた）
精製された不活性化されたＢ型肝炎表面抗原と反応し、
抗原は固体マトリックスと共有結合的に結合する。次に
マトリックスをクロマトグラフ法のカラム中に置いて、
Ｂ型肝炎抗体を含んでいる血漿又は他の生理的溶液をカ
ラム中のマトリックスを通し、次にマトリックスを適当
な緩衝水溶液で洗浄する。この時点でＢ型肝炎抗体はカ
ラム上の抗原サイト上に優先的に吸着される様になって
いる。次に例えばカルシウム・イオン、濃い尿素又はチ
オシアン酸ナトリウムの溶液又は他の適描な溶離剤を用
いて、抗体をカラムから溶離させる。抗体はその後、透
析、限外濾過、沈でん一再溶解又はこれらの工程の組合
わせによって溶離剤から回収する。得られた生成物は精
製された唯一特定のＢ型肝炎抗体として特徴付け゛られ
、Ｂ型肝炎免疫グロブリン中で見出される他の抗体を伜
かしか含んでいないか、好ましくは本質上非肝炎抗体を
含んでいない０ この好ましい態様に依れば、処理すべき溶液−当りの物
質中に１■よシ少い、及び０．５■より少い唯一特定の
Ｂ型肝炎抗体の有効量の添加に依って、生物学的生産物
をＨＢＶについて伝染力を無くすることが出来る。従っ
てより少い異質の物質、判により少い肝炎以外の抗体を
患者に投与出Ｂ型肝炎抗体を添加した生物学的生産物は
、少くとも半時間及び好壕しくけ１時間の間、定温放置
する。ウィルス−抗体の相互作用が起り得る程高く、一
方許容し難い副反応又は抗体又は生物学的生産物の失活
が起る程高くない限りは、温度は決定的では々い。室温
での定温放置が好ましく且つ充分満足である。
ａｒｍａｃｉａＦｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａ１社製つの様
な橋かけ結合した不溶性のアガロース・ゲルはブロモシ
アンと反応し、次に（抗原を含んだ血漿から得られた）
精製された不活性化されたＢ型肝炎表面抗原と反応し、
抗原は固体マトリックスと共有結合的に結合する。次に
マトリックスをクロマトグラフ法のカラム中に置いて、
Ｂ型肝炎抗体を含んでいる血漿又は他の生理的溶液をカ
ラム中のマトリックスを通し、次にマトリックスを適当
な緩衝水溶液で洗浄する。この時点でＢ型肝炎抗体はカ
ラム上の抗原サイト上に優先的に吸着される様になって
いる。次に例えばカルシウム・イオン、濃い尿素又はチ
オシアン酸ナトリウムの溶液又は他の適描な溶離剤を用
いて、抗体をカラムから溶離させる。抗体はその後、透
析、限外濾過、沈でん一再溶解又はこれらの工程の組合
わせによって溶離剤から回収する。得られた生成物は精
製された唯一特定のＢ型肝炎抗体として特徴付け゛られ
、Ｂ型肝炎免疫グロブリン中で見出される他の抗体を伜
かしか含んでいないか、好ましくは本質上非肝炎抗体を
含んでいない０ この好ましい態様に依れば、処理すべき溶液−当りの物
質中に１■よシ少い、及び０．５■より少い唯一特定の
Ｂ型肝炎抗体の有効量の添加に依って、生物学的生産物
をＨＢＶについて伝染力を無くすることが出来る。従っ
てより少い異質の物質、判により少い肝炎以外の抗体を
患者に投与出Ｂ型肝炎抗体を添加した生物学的生産物は
、少くとも半時間及び好壕しくけ１時間の間、定温放置
する。ウィルス−抗体の相互作用が起り得る程高く、一
方許容し難い副反応又は抗体又は生物学的生産物の失活
が起る程高くない限りは、温度は決定的では々い。室温
での定温放置が好ましく且つ充分満足である。
生物学的生産物をＨｎＡｎＢＶに就いて伝染力を無くす
為に次に定温放置した混合物を、Ｂ型肝炎抗体も基礎を
なす生物学的生産物も失活させることなく、任意の手段
を用いて水性溶媒を除去して乾燥する。凍結乾燥は好ま
しい乾燥方法であり、在来の実験室用凍結乾燥装置によ
る方法は当業界で知られている。この工程は、特に水溶
液中では、熱によっていためつけられ易い第■１因子及
び第■因子の様な生物学的生産物に一定条件下での加熱
を引続いて行うことを可能にする。凍結乾燥は典型的に
は約１０から２００ミクロンの圧力及び約−４０℃から
４０℃の温度で約２４時間から９６時間実施する。約０
，１から０．２ ｗｔ％迄の残留水分は許容し得る。
為に次に定温放置した混合物を、Ｂ型肝炎抗体も基礎を
なす生物学的生産物も失活させることなく、任意の手段
を用いて水性溶媒を除去して乾燥する。凍結乾燥は好ま
しい乾燥方法であり、在来の実験室用凍結乾燥装置によ
る方法は当業界で知られている。この工程は、特に水溶
液中では、熱によっていためつけられ易い第■１因子及
び第■因子の様な生物学的生産物に一定条件下での加熱
を引続いて行うことを可能にする。凍結乾燥は典型的に
は約１０から２００ミクロンの圧力及び約−４０℃から
４０℃の温度で約２４時間から９６時間実施する。約０
，１から０．２ ｗｔ％迄の残留水分は許容し得る。
乾燥した物質は次に、生物学的生産物の生物的活性を実
質上横力うこと無く、ＨｎＡｎＢＶを非伝染性にするの
に有効な条件下で加熱する。好ましくは乾燥した物質を
約５５゜から約７０℃の温度に加熱し、且つこの範囲の
温度に約１０時間から約４０時間の間保つ。より好まし
くはこの物質を約６０℃に約３０時間保つ。本質的に一
定の温度を維持するためのサーモスタット訓）筒器を備
えた水浴中で、所望の温度を容易に維持出来るっ 上述の好ましい範囲での熱処理は、処理を受ける生産物
の生物的活性の少くとも約１０チを保持したまＸにして
おくのに有効である。然し、例えは２５％及び約５０チ
な越える様な程の高い活性の維持が容易に達成出来る。
質上横力うこと無く、ＨｎＡｎＢＶを非伝染性にするの
に有効な条件下で加熱する。好ましくは乾燥した物質を
約５５゜から約７０℃の温度に加熱し、且つこの範囲の
温度に約１０時間から約４０時間の間保つ。より好まし
くはこの物質を約６０℃に約３０時間保つ。本質的に一
定の温度を維持するためのサーモスタット訓）筒器を備
えた水浴中で、所望の温度を容易に維持出来るっ 上述の好ましい範囲での熱処理は、処理を受ける生産物
の生物的活性の少くとも約１０チを保持したまＸにして
おくのに有効である。然し、例えは２５％及び約５０チ
な越える様な程の高い活性の維持が容易に達成出来る。
好ましくは、第■因子の様な通常は熱に不安定な物質に
ついてさえも、７５チを越え及び９０多さえも越す活性
の維持が容易に達成出来る。最も好ましい態様では、本
質上、活性は全く失われない。本発明の方法の他の船長
は、生産物の生物的活性を本質上完全に保持させたま＼
にした時に、生物学的生産物は又、本質上変性を受けて
いないことである。
ついてさえも、７５チを越え及び９０多さえも越す活性
の維持が容易に達成出来る。最も好ましい態様では、本
質上、活性は全く失われない。本発明の方法の他の船長
は、生産物の生物的活性を本質上完全に保持させたま＼
にした時に、生物学的生産物は又、本質上変性を受けて
いないことである。
部分的に変性した物質は生物的活性を情ったままである
ことは出来るが、その物質を投与したある患者に他の副
反応を起す可能性のあることから、この特長はＮ要な長
所でおる。更に別の特長は、ＨｎＡｎＢＶに対する熱処
理によってもＢ型肝炎抗体が油性であることである。
ことは出来るが、その物質を投与したある患者に他の副
反応を起す可能性のあることから、この特長はＮ要な長
所でおる。更に別の特長は、ＨｎＡｎＢＶに対する熱処
理によってもＢ型肝炎抗体が油性であることである。
本発明を更に以下の実施例中で例示する。
−実施例 １
本実施例は、本発明の加熱方法がＢ型肝炎抗体がＨ１ｆ
ｆの伝染力を無くす能力にネオ１１な影響を及ぼさず、
且つ加熱定淵処理自身だけではＢ型肝炎抗体を欠いてい
る場合はＨＢＶに対して有効で無いことを示すものであ
る。
ｆの伝染力を無くす能力にネオ１１な影響を及ぼさず、
且つ加熱定淵処理自身だけではＢ型肝炎抗体を欠いてい
る場合はＨＢＶに対して有効で無いことを示すものであ
る。
市販向けに米国で製造された第■１因子（水溶液ンのあ
るロットを痛図的に一定量のＨＶＢ（ＢＯＢ−ＮＩＡＤ
菌８ｉ ）で１′シ、生成物を小瓶に（１Ｎ！滴り３ｏ
−宛）移した時に各瓶が３０００ ＣＩＤ５ｏのＨＢＶ
を含んでいる様にした。
るロットを痛図的に一定量のＨＶＢ（ＢＯＢ−ＮＩＡＤ
菌８ｉ ）で１′シ、生成物を小瓶に（１Ｎ！滴り３ｏ
−宛）移した時に各瓶が３０００ ＣＩＤ５ｏのＨＢＶ
を含んでいる様にした。
Ｂ型肝炎表面抗涼に対して高い免疫滴定濃度を示した血
漿のコーン（Ｃｏｈｎ ）分別から得たＢ型肝炎抗体の
０．２７ＩＵ／７！（８，Ｉ ＩＵ／瓶〕をある瓶に
入れた。
漿のコーン（Ｃｏｈｎ ）分別から得たＢ型肝炎抗体の
０．２７ＩＵ／７！（８，Ｉ ＩＵ／瓶〕をある瓶に
入れた。
すべての瓶を室温で１助間定温放置し、続いて凍結乾燥
し、更に６０°±０５℃で６０時間水浴中で加熱した。
し、更に６０°±０５℃で６０時間水浴中で加熱した。
６０℃で３０時間の加熱後の抗体の活性を代表的な瓶に
ついて効力検定し、計容し得る活性保持であり且つ効力
検定の限界内である６、３ＩＵ／瓶（０，２１ＩＵ／ｖ
ｎｌ）であることが判明した。
ついて効力検定し、計容し得る活性保持であり且つ効力
検定の限界内である６、３ＩＵ／瓶（０，２１ＩＵ／ｖ
ｎｌ）であることが判明した。
肝炎の徴候の無い３匹のチンパンジーの一群（パネル）
に処理を加えた第■因子を接種した。１匹のチンパンジ
ーは正の対照の役としてＢ型肝炎抗体を添加せずに処理
を行った第■因子を接種した０２匹のチンパンジーはＢ
型肝炎抗体を添加して処理を行った第■囚子を接種した
。週毎に血清酵素のレベル（アラニン・アミントランス
フェラーゼ、アスパルテート・アミノトランスフェラー
ゼ、ガンマ−・グルタミル・トランスフェラーゼ）を測
定し、且つ検証のために肝生検試刺を採取して、チンパ
ンジーのＢ型肝炎感染の徴候を観察した。正の対照は約
１６週の正常潜伏期中に肝炎にすぐ罹った。実験用チン
パンジーの１匹は正の対照が罹患した（＆患初期の９更
に９過間猜になってやっと肝炎に・１つだ。この更に９
週間というＩ’ｔ１隔が顯著であり、更に加熱処理が加
えられているにもか＼わらず、抗体が活性であったこと
を示している。もう１匹の実験チンバジーは正の対照の
罹患後３０週間たっても肝炎Ｂに感染した力んの徴候も
見られなかった。
に処理を加えた第■因子を接種した。１匹のチンパンジ
ーは正の対照の役としてＢ型肝炎抗体を添加せずに処理
を行った第■因子を接種した０２匹のチンパンジーはＢ
型肝炎抗体を添加して処理を行った第■囚子を接種した
。週毎に血清酵素のレベル（アラニン・アミントランス
フェラーゼ、アスパルテート・アミノトランスフェラー
ゼ、ガンマ−・グルタミル・トランスフェラーゼ）を測
定し、且つ検証のために肝生検試刺を採取して、チンパ
ンジーのＢ型肝炎感染の徴候を観察した。正の対照は約
１６週の正常潜伏期中に肝炎にすぐ罹った。実験用チン
パンジーの１匹は正の対照が罹患した（＆患初期の９更
に９過間猜になってやっと肝炎に・１つだ。この更に９
週間というＩ’ｔ１隔が顯著であり、更に加熱処理が加
えられているにもか＼わらず、抗体が活性であったこと
を示している。もう１匹の実験チンバジーは正の対照の
罹患後３０週間たっても肝炎Ｂに感染した力んの徴候も
見られなかった。
実施例 ２
本実施例は、本発明の加熱方法が非Ａ非Ｂ型肝炎ウィル
スの伝染力を無くすのに有効であることを示すものであ
る。
スの伝染力を無くすのに有効であることを示すものであ
る。
市販向けに米国家製造された第■ｉ因子（水落液）のあ
るロットを意図的に一定量のＨｎＡｎＢＶ （Ｎ Ｉ
Ａ Ｉ ＤＨｕｔｃｈｉｎｓｏｎ プール、未稀釈状
態でｍｌ当り１０６チンパンジー加炎用量（ＣＨＤ）を
含むものとされている）で冒し、生成物を小瓶に（１瓶
当、ｊ７３０ｍ７４宛）移した時に各瓶が１０３５ＣＨ
ＤのＨｎＡｎＢＶを含んでいる様にした。瓶を凍結乾燥
した。ある瓶は水浴中で６０±０５℃に３０時間加熱し
た、複数（Ｉｔの瓶を正の対照として加熱処理を施さな
かった。
るロットを意図的に一定量のＨｎＡｎＢＶ （Ｎ Ｉ
Ａ Ｉ ＤＨｕｔｃｈｉｎｓｏｎ プール、未稀釈状
態でｍｌ当り１０６チンパンジー加炎用量（ＣＨＤ）を
含むものとされている）で冒し、生成物を小瓶に（１瓶
当、ｊ７３０ｍ７４宛）移した時に各瓶が１０３５ＣＨ
ＤのＨｎＡｎＢＶを含んでいる様にした。瓶を凍結乾燥
した。ある瓶は水浴中で６０±０５℃に３０時間加熱し
た、複数（Ｉｔの瓶を正の対照として加熱処理を施さな
かった。
肝炎の徴候の無い５匹のチンパンジーの一群（パネル〕
にＨｎ Ａｎ Ｂ Ｖで汚染した第■因子の試料を接種
した。２匹のチンパンジーは正の対照であり、加熱を行
わ々かった瓶を接種した。３匹のチンパンジーは実験用
であシ加熱処理した瓶を接種した。週毎に、血清酵素の
レベル（アラニン・アミントランスフェラーゼ、アスパ
ルテート・アミントランスフェラーゼ、ガンマ−・グル
タミル・トランスフェラーゼ）を測定し、且つ検証のた
めに肝生検試料を採取して、チンパンジーの非Ａ非Ｂ型
肝炎感染の徴候を観察した。７から９匹間の予想潜伏期
間及びその後も、第■因子の加熱処理を行った瓶を接種
されたチンパンジーは肝炎症の徴候を現わさなかった。
にＨｎ Ａｎ Ｂ Ｖで汚染した第■因子の試料を接種
した。２匹のチンパンジーは正の対照であり、加熱を行
わ々かった瓶を接種した。３匹のチンパンジーは実験用
であシ加熱処理した瓶を接種した。週毎に、血清酵素の
レベル（アラニン・アミントランスフェラーゼ、アスパ
ルテート・アミントランスフェラーゼ、ガンマ−・グル
タミル・トランスフェラーゼ）を測定し、且つ検証のた
めに肝生検試料を採取して、チンパンジーの非Ａ非Ｂ型
肝炎感染の徴候を観察した。７から９匹間の予想潜伏期
間及びその後も、第■因子の加熱処理を行った瓶を接種
されたチンパンジーは肝炎症の徴候を現わさなかった。
加熱処理した瓶を接種したチンパンジーの２匹に、加熱
処理した第■因子の接種後２３過間の内に再びウィルス
接種を行ったところ２匹とも７から９週間の潜伏期で肝
炎症が現われた。１匹の対照チンパンジーは加熱処理し
々かったＨｎ Ａｎ Ｂ Ｖ汚染箱■因子を受けて後の
正常潜伏期後に肝炎症状が現われた。もう１匹の対照は
症状が現われず、実験用チンパンジーに再接種し、肝炎
にかからせたのと同一のウィルスを用いて次に再接種を
行ったが、またも症状が現われなかった。従ってこのチ
ンパンジーの反応は、罹病させるのに成功し々かったの
はこの動物の例外性によるのであって、ウィルス又は熱
処理によるのでは々いことを示している。
処理した第■因子の接種後２３過間の内に再びウィルス
接種を行ったところ２匹とも７から９週間の潜伏期で肝
炎症が現われた。１匹の対照チンパンジーは加熱処理し
々かったＨｎ Ａｎ Ｂ Ｖ汚染箱■因子を受けて後の
正常潜伏期後に肝炎症状が現われた。もう１匹の対照は
症状が現われず、実験用チンパンジーに再接種し、肝炎
にかからせたのと同一のウィルスを用いて次に再接種を
行ったが、またも症状が現われなかった。従ってこのチ
ンパンジーの反応は、罹病させるのに成功し々かったの
はこの動物の例外性によるのであって、ウィルス又は熱
処理によるのでは々いことを示している。
実施例 ３
実施例１及び２に使用したのと同一の市販の第■因子の
ロットを肝炎ウィルス又は抗体を加えること無く６ｏ０
±０．５℃に６０時間加熱した。加熱後、この第■因子
を加熱しなかった市販の第■因子と比較して試験を行な
った。再形成特性、生物的活性、安定性、ゲル電気泳動
、免疫化学的同一性、光吸収、生体内耐性、生体内回収
、及び生体内半減期に関して試験を行った時、この第■
因子は用いた分析方法の限界内で確認出来る化学的及び
生物的特性に何の変性も受けてい々かった。
ロットを肝炎ウィルス又は抗体を加えること無く６ｏ０
±０．５℃に６０時間加熱した。加熱後、この第■因子
を加熱しなかった市販の第■因子と比較して試験を行な
った。再形成特性、生物的活性、安定性、ゲル電気泳動
、免疫化学的同一性、光吸収、生体内耐性、生体内回収
、及び生体内半減期に関して試験を行った時、この第■
因子は用いた分析方法の限界内で確認出来る化学的及び
生物的特性に何の変性も受けてい々かった。
出ＦＩｉ＋ 人 ユーエスヴイー ファーマシュー
テイカルコーポレーション ゛・ミ蜀４．．／ 手続補正書Ｃ方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５８年特許願第２２５５３５号 ２、発明の名称 Ｂ型及び非Ａ非Ｂ型肝炎の危険の無い生物学的生産物３
、補正？する者 事件との関係 特許出願人 名称 ユーエスヴイー ファーマシューテイカルコー
ポレーション 赤坂大成ピル（電話５８２−７１６１）氏名 弁理士（
６３２３’）用瀬良治り：５、補正の対象
゛゛゛−′−″゛−′−″願書き明細書 ６、補正の内容
テイカルコーポレーション ゛・ミ蜀４．．／ 手続補正書Ｃ方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５８年特許願第２２５５３５号 ２、発明の名称 Ｂ型及び非Ａ非Ｂ型肝炎の危険の無い生物学的生産物３
、補正？する者 事件との関係 特許出願人 名称 ユーエスヴイー ファーマシューテイカルコー
ポレーション 赤坂大成ピル（電話５８２−７１６１）氏名 弁理士（
６３２３’）用瀬良治り：５、補正の対象
゛゛゛−′−″゛−′−″願書き明細書 ６、補正の内容
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ｉ、 Ｂ型肝炎ウィルス及び非Ａ非Ｂ型肝炎ウィルス
を含む注射可能な生物学的生産物に依るＢ型肝炎ウィル
ス及び非Ａ非Ｂ型肝炎ウィルスの伝播防止方法において
、（ａ）生物学的生産物を、Ｂ型肝炎に関して該生物学
的生産物を非伝染性にするのに有効々量のＢ型肝炎抗体
とインビトロにて溶液中で培養し、 （ｂ）工程（ａ）で生成した混合物を生物学的生産物に
対して非破壊的な条件下で乾燥し、且つ （ｅ）工程（ｂ）で生成した乾燥混合物を、非Ａ非Ｂ型
肝炎に関して生物学的生産物を非伝染性にするのに有効
であシ且つ生物学的生産物の生物的活性の少くとも１０
％を保持する条件下で加熱する ことを特徴とするＢ型肝炎ウィルス及び非Ａ非Ｂ型肝炎
ウィルスの伝播防止方法。 ２、工程（ｂ）中で混合物を凍結乾燥に依り乾燥する特
許請求範囲第１項記載の方法。 ３、生物学的生産物が本質上変質しない特許請求の範囲
第１項記載の方法。 ４ 生物学的生産物が合同血漿よシ誘導されたものであ
る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５、生物学的生産物が血液分画、血漿蛋白質成分又は胎
盤漿蛋白質を含有する血清である特許請求の範囲第４項
記載の方法。 ６、生物学的生産物が少くとも約９０％の生物的活性を
保持する特許請求の範囲第１項乃至第５項のいずれかに
記載の方法。 Ｚ 生物学的生産物が本質上すべてのその生物的活性を
保持する特許請求の範囲第１項乃至第５項のいずれかに
記載の方法。 ａ 工程（ａ）のＢ型肝炎抗体の量が溶液ｍｌｌクシ約
０．１至約２０ ＩＵより成る特許請求の範囲第１項乃
至第７項のいずれかに記載の方法。 ９ Ｂ型肝炎抗体が溶液−尚り抗体含有物質の統計が約
１■を越えないその組成物に添加される％許晶求の範囲
第８項記載の方法。 １０工程（ｅ）に於て、混合物を約５５℃乃至約７０℃
の温度に約１０時間乃至約４０時間の間保持する特許請
求の範囲第１項乃至第９項のいずれかに記載の方法。 １１、工程（ｃ）に於て、混合物を約６０℃に約６０時
間の間保持する特許請求の範囲第１項乃至第９項のいず
れかに記載の方法。 １２、Ｂ型肝炎ウィルス及び非Ａ非Ｂ型肝炎ウィルスを
含む注射可能な生物学的生産物であって、そのＢ型肝炎
ウィルス及び非Ａ非Ｂ型肝炎ウィルスの伝播防止方法が
（ａ、ｌ 生物的生産物をＢ型肝炎に関して生物学的生
産物を非伝染性にするのに有効な量のＢ型肝炎抗体とイ
ンビトロで溶液中で培養し、 （ｂ） 工程（ａ）で生成した混合物を生物学的生産物
に対して非破壊的な条件下で乾燥し、且つ （ｃ）工程（ｂ）で生成した乾燥混合物を、非Ａ非Ｂ型
肝炎に関して生物学的生産物を非伝染性にするのに有効
であり且つ生物学的生産物・の生物的活性を少くとも１
０％保持する条件下で加熱する 話工程よシ成ることを特徴とする製造方法で製造した注
射可能力生物学的生産物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44613882A | 1982-12-02 | 1982-12-02 | |
| US446138 | 1982-12-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59110627A true JPS59110627A (ja) | 1984-06-26 |
Family
ID=23771453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58225535A Pending JPS59110627A (ja) | 1982-12-02 | 1983-12-01 | Ｂ型及び非ａ非ｂ型肝炎の危険の無い生物学的生産物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0110407A3 (ja) |
| JP (1) | JPS59110627A (ja) |
| AU (1) | AU561920B2 (ja) |
| CA (1) | CA1207662A (ja) |
| ZA (1) | ZA838856B (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK595285D0 (da) * | 1985-12-20 | 1985-12-20 | Nordisk Gentofte | Injicerbart og varmebehandet igg-praeparat og fremgangsmaade til fremstilling af samme |
| AT390374B (de) * | 1986-03-18 | 1990-04-25 | Schwab & Co Gmbh | Verfahren zum pasteurisieren von plasmaprotein und plasmaproteinfraktionen |
| AT391808B (de) * | 1986-11-03 | 1990-12-10 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf)-haeltigen fraktion |
| US5191064A (en) * | 1988-09-30 | 1993-03-02 | The Research Foundation For Microbial Diseases (Osaka University) | Non-a, non-b hepatitis virus antigen peptide |
| AT403477B (de) * | 1996-04-30 | 1998-02-25 | Immuno Ag | Biologisches material frei von viralen und molekularen pathogenen und verfahren zur herstellung |
| CN107028982B (zh) * | 2016-02-03 | 2021-06-04 | 神威药业集团有限公司 | 人胎盘乙型肝炎特异免疫活性多肽 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4346073A (en) * | 1980-04-11 | 1982-08-24 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Hepatitis B immune globulin used to inactivate hepatitis B virus in injectable biological products |
| US4456590B2 (en) * | 1981-11-02 | 1989-05-30 | Heat treatment of lyphilized blood clotting factor viii concentrate |
-
1983
- 1983-11-28 CA CA000442107A patent/CA1207662A/en not_active Expired
- 1983-11-28 ZA ZA838856A patent/ZA838856B/xx unknown
- 1983-11-29 AU AU21795/83A patent/AU561920B2/en not_active Ceased
- 1983-11-30 EP EP83112034A patent/EP0110407A3/en not_active Ceased
- 1983-12-01 JP JP58225535A patent/JPS59110627A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2179583A (en) | 1984-06-07 |
| CA1207662A (en) | 1986-07-15 |
| EP0110407A2 (en) | 1984-06-13 |
| AU561920B2 (en) | 1987-05-21 |
| EP0110407A3 (en) | 1985-05-08 |
| ZA838856B (en) | 1984-07-25 |
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