JPS59110663A - 新規なグリセリン誘導体、その製造方法およびその誘導体を含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なグリセリン誘導体に関する。さらに詳し
く言えば、抑小板活性化因子（ｐｌａｔｅｌｅｔａｃｔ
ｉｖａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ　、以下ＰＡＦと略記子ろ
。）に対する拮抗作用、ＰＡＦ様血圧降下作用、ホスホ
リパーゼ（ｐｈｏＳｐｈｏｌｉｍｓｐ）阻害作用、べら
に晰瘍細胞に対する増殖抑制作用または分化誘導作用を
有する新規なグリセリン誘導体、その製造方法およびそ
れらを有効成分として含有する医薬品に関する。

近年、血小板からの、白血球依存性の活性アミンの放出
反応に関する研究力鱈青力的に進められており、その結
果、血小板の凝集を引き起こす非′・；ｑに強力な物質
が見い出され、ＰＡＦと命名された［　Ｊ、Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ、、　１０６　巻、１２４４ば一ジ（１９７１年）
、Ｊ、Ｅｘｐ、Ｍｅｄ、、　１３６巻、１３５６−”−
ジ（１９７２年）およびＮａ士、ｕ、ｒｅ　、　２４９
巻、５８１２−ジ（１９７４年）参照のこと。〕。その
後、ＰＡＦはヒトを含む各種動物の生体内においても、
その存在が確認された。１９７９年には、その構造が決
定され［Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ−、２５４巻、９３５
５ば一ジ（１９７９年）およびＣ，Ｒ，Ａｃａｄ−３ｃ
ｉ−，５ｅｒｉｅＤ（Ｐａｒｉｓ）　、２８９巻、１０
１．７−’：−ジ（１９７９年）参照のこと。〕、下記
一般式で示される化合物のｎが１５または１７であるふ
たつのアルキルリン脂質の混合物であることが判明した
［　Ｊ、Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｍ、、　　２５５巻、５５１４−２−ジＣ１９８
０年）参照のこと。〕。

（式中、Ｔ］は１５または１７を表わず。）ＰＡＦの生
理学的作用としては、当初知られていた労力なｊｆｔ＋
小板凝集分泌作用だけでなく、井守７に強い皿圧降下作
用および気管支収縮作用をも有することが明らかになっ
た。また、Ｐ　Ａ　Ｆは人においても」（ｎ小板凝集因
子の１つであり、亭らにはアレルギー反応や炎症反応の
起因物碩の１つではないかと考えられている。従ってＰ
ＡＦに拮抗する（　ＰＡＦの作用を阻害する）化合物は
、これまでに類のない血小板凝集阻害剤、抗喘息剤、抗
アレルギー剤または抗炎症剤となる可能性か太きい。

またＰＡＦの作用のうち、降圧作用だけを分離すること
により、血小板凝集作用を持たない降圧剤となることも
考えられる。

本発明者らは、ＰＡＦに拮抗する化合物またはＰＡＦ様
の血圧降下作用を有する化合物を見い出すため幅広い研
究を行った結果、後述の一般式（１）で示される化合物
がその目的を達成することを見い出し本発明を完成した
。

さらに、一般式（１）で示される本発明化合物は、ホス
ホリパーゼ（ｎｈｏｓｐｈｏｌｉｍｓｅ）　Ａ２　およ
びＣθ）作用をも阻害することが見い出された。生イ・
ト内のカルシウム依存性ホスホリパーゼＡ２　およびＣ
＆ｕ、リン脂質からのアラキドン酸遊離機＜：ｒｒにｌ
Ｙ、Ｉ与している。生理的刺激によって遊ｈ「されたア
ラ２、−１・゛ン酸はプロスタグランジンの代謝経路に
取り込Ａ：れ最終的には強力な血小板凝集作用なイ１す
る）・ロンボキザンＡ２　やその他のプロスタグランジ
ン顛に、また喘息発作時における重要な気管支収縮物質
である各種のロイコトリエン類に代謝されることが知ら
れている。従ってアラキ「ン醍の遊離機構に関与スるホ
スホリパーゼＡ２　およびＣを阻害する化合物は、ＰＡ
Ｆ拮抗剤とは異なる作用メカニズムを有し、しかもアス
ピリンで代表されるシクロオキシゲナーゼを阻害する従
来の非ステロイド９性抗炎症剤とも異なる、ホスホ１ル
３−ゼＡ２およびＣを阻害することに基づく血小板凝集
阻害剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤または抗炎症剤とな
ることが考えられる。

さらに、一般式＋１１で示される本発明化合物は、ＩＩ
４！瘍細胞の増殖抑制作用あるいは分化誘導作用を示し
、従って抗腫瘍剤としての用途も期待できる。

本発明は一般式 〔式中、Ｒは炭素数８〜２２の直鎖または分枝部アルキ
ル基、またはフェニル基で置換された炭素数２〜５の直
鎖または分枝部アルキル基を表わ　□し、Ｒは炭素数１
〜６の直鎖または分枝部アルキル基、またはフェニル基
を表わし、Ｒは炭素数１〜８の直鎖または分枝６ｇアル
キレン基を表わし、Ｂ　はアミン基、まプこは一般式−
ＮＨＦＩ　。

−ＮＨＣＯＦＩ、−ＮＨＣＯφ、−Ｎ（Ｆｌ）２　ｉ′
たは−ＮＯ（Ｂ５）・Ｙｏ（式中、ＩＲ”　ハＦ［ｉ　
１〜４　）直鎖または分枝部アルキル基を表わし、φは
フエ＝ヤ井を表ゎ０、Ｙｏは６４．）陰イオ７ヶ表わす
。

ただし、Ｎに結合している複数のＢ　はたがいに同一で
あっても異なっていてもよいものとする。）で示される
基を表わす。〕 で示される新規なグリセリン誘導体、およびＲ４がアミ
ノ基、または一般式−ＮＨＥ（、または−Ｎ（Ｈ）２で
示されろ基を表わす場合には、その酸付加塩に関するも
のである。

一般式ｔＩｌ中のＢ　が表わすアルキルノ、！；とじて
はオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドブシル、
トリデシル、テトラデシル、シンタデシル、ヘキサデシ
ル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコ
シル、ヘンエイコシル、ト９コシル基およびそれらの異
性体が挙げられ、好ましい基は炭素数１４〜１Ｂのアル
キル基であり、特に好ましい基はヘキサデシル基である
。

一般式（Ｉｌ中のＢ　が表わすフェニル基で置換された
炭素数２〜５のアルキル基としては、いずれかひとつの
水素原子がフェニル基で置換されたエチル、プロピル、
ブチル、Ｒメチル基およびそれらの異性体が挙げられろ
。

一般式ｔＩＩ中のＲが表わすアルキル基としてはメチル
、エチル、フロビル、メチル、ｋメチル、ヘキシル、ｈ
（−およびそれらの異性体が挙げられ、いずれの場合も
好ましいが、特に好ましい〕、（はメチル、エチル、プ
ロピルおよびブチル基である。

一般式ｆｌｌ中のＲかフェニル基を大わす場合オ）好ま
しい。

一般式（１川コの’ｈｌ：Ｊ″−表わすアルキレン基と
しては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレン、ヘプタメチレン、ヘプタメチ
レン、オクタメチレン基およびそれらの異性体か挙げら
れ、好ましい基は、炭素数′５〜６のアルキレンノー：
であり、特に好ましい基は、テトラメチレン基である。

一般式ｆｌｌ中のＲが表わす４．シのうち、一般式−Ｎ
（Ｒ５）２および−Ｎ■（Ｒ５）３・臂）で示される基
が好ましい。

一般式ｉＩｌ中のＨの中で、Ｒか表わす炭素数１〜４の
アルキル某と１−では、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル基およびそれらの異性体が挙げられ、いずれの場合
イ、好ましいが、特に好ましい基はメチル基である。

一般式＋Ｉｌ中のＲ４の中で、Ｙ■が表わす酸の陰イオ
ンとは、薬学的に許容されろ無機酸および有機酸の陰イ
オンであり、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸、リンーン、硝酸のような無機酸、または酢酸、乳
酸、酒石酸、安、腎香酸、クエン酸、メタンスルホン（
：ｙ、ｙｌ、エタンスルホン酸、ヘンゼンスルホン酸、
トルエンスルポン酸、イセチオン酸のような有機酸の陰
イオンが挙げ［）れ、好ましい陰イオンは、ハロゲンイ
オン、すなわち、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオ
ンであり、特に好ましい陰イオンはヨウ素イオンである
。

本発明化合物（Ｉｌには少なくともひとつの不斉炭素（
グリセリンの２位の炭素原子）が存在し、さらにＲ、Ｆ
ｌ　、Ｆｌ　　およびＢか表わ１種々の置４′、（基の
アルキル部分が分枝鎖を表わす場合には、他の不斉炭素
が生じる可能性がある。しかしながら本発明は、不斉炭
素によって生じる各々の異性体、及びそれらの混合物を
も包含するものである。

本発明に従えば、一般式（Ｉｌで示される化合物は以下
に記述する方法により製造することができる。

すｔ【わち、一般式＋Ｉ＋で示される化合物中、（１１
Ｒか一般式−ＮＨＣＯ−Ｆ（または−ＮＨＣＯ−φ（各
式中、Ｂ　およびφは前記と同じ意味を表わす、）で示
される基を表わす化合物、すなわち一般式 〔式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル
基、またはフェニル基を表わし、その他の記号は前記と
同じ意味を表わす。〕 で示される化合物は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物をアシル化の反応に付すことにより製造
される。

アシル化反応はよく知られているが、例えば不活性有機
溶媒、例えば酢酸エチル、はンゼン、ヘキサン、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化
メチレン、四塩化炭素またはそれらの２以上の混合溶媒
中、′あるいは無溶媒でピリジンまたはトリエチルアミ
ンのような三級アミンの存在下、一般式（１／ｌ）で示
されるアミン化合物と一般式 ％式％（ 〔式中、Ｘ　は均素原子、ヨウ素原子または臭素原子を
表わし、Ｒは前記と同じ意味を表わす。〕で示されるア
シルハライド８もしくは一般式％式％（） 〔式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。〕で示される酸
無水物を０℃から５０℃で反応させることにより行なわ
れる。

（ｉｉｌ　　Ｒかアミノ基を表わす化合物、すなわち一
般式（Ｉｂ）で示される化合物は、一般式〔式中、すべ
ての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示される化合
物を、エタノールのような低級アルカノール中、ヒトゝ
ラジンと室温から溶媒の還流温度で反応させ、加水分解
することによるか、または一般式 〔式中　ｈｏｃはｉｓγｔ−ブトキシカルボニル基を表
わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示
される化合物のｈｏｃ基を除去することにより製造され
る。

ｈｏｃ基を除去する反応はよく知られており、例えば酢
酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、
低級アルカノールのような不活性有機溶媒中、室温から
５０　”ｎの温度で均醇を用いるか、または室温下でト
リシルオロ酢酸を用いろことにより行なわれろ。

（ｉｉｉｌ　　Ｒか一般式−ＮＨＲ（式中、Ｒは前記と
同じ意味を表わす。）で示されろ−Ｊ１（を表わす化合
物、すブｆわち一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を）くわす。〕
で示される化合物は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物のｈｏｃ基を除去することにより製造さ
れる。

ｈｏｃ　　基を除去する反応は、前述した方法により行
なわれる。

ｆｌＶＩ　　Ｈ’が一般式−Ｎ■（Ｒ”）３−ＹＯ（式
中、Ｒ５は前記と同じ意味を表わす。ただし、Ｎに結合
している複数のＲはたがいに同一であっても異なってい
てもよいものとする。）で示される基を表わす化合物、
すなわち一般式 〔式中、すべての記嘱・は前記と同じ意味を表わす。

ただし、ｒ４に結合している複数のＲ５はたがいに同一
であっても異なっていてもよいものとする。〕で示され
る化合、物は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。

ただし、Ｎに結合している複数のＲはたがいに同一であ
っても異なっていてもよいものとする。〕で示される化
合物と一般式 ％式％（） 〔式中、又　は、塩素ＪＱ−７、ヨウ素原子、臭素原子
を表わし、Ｒは前記と同じ意味を表わす。〕で示される
化合物を反応させろか、または一般式〔式中、−ｉ−べ
ての記芸は前記と同じ籐味を表わす。

ｔこだし、トＩに結合している複数のＲはたがいに同一
であっても７４なっていてもよいものと−１４）、１〕
で示される化合物と一般式 ％式％（） 〔式中、Ｒは前記と同じ意味を表わ１−ｏ〕で示される
化合物を反応させることにより＋：ｊ１・れた一般式 〔式中、すべての配列はｈｌ」記と同じ意味を表わす。

ただし、Ｎに結合していイ）複数のＲはたがいに同一で
あっても異なっていてもよいものとする。〕で示入れる
化合物を、所望により塩交換反応に付すことにより製造
される。

一般式（ＩＣ）で示される化合物と一般式（■１）で示
される化合物の反応は、適当な不活性溶媒、例えば、メ
タノール、エタノールのような低級アルカノール中、室
温から溶媒の還流温度で反応ふせることにより行なわれ
ろ。

一般式（Ｌ’ｌりで示される化合物と一般式（ＩＸ）で
示される化合物の反応は、適当な不活性溶媒、例えば酢
酸エチル、はンゼン、ヘキサン、ジエチルエーテル、テ
トラヒト９０フラン、クロロボルム、１４；を化ノチレ
ン、四塩化炭素またはそれらの２以上の混合溶媒中、ピ
リジンまたはトリエチルアミンのような三級アミンの存
在下、０℃から５０℃Ｃ−行なわれろ。

塩交換反応は、例えば適当な有機溶媒、例えばメタノー
ル中、水酸化ナトリウムにより中和し、所望の無機酸ま
たは有＃！酸と反応丸せることにより行なわれる。

Ｍ　　Ｒが一般式−Ｎ（Ｆｌ　）２（式中、Ｂ５は前記
と同じ意味を表わす。ただし、Ｎに結合している複数の
Ｒはたがいに同一であっても異なっていてもよいものと
する。）で示されろ基を表わす化合物、すなわち一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を刃わす。

ただし、Ｎに結合している複数のＲはたがいに同一であ
っても異なっていてもよいものとする。〕で示される化
合物は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。

ただし、Ｎに結合している複数のＲはたがいに同一であ
っても異なっていてもよいものとする。〕で示される化
合物と一般式 ％式％） 〔式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。〕で示されろイ
ソシアネートを反応させることにより製造される。

この反応は、前述した一般式（則）で示される化合物と
一般式（ｒＹ）で示される（Ｉｊ合物の反応と同様にし
て行なわれる。

一般式（ＩＶ）で示される化合物は、一般式〔式中、１
−べての記号は前記ν同じ意味を表わす。〕で示されろ
化合物と一般式 ％式％（） 〔式中、Ｈは前記と同じ意味を表わす。〕で示されろイ
ンシアネートと反応させることにより」ｙ造され７）。

この反応は、前述した一般式（ｖｔｎ）で示される化合
物と一般式（ＩＸ）で示される化合物の反応と同様にし
て行かわれる。

一般式（ＸＩ）で示される（）−合物は、一般式〔式中
、すべての記号は前記と１１１〜１じ意味を表わす。二
で示される化合物の（ンジル基を接触還元的に除去する
ことにより製造することができろ１、接触還元反応はよ
く知し）れており、例えば、水素雰囲気中、パラジウム
炭素、パラジウム黒、二酸化白金のような水素化触媒の
イｒ在下、不活性有機溶媒、例えは、メンノール、エタ
ノールのような低級アルカノール、酢酸エチル、酢酸ま
たはそれらの２以上の混合溶媒中、室温から溶媒の還流
温度で行なわれＺ）。この場合、均酸や酢酸などの酸の
存在下に行なうことが好ましい。

一般式Ｍで示される化合物および一般式（■１）で示さ
れる化合物は、おのおの一般式 〔各式中、すべての、ｉ［２月は、１）ＩＪ記と同じ意
味を表わす。〕 で示され４）化合物と一般式 ％式％（） 〔式中、Ｈは前記と同じ意１床を表わす。〕で示される
化合物を反応させろことにより製造さ才する。

この反応は、前述した一般式（Ｖｌｌ　）で示されろ化
合物と一般式（ＩＸ）で示される化会物力反応と同様に
して行なわれろ。

一般式（Ｘｌｌ）で示される化合物および一般式（Ｘｒ
Ｖ）で示される化合物は、おのおの一般式および 〔各式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物のベンジル基を接触還元的に除去する
ことにより製造されろ。

接触還元反応は前述した一般式（／Ｗｌｌ：）で示され
る化合物から一般式（ＸＩ）で示される化合物で示され
る化合物を得ろ反応と同様にして行なわれろ。

一般式（ＸＶ）で示される仕分物および一般式（ＸＶＩ
）で示される化合物はおのおの一般式〔各式中、Ｉ−べ
ての記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示されろ化合物のアミノ基または一般式−ＮＨ−Ｒ５
で示されろＪｊｄ・をＩ）ＯＣ基で保時（ることにより
製造Ａれろ。

ｂｏｃ基で保護−イーろ反応は、よく知られているが例
えば水メ卑化ナトリウム水溶液中、室温で、ふるいは捨
什メチレン中、トリエチルアミンのような三級アミンの
存在下、室温またはそれ以下の温度でんσＬ−ブチルジ
カーボネートと反応させることにより行プｆわれる。

−Ｉｄり式（Ｘ）で示される化合物および一般式（■）
で示される化合物は、おのおの一般式 〔各式中、すべての記号は前記と同じ意味ケ表わす。た
たし、Ｎに結合している殉教の■（はたがいに同一であ
っても異なっていてもよいものとする。〕 で示されろ化合物のベンジル基を接触還元的に除去する
ことにより製造される。

接触還元反応は前述した一般式（Ｙｌｌ）で示されろ化
合物から一般式（ＸＩ）で示されろ化合物を得ろ反応と
同様にして行なわれる。

一般式（Ｙｌｌ　）で示される化合物は一般式〔式中、
すべての記号は前記と同じ意味を表わ−Ｊ−ｏ］で示さ
れる化合物と７タルイミト９を反応させることにより製
造されろ。

この反応は、不活性有機溶媒、例えばジメチルホルみア
ミド中、５０℃から溶媒の還流温度で反応させることに
より行なわれろ８ 一般式（ＸＶｌｌ）、（ＸＶＩ！り、（ｘＩＸ）オヨび
（ＸＸ　）　テアＥ　？　ｔｔろ化合物ｊは、おのおの
アンモニア、一般式ＮＨ２Ｆ（、Ｎｉ−］（Ｅ（’　）
２およびＮ（ｆ（）３（各式中、Ｒ５は前記とｌｉｔじ
殖昧欠表わＩ−ｏただし、Ｎに結合しているわＪ数のＲ
はたがいに同一であっても異なっていて本よいものと寸
ろ。）で示される化合物と一般式（Ｘ＼′１）で示され
ろ化合物を反応へせろことπＬり製ｊ告さ才しる、。

これらθ）反応は、例えばＪ１冷当７に′４４機溶媒、
例えばメタノール、エタノール、イソプロ上０ルアルコ
ール（ハようだ低級アルカノールあ４）い（」、ジメチ
ルホルノ・アミド９またはそれらの混合溶媒中、室温か
ら溶媒の還流温度で行ｔｃわれる。

一般式（ＸＸ＋）で示入れろ化合物は、一般式〔式中、
すべでの記号は前記と同じ意味を表わ−ｔｏ〕で示され
る化合物と一般式 ’ｒ−０−Ｂ　　−Ｘ　　　　　　　（ＸＸｎｌ＋）［
：中、’Ｌ°はアルキルスルホニル基またはアリ−ルス
ルホニル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を
表わ１−ｏ〕 で示されろ化合物を反応させることにより製造される。

この反応は、例えは不７、七性有機溶媒１、例えば：！
ｊｔＥ水ジメチルホルムアミド中、室温から８０℃σ）
温度で行なわれろ。

一般式（刈■）で示される化合物は、４．１Ｆ純昭７９
１７９号明卸１４°に記載された方法によるか、または
次の図式Ｉに示した一連σ〕反応しこより凧・造される
。図式中、’ｒＨＰはテトラヒＦロビランー２−イル基
を表わし、Ｒおよびφは前記と同じ意味を表わ寸。

図式■ （ＸＸＶＩ）　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｘ、
ＸＩ＋）図式中の各工程は公知の方法により行なわれる
。

例えばエイ？〔α〕は、ＴＨＰ化であり、塩化メチレン
中、少４．Ｈ，のｐ−）ルエンスルホン酸の存在下室温
で肖モル量の２，６−シヒドロピランを用いて行なわれ
、工程〔ｂ〕は、無水ジメチルホルムアミビ中、水素化
すｌ−ＩＩウムの存在下、室温から１００℃の温度で一
般式（Ω■）で示される化合物と一般式ｆ（−Ｘ（式中
、χ　は均素原子、ヨウ素原子または臭素原子を表わし
、Ｂ　は前記と同じ意味欠表わす。）で示される化合物
を反応させることにより行なわれ、工程〔Ｃ）（ま月ｄ
、　Ｔ　ＨＰイヒであり、テトラヒドロフラン、酢酸と
水の混合液、ｐ−）ルエンスルホン酸と無水メタノ−Ａ
／　（ｎ　１．４ａ液または希塩酸とテトラヒドロフラ
ンの混合液を用いて室温下または加温下で行なわれる。

さらに、一般式（■α）、（Ｉｈ）、（ＩＣ）、（Ｉｄ
、）および（Ｃ）で示される本発明化合物）しま次の図
式１ｉ　ｆ６　ヨび■に示した一連の反応によっても製
造することができろ。

各図式中のＴ′およびＴ″はアルキルスルフル基または
アリールスルホニル基を表わし、Ｙ′は、塩素原子、ヨ
ウ素原子、臭素）店子またし１アルキルスルホニルオキ
シ ニルオキシ基を表わし、Ｘ３＆ま塩素原子、ヨウ素原子
または臭素原子を表わし、その（ｌ執のｉ己号（ｌｘ　
ｎｉｌ記と同じ意味を表わす。またＮに結合してし・ろ
子月数のＢ５　は前記と同様たカー℃・に１古１−であ
っても１１１なっていてもよいものとする。

図式１マ （ＸＸＸＩＶ） 図式■中の各工程は前記した方法と同様の方法または公
知の方法により行なわれろ。

すなわち、工程（４）は一般式（ＸＸ１１）で示される
化合物と一般式 ％式％［） ） 〔各式中、Ｘ　は塩素原子、ヨウ素Ｊ皇子または臭素原
子を表わし　７“はアルキルスルホニル基またはアリー
ルスルホニル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意
味を表わす。〕 で示される化合物乞水素化ナト１１ウムσ）ようなアル
カリ金属の水素化物の存在下、ジメチルホルムアミドま
たはテトラヒト５０フランのような有機溶媒中、室温か
ら８０℃の温度で反応丸せることにより行なわれる。

工程［−’］は、脱ベンジル反応であり、前述した一般
式（ＸＩ）　　で示される化合物から一般式（Ｘｌ）で
示される化合物を得る接触還元反応と同様にして行なわ
れろ。

工程〔ｆ〕は、一般式（ＸＸＸ）　　で示される化合物
と一般式（ｒｘ）で示されるインシアネートを反応させ
る反応であり、前述した一般式（■）で示される化合−
と一般式（【Ｘ）で示される化合物の反応と同様にして
行なわれろ。

工程〔、σ〕は、脱ＴＨＰの反応であり、テトラヒドロ
フラン、酢酸と水の混合液、ｐ−トルエンスルホン酸と
無水メタノールの混合液または希地酸とテトラヒドロフ
ランの混合液を用いて室温下または加温下で行なわれろ
。

工程［ｈ］　は、一般式（ＸＸＸＩＩ）で示されるイビ
合物欠（（Ｚ＋ピリジンまたはトリエチルアミン力よう
な三級アミンの存在下、塊化メチレンのような不活性有
機溶媒中、あるいは（ｈ１ピリジン中、−３０’Ｃから
５０℃の温度でメシルクロリドのようなアルキルスルン
ｒニルクロリド８またはトシルクロリドゝのようなアリ
ールスルホニルクロリド９と反応へせることにより行な
われる。

工ｓ〔ｉ〕は、不活性有機溶媒、例えばアセトン、ジメ
チルホルムアミド９、ジメチルスルホキシド８、ヘキサ
メチルホスファアミド９中、室温から６０℃の温度でア
ルカリ金属のハロゲン化物、′　例えば塩化リチウム、
ヨウ化リチウム、臭化リチウムの如きリチウムハライド
またはヨウ化ナトリウムなどを用いることにより行なわ
れろ。

図式■中の各工程は前記した方法と同様の方法または公
知の方法により行なわれる。

すなわち、工程〔）〕、［１、〔ｍ〕および〔ル〕は、
おのおの一般式（ＸＸ１）で示される化合物から一般式
（ＸＶ）、（ＸＶＴ）、（ＸＸ）および（ＸＸ）で示さ
れる化合物を製造する方法と［ａ１様にして行なわれる
。

工程〔ｋ〕、〔ｏ〕および〔ρ〕は、前記した一般式（
Ｉｂ）で示される化合物から一般式（■α）で示される
化合物を、一般式（Ｉｅ）で示される化合物から一般式
（Ｉｆ）で示される化合物を、および一般式（Ｉｆ）で
示される化合物から一般式ＣＩｄ）で示される化合物を
製造する方法とまったく１司様にして行なわれる。

Ｒがアミノ基または一般式−Ｎ）ＬＲ”または−Ｎ（Ｒ
５）２　で示されろ鉦を表わす一般式［１で示されろグ
リセリン誘導体はその酸付加塩とすることができる。酸
付加塩は非毒性の境であり、水溶性であることが好まし
い。適当な酸付カロユとしては例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ什水素Ｎ’　１’ＦＡ、硫ＰＩＩ塩、リン酸
塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、
酒石酸基、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸
地、エタンスルポン＃ｔ３＃、ヘンゼンスルホンｉ′Ｐ
３ｇ、）ルエンスルボン酸塩、イセチオン酸塩のような
有機酸塩が楯げられる。

酸付加塩は、Ｈかアミノ基、寸たは一般式−ＮＨＦＩ　
　または−Ｎ（Ｅ（）２　　である一般式ＩＩで示され
る化合物を、公知の方法、例えば適当１ｆ俗媒中で所望
の酸と理論量ずつ反応させることにより得られる。

一般式ｆｉ＋で示されるグリセリン誘導体およびそれら
の酸付加塩は、ＰＡＦＶＣ対する拮抗作用、ＰＡＦ様Ｊ
（ｎ圧降下作用、ホスホリパーゼ阻害作用および１１１
１瘍細胞に対する増殖抑制作用を有しているので、血小
板凝集明害剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、
面圧降下剤および抗肺瘍剤として有用である。これらの
作用は実験室での実、吟により確められているが、例え
ばＰＡＦに対する拮抗作用は以下に述べるスクリーニン
グ系により確認された。

ＰＡＦ誘発誘発根小板凝集阻害 作用モルモットの全鹿と６．８チクエン酸ナトリウム水
溶液を９　：　１　（Ｖ／Ｖ）　　の割合で採血し、室
温で１０分間、遠心分離（１２０ｘＧ）ｔ、て得られた
多血小板ゴロ漿を用いて、ＰＡＦｌｏｎＭによろ血小板
の凝年をボーン（Ｂｏｒｎ）の叔集計による＋１）＆光
度法によって辿１定した［　Ｊ−Ｐｈｙｓｉｎ］、−、
１６２舟、６７ば一ジ（１９６２）参照のこと］。

結果□は表■にＰ　Ａ　Ｆ　肪導血小板凝集作用を５０
チ抑制または阻害する本発明化合物の濃度■Ｃ５０で示
した。

茅？　　■ 一般式（Ｔ、ｌで示されるグリセリン誘導体またはそれ
らの酸付加塩を前記の目的で用いるには、通常全身的あ
るいは局所的に、経口または非経口で投与される。投与
量はケ令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間
等により異なるが、通常成人ひとり当り、１回につき１
　ｍｑ〜１．！９、好ましくは２０ｍ９〜２００ｍＱの
範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成
人ひとり当り、１回につき１００μｇ〜ＩＣ１０ｍｑ、
好ましくｖｔｉｍ９〜１ＱｍＱの範囲で、１日１１ｉ′
：＋１から数回非経口投与される。もちろん前記したよ
うに投与量は種々の条条で’＜ｆ　！ｌ１１１するので
、」二記投与範囲より少ない量で十分な場合もあるし、
また％ｊｆｉ囲を越えて投与する必要のある場合もある
。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活Ｊ比物質が、少
なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニ
トール、ブトつ糖、ヒトゝロキシプロビルセルロース、
微結晶セルロースデンプン、ポリビニルピロリドン、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グ
ルコン酸カルシウムのような崩壊剤を含有していてもよ
い。錠剤または丸剤は必要により白糖、セラチン、ヒト
ゝロキシプロヒ０ルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性
物躍のフィルムで被膜してもよいし、また１以上の層で
被膜してもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる
物り４のカプセルも包含される。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的にＷｌ、答され
る乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば
精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈
剤以外に湿潤剤、懸鯛剤のような補助剤、甘味剤、風味
剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以−ヒの活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方されるスプレー剤が含まれる。

本発明による非経口投与のための注射剤としてはく無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸貿
水および生、埋置塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸
濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノー
ルのようなアルコール ム、アルギン酸ナトリウム等かある。このような組成物
は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補
助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フ
ィルターを辿する過、殺菌剤の配合または照射によって
年菌化されろ。これらはまた無菌の固体組成物を製造し
、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使
用することもできる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方される。外用液剤、軟コウのような塗布剤、直
腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのバッサリ
ー等が含まれる。

本発明に含まれる一般式（Ｔｌで示される化合物σ）う
ち、好ましいものとしては、例えば、セリン、 セリン、 リセリン、 セリン、 チルアミノンカルボニル−３−（Ｊ−Ｌ４−（Ｎ、Ｎ−
ジプロピルアミノ）ブチル〕グリセリン、 （２ＢＳ）−１−０−ヘキサデシル−２−０−（Ｎ−フ
ェニルアミノ）カルボニル−３−０−［４およびそれら
の酸付加塩が挙げもｇる。

以下、俗考例および実施例により本発明を詳述するか、
・ド発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

なお参考例および実施例中の「ｍ、ｐ　、Ｊ［Ｔ　Ｌ　
Ｃｌ、「Ｉ）ｆｊ、「ＮＭＲＪおよびＩＭａｓｓｊの記
号は、おのおの「融点」、「薄層タロマドグラフィ」、
「赤外吸収スはクトル」、「核磁気共鳴ス投りトル」お
よυ・「η賛分析」を表わし、クロマトグラフィによる
分離の箇所に記載されている・溶媒の割合は体積比を示
し、ＪＴ　Ｌ　Ｃｌのカッコ内の溶媒は展開溶媒を示し
、「ＩＲ」は判別の記載が無い場合は液」模法で測定し
、「ＮＭｌ−ｆＪは特別の記載が無い場合はルクロロホ
ルム（ｃＤｃｚ３）　溶屑で測定している。

参考例１ （２ＦＩＳ）−２−０−ベンジルグリセリン４９９°２
，６−シヒドロピラン？２．６．！ｉ’、ｐ−トルエン
スルホン酸２００　ｍｑ及び塩化メチレン３　Ｑ　Ｑ　
ｍｅの混合液を室温で３０分間かきまぜた後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した
。抽出液を水及び飽和食塩水でｌｔｌ’１次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒コ酢酸エチル
とシクロヘキサンの混合液）で精製して、次の物性値を
有する標題化合物５７．４　ｇを得た。

ＴＬＣ（クロロホルム：アセトン＝ＩＱ：１）：Ｆｉｆ
＝０．３９； ＮＭＲ：δ＝７．２８（５Ｈ，ｙ）、４．８〜４．４　
（３Ｈ、ｒｒＬ）、４．０〜６．３（７Ｈ，ｍ）、２．
５４〜２．２５（ＩＨ，ｍ）、１．９２〜１．２　（６
Ｈ、ｍ　）　５ＩＲニレ−５４５０，２９６０，２８６
０，１４４０，１３５ＤｃＩｎ　０参考例２ ン アルゴン雰囲気下、乾燥ジメチルホルムアミド９５００
社に懸濁させた水素化す）　１１ウム（含量＝６４．１
％）１［１，４ｇに、乾燥ジメチルホルムアミド１５０
ｍｇに溶かしたグリセリン化合物（参考例１で製造した
。）６７９を加え、６Ｄ’Ｃで１時ＩＷかきまぜた後、
乾燥ジメチルホルムアミド１５０ｍ１に溶かしたブロモ
ヘキサデカン８４．８．！ｉ’を４０°Ｃで加え、室温
で１０分間、次いで６０〜ｓ、　ｏ　’ｃで６時間かき
まぜた。反応混合液に水５０ｍ１を加えて減圧濃縮した
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶
媒；塩化メチレンとｎ−ヘキサンの混合液、次いで塩化
メチレンのみ）で精製して、医の物性値を有する標題化
合物５７ｇを得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：５）：’Ｒ
ｆ＝０．６３　； ＮＭＲ：δ＝７．１６（５Ｈ，ｓ）、４．６（２Ｈ，ｓ
）、４．６６〜４．５６（ＩＨ，ｍ）、４．０〜５．１
６　（９Ｈ、ｍ＞、１．８〜０．７　（３５Ｈ、襠）； 工Ｒニジ　＝２９２０．２８４０．１４６０．１１１０
ｃｍ　。

参考例６ ３−０−　（テトラヒドロビラン−２−イル）グリセリ
ン（参考例２で製造した。）５７ｇ、ヒ、！化メチレｙ
１５Ｑｍｇ、メタノールろＯＱ　ｍｅ及７ｊｐ−トルエ
ンスルホン酸５００ｍＱの混合液を室温で４時間かき一
！、せた後、飽和炭配水素す）　ＩＪウム水浴−ｉｌｏ
ｏｍｌを加えて減圧下でメタノールを留去した。残留物
に酢酸エチル２１を加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸すｌ−１１ウムで乾燥後減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒；
塩化メチレンと酢酸エチルの混合液）で精製して、次の
物性値を有する標題化合物３４．８．！９を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン＋＝１：５）ＺＲ
ｆ＝０．２４”。

ＮＭＲ：δ＝７．２（５Ｈ，ｙ）、４．６（２Ｈ，ｙ）
、　６．８〜６．２（７Ｈ，ｍ）、２．３〜２．０　（
Ｉ　Ｈ、ｒｒＬ）、’　１．７〜０．７〔ろＩＨ，ｙｙ
ｔ）； ＩＢニジ　＝６４５０．２９２０，２８４０．１４６０
，１１１０ｃｒＩＬ　０参考例４ アルゴンｕｔ！ｌ気下、乾燥ジメチルホルムアミド５　
［ｉ　ｎＩｅに懸濁させた水素化ナトリウム（含量：６
４．１％）１．１９に、乾燥ジメチルホルムアミド５９
ｍｇに浴かしたグリセリン化合物（参考例６で製造した
。）１０９を加え、７０’Ｃで３０分間かきまぜた後、
乾燥ジメチルホルムアミド５０ｍ１に浴かした１−クロ
ロ−４−トシルオキシブタン７．７ｇを室温で加え、７
０℃で１５分Ｉ片かきまぜた。反応相１合物に水１０ｒ
ｎｌを加え、さらに１Ｎ地位を加え、′０ｌ−１４にＡ
整し、減圧濃縮した。残預物に酢ｆｌＪｌエチル５００
−を加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸す
トリウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ（溶出溶媒；酢酸エチルとｎ−へ
キサンの混合液）で精製して、次の物性値を有する標題
化合物５．８９を得た。

ＴＬＣ（酢酸ｘ−ｙ−ル：　ｒｌ　−ヘキサン−１：４
）：Ｊ’＝０．６９； ＮＭＦＩ　：δ−７，１８（５Ｈ，、ｒ）、　４．６２
　（２Ｈ，、？　）、　６．８〜３．１３（１１Ｈ，Ｉ
ｎ）、２，１３〜Ｌ１．６３　（６７Ｈ，ｍ）；ＩＨニ
ジ　−２９２０，２８５０，１４６０，１４５０，１１
１５，７６５，６９Ｅｙ、ｉ−１； Ｍａｓｓ　　＝ｍ／ｅ　　＝４９６（、Ｍ　　）、４３
４．４０５、ろ９０．２１４゜ 参考例５ ３−Ｏ−（４−クロロブチルグリ七リン化合９勿（参考
例４で製造した。＞５．ｓｇ、４０ａＩ）ジメチルアミ
ン水溶液Ａ５ｒｎｌ及びジメチルホルムアミド１ｓｏｍ
ｔｒの４イ合液を６０℃で６．５時間かきまぜた後、反
応混合液を減圧濃縮し、得られた残留物に酢酸エチル３
００ｍ１を加え、１Ｎ水酸化す）　ＩＪウム水溶液及び
飽和食塩水で順次洗浄し、炭酸カリウムで乾燥後減圧濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（
溶出溶媒；クロロホルム、メタノール及びトリエチルア
ミンの混合ｆｌ）で精製して、次の物性質を有する標題
化合物５．１１を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝６：１：１）：Ｈｆ二
〇６７； ＮＭＥ：δ−７，２２（５Ｈ９ｓ）、４６３（２Ｈ，、
ｒ）、３．８７〜３．２０（９Ｈ，ｍ’）、２．５０〜
２．ｏ　Ｃ２Ｈ、ｍ及び６Ｈ，＆）、１．８３〜０．６
７　（３５Ｈ、ｍ　）Ｉｆｉ：！／＝　　３０７０．６
０４５．２９４ｏ、２８６ｏ、１．！１７Ｑ。

′１４５５．１３８０．１１２０．７４０．７００ｃｍ
　　。

１Ｊｒａｓｓｙ：ｍ／ｅ＝５０６．５０５．４１４．３
９８．２８０゜参考例６ 水素雰囲気下、２−Ｑ−＜ンジルグリセリン化合物（＠
考例５で製造した。）５．１ｇ、パラジウム炭素（含（
７−：１Ｑ％）５００〜、エタノール５０ｍ及び濃塩酸
Ｑ、７　ｍｌの混合物を室温で３時間かきませた後、触
媒をｒ過し、カ４液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチ
ル３．　ＯＯｍｌ！を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥後減圧濃縮して、次の
物性値を有する標題化＼ 合物４．１ｇを得た。

ＴＬＧ（酢酸エチル：酢酸：水−３：１：１）：Ｒｆ＝
０．６１　； Ｎ１ｔ４Ｒ：δ＝４．０８〜６．６３（ＩＨ，７７１）
、　ろ、６６〜３．１５　（８Ｈ。

？Ａ）、２．９３（ＩＨ，−ｒ）、２．Ａ　５〜２．０
８　（８Ｈ。

ｍ）、２．１８（６Ｈ，ｙ）、１．９２〜０．６７　（
ろ５Ｈ。

ｍ）； よりニジ　＝６４２０．２９２５．２８５５．１４６５
．１ろ７５．１２６５．１１１５．７５５作　。

実施例１ （２Ｆｆ３）−１−０−ヘキサデシル−３−０−［４−
（Ｎ−ジメチルアミノ）フチル〕グリセリ／（参考例６
で製造した。）１０６．５１ｎＱ１　メチルイソシアネ
ート０．３　ｍｌ、ピリジンＱ、　１　ｍｌ！およびク
ロロホルム５ｍｌの混合物を５０”Ｃで２日間かくはん
した後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（溶出溶媒；クロロポルム、メタノールによ
ひトリエチルアミンの混合液）で精製し、下記の物性値
を有する標題化合物２７０ｍ９をイ４ノた。

ＴＬＣ（酢ドエチル：酢酢：水−３：１：１）：Ｈｆ＝
０６７゜ 実施例 （２Ｅ（Ｓ）−１−０−ヘキサデシル−２−〇−メチル
アミノカルボニルー３−０−［−（Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノ）ブチル〕グリセリン（実施例１で製造した。）１
２７ｍｑ、ヨウ化メチル０．２　ｍｌおよびメタノール
５威の混合物を室温で１時間がくはんした後減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出
溶媒；クロロボルムとメタノールの混合物、次いでクロ
ロホルム、メタノールと水の混合液）で精製し、下記の
物性値を有する標題化合物５６．９■Ｚ得た。

ｍ、′Ｄ、　：６’２−６４℃； ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）：Ｉ−（
ｆ＝０．４２； ＮＭＦｔ：δ＝４．９４−５．１０　（２Ｈ、ｍ）、３
．４（９Ｈ，Ｊ）、２．３０−３．７４（１０Ｈ，ｍ）
、３．７８（ろＨ，ｄ）、１．４５−２．０（６Ｈ，７
ｎ）、１．２５（２６Ｈ，７７１’）、０．８８（３Ｈ
，ｔ　）； 工Ｒニジ　＝３４００．２９２０．２８４０，１６９０
．１５ろ０１１４５０．１２６０σ　。

Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ＝Ａ７２．４１４．６９８゜実施例５ （２Ｆ（Ｓ）−１−０−ヘキサデシル−３−〇−［４−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル〕グリセリン（参考
例６で製造した。）１２１．６ｍ９、プロピルイソシア
ネート［１，３ｄ、ピリジンＱ、　１　ｍｌおよびクロ
ロホルム５ｍ／！を５０℃で２日間かくはんした後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ（溶出溶媒；クロロポルム、メタノールだよびトリエ
チルアミン 精製し、下記の物性値を有する標題化合物１５７ｍ！ｌ
／を得た。

ＴＬＣ；　（酢酸エチル：酉り酸：水−３：１：１）：
Ｈｆ＝０．７３； Ｍａ．ｑｓ：ｍｉｅ　＝　５００　（Ｍ　　）、４８５
、４７０、６９８、５９ 実施例４ （２Ｆ（Ｓ）−１−０−ヘキサデシル−２−〇−（　Ｎ
　−　プロピルアミン）カルボニル−６−〇−（４−（
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル〕グリセリン（実施ｆ
！１３で製造した。）１１９１ｎ９、ヨウ化メチルＱ，
　３　ｍｉおよびメタノール５Ｍの混合物を室温で１時
間かくはんした後、減圧濃縮した。残留物な、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィＨ溶出溶媒；クロロホルムと
メタノールの混合粉）で精製し、下記の物性値を有する
標題化合物８　７．　４ｍｇを得た。

ｍ．υー：６４ー６６℃； ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水−３：１：１）：’に３
ｆ＝ｏ．６ｄ； ＮＭＦＩ　：δ”４．ｑ−５．ｏ８＜２Ｈ．ｍｒ）、３
．４１（　９Ｈ，　ｓ　）、３、３６−”＋．７２（　
１　０Ｈ，　ｒｎ）、３．０　２　−　５．２　２（２
Ｈ，ｍ）、１．２−２．０（８Ｈ，ｍ）、１，２５Ｃ２
６Ｈ．ｍ）、０．９２（３Ｈ，ｔ）、０８８（３Ｈ。

７＋）； 工Ｒニジ−６４００、２９２０、２８４０、１６９０、
１４５０、１２６０、１１１０（、、　　ｓ ｙａｓ　ｓ　＝ｍ／ｅ　＝　５　０　０、４７１、４１
５、４１４。

実施例５ （２ＦｆＳ）−１−０−ヘキサデシル−６−Ｏ−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル〕グリセリン（燭考
例６で製造した。）１１６η、フェニルイソシアネート
０．３Ｍ、ピリジンＱ，　１　ｒｎｌ．およびクロロホ
ルム５ｄを室温で４時間かくはんした後減圧旋縮した。

ＮＭ物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：クロロホルムとトリエチルアミンの混合物、次い
でクロロホルム、メタノールおよびトリエチルアミンの
混合ｆｉ）で精製し、下Ｍ（ｗの物性値を有する標題化
合物１６７ｍ？を得た。

ＴＬＣ　（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：．１）：Ｈ
ｆ＝０．６５。

実施例 （２ｈｓ）−１−ｏ−へキサテシル−２−〇−（Ｎ−フ
ェニルアミノ）カルボニル−３−０−Ｃ　Ａ　−　（　
Ｎ，　Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル〕グリセリン（実施
例５で製造した。）１０８ｍ！ｌ／、ヨウ化メチル０．
　３　Ｊおよびメタノール５ｍｌを室温で１時間半かく
はんした後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ（溶出溶媒；クロロホルムとメタノー
ルの混合物、次いでクロロホルム、メタノールと水の温
合液）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物１０
７Ｉｎ９を得た。

’ｌ’Ｌｃ（酢酸エチル：酢酸：水−３：１：１）：Ｒ
ｆに０．、ｆｉ　５　； ＮＭＥ（：δ＝７４−７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．１？
！−７，：１５８（２）１゜ｉＬ）、７．０−７．１２
（ＩＨ，ｍ）、５．１−５．２６（１Ｈ。

ｍ）、　６．６−５．７４（ＩＨ，ｍ、）、　６．２２
（９Ｈ，、ｒ　）１４２−１．９（’１（６Ｈ，ｍ）、
１．２５Ｃ２６Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｍ）； ＩＲニジ＝５１１５０．６２５０．２９１０．２８４０
．１７２０．１５９０．１５２０．１４４０ｃＭ　。

Ｍａｓｓ：ｍｌｅ　＝５３４．５１９．４１４．６９８
゜実施例７ （２ｈＳ）−１−０−へキサテシル−６−０−［４−（
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）フチル〕クリセリン（参考例
６で製造した。）１０２η、プ手ルインシアネート０．
２１ｎｌ、ピリジンＱ、　１　ｍｌおよびクロロホルム
４ｄの混合物を５０℃で２日間かくはんした後減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶
出溶媒；クロロホルム、メタノールとトリエチルアミン
の混合液）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物
ＩＱ１ｍｇを得た。

ｍ−ｐ、：’３７〜３８℃； ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水−３：　１　：　、１　
）：Ｈｆ＝０．６０： ＮＭＲ：δ−４，８−５，［Ｊｄ（２Ｈ，ｍ）、　６．
３６−３．６４（８Ｈ。

ｍ）、ｓ、１ｏＬｓ、２ａ＜２Ｈ，ｍ）、２．２２（６
Ｈ。

Ｓ）、２．２０−３．３６（２Ｈ，ｍ）、１．２０−１
．６８（３６Ｈ，ｍ）、１．９２（ろＨ，ｔ）、０．８
８（３Ｈ。

ｍ）； ＩＲニジ＝３３４０．２９２０．２８５０，１７１０，
１！１６０゜１２４０．１１１０ｃｍ　。

Ｍａｓｓ　：ｍｌｅ　＝　５１．４　（Ｍ　　）、４９
９．４８５．４７１．３９８゜ 実施例８ （２Ｒ３）−１−０−ヘキサデシル−２−〇−（Ｎ−ブ
チルアミノ）カルボニル−３−０−［４−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノ）ブチル〕グリセリン（実施例７で製造し
た。）６６〜、ヨウ化メチルＱ、２　ｒｎｌおよびメタ
ノール５ｒｎｌの重合物を室温で１時間かくはんした後
、減圧濃縮した。残箱物ケシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ（溶出溶媒；クロロホルムとメタノールの混合物
、次いでクロロホルム、メタノールと水の混合液）で精
製し、下記の物性値を有する標題化合物５０　ｒｒｖを
得た。

ｍ、ｐ、：５６−５９℃； ＴＬＣ（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）：Ｒｆ＝
０．６８； ＮＭＦｉ：δ−４，８４−５，０８（２Ｈ，７７Ｌ）、
３．４１（９Ｈ，、ｐ）、ろ、Ｓ　２−５．７２（１０
Ｈ，ｍ）、５．０２−３．２４（２Ｈ，ｍ）、１．３５
−２．０（８Ｈ，ｎＬ）、１．２５（２８Ｈ，７７１）
、０．９２（３Ｈ，ｔ）、０．８８（３Ｈ。

ｍ）； ＩＦ（ニジ　＝６６００．２９２０，２８４０．１６８
０．１４６０．１２７０ｃＩＩＬ。

Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ＝５１４．４１４，３９８゜実施例９ （２８３）−１−０−ヘキサデシル−２−Ｏ−（Ｎ−メ
チルアミ、））カルボニル−３−０−［，１−（Ｎ、Ｎ
、Ｎ−￥リメチルアンモニオ）ブチル］グリセリドゝイ
オダイ）’５ｇ、繊維索グルコン酸カルシウム（崩壊剤
）２００ｎ４、ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）１
［］０１ψおよび結晶セルロース９．７　、！９　’＆
常法により混、合打錠し、１錠中に５０〜の活性成分を
有する錠剤１００錠を得た。

実施例１０ 実施例９と同様の操作を行ない、実施例１％３．４、。

５．６．７および８で製造した化合物の錠剤を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 〔式中、Ｒは炭素数８〜２２の直鎖または分枝鎖アルキ
   ル基、またはフェニル基で置換された炭素数２〜５の直
   鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒは炭素数１〜６
   の直鎖または分枝鎖アルキル基、またはフェニル基を表
   わし、Ｒは炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖アルキレン
   基を表わし、Ｒはアミノ基、または一般式−ＮＨＲ。 −ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯφ、−Ｎ（Ｅ１５）　　ま
   たは−Ｎｏ（Ｒ５）・Ｐ３ （式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル
   基を表わし、φはフェニル基を表わし、ｐ、よ酸。陰イ
   オ、を表わす。えたいえ結、。 ている複数のＲはたがいに同一であっても異なっていて
   もよいものとする。）で示される基を表わす。〕 で示されるグリセリン誘導体またはそれらの酸付加塩。 ２）　　Ｒが炭素数１４〜１８のアルキル基である特許
   請求の範囲第１項記載の８−４＋。 、１５）　　Ｒがヘキサデシル基である特許請求の範囲
   第１項または第２項記載のｔ”４＃。 ４）　　Ｒカ炭素数６〜乙のアルキレン基である４、Ｊ
   Ｇ’ｌ’請求の範囲第１項、第２項または第６項記載の
   勘］φ。 ５）　　Ｒがテトラメチレン基である特許請求の範囲第
   １項、第２項、第６項または第４項記載の柩］隼・ ６）　　Ｒかアミノ基または一般式−ＮＮ（Ｒ５、−Ｎ
   （Ｅ（５）２、または−Ｎｏ（Ｒ５＞３・ｐ（式中、す
   べての記号は特許請求の範囲第１項記載と同じ意味を表
   わす。）で示される基を表ゎ＋特許請求の範囲第１項か
   ら第５項までのいずれかの項記載の汁４（式中、すべて
   の記号は特許請求の範囲第１項記載と同じ意味を表わす
   。）で示される基を表わす特許請求の範囲第１項から第
   ６項までのいずれかの項記載のｔ階仇。 ８）　　Ｆｌ　　かメチル、プロピル、ブチル、または
   フェニル基である特許請求の範囲第１項から第７項まで
   のいずれかの項記載のｔ’Ｅｋ。 ９）　　（２Ｒ８）−１−０−ヘキサデシル−２−（Ｎ
   −メチルアミン）カルボニル−３−０−（４−（Ｎ、Ｎ
   −ジメチルアミノ）ブチル〕グリセリンである特許請求
   の範囲第１項記載の筋−Ｊｉｒ６゜１０）　　（２Ｒ３
   ）−１−０−ヘキサデシル−２−（Ｎ−メチルアミノ）
   カルボニル−ろ−０−〔４−（Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチル
   アンモニオ）メチル〕グリセリン・ノ・ライドである特
   許請求の範囲第１項記載の伊傳ル。 １１）　　（２Ｒ３）−１−０−ヘキサデシル−２−〇
   −（Ｎ−プロピルアミノ）カルボ＝ルー３−０−［４−
   （Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル〕グリセリンである
   弓′許請求の範囲第１項記載のシー考≠。 １２）　　（２ＦｔＳ）−１−０−ヘキサデシル−２−
   〇−（Ｎ−７’口ビルアミン）カルボニル−３−〇−［
   ４−（Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチルアンモニオ）ブチル〕グ
   リセリン・ハライドである特許請求の範囲第１項記載の
   １ｔ−４を、。 １３）　　（２Ｒ３）−１−０−ヘキサデシル−２−。 −（Ｎ−フェニルアミノ）カルボニル−３−ｏ−［４−
   （Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル〕グリセリンである
   特許請求の範囲第１項記載のグリセリン誘導体。 １４）　　（２）１ｓ）−１−０−ヘキサデシル−２−
   〇−（Ｎ−フェニルアミノ）カルボニル−３−０−［４
   −（Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチルアンモニオ）ブチル〕グリ
   セリン・ハライドである特許請求の範囲第１項記載のグ
   リセリン誘導体。 １５）　　（２Ｒ８）−１−〇−ヘキサデシルー２−〇
   −（Ｎ−ブチルアミノ）カルボニル−３−０−［４−（
   Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル〕グリセリンである特
   許請求の範囲第１項記載のグリセリン誘導体。 １６）　　（２Ｒ８）−１−０−ヘキサデシル−２−０
   −（Ｎ−ブチルアミノ）カルボニル−３−〇−［４−（
   Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチルアンモニオ）ブチル〕グリセリ
   ン・ハライドである特許請求の範囲第１項記載のグリセ
   リン誘導体。 １７）　　一般式 〔式中、Ｒは炭素数８〜２２の直侶または分枝鎖アルキ
   ル基、またはフェニル基で置換された炭素数２〜５の直
   鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒは炭素数１〜６
   の直鎖または分枝鎖アルキル基あるいはフェニル基を表
   わし、Ｒは炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖アルキレン
   基を表わす・〕 で示される化合物なアシル化反応に付すことを特徴とす
   る一般式 〔式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル
   基またはフェニル基を表わす。〕で示されるグリセリン
   誘導体の製造方法。 １８）一般式 〔式中、すべての記号は特許請求の範囲第１７項記載と
   同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を加水分解反応に付すか、または一般
   式 〔式中、ｂｏｃはｔｅｒｔ　−ブトキシカルボニル基を
   表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
   示される化合物のｈｏｃ基を除去し、さらに所望により
   酸付加塩にすることを特徴とする一般式〔式中、すべて
   の記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示されるグリセ
   リン誘導体およびそれらの酸付加塩の製造方法。 １９）一般式 〔式中、すべての記号は特許請求の範囲第１８項と同じ
   意味を表わす。〕 で示される化合物のｈｏｃ基を除去し、さらに所望によ
   り酸付加塩とすることを特徴とする一般式〔式中、Ｒは
   炭素数１〜４の直釦または分枝鎖アルキル基を表わし、
   その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示されるグリセリン誘導体およびそれらの酸イマ加塩
   の製造方法。 ２０）一般式 〔式中、すべての記号は特許請求の範囲第１９項し同じ
   意味を表わず。ただし、Ｎに結合している複数のＲはた
   かいに同一であっても異なっていてもよいものとす７１
   ）。〕 で示される化合物と一般式 ％式％（） 〔式中、Ｒは晶許詩求の卸囲シ１７項と同じ意味を表わ
   す・〕 で示されるイソシアネートを反応させ、さらに所望によ
   り酸付加塩とすることを特徴とする一般式〔式中、すべ
   ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ただしＮに結合している複数のＲはたがいに同一であっ
   ても異なってもよいものとする。〕で示されるグリセリ
   ン誘導体およびそれらの／貸付加塩の製造方法。 ２１）一般式 〔式中、すべての記号は特許請求の範囲第１９項と同じ
   意味を表わす。ただし、Ｎに結合している複数のＲはた
   がいに同一であっても異なっていてもよいものとする。 〕 で示される化合物器一般式 ％式％（） 〔式中、ｘ２　は塩素原子、ヨウ素原子−よたは臭素原
   子を表わし、Ｒは前記と同じ意味を表わす。〕で示され
   る化合物と反応させ、さらに所望により塩交換反応に付
   ずことを特徴とする一般式記号は前記と同じ意味を表わ
   す。ただし、Ｎに結合している複数のＢ　はたが℃・に
   同一であっても異すってし・てもよいものとす２）。〕
   で示されろグリセリン誘導体の製１コｆ方法。 ２２）一般式 〔式中、Ｘ２　は塩素原子、ヨウ素原子または臭素原子
   を表わし、その他の記号は特許請求の範囲第１９項と同
   じ意味を表わす。ただし、Ｎに結合している複数のＲは
   たがいに同一でル）つでも異なっていてもよいものとす
   る。〕 で示される化合物と一般式 Ｒ−Ｎ＝Ｇ＝Ｏ（ＩＸ） 〔式中、Ｒは特許請求の範囲第１７順と同じ意味を表わ
   す。〕 で示されるインシアネートを反応させ、さらに所望によ
   り塩交換反応反応に利すことを特徴とする一般式 〔式中、すべての記号は岐、許請求の範囲第２１項と同
   じ意味を表わす。〕 で示されろグリセリン誘導体の製造方法。 ２ろ）一般式 〔式中、Ｂ　は炭素数８〜２２の直鎖または分枝鎖アル
   キル基、またはフェニル基で置換され１こ炭素数２〜５
   の直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒは炭素数１
   〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基、またはフェニル基
   を表わし、Ｒは炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖アルキ
   レン基を表わし、Ｒはアミン基または一般式−ＮＨＦ？
   　。 −ρ（Ｒ５）３・Ｙ■　（式中、Ｒ５は炭素数１〜４の
   直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、φはフェニル基
   を表わし、Ｙ（Ｅ）は丙の陰イオンを表わす。 ただし、Ｎに結合している複数のＲはたがいに同一でも
   異なっていてもよいものとする１、）で示される基を表
   わす。〕 で示されるグリセリン＠導体またはそれらの酸付加塩を
   有効成分として含有する血小板凝集阻害剤抗Ｒ７，ｉ息
   剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、血圧降下剤または抗腫
   瘍剤。